MECANISME BIOLOGICE

IMPLICATE ÎN
HIPERCREȘTEREA GINGIVALĂ

1. Dezechilibrul homeostaziei matricei extracelulare

2. Factori de creștere și citokine

3. Mecanismul de tranziție epitelio-mezenchimală

4. Imunitatea înnăscută și receptorii Toll-Like (TLR)

 Matricea extracelulară
nu are doar rol de susţinere în țesutul conjunctiv gingival

ci îndeplinește roluri importante în

procese fiziologice
procese patologice
proliferarea celulară
apoptoza
fibroza și
migrarea şi diferenţierea
celulară
inflamația
vindecarea rănilor

toate aceste fenomene implică remodelarea MEC

cu menținerea balanței sinteză/degradare
în special a proteinelor colagenice
 Macromoleculele țesutului conjunctiv interstițial și
membranelor bazale pot fi degradate pe mai multe căi:

1. dependente de matrix metaloproteinaze (MMP) – degradarea

extracelulară

2. dependente de plasmină

3. dependente de serin proteinazele din leucocitele

polimorfonucleare

4. fagocitoză bazată pe digestia intracelulară a materialului

internalizat sub acțiunea catepsinelor lizozomale - Macrofage
 Matrix metaloproteinazele (MMP)
și
inhibitori tisulari naturali
(TIMP - tissue inhibitors of matrix
metalloproteinases)

Matrix metaloproteinazele / matrixinele

enzime din familia proteazelor Zn-dependente sintetizate de multe tipuri de celule:
mezenchimale, monocite, macrofage dar și keratinocite, care pot acționa sinergic
pentru digestia macromoleculelor MEC .

La om descrise mai mult de 20 endopeptidaze metal-dependente împărțite

în patru grupe majore în funcție de specificitatea de substrat.

Cele mai multe MMP sunt puţin exprimate sau absente în ţesuturile adulte,
exprimarea lor în celulele specifice ţesutului conjunctiv sau în celulele
inflamatorii ce invadează ţesutul intesificându-se ca răspuns la stimuli
specifici în timpul remodelării tisulare.
Grup de MMP Denumire
Colagenaza I, interstițială (MMP-1)
Colagenaze
Colagenaza neutrofilă (MMP-8)
Colagenaza 3 (MMP-13)
Colagenaza 4 (MMP-18)
Substrat
Colagen fibrilar nativ (mai ales I, II, III)
Colagen fibrilar nativ (mai ales I, II, III)
Colagen fibrilar nativ (mai ales I, II, III)
Alte molecule ale MEC, MMP

Gelatinaze Gelatinaza A (MMP-2) Colagen denaturat (gelatină)

Gelatinaza B (MMP-9) Colagen nefibrilar IV, V
Alte molecule ale MEC

Stromelizine Stomelizina 1 (MMP-3) Colagen nefibrilar

Stromelizina 2 (MMP-10) Gelatină (limitat)
Matrilizina (MMP-7) PG, laminină, fibronectină, MMP

MMP de tip MT1-MMP (MMP-14) Progelatinaza A

membranar MT2-MMP (MMP-15) Procolagenaze
MT3-MMP (MMP-16) Alte molecule ale MEC
MT4-MMP (MMP-17)
MT5-MMP (MMP-21)
MT6-MMP (MMP-25)
 Controlul activității MMP

Activitatea MMP este controlată in vivo pe trei căi:

1. producerea de MMP poate fi reglată de factori de creștere și citokine.

2. majoritatea MMP sunt sintetizate și secretate într-o formă latentă, ca
precursor inactiv, ce necesită activare pentru a deveni funcțional;
3. activitatea MMP este inhibată de inhibitori endogeni serici și tisulari

Activitatea MMP poate varia în funcție de severitatea afecțiunii și de necesitatea

degradării MEC.
Aceleași celule care sintetizează MMP au capacitatea de a exprima şi citokine pro-
inflamatorii sau factori de creştere ce reglează activarea MMP.
 MMP în HG
Câteva MMP au fost asociate modificărilor ce apar în gingia inflamată
sau fibrotică:
MMP-1, 2, 3, 8, 9, 13, exprimate de:
fibroblastele gingivale, keratinocitele epiteliale, macrofagele şi
leucocitele polimorfonucleare

● În parodontita cronică există o creștere a exprimării MMP-1 și MMP-3 la nivelul

epiteliului, în fibroblaste și macrofage din lamina propria.

● HG ereditară - activitatea MMP-1 și MMP-2 este scăzută în fibroblaste.

MMP 3 parodontita MMP 1 diabet zaharat
 În HG indusă de medicamente :
● Tratamentul cu nifedipină sau fenitoină nu interferă cu proliferarea celulară
● Se constată însă o scădere a degradării colagenului de tip I.
Colagenul de tip I este degradat pe două căi principale:
A. Extracelulară - prin colagenaze (MMP 1,8,13,18) – in inflamație
B. Intracelulară – prin fagocitarea sa de către fibroblaste – in turnoverul normal
Această cale este afectată

HG indusă de medicamente blocante de calciu:

Efectul lor constă în inhibarea influxului de Ca transmembranar și interferă cu sinteza
și funcțiile colagenazelor.
● o activitate scăzută a MMP-1, MMP-2 și MMP-9 în culturi de fibroblaste tratate cu
CsA .

In HG medicamentoasă acumularea de matrice nu se datorează sintezei

în exces ci scăderii degradării colagenului.
ACTIVITATEA TUMORIGENĂ A MMP
 INHIBITORII TISULARI NATURALI AI MMP – TIMP

- patru inhibitori TIMP cunoscuți : TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 și TIMP-4,

- se leagă de MMP în raport de 1:1.

Expresia MMP şi a TIMP este constituţională şi este controlată la nivelul

transcripţiei de diferiţi factori precum: factori de creştere, citokine (IL-1, TNF-,
TGF-), corticosteroizi, prostaglandine, promotori tumorali şi proteine matriciale.
În general, toate MMP sunt inhibate de toți cei patru TIMP.

Factorii care cresc raportul MMP/TIMP favorizează degradarea MEC, în timp ce

factorii care diminuează acest raport favorizează acumularea de matrice

Diferitele țesuturi exprimă unul sau mai mulți inhibitori, însă nu orice țesut îi
exprimă pe toți.
Cele mai multe celule mezenchimale și epiteliale pot produce TIMP în condiții
diferite însă expresia TIMP-4 este restricționată la țesutul nervos, gonade, sân și
mușchiul scheletic.
 Posibile substraturi ale
MMP:
a. MMP pot degrada anumite
componente ale MEC creând spațiul
necesar mobilității celulare.
b. MMP pot degrada doar anumite
molecule matriciale generând
molecule cu funcție
paracrină/autocrină asupra celulelor
c. MMP pot influența în mod direct
arhitectonia epiteliilor prin clivarea
joncțiunilor interceluare sau a
membranei bazale.
d. MMP pot activa sau modifica
unele molecule latente cu consecințe
celulare; ex. clivajul VEGF (vascular
endothelial growth factor) de către
MMP modifică acțiunea
angiogenetică a VEGF
e. MMP pot dezactiva sau modifica
activitatea altor molecule rezultând
modificarea activității de proliferare,
apoptoză, sau diferențiere celulară .
 TIMP ca posibile ținte terapeutice
TIMP pot fi folositi pentru blocarea evoluției unor boli sau chiar refacerea
țesuturilor afectate, mai ales în boli neoplazice
cancer pancreatic, cancer gastric

Se studiază pe trialuri clinice administrarea locală a unor mici molecule

de medicament conținând inhibitori sintetici ai MMP (MPI) care au dat
rezultate pe animale de experiență unde au determinat inhibarea
angiogenezei tumorale.