MECANISME BIOLOGICE

IMPLICATE ÎN
HIPERCREȘTEREA GINGIVALĂ

1. Dezechilibrul homeostaziei matricei extracelulare

2. Factori de creștere și citokine

3. Mecanismul de tranziție epitelio-mezenchimală

4. Imunitatea înnăscută și receptorii Toll-Like (TLR)

 Definirea receptorilor Toll-like.

Răspunsul imun înnăscut se dezvoltă anterior răspunsului imun

dobândit.
este îndeplinit de leucocitele polimorfonucleare, monocite sau
macrofage.

Aceste celule prezintă anumiți receptori, denumiți receptori

toll-like (TLR), care pot discrimina între clasele de molecule
străine produse la invazia agenților patogeni microbieni.
TLR recunosc și disting structurile înalt conservate prezente în diferitele
microorganisme.

= pattern-uri moleculare asociate agenților patogeni

(pathogens associated molecular patterns, PAMP) ce se află în multe
microorganisme.

TLR recunosc numeroase PAMP din diferite compartimente celulare

și mediază eliberarea citokinelor inflamatoare și a interferonilor
necesari apărarea gazdei .

TLR recunosc un număr complex și variat de PAMP:

lipopolizaharide (LPS) bacteriene
peptidoglicani
lipoproteine
ADN bacterian
ARN dublu catenar
 Localizarea și liganzii TLR
Receptor TLR Localizare Ligand Citokine efectoare
TLR1 Membrană Triacil lipopeptide TNF-α, IL-6
TLR2 Membrană Lipoproteine/lipopeptide TNF-α, IL-6
Peptidoglican/acid lipoteichoic
Lipoarabinomanan din Mycobacterium
LPS din P. gingivalis
Zimosan
LPS din Bacteroides fragilis
LPS din Capnocytophaga ochracea
P.gingivalis fimbriae
TLR3 Endozom dsARN TNF-α, IL-6, IFN tip I
Acid poliinozin-policitidilic
TLR4 Membrană LPS (E. coli) TNF-α, IL-6, IFN tip I
LPS (P.gingivalis)
LPS (Actinobacillus
actinomycetemcomitans)
LPS (Fusobacterium nucleatum)
TLR5 Membrană Flagelină I TNF-α, IL-6
TLR6 Membrană Peptidoglican/acid lipoteichoic TNF-α, IL-6
Diacil lipopeptide
Zimosan
TLR7 Endozom Imidazochinolină TNF-α, IL-6, IFN tip I
TLR8 Endozom ssARN TNF-α, IL-6, IFN tip I
Imidazochinolină
TLR9 Endozom ADN bacterian TNF-α, IL-6, IFN tip I
CpG-ADN
TLR11 Membrană Toxoplasma gondii TNF-α, IL-6
 Familia receptorilor TLR umani

La mamifere au fost identificați 13 membri ai familiei TLR ce pot distinge între

diferite PAMP ce caracterizează infecțiile bacteriene
doar 11 dintre aceștia sunt funcționali la subiecții umani

TLR4 a fost primul identificat

TLR pot fi organizați în familii în funcție de PAMP pe care le recunosc:

- lipidele sunt recunoscute de TLR1, TLR2, TLR6
- acizi nucleici TLR7, TLR8, TLR9 etc.

TLR4 are o specificitate pentru liganzi mai extinsă, recunoscând

LPS, HSP (proteine de șoc termic)
 Liganzii subfamiliilor TLR
Componentele PAMP includ combinații de acizi nucleici, lipide, glucide și
proteine ce reprezintă tipare moleculare unice agenților patogeni.

Aceste molecule sunt esențiale pentru integritatea, funcționarea și replicarea

microbilor și virusurilor și nu pot fi modificate după recunoaștere prin mutații.

TLR1, TLR2 și TLR6 recunosc lipide și glucide din bacterii gram pozitive,
dar și triacil-lipopeptide și diacil-lipopeptide fiind o explicație pentru
spectrul larg de microorganisme recunoscute de TLR2.
TLR4 - este esențial pentru recunoașterea LPS.
TLR5 - este receptor pentru flagelină
TLR3, TLR7, TLR8 și TLR9 - recunosc acizi nucleici.
TLR3 recunoaște ARN dublu-catenar din rotavirusuri,
TLR7 și TLR8 - recunosc ARN viral monocatenar.
TLR9 recunoaște ADN bacterian
 TLR în semnalizarea celulară

TLRs se exprimă în celule imune: macrofage, celule dendritice,

limfocite B, limfocite T specifice și chiar în celule non-imune
(fibroblaste și celule epiteliale).

S-a observat că unii TLR se exprimă intracelular, iar alții

extracelular:
TLR de suprafață recunosc componente superficiale ale microbilor, în
timp ce TLR intracelulari recunosc acizi nucleici

TLR3, TLR7, TLR8 și TLR9

sunt localizați în structuri citoplasmatice, precum lizozomi și
endozomi.

Expresia TLR este modulată rapid ca răspuns la agenții patogeni, citokine și

factori ambientali de stres.
Recunoașterea componentelor microbiene de către TLR inițiază căi
de semnalizare celulară care induc expresia de citokine pro-
inflamatorii și gene antimicrobiene.

Căile de semnalizare activate de liganzii TLR conduc la activarea

NF-kB și MAPK, transcrierea genelor pentru citokinele IL-6, IL-10 și
IL-12 .
 TLR în hipercreșterea gingivală

Mecanismele ce stau la baza relației dintre

inflamație și fibroză, implică faptul că
PAMP pot determina activarea
fibroblastelor prin intermediul TLR
 TLR și structurile parodontale
Parodonțiul este expus permanent contactului cu un număr mare de bacterii
patogene și comensale dar, deși TLR sunt mediatori în inflamația inițiată de
parodontopatogeni, nu apare întotdeauna și o manifestare clinică.

De aceea, studiul mecanismelor de semnalizare a TLR în afecțiuni parodontale

variate rămâne de interes pentru cercetare, în funcție de factorii de risc
implicați.

Straturile epiteliului gingival formează o barieră în calea agenților

parodontopatogeni separându-i de țesuturile parodontale.
Celulele epiteliale gingivale exprimă TLR1-TLR10, cu excepția TLR-8, fiind
capabile să răspundă la sute de microorganisme

Studii recente au demonstrat asocierea TLR2 și TLR4 cu gradul de

afectare parodontală, dependent de intensitatea exprimării lor în
țesuturile gingivale.
Creșterea exprimării acestor receptori în gingia inflamată
comparativ cu gingia normală.
 Celule Tip de TLR Efect

Celule epiteliale gingivale TLR2-6, TLR9 Creșterea atașării și migrării leucocitelor

Inducerea sintezei IL-8 și MMP

Fibroblaste gingivale TLR2, TLR4, TLR9 Creșterea sintezei citokinelor

Celule endoteliale TLR1, TLR3-5 Producere de citokine pro-inflamatorii

Migrarea celulelor imune spre sulcusul
gingival

Osteoblaste TLR1, TLR4-6, TLR9 Suprareglarea citokinelor pro-inflamatorii

(IL-8, TNF)
Suprareglarea mediatorilor resorbției
osoase
Creșterea expresiei RANKL

Osteoclaste TLR2, TLR4 Supraviețuirea osteoblastelor

Autostimularea activității

Cementoblaste TLR2, TLR4 Subreglarea expresiei RANKL

Fibroblaste ligament TLR2, TLR4 Producerea de citokine pro-inflamatorii

parodontal Eliberare de proteaze
TLR2
TLR4