Curs 4

Sindromul mieloproliferativ cronic

 Neoplaziile mieloide cronice sunt boli de celula stem in care exista o proliferare unica sau
multiliniara pe linia eritroida, megacariocitara, mastocitara sau granulocitara => cresterea nr
de celule, din categoriile respective, in periferie
 Asociaza frecvent mutatii genetice precum JAK2, CALR sau MPL sau/si anomalii
cromozomiale 1,8,9,13 si 20. Aceste anomalii genetice variaza intre 10-50 % (in PV JAK2
este aproape obligatorie)
 Progenitorii hematopoietici prolifereaza si se matureaza in absenta stimulilor obligatorii
(eritropoietina, trombopoietina) necesari maturarii unei celule stem
 Celularitatea MOH ese N sau mai bogata; procentul de blasti din MOH poate fi normal
sau usor crescut, dar obligatoriu <20%
 Hematopoieza, la punctie aspiratie sau biopsie osteomedulara, este clonala/maligna, dar este
eficienta; ceea ce inseamna ca eritrocitele, granulocitele si trombocitele din periferie sunt
produse de clona maligna, dar aceasta are capacitatea de maturare cvasinormala si ofera
elemente celulare functionale
 Evolutia este marcata de - transformarea in LA in procente intre 5-90% si
- evenimente tromboembolice
 Prezenta anomaliilor tirozinkinazelor:
- PV = 100% JAK2
- TE = 60% JAK2 + 20% CALR + 5% MPL
- Mielofibroza idiopatica (PMF) = 55% JAK2 + 30% CALR + 10% MPL
Rolul CALR si MPL nu este clar in geneza sdr mieloproliferativ sau in determinarea
fenotipului (dezv in PV, TE sau PMF), dar au un rol in transformarea leucemica si la
nivelul carui compartiment celular stem este achizitionata anomalia respectiva; se stie ca
hematopoieza clonala este anterioara aparitiei anomaliilor JAK2 si MPL.
 Neoplaziile mieloide sunt:
- Acute: LAL
- Cronice -> sindroamele mieloproliferative
Sindromul mieloproliferativ Ph1 pozitiv = Leucemia granulocitata cronica (LGC)
Policitemia vera (PV)
Trombocitemia esentiala/hemoragica (TH)
Mielofibroza primara (PMF)

1
 Leucemia granulocitara cronica (LGC)

 Compartimentul celular stem isi are originea intr-o celula multipotenta hematopoietica care
are capacitatea sa evolueze atat pe linia mieloida, cat si catre linia limfoida B (in momentul
transformarii blastice); ~25% din transformarile blastice din LGC sunt de tip B
 Clonalitatea este elementul fundamental care precede transformarea maligna
 In LGC clonalitatea poate fi identificata prin 2 metode:
1. Cercetarea izoenzimelor A si B a glucozo-6 fosfat-dehidrogenaza (G-6P-DH)
- La femei heterozigote (care au gena A pe un cz si gena B pe celalalt cz) => foitele
embrionare tot de tip heterozigot -> pe masura ce evolueaza, una din gene se
inactiveaza, iar cea ramasa se exprima => 50% din celule au izoenzima A si 50% au
izoenzima B
- Daca pe linia hematopoietica apare o celula care capata avantaj de proliferare =>
stanguleaza restul hematopoiezei => clona ei va deveni predominanta: ori cu gena A,
ori cu gena B => procentul de celule cu izoenzima A, respectiv B se dezechilibreaza
(nu mai este 50-50), in favoarea clonei
- Astfel, a fost demonstrata initial clonalitatea LGC: hematopoieza din periferie -
eritrocite, granulocite, megacariocite, monocite, trombocite - apartin clonei maligne
pentru ca prezinta aceeasi izoenzima, A sau B, care devine predominanta
2. Anomalia care determina caracterul clonal si identifica LGC este t(9;22) care determina
o gena de fuziune BRC-ABL
- Cromozom 22 cu gena BRC + gromozom 9 cu gena ABL => translocatie reciproca,
cu scurtare cromozom 22 si lungire cromozom 9 => cromozom Philadelphia => gena
hibrida de fuziune BRC-ABL
- Aceasta anomalie citogenetica este castigata in timp, care determina formarea unei
proteine cu activitate de tirozinkinaza (TK) mult mai intensa
- Gena ABL de pe cz 9 se rupe de la a2 pana la a11, poate migra si se poate lipi la gena
BRC de pe cromozomul 22 in 3 puncte:
a. Punctul minor - dupa exonul e1
 Cel mai frecvent in LAL
 Gena hibrida e1-a2
 Codifica proteina P190 cu activitate TK de ~10x mai intensa decat gena ABL
b. Punctul major - dupa exonul e13/e14 (notat actual v2/v3)
 Cel mai frecvent in LGC
 Gena hibrida v2-a2 sau v3-a2
 Proteina hibrida P210 cu activitate TK de ~6x mai intensa decat gena ABL
c. Punctul micro - dupa exonul e19
 Identificat rar
 Portiune lunga din cz 22 + a2-a11 de pe cz 9 => gena hibrida e19-a2

2
  Genereaza proteina P230
- In toate cele 3 gene hibride domeniul tirozinkinazic (TK) este identic si apartine cz 9,
din portiunea ABL a2-a11; doar portiunea din gena BRC difera: e1-a2 (pentru P190),
v2-a2 (pt P210) si e19-a2 (pt P230)
- Aceasta anomalie genetica, BRC-ABL, este capabila sa determine o modificare in
interactiunea celulelor stem hematopoietice cu micromediul celular determinand o
independenta fata de stimulii de blocare a proliferarii, dar reprezinta si o placa
turnanta in care sunt alterate o multitudine de cai biologice (NRKB, MAB kinaze,
proteina p53, oncogene BCR) si permite dezvoltarea clonei maligne.
 CLINIC si PARACLINIC
 25-50% din bolnavi sunt descoperiti asimptomatici:
- fie la teste obligatorii (angajare, cure balneare, pt alte afectiuni) - pe HLG nr crescut
de L, cu devieer la stanga a formulei leucocitare, pana la mieloblast
- fie la evaluarea atenta a clinicianului -> splenomegalie (in lipsa altor simptome) ->
analize -> hiperL cu deviere la stanga
 Manifestari sistemice
- Stare de astenie/ Oboseala
- Pierdere poderala
- Transpiratii profuze - mai ales nocturne
- Senzatie de plenitudine si satietate precoce din cauza dimensiunilor splinei
- Sdr hemoragipar - disfunctie plachetara
- Fenomne de artrita gutoasa
 Alte semne
- Splenomegalia - 76% din cazuri
- Anemie moderata/ usoara - 62%
- Leucocitoza>100.000 - 72%
- HiperPlachetoza pana la 700.000 - 34%
- Infiltrare ganglioni limfatici, tegument, alte tesuturi (mai ales in faza blastica)
- Prezenta devierii la stanga pana la mieloblast, cu prezenta tuturor elementelor din
seria mielocitarain sangele periferic
- In faza accelerata cresc: procentul de blasti de la 10 la 19% si bazofilia peste 20%
 LGC evolueaza in 2 faze:
1. Faza cronica
- Bolnavul este relativ bine
- Prezenta cz Philadelphia
- La diagnostic se caracterizeaza prin:
* splenomegalie
* hiperlimfocitoza ~100.000, cu deviere la stanga pana la mieloblast
* <5% blasti in MOH
* prezenta bazofilie si eozinofilie absoluta

3
 * fosfataza alcalina leucocitara scazuta sau absenta
- Criteriu obligatoriu de diagnostic este prezenta cz Ph sau/ si gena BRC-ABL
* 95% din cazuri au cz Ph;
* 2,5% au gena BRC-ABL, fara cz Ph - au evolutie similara cu LGC cu cz Ph
(se considera ca leziunile citogenetice nu sunt vizibile, dar sunt cu alti cz)
* 2,5% forme de LGC Ph1 neg - au evolutie agresiva, nu au nici gena BRC-
ABL si nu raspund la inhibitori de TK
- Tinuta sub control cu hidroxiuree, evolueaza dupa ~3 ani in faza tardiva
2. Faza tardiva - cuprinde 2 faze:
a. Faza accelerata
- Nu este clara intotdeauna
- De obicei dureaza 6-12 luni
- 10-19% blasti in periferie sau MOH (esential - criteriu OMS)
- Simptomatologie mult mai agresiva:
* pacient anemic
* trombocitopenie sau hiperplachetoza >1 mil.
* splenomegalie neresponsiva la terapia cu hidroxiuree sau IFN
* poate creste fibroza medulara
* poate creste evolutia clonala (prin aparitia de noi anomalii citogenetice)
b. Faza blastica = faza terminala <=> leucemie acuta
- Stare generala alterata
- Pancitopenie
- Blasti >20% (criteriu OMS)
- Proliferare blastica extramedulara
- Prezenta de aglomerari de blasti in MOH sau tesuturi (mieloblastoame)
- Asociat pot apare noi anomalii citogenetice (evolutie clonala)
 PRINCIPII DE TERAPIE
In LGC sunt 2 modalitati de atitudine terapeutica in prezent:
1. Allotransplant medular (HLA compatibil, preferabil familial sau donator non-
familial in cazuri cu prognostic nefavorabil)
- Metoda terapeutica exterm de complexa si agresiva, care are o rata de
mortalitate de minim 15-20 %, care creste cu varsta si comorbiditatile
pacientului pana la 50%
- Este singura metoda care are caracter curativ
- Prin intermediul reactiei grefa contra leucemie are efect asupra celulelor
stem primitive, care au capacitatea de a mentine si de a determina formarea
neoplaziei - spre deosebire de inhibitorii de tirozinkinaza (TK) care au
impact asupra precursorilor celulelor stem CD34 tardive si asupra celulelor
stem diferentiate

4
 - Ramane o optiune de background in cazul in care nu se obtine raspuns in
terapia cu ITK sau exista un factor de prognostic nefavorabil sub ITK
2. Inhibitori de tirozinkinaza (ITK) - PRIMA LINIE TERAPEUTICA; caracter
paleativ, desi are rezultate foarte bune, pt ca tratamentul nu poate fi oprit deoarece in
>50% din cazuri, boala recade
- Modalitatea de actiune este aceea ca blocheaza anumite site-uri
- In mod normal, in LGC exista TK, care impreuna cu ATP actioneaza asupra
substratului determinand evolutia procesului malign => adica altereaza
procesul de maturare celulara, determina proliferare si inhiba apoptoza; cand
se adauga ITK (Imatinib) se blocheaza activitatea TK, nu se mai actioneaza
asupra substratului si se produc modificari care reverseaza caracterul
patogenic al TK BRC-ABL, iar celula maligna are capacitatea de a se
diferentia, de a se matura si a muri prin apoptoza.

- Este o modalitate terapeutica avantajoasa pentru ca are caracter tintit si

nu afecteaza decat celula si clona maligna, neinfluentand celelalte celule
din organism (in LMA - secventa 3-cu-7 este foarte agresiva pt ca nu
afecteaza decat celula maligna, ci determina si pancitopenie severa care
necesita terapie de sustinere)
- Sunt mai multe generatii de ITK:
 Generatia I - Imatinib = primul introdus in terapia TK;
 Generatia II-a - Nilotinib,Dasatinib
 Generatia a III-a - Bosutinib, Ponatinib (!!! De retinut!!! Pentru ca
are o actiune asupra unei anomalii T315I la nivelul genei BRC-ABL
care codifica TK, mutatie rezistenta la toti ceilalti ITK)
 In prima linie terapeutica se incepe cu oricare din ITK - Imatinib, Nilotinib sau
Dasatinib
 Daca apare intoleranta sau lipsa de raspuns eficient -> trecerea la alt ITK de
generatie II sau III

5
  Tipizarea HLA si luarea in considerare a unui allotransplant medular este
apanajul bolnavilor care au factor de risc/ prognostic nefvorabil sau care nu
raspund favorabil la prima, dar mai ales la cea de a II-a linie terapeutica ITK
 Linia a III-a de terapie - in prezenta mutatiei T315I, Ponatinib este singura
modalitate eficienta si se ia in considerare in mod clar allotransplantul medular
pentru ca riscul de recadere este crescut

 In LGC exista 3 tipuri de remisiuni:

1. Remisiunea completa hematologica - presupune revenirea bolnavului la statusul de
dinainte de boala, HLG cu parametrii normali, splina nepalpabila; este o remisiune
usor de obtinut cu ITK
2. Remisiunea citogenetica - este completa cand nu se mai evidentiaza cromozom
Philadelphia la examinarea citogenetica a > 200 celule sau la test FISH; majora cand
se identifica 1-35% metafaze Ph+ (mai sunt minora, minimala si absenta, dar nu ni le
cere)
3. Remisiune moleculara - reuseste sa identifice in functie de sensibilitate:
- MR3 - 1 celula anormala la 1000 celule (BRC-ABL ≤ 0,1% = reducere de 3 loci)
- MR4 - se detecteaza 1 gena BRC-ABL la 10.000 celule studiate = reducere 4 loci
- MR4,5 - identifica 1 gena BRC-ABL la 32.000 de gene ABL normale (sensibilitate ↑)

6
  MR3 - BRC-ABL <0,1%
din genele ABL
 MR4 - BRC-ABL <0,01%
 MR4,5 - BRC-ABL
<0,0032% (reducere de
minim 4,5 loci)

 Reducerea masei tumorale sub influenta ITK

- Un bolnav se prezinta cu cancer cand exista 1012 celule neoplazice= aprox 1kg celule
maligne in organisma
- Remisiunea hematologica completa = 1010 - 109 = 1gr celule neoplazice reziduale
- Raspuns citogenetic complet = 109 - 108 celule maligne
- In cazul raspunsului molecular MR3 - <108 - echivaleaza cu 0,1% BRC-ABL din
genele ABL - nr celule maligne este aprox 105 = rasp molecular major
- La 107 = rasp molec MR4
- La <107 = rasp molec MR4,5
- Cand BRC-ABL nu este identificat prin MR3/4/4,5 - se considera raspunsul molecular
este complet si este factor de prognostic favorabil
Schema: corelare nivel BRC-ABL cu nr de celule leucemice reziduale (reprodusa dupa slide)
Nr. Celule Procent gena
Leucemice Valoarea medie observata la diagnosticare BRC-ABL
1012 Raspuns Hematologic Complet 100%

1011 10%

1010 Raspuns citogenetic complet 1%

109 0,1%

108 Raspuns molecular major 0,01%

107 0,001%

106 0,0001%

Raspuns
Molecular
Complet

7
  Urmarirea terapiei cu ITK
- Evolutie optimala = la 3 luni procentul BRC-ABL fata de gena ABL sa fie egal sau
<10%; remisiune citogenetica cel putin majora = cz PH ≤ 35%
- La 6 luni - BRC-ABL <1% si remisiune citogenetica completa
- La 12 luni - BRC-ABL <0,1% = emisiune moleculara MR3 majora, cz PH absent
- In continuare - BRC-ABL mentinere <0,1%
 Elemente care certifica lipsa de raspuns la ITK resp
- Lipsa obtinerii unei remisiuni moleculare cel putin minore la 3 luni
- La 6 luni BRC-ABL > 1 % sau lipsa remisiunii citogenetice majore
- Intoleranta la ITK
 Schimbare ITK si urmarire evolutie la 3, 6, 12 luni
!!! Retinem!!! Are un mare impact prognostic scaderea BRC-ABL sub 10 % la 3 luni
 Modalitatea de raspuns terapeutic la ITK
- Rata remisiunilor hematologice complete este mai mare decat rata raspunsurilor
citogenetice complete
- Rata de progresie de <10% la 5 ani in tratament cu ITK
- Evenimente care pot apare pe parcursul a 5 ani
- In fuctie de rata de raspuns la 12 luni evolutia este mai buna la cei care obint
remisiunea completa citogenetica si cu reducerea masei tumorale sub 3 loci; insa cei
care NU obtin nici macar raspuns citogenetic la 18 luni au evolutie si progresie
semnificativ mai importante
- In terapia cu ITK este importanta obtinerea remisiunii citogenetice complete si
raspuns molecular minim MR3, adica procentul de BRC-ABL <0,1% din
procentul ABL
- Desi tratamentul nu prezinta consolidare si inductie, dar are mentinere, este aceeasi
schema care arata posibilitatea de evolutie daca tratamentul cu ITK se opreste
 Faza accelerata sau blastica a LGC au un prognostic extrem de nefavorabil si se aplica ITK
(de obicei de linie II sau III) si se are in vedere allotransplantul medular, desi inca nu se stie
cand este cel mai bine de aplicat:
- Imediat dupa raspuns la ITK de prima linie SAU
- Dupa recadere se reduce masa tumorala cu al doilea ITK si apoi se efectueaza
transplant
Acest lucru arata reticenta fata de allotransplant pentru ca are o rata mare de
mortalitate de toxicitate.
 Supravietuirea la 10 ani dupa transplant
- In faza cronica = 80%
- In faza accelerata = 40%
- In faza blastica <10%
 In timp, s-a ameliorata rata de supravietuire,
crescand rata de supravietuire pt transplant in faza accelerata

8
 Policitemia Vera (PV)

 Cele 3 sindroame mieloproliferative Ph1- : Policitemia Vera, Trombocitemia esentiala si

mielofibroza idiopatica sunt entitati neoplazice care trebuie diagnosticate pt ca necesita un
tratament bine standardizat, dar ca semne si simptome si, mai ales, elemente paraclinice ale
acestora se gasesc intr-o multitudine de alte boli.
 Cele 3 fac parte din sindroamele mieloproliferative cronice, dar nu in toate cazurile (mai ales in
TH) este identificat caracterul clonal, ci doar intr-un procent de 50%
 Pentru diagnosticul sdr mieloproliferative cronice se face obligatoriu diagnostic diferential
cu celelalte cauze care pot determina poliglobulie, hiperplachetoza sau tablou leuco-
eritroblastic cu fibroza medulara!!!
 Cauze majore de eritrocitoza:
1. Productie autonoma crescuta de eritropoietina inadecvata
- Neoplazii renale
- Neoplazii hepatocelulare
- Fibromatoza uterina
- Hemangioblastom
Eritropoietina produsa de leziuni renale (Hidronefroza, Chisturi renale
2. Epo crescuta in mod adecvat
- Starile care se insotesc de hipoxie cronica: boli pulm cr, sunt dr-stg, dr
Pickwik, apneea in somn, locuirea la altti inalte, defecte ale gl rosu
3. Poliglobulii generate de anomalii la nivelul genomului
a. Congenitale
- Policitemia idiopatica familiala
- Afinitatea crescuta a Hb pt O2
- MetHb
b. Castigate
- PV

 PATOGENIA
- Este legata, pe de o parte, de sdr de hipevascozitate generat de nr crescut de H la nivelul
sistemului circulator, care se asociaza cu activarea plachetara si cu modificari la nivelul
endoteliului si submucoasei arteriale ce favorizeaza aparitia trombozelor arteriale si
venoase, in general cu localizare atipica;
- Foarte rar pot apare manifestari hemoragice de tip boala von Willebrand castigata, in
contextul in care exista o hiperplachetoza extrema > 1,5 milioane

9
 CLINIC si PARACLINIC
- Prurit genaralizat, mai ales dupa baia calda
- Tromboze in teritoriul abdominal sau la nivelul mmb sup, arteriale sau venoase
- Eritromelalgie = tulburare vasomotorie la nivelul degetelor de la mmb sup sau inf, carac
prin inrosirea acestora si senzatia dureroasa la caldura (spre deosebire de acrocianoza)
- Splenomegalia - semn frecvent in PV
- Hiperleucocitoza si hiperplachetoza
- Microcitoza si hipocromia generata de deficienta relativa de Fe, deoarece productia de H
este foarte crescuta
 Criterii de diagnostic
MAJORE
1. Este o afectiune cu caracter clonal, in majoritatea cazurilor, si obligatoriu
poliglobulia este cu caracter autonom, non-reactiv, iar criteriile de diagnostic se
refera la:
Hb >16,5g% la ♂ si Hb>16g% la ♀;
Ht >49% la ♂ si Ht> 48% la ♀
2. La biopsie MOH - se identifica proliferare triliniara (=PANMIELOZA), atat pe
linia eritrocitara, cat si pe liniile granulocitara si megacariocitara, cu caracter
pleomorf la nivelul megacariocitelor
3. Prezenta obligatorie a anomaliei JAK2 kinazei la aminoacidul 617 sau la nivelul
exonului e12
MINOR - nivelul eritropoietinei normale redus prin feed-back, avand in vedere ca exista
un exces de hematii
 Pentru diagnosticul de PV sunt necesare toate cele 3 criterii majore sau primele 2
criterii majore si criteriul minor, dar se aplica DOAR DUPA CE SE EXCLUDE
POLICITEMIA SECUNDARA ALTOR CAUZE (prin mijloace de diagnostic
adecvate) !!!!!

10
 TERAPIA
- Se bazeaza in primul rand pe factorul de risc al bolnavului ce se prezinta cu PV
- Elementul esential este flebotomia cu hidroxiuree , cu aducerea Ht intre 40-45%, asociata
cu Aspirina 75-100 mg (in lipsa contraindicatiilor majore)
- Daca bolnavul nu prezinta factor de risc negativ (> 60 ani, APP de accident trombotic sau
hemoragic), terapia cu hidroxiuree si aspirina este suficienta;
- Daca prezinta acesti factori este obligatorie introducerea unei medicatii mielosupresive: 1-
2 tablete/zi de hidroxiuree cu reglarea dozei infunctie de raspunul la terapie dupa 1-2 sapt
- Hidratare abundenta cu diureza >2,5 L + allopurinol 300 mg pt evitarea hiperuricemiei
- Pt femeile in perioada fertila care doresc o sarcina, IFNα este modalitatea de abordare
terapeutica, utila si pt pacientii care nu raspund, dpdv al pruritului, la administrarea de
antihistaminic pentru receptor H2
 Cauzele de deces in PV
- Tromboza 29%
- Transformare maligna hematologica (catre sdr mielodisplazic sau LMA) 23 %
- Malignitate non-hematologica 16
- Hemoragie 7%
- Evolutia catre metaplazie mieloida post-PV 3%

11
 Trombocitemia esentiala (Trombocitemie hemoragica, TH)

 Majoritatea cazurilor de trombocitoza extrema, cu valori peste 1 milion, sunt cu caracter

reactiv; o alta parte sunt cauzate de sdr mieloproliferativ cronic si cel mai mic procent apartin
TH
 Diagnosticul de TH este un diagnostic de excludere
 Este boala cu prognosticul cel mai favorabil din sindroamele mieloproliferative cronice, de
aceea nu se foloseste terapia imunosupresoare, cu atat mai mult cu cat nu se foloseste
intotdeauna aceasta terapie nici in clasa de afectiuni din care face parte (sindroame
mieloproliferative cronice)
 TH este definita ca o hiperplachetoza, >450.000 plachete/mm3, cu caracter autonom sau/si non-
reactiv
 Cauze de trombocitoza reactiva:
- Boli maligne: cancere metastazate, limfoame
- Boli non-maligne hematologice: pierderea de sange, deficienta de Fe, cresterea
masiva dupa tratamentul trombocitozei idiopatice
- Boli inflamatorii acute si cronice: vasculite, PR, boala celiaca
- Distrugeri tisulare: arsuri, IMA, interventii chirurgicale majore, pancreatita acuta
- Infectii: TBC, alte infectii cronice
- Alergie
- Insuficienta renala
- Reactii la medicamente: Vincristina, ATRA
 In prezenta unei trombocitoze se face eliminarea cauzelor care pot genera trombocitoza
reactiva
 CLINIC
 50% = asimptomatica
 In restul cazurilor
- Fenomene vasomotorii cu localizare centrala sau periferica: SNC, la nivel ocular
- Dureri de cap, senzatie de “cap greu”
- Parestezii la nivelul membrelor superioare
- Atacuri de AIT la nivelul circulatiei arteriale => lipotimii
- Tulburari de vedere
- Crize de tip epileptic
- Prezenta de tromboze cu caracter atipic - in teritoriu abdominal sau la nivelul VCS,
mai frecvent de tip arterial decat de tip venos
- Eritromelalgie generata de hiperplachetoza
 Criterii de diagnostic (!!! Prebuie sa ii zicem prima data ca trebuie efectuata o
investigatie amanuntita pentru a elimina cauzele care pot genera afectiunea in
mod secundar!!!)

12
 MAJORE
1. Nr de plachete >450.000/mm3
2. Biopsie osteomedulara - identifica doar cresterea nr de megacariocite cu
nuclei hiperlobulari (nu exista crestere semnificativa sau deviere la stanga a
granulocitozei sau a eritropoiezei)
3. Criteriul de excludere - nu se intalnesc criterii WHO (=OMS) pentru: LGC
Ph1+, PV, PMF, sdr mielodisplazice si a oricarei alte neoplazii mieloide
cronice
4. Prezenta in pana la 50% a JAK2, 5-10% a genei CALR si a MPR
MINOR - prezenta unui marker clonal sau absenta unei trombocitozei reactive
 Diagnosticul se pune pe baza celor 4 criterii majore sau a primelor 3 criterii
majore + criteriul minor, DUPA EXCLUDEREA TROMBOCITOZEI
REACTIVE

 EVOLUTIA
- TH are prognosticul cel mai favorabil din sindroamele mieloproliferativecronice
- 76% -> evolutie asimptomatica, fara probleme deosebite
- 4% (care au >1,5 mil de plachete) -> fenomene hemoragice
- 20% -> tromboze - 17% localizare arteriala si 3 % localizare venoasa
 TERAPIA - nu a predat/ nu ne cere

13
 Mielofibroza medulara idiopatica (MPF)

 Cauze de mielofibroza medulara secundara

1. Boli mieloide
- Neoplaziile mieloide cronice: mielofibroza medulara idiopatica, afectare medie in LGC,
mai putin in PV sau TH - cu exceptia cazurilor care evolueaza cu mielofibroza post-PV/TH
- Leucemii acute: LAM7 - megacariocitara
- Sindroame mielodisplazice - proliferari mastocitare sau histiocitare
2. Boli limfoide: limfoame, leucemia cu celule paroase, mielom multiplu
3. Boli non-hematologice
- Neoplazii metastazate medular
- Colagenoze
- Infectii cronice: TBC
- Deficenta D3
- Osteodistrofia renala
 Mielofibroza medulara primara este entitatea clinica din sindromul mieloproliferativ Ph1- cu
prognosticul cel mai nefavorabil: durata medie de supravietuire este de 5-6 ani; in PV corect
tratat media de supravietuire este cu doar 1-2 ani mai mica decat a indivizilor fara PV de aceeasi
varsta, iar in TH corect tratat supravietuirea este similara cu populatia generala de aceeasi
varsta.
 MPF poate apare si in alte cazuri decat mielofibroza idiopatica
 Este boala adultului >50-60 ani, dar in 20% din cazuri poate fi intalnita si la persoane <20 ani
 SIMPTOMATOLOGIE MPF - IN 3 STUDII
- Asimptomatic 16-30%
- Oboseala - este element esential - 47-75%
- Sindrom febril 5-10%
- Fenomene legate de splenomegalie 11-48% (splenomegalia din MPF este cea mai mare
din patologie - creste cu 1-2 cm/an in evolutie; spre deosebire de LGC in care
splenomegalia variaza in functie de nr de celule si evolutia sub tratament): poate
determina satietate precoce, HT portala => varice esofgiene si hemoragii
- Hemoragiile 5-20%
- Manifestari gutoase sau calculi renali
- Pierdere ponderala - relativ frecvent - 7-39%
- Transpiratii nocturne
 PATOGENIA
- Este data de proliferarea maligna a clonei mieloide cu diferentiere pe linia megacariocitara
si mai putin pe linia granulocitara, proliferare care prin:
* citokinele eliberate
* interrelatia receptor-ligand

14
 * emperipolesis = fenomen in care la nivelul megacariocitele anormale patrund
elemente ale liniei granulocitare care se lizeaza => eliberarea enzimelor proteolitice
din granulatii
 distrugerea megacariocitelor care, eliberate in micromediu impreuna cu citokinele,
determina o proliferare a fibrelor de reticulina si a fibroblastilor => fibroza medulara
- Deci, caracterul clonal si malign apartine neoplaziei mieloide; fibroza medulara este
benigna si este cu caracter reactiv la modificarile induse de clona maligna la nivelul MOH
- Pe langa fibroza medulara apare osteoscleroza tardiv si fenomen activ de angiogeneza =>
spatiul medular se restrange => celule stem CD34+ migreaza in periferie unde nr lor creste
de zeci / sute de ori (pana la 400x) -> raman in organele hematopoietice primitive (splina,
ficat) => hematopoieza extramedulara care genereaza tabloul leucoeritroblastic si marirea de
volum a splinei si a ficatului.

 ASPECTE CLINICE si PARACLINICE MPF

- Varsta medie = 65 ani
- Predominenta la barbati
- Semne constitutionale: febra, scadere ponderala, inapetenta, transpiratii nocturne - 34%
- Splina >10 cm - 35%
- Necesitati transfuzionale
- Prezenta L crescute sau scazute - 16%
- Hb <10g% - in 54%
- Prezenta JAK2 - in 61%
- Prezenta MPL - in 8%
- Blasti >1% - in procent semnificativ de 57%
- Tablou leucoeritroblastic = prezenta in sangele periferic a unor elemente precursoare
apartinand liniei eritroide si liniei mieloide !!!! - NU ESTE PATOGNOMONIC MPF!!!

15
 Tabloul leucoeritroblastic se
metamielocit intalneste si in sdr de maduva
inlocuita fie de procese
bazofil neoplazice (metastaze
solide), fie prin procese
hematologice (limfoame,
mieloame,tezaursmoze)

eritroblast

- Splenomegalie importanta + tablou leucoeritroblastic + anemie => posibilitatea

existentei acestui sindrom mieloproliferativ cronic, MPF
- Asociat tabloului leucoeritroblastic in periferie se intalnesc hematii “in picatura/ in
lacrima”

- Mielofibroza trebuie identificata prin biopsie osteomesdulara - evidentiaza in spatiul

intertrabecular prezenta de fibre de reticulina si fibrina care inlocuiesc, sufoca spatiul in
care ar trebui sa se desfasoare hematopoieza normala
- !!! Fibroza are caracter reactiv, fiind generata de proliferaraea clonei mieloide cronice
care se diferentiaza pe linia megacariocitara, mai putin pe linie granulocitara!!!!

16
 Metode de evaluare a gradului de fibroza medulara
- Exista un std prefibrotic in care fibroza este sub gradul 1, dar este vorba de MPF
 Criterii de diagnostic
MAJORE
1. La BOM se observa prolif megacariocitara cu atipii insotita de prezenta de fibre
de reticulina si/sau colagen cu fibroza de grad 3
2. Excluderea celorlalte forme de neoplazii mieloide (PV, LGC, TH, sdr
mielodisplazice)
3. Identif unei anomalii la una din TK (JAK2, CALR, MPL), prezenta unui alt
marker cu caracter clonal (anomalie citogenetica sau identificarea aceleiasi
izoenzime a G6-PDH) ori absenta unui proces responsabil de mielofibroza
reactiva
MINORE
1. Anemia - care sa nu fie de alta cauza
2. Hiperleucocitoza >11.000/mm3
3. Splenomegalie palpabila
4. LDH crescut
5. Prezenta tabloului leucoeritroblastic
 Diagnosticul necesita toate cele 3 criterii majore si minim 1 criteriu minor confirmat
la 2 evaluari succesive
 MPF este o afectiune eterogena cu PROGNOSTIC care variaza
 Criterii de prognostic in trecut
- Hb >10g% + nr de L in afara 4000-30.000/ mm3 => durata de supravietuire 93 luni;
durata de supravietuire 13 luni cand ambele criterii sunt anormale
- Hb>10g% + cariotip normal => durata de supravietuire >180 luni; ambele sunt
anormale => durata de supravietuire 22 luni
 Actual, prognosticul se bazeaza pe identificarea anomaliilor la nivelul unor gene:
CALR-/ASXL1+ => supravietuire de 2,3 ani
CALR+/ASXL1- => supravietuire de 10,4 ani
 Daca exista criteriu de prognostic DIPSS + factor nefavorabil, se indica allotransplantul
medular; aceeasi indicatie este si in cazul CALR-/ASXL1+
 Are prognosticul cel mai nefavorabil din sindroamele mieloproliferative cronice Ph1-

17