LEUCEMIILE ACUTE

INTRODUCERE: CELULA STEM NEOPLAZICA (NU NE CERE!!!!!!!!)

 Hematopoieza umana este capabila sa genereze atat limfopoieza (limfocite de tip B si T),
cat si elemente figurate sangvine plachete, hematii, monocite si neutrofile.
 Important!!! Desi provin din aceeasi celula stem, etapele parcurse de catre celula stem
hematopoietica si celula stem limfoida sunt diferite => caracteristicile clinice, biologice,
terapeutice a bolilor care sunt generate in celula hematopoietica si cea limfopoietica sunt
diferite => neoplaziile limfocitare vor fi centrale si periferice, iar boala de celula stem
cuprinde neoplaziile mieloide acute, cronice si aplazia medulara.
 Varietatea clinica, biologica, terapeutica a neoplaziilor mieloide acute, cronice si a
aplaziei medulare deriva din locul in care exista compart celular in care este prezenta
celula stem afectata si de tipul agresiunii care s-a instituit.
- Ex: o leziune/un traumatism la un membru la varsta de 5 ani, cand apar modificari de
statica si dinamica a cresterii, iar membrul respectiv nu este capabil sa urmeze
dezvoltarea normala rezultand un handicap deosebit, este diferita de acelasi tip de
traumatism a unui membru la un adult, cand procesul de dezvoltare s-a incheiat
 In cadrul bolii de celula stem sunt prezente:
- neoplaziile mieloide acute,
- neoplaziile mieloide cronice,
- neoplaziile limfoide cu precursori B si T (LAL),
- neplaziileo limfoide cu imunofenotip periferic cu celula de tip B,
- boala Hodgkin ( limfom de tip B)
- neoplazii limfoide de tip T
 Un element obligatoriu pt transformarea maligna si pt neoplazie il reprezinta clonalitatea
(clona = populatie de celule cu originea intr-o singura celula, care pastreaza
caracteristicile clinice si biologice ale acesteia).
 Orice malignitate este clonala, dar nu orice clona este maligna!!!
 Identificarea clonalitatii intr-o proliferare determina suspiciunea de malignitate!!!
 A fost evidentiata existenta compartimentului celular al neoplaziei in cancer mamar,
cancer prostata, leucemii acute, tumori mezenchimale, tumori cerebrale.
- Deosebirea intrea marea masa tumorala si celulele stem ale neoplaziei este ca
celulele stem ale neoplaziei sunt in cantitate redusa, dar au capacitate
metastatica si tumorigena si au rezistenta crescuta la chimioterapie pt ca ele
pastreaza o parte din proprietatile celulei stem normale, printre care capacitatea de
a ramane o perioada indelungata in faza G0 care o face insensibila la PCT, dar si
anumite cai biologice de aparare impotriva citostaticelor.
 Pt ca o celula sa devina celula stem neoplazica trebuie sa posede capacitatea de
autoreplicare. Celula stem neoplazica poseda aceasta caracteristica prin provenienta din

1
 celula stem normala care a suferita procesul de transformare mailgna si poate sa genereze
celule maligne care au deficit de maturare si diferentiere si proliferare.
- Dar, orice celula, chiar si din compartiment celular diferentiat, care capata
capacitate de autoreplicare datorita unor anomalii genetice succesive si, ulterior,
prin anomalii genetice suplimentare, sa sufere procesul de transformare maligna.
Schematic: celula din compartiment diferentiat
↓ (prin anomalii genetice succesive)
Dobandeste capacitate de autoreplicare
↓ (anomalii genetice suplimentare)
Transformare maligna
 Deci, celula stem a neoplaziei poate avea originea intr-o celula stem normala
transformata malign sau intr-o celula diferentiata care dobandeste secundar
capacitatea de autoreplicare (prin anomalii genetice suplimentare) !!!!
 Actual, evaluarea neoplaziei se face prin
- Evaluare morfologica
- Evaluare imunofenotipica
- Evaluare citogenetica
- Evaluarea profilului expresiei genetice
- Analiza proteomica
al marii mase de celule tumorale. Pe acestea se bazeaza criteriile de evaluare prognostica
si criteriile de evaluere terapeutica.
 Marea masa tumorala are impact evident asupra homeostaziei interne (lipsa poftei de
mancare, scadere ponderala, prezinta stare de astenie, oboseala), dar nu aceasta este
vinovata de modificari, ci compartimentul celular stem care asigura progresia deoarece
cancerul are tendinta de a evolua si de a creste agresivitatea (pt ca celula stem / subclone
ale ei pot sa primeasca leziuni care sa ii creasca agresivitatea)
 Celulele stem ale neoplaziei sunt responsabile pt incapacitatea de vindecare a
neoplaziei si de evolutia agresiva a acesteia in timp!!!
 Pentru activarea unei celule sunt necesare: (Schema mai jos)
- un stimul
- un ligand
- un receptor specific pt ligand - interactioneaza specific cu ligandul si determina
trimiterea unor semnale prin NAD-kinaze si alte sisteme biologice celulare (=
mecanisme transductionale -> transmit informatia de la receptor la nucleu);
- urmeaza amorsarea mecanismelor transcriptionale - moduleaza expresia anumitor
gene si genereaza o proteina sau raspuns chimic la stimulul pe care l-a primit
(gluma cu musca pe obraz) => reactie adecvata la stimul
!!! Liganzii, receptorii si proteinele din procesele de transductie/ transcriptie sunt
codificate de gene care pot suferi modificari si se pot transforma in ONCOGENE.

2
 Schema activarii unei celule

!!! O oncogena = gena care actioneaza dupa caracter dominant = suficienta modificarea
unei singure alele pt aparitia transformarii maligne
!!! Exista si anti-oncogene, ex: gena retinoblastomului si, mai ales, gena p53 care este o
gena cu caracter recesiv = este necesara alterarea ambelor alele p53 pt a aparea fenotipul
malign.
!!! Transformarea maligna este un proces complex, multistep, generat de acumularea
de anomalii biologice si genetice cu caracter non-letal care ofera respectivei celule
avantaj de proliferare, blocand apoptoza sau modificand capacitatea de diferentiere,
ceea ce face ca celula respectiva sa determine o clona. Intr-o celula a acestei clone
apare o noua anomalie genetica ce determina, in final, transformarea maligna
definitiva.

 Leucemiile acute limfoblastice si cele non-limfoblastice (mieloblastice) se studiaza

impreuna deoarece, dpdv al manifestarilor chimice, ambele se bazeaza pe aparitia unei
insificiente medulare, anemie, trombocitopenie, granulocitopenie => predispozitia la
infectii, dar LAL face parte din neoplaziile limfoide cu imunofenotip central si sunt
entitati cu aspecte clinice, biologice, de terapie complet diferite de LMA ce face parte
din boala de celula stem si care prezinta alte aspecte clinice, imunofenotipice, de biologie
moleculara si, mai ales terapeutice.
 Diagnosticul de leucemie acuta (usor)= 20 % blasti in MOH. Mai dificil este de stabilit
daca apartine de linia mieloida sau de cea limfoida.
 Terapia este complet diferita in leucemiile linei mieloide de cele ale liniei limfoide.

3
 Evaluarea prognostica este dificila; actual este efectuata de modificari de genetica si
biologie moleculara -> pentru evaluarea anomaliilor prezente

LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA

 In etiopatogenia leucemiilor acute mieloblastice intra:
- Expunerea la iradiatii
*** Nagasaki si Hiroshima - LMA si LGC sunt mai intalnite decat in restul tarii
in urma bombardamentelor din Al doilea RM;
*** barbati cu SA sau femei cu neoplazie de col uterin iradiati terapeutic,
*** radiologi mai slab protejati au o incidenta mai crescuta;
*** depind de varsta de iradiere, de doza si de timp scurs de la iradiere pana in
prezent
- Congenitala - sdr Langdon Down, sdr Fanconi, sdr ataxie telangiectazica sunt
sindroame congenitale care predispun la LMA;
- Expunerea la infectii:
*** HTLV1 (retrovirus similar cu HTLV 3 = HIV; prezent in bazinul Marii
Caraibe, in Japonia se asociaza cu limfom de tip T al adultului)
*** Sdr Burkitt (VEB) - suprapunere cu LAL3
- Expunerea la citostatice
*** expunerea la alchilanti = medicamente care altereaza structura ADN si care
genereaza un impact asupra cz, frecvent cu multiple anomalii citogenetice
complexe, dar mai ales cu monosomii sau deletii partiale ale cz 5 si 7; incidenta
maxima apare la ~7 ani de la expunere, cu prognostic nefavorabil
*** expunerea la inhibitori de topoizomeraza 2 (etoposid, doxorubicina,
epidoxorubicina) => determina aparitia unei leucemii acute cu impact frecvent la
nivel 11q23; apare precoce la 12-18 luni de la expunere; caracter monocitar
- Leucemii acute precedate de sdr mielodsplazice - au capacitatea ce a evolua
intre 5-55 % (in fct de gravitatea sdr mielodisplazic) catre leucemii acute;
prognostic nefavorabil.
 Celula tumorala (de pe slide):

4
 In LAM exista 2 mecanisme ce domina patogenia
- Alterarea semnalului transductional
- Alterarea semnalului transcriptional
o Ipoteza “double-hit” a fost confirmata intrucat transformarea in leucemie
acuta necesita cel putin 2 leziuni:
- de clasa I - care determina avantaj de proliferare
- de clasa II - blocheaza capacitatea de diferentiere
 Anomaliile citogenetice sunt evaluate cu ajutorul examenului citogenetic
- avantajul - evalueaza intreg genomul
- dezavantaje: *** celula trebuie sa se afle in mitoza pt a se putea identifica cz;
*** sensibilitate redusa - pt a fi identificata, anomalia trebuie sa fie
evidenta/ grosolana >50kbaze: de numar (monosomii, trisomii), structurale
(translocatie, deletie)
 Tehnicile de biologie moleculara (FISH s.a.) au avantajul ca sunt mai sensibile, dar sunt
dependente de existenta unei gene-sonda care sa se hibridizeze cu anomalia prezenta in
ADN-ul de cercetat => la un singur test FISH poate fi identificata o singura mutatie (cea
pt care exista sonda)
 Anomalii genetice care apar de obicei in neoplazii:
- Fiecare gena este monitorizata de un complex care ii moduleaza expresia:
Exemplu: gena de pe cz A - modulata de complexul promoter/enhancer negru
gena de pa cz B - modulata de complexul promoter/enhancer albastru
*** translocatie tip 1 => gena de fuziune: ½ gena neagra + ½ gena albastra => o
proteina cu alte proprietati biologice decat proteina codificata de gena de pe cz A
sau cz B (gena BRC Abelson din LGC, dar apare si in LAL)
*** translocatie tip 2: gena de pe cz A este modulata de alt complex, al altei gene,
promoter/enhancer => subexpresie sau supraexpresie a genei respective
(oncogena “c” care, in limfomul Burkitt, este supraexprimata pt ca aceasta
oncogena de pe cz 8 este modulata de promoteri si enhanceri care moduleaza
sinteza de lanturi usoare k, λ, µ - elementele care produc imunoglobuline)

5
 In LMA avem elementul esential - o rata inalta de proliferare, dar si blocarea partiala a
diferentierii, deoarece LAM provine fie din celula stem care s-a desprins din ea primitiva,
fie din celulele stem primitive
- Aceasta celula stem are capacitatea sa evolueze spre:
 Neutrofil
 Monocit -> macrofag
 Hematie
 Plachete sangvine
 L M A (=LAM) se imparte, dupa clasificarea FAB, in
o diferentiere mieloida = LAM0 - LAM3
o diferentiere atat mieloida, cat si monocitara = LAM4 - LAM4 cu
eozinofile
o diferentiere monocitara = LAM5a - LAM5b
o diferentiere eritrioda = LAM6
o diferentiere megacariocitara = LAM7

 In LMA exista cateva anomalii genetice si moleculare cu impact major asupra

prognosticului
 t(8;21) *** modifica gena AML1 care determina acetilarea ADN;
*** acetilarea ADN = ADN poate fi transcris, poate fi “citit” => sinteza
de citokine, de receptor pt antigen al limfocitului T, de mieloperoxidaze si
esteraze => celula evolueaza normal

6
 *** anomalia la nivel molecular este RUNX1/ RUNX1T1 care aduce la
gena AML1 un factor inhibitor => deacetilarea ADN => nu mai poate fi
transcris => nu se mai sintetizeaza moleculele normale => scade evolutia
=> aparitia fenotipului LMA, in general M2
 inv(16)(p13 q22) *** afectata de prezenta MYH11 (gena represoare) =>
blocheaza transcriptia => fenotip LAM4 cu prezenta de 10 % precursori
eozinofilici anormali
 t(15;17) *** (cea mai intersanta) asociata cu leucemia promielocitara LAM3 =>
gena hibrida RAR de pe cz 17-PML1 de pe cz 15 care determina deacetilarea
ADN => blocarea transcriptiei
*** aceasta gena nu este afectata de All trans-retinoic acid (ATRA) in
cantitati fiziologice, dar, in t(15;17), adaugarea de ATRA in cantitati
farmacologice => deblocarea genei hibride PML-RAR cu acetilarea
ADN => permiterea transpcriptiei => celula leucemica evolueaza
normal, sa se diferentieze, sa se matureze si, ulterior, sa moara prin
apoptoza
*** este singura leucemie in care terapia cu caracter reversor prin ATRA
poate sa induca remisiunea completa - de scurta durata => asociere
ATRA + citostatice specifice pt leucemia acuta (in terapia de inductie)
*** ATRA are un impact major - in LMA promielocitara, promielocitul
malign este plin de granulatii secundare si de corpi Auer - care contin o
substanta procoagulanta => daca pacientul are sdr hemoragipar si daca
se incepe tratamentul cu citostatic, sdr hemoragipar se agraveaza si
poate duce la decesul pacientului
*** ATRA a transformat LAM3 intr-o leucemie cu prognostic favorabil
pentru ca determinarea diferentierii si maturarii celulelor fara agravarea
sdr hemoragipar.
 Alte anomalii la nivel molecular (de gena) care au impact major in prognosticul
unei leucemii acute:
- FLT3
- NPM1
 Clasificarea leucemiilor acute (OBLIGATORIU DE STIUT!!!)
1. Leucemia acuta mieloblastica - cu anomalii genetice recurente:
- LAM t(8;21) / RUNX1-RUNX1T1
- LAM inv(16)(p13 q22)
- LAM promielocitara cu t(15;17)
- Mutatia NPM1 - prognostic favorabil
- Anomalia 11q23 unde este gena MLL - prognostic nefavorabil

7
 2. Leucemiile acute cu mielodisplazie
- cu anomalii morfologice si functionale ale granulocitelor, ale trombocitelor,
ale hematiilor care preced sau sunt simultan cu leucemia acuta;
- au prognostic nefavorabil;
- OBLIGATORIU trebuie exclusa inainte expunerea la citostatice sau la
radiatii ionizante
3. Leucemiile acute cu/ si sdr mielodisplazice legate de terapia antineoplazica cu
alchilante sau cu inhibitori de topoizomeraza sau cu radiatii ionizante
- Anomaliile citogenetice sunt complexe
- Frecvent afectati cz 5 si 7, fie prin monocomie, fie prin deletii partiale
4. Leucemii acute care nu pot fi incadrate in celelalte categorii
- Clasificarea FAB - de la M0 la M7
- Leucemia acuta cu bazofile
- Panmieloza acuta cu mielofibroza
- Sarcomul mielomatos - este o tumora localizata cu mieloblasti, in general
la nivelul capului si gatului; aceasta formatiune tumorala NU trebuie tratata
la fel ca o leucemie acuta deoarece tratamentul local (iradiere sau exereza
chirurgicala) face ca, in cateva luni sa apara leucemia acuta
- Proliferari mieloide asociate cu sdr Down - sunt tranzitorii
- Neoplasmul cu celule dendritice de tip plasmocitoid cu caracter plastic

★ RECAPITULARE LMA
- Este o afectiune care determina, dpdv patologic, aparitia unei clone maligne cu
rata de proliferare inalta => cu acumularea de celule nediferentiate (blasti) > 20%
care stranguleaza hematopoieza normala atat prin ocuparea spatiului MOH, cat si
prin transmiterea de semnale la nivel de receptori si prin eliberarea de citokine cu
efect inhibitor
- Este un grup heterogen de afectiuni
- Se bazeaza pe existenta unui compartiment stem leucemic
- Sunt obligatorii minim 2 leziuni: 1 care modifica proliferarea si 1 care modifica
diferentierea (teoria “double-hit”)
- Poate fi generate de chimioterapie, agenti ionizanti, benzen si derivatii lui

8
 Leucemia acuta limfoblastica

 Este o entitate biologica si terapeutica distincta de LAM

 Biologia LAL a copilului de 1-9 ani fata de biologia LAL a adultului este diferita:
- Rata de vindecare la copii este cu prognostic favorabil este de ~ 75%
- Rata de vindecare la adult este < 30%
 Anomalii citogenetice si de biologie moleculara
 cu impact progostic favorabil:
- mai ales hiperdiploidia de la 50 la 60
- prezenta trisomiilor cz 4, 10 si 17
- prezenta t(12;21) / t(10;14)
 cu prognostic nefavorabil:
- hipodiploidia - cu cat are o cantitate mai scazuta de ADN (monosomii) cu
atat prognosticul este mai nefavorabil
- prezenta cz Philadelphia = t(9;22)
- t(4;11)
- anomalii 11q23 - la fel ca in LMA
 Clasificare FAB (franco-americano-britanica) in 3 aspecte morfologice:
1. LAL 1 - cu prognostic favorabil
- in majoritatea cazurilor la copii
- limfoblast de talie mica, raport N/C mare, citoplasma redusa, fara granulatii,
nucleu cu cromatina relativ condensata care lasa greu sa se vada umbre de
nucleoli (1-2 sau absenti)
- rara la adult = 25-35 % (pe slide = 25 -30%)
- se caracterizeaza prin aspect monomorf al populatiei plastice
2. LAL 2 - populatia neoplazica leucemica limfoida este heterogena
- cuprinde < 25 % celule cu aspect din LAL1
- majoritatea celulelor blastice au citoplasma mai abundenta, nucleu cu
cromatina mai laxa, 1-2 nucleoli mai bine vizibili
- este cea mai prezenta forma de leucemie acuta a adultului
- prognostic nefavorabil
3. LAL 3 - se caracterizeaza prin przenta unei populatii blastice omogene
- celulele sunt putin mai mari, au vacuole citoplasmatice care sunt generate de
spalarea imunoglobulinelor din aceste granule in procesul de fixare
- este rara = 1-2 %
- se suprapune peste leucemia acuta limfoblasica T (cu imunoglobulina de
suprafata de tip Burkitt-like)