Superantigenele sunt proteine care se leaga simultan: 1) la nivelul unor situsuri constante,

situate in afara cupei MHC II, fara sa fie nevoie de 0 procesare a antigenului si 2) la nivelul
unor CDR2 ale unor anumite lanturi TCR~. Regiunea CDR2 este 0 regiune care, in cazul unei
legaturi conventionale MHC-peptid, nu se leaga la MHC. Superantigenele realizeaza deci 0
legatura intre TCR-ul de pe un anumit limfocit T si molecula MHC II de pe suprafata unui
APC, legatura care ignora practic peptidul prezentat de MHC. Cu toate acestea, legatura este
suficient de puternica pentru a declansa semnalizarea intnicelulara, responsabila pentru
selectia negativa in timus sau activarea in periferie.
Pana in prezent, aceste interactiuni au putut fi observate numai intre moleculele MHC II si
anumite TCR~ ce contin segmente genice V~ particulare. Denumirea de superantigen vine sa
sublinieze faptul ca un numar mare de limfocite T (intre 5 si 20%)1, care folosesc aceste
segmente genice V~ (in timp ce clonele de limfocite T care nu contin aceste segmente genice
nu vor fi activate), sunt activate ne-specific simultan. Ca urmare, RI care rezulta are 0
amplitudine foarte mare. Superantigenele sunt astfel mitogeni dependenti de MHC II.

Exogenous

(b)

Endogenous
Sllperantigen

superantigen

TH cell
Peptid
VI)

Superantigen
Class IIMHC

.ruch

.~

not

Superantigen

for
R

pedfi

Class

n J\1H

Activarea limfocitelor Th va determina eliberarea unei cantitati uriase de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-l si TNF, ceea ce poate conduce la aparitia socului toxico-septic. Pe
de alta parte, concentratii foarte mari de superantigen, care determina 0 semnalizare intensa,
pot conduce mai degraba la apoptoza limfocitelor T decat la activare.

TABLE 10-4

EXOGENOUS SUPERANTIGENS A 0

THEIR VII SPECIFICITY

Staphyloe<>cc~l eltterO(<JXlns
S1:1,,-

SEH

rood poisoning

Food poisoning
FMd I;<)t,sonlng

SECt
SEC2

rood pot-soning

SOC3
SlID
SEE
Toxic-soock-$ptdromc

toxin (ISHi)

B.'l:foliativedemlatitis toxin (ExFl}

M}'toplasrna-arthritidis

Food POt-50Ring
Food poisoning
Foud poisoning
To;o;.lc-sllock SYl1drome
Scalded-skin syndrome

1. 3.10,11,12,17
5,.SJ, 8,2, 8.3
7, g,2, 8.3, II

nd

g,2, j(},
1.8.2
J, 7,. 8.3,

12,13. 14, I~ 17,2,{}

n. 17

3,12.14,15.17,20
12

5,12
5,12

11,15, 17

5.1.6.1-6.3.8,1!j

15,16

2
2

10, II, 15

SUp~rnl;ttant

(l\tAS)

Streptococcal

P'Y~i(:

aot{lxiris

($PE.A, B, C, D)

Superantigenele pot fi exogene (produsi ai unor bacterii care se replica) sau endogene
(produsi ai unor virusuri integrate),
Superantigenele exogene indud toxine produse de bacterii Gram pozitive, cum ar fi
entorotoxina produsa de diverse specii de Staphylococcus (toxiinfectii alimentare), exotoxina
piogenica a unor specii de Streptococcus (febra reumatoida), sau exotoxinele sindromului
socului toxic (produse atat de Staphylococcus cat si de Streptococcus), care determina 0
afectiune potentialletala.
Boala Crohn este asociata cu superantigenul SAG 12, care seamana cu un factor activator al
transcriptiei anumitor gene bacteriene ale florei bacteriene normale. SAG 12 activeaza un
subset de limfocite T care utilizeaza V~5 si se speculeaza ca aceste limfocite T stimulate sunt
cele care contribuie la patogeneza bolii.
Superantigenele endogene sunt proteine codate de gene prezente in genomul uman, cum ar fi
genele retrovirale. Unul dintre primele astfel de superantigene evidentiate a fost cel produs de
anumite gene ale MMTV (mouse mammary tumor virus).

Antigenele T independente nu necesita contactul dintre limfocitele Th si limfocitele B pentru

a induce activarea acestora din urma. Raspunsul limfocitelor B fata de aceste antigene este
astfel rapid.
In schimb, fata de aceste antigene, nu apar RI secundare, chiar in cazul unor expuneri
repetate, ci doar raspunsuri imune de tip primar, cu secretie de IgM. Comutarea de clasa
practic nu apare2, dupa cum nu vor apare nici centrii germinali si nici diferentierea in celule
cu memorie.
'
Exista totodata dovezi ca 0 serie de antigene T independente au potentialul de a stimula direct
celulele NK, dar si alte celule precum macrofagele si mastocitele, conducand la secretia de
citokine.
Antigenele T independente pot fi impartite in doua categorii: tip 1 si tip 2, avand caracteristici
diferite. Daca raspunsullimfocitelor B fata de Ag-nele Ti-l pot apare in conditii de completa
absenta a contactului cu Th si a citokinelor, raspunsul fata de Ti-2, desi nu necesita contact
intercelular, necesita totusi ajutor din partea unui set de citokine, produse de catre celulele din
micromediul inconjurator.
TdAnii.R.1re M-ICd,KSII-~

Tall help

RtpetiUl!e epllDpti

EDf~tolIlCR

U~.4li.di.!sile

Polydooal B wi aelWatws{nlito.-)
Stilldaie mhn

-I + l5r.lme

GlS\25)

8eells

R+liltiYt fi!SPO_tilBt

Rapid

Soor'u of ViolIN IItIp tim

None

lridl\u:enDlllJudieql1rote'in,
, m:JliIomeric bad:erlal flage'llin

<

T'fPi! IIU pnl!,lJl!I1~c<l1

lXl~fSatthal!ide,p;:J!ymel'i(,
lXlda,jlilagellin

Antigenele Ti-l
La concentratii crescute, aceste antigene se comporata ca activatori policlonali ai limfocitelor
B, stimulandu-Ie indiferent de specificitatea acestora. Deoarece activarea limfocitelor B
conduce la proliferare, antigenele Ti-l sunt considerate mitogeni ai acestor celule, ceea ce
implica faptul ca se leaga la limfocitele B altundeva decat la BCR. Unele antigene Tl-l se
leaga la un receptor diferit, asa cum e cazul LPS care se ataseaza la complexul TLR4/CD14.
Totusi, la concentratii mici ale antigenului, se vor activa doar acele limfocite care il pot
recunoaste in mod specific (deci antigenele nu vor exercita un efect mitogenic). Acest
fenomen este insuficient inteles, dar se speculeaza ca ar fi datorat unei competii intre diferitele

2 In cazuri foarte rare, comutarea de clasa poate apare ca urmare a generarii de citokine adecvate in micromediul
de reactie de catre alte celule decat limfocitele T.

clone de limfocite B pentru 0 cantitate limitata de antigen. De asemenea, chiar si la cantitati

mici de antigen, activarea ramane complet independenta de ajutorullimfocitelor Th.
o alta diferenta importanta fata de antigenele T dependente sau T independente tip 2, este ca
antigenele Ti-l pot activa si limfocitele B imature, ceea ce sustine ideea ca interactiunea
dintre acest tip de antigen si limfocitele Beste ne-conventionala.
Antigenele Ti-2
Aceste antigene sunt adesea molecule liniare cu greutate moleculara mare, cu epitopi
repetitivi. Deoarece sunt in general dificil de procesat, au tendinta de a persista pe suprafata
macrofagelor pentru perioade lungi de timp. Ca urmare, Ti-2 actioneaza ca antigene
multivalente ce se leaga cu 0 aviditate inalta la receptorii pentru antigen de pe suprafata unui
limfocit B, realizand fenomenul de "legare incrucisata" (cross-linking), in care regiunile Fab
ale doua Ig sunt aduse impreuna prin legarea la acelasi antigen. Se crede ca prin intermediul
acestui fenomen se ajunge la 0 stimulare prelungita a limfocitelor B si aceasta suplineste
necesitatea unui contact direct cu limfocitele Th. Trebuie subliniat ca, spre deosebire de
antigenele Ti-l, antigenele Ti-2 activeaza limfocitele B intr-o maniera specifica.
In plus, citokinele intervin in reglarea raspunsului fata de antigenele Ti-2. Chiar daca factorii
solubili nu sunt produsi de limfocitele Th specifice ci de alte celule (alte limfocite Th, NK,
macrofage si chiar limfocite B) , aceste citokine pot creste magnitudinea raspunsului imun,
dupa cum pot determina anumite comutari de clasa sau generarea de celule cu memorie. In
plus, limfocitele B care raspund fata de antigene polizaharidice pot primi un ajutor si din
partea sistemului complement, deoarece glucidele pot activa direct calea alternativa, fiind
generate fragmente C3d, pe care Ie pot lega receptorii CR2 (CD21) exprimati pe suprafata
limfocitelor B mature.
Alte antigene T -independente-Iike
Unele virusuri contin epitopi care nu se incadreaza in nici una dintre categoriile de antigene T
independente mentionate mai sus. De exemplu, 0 glicoproteina de suprafata a VSV (vesicular
stomatitis virus) poate genera un RI in absenta completa a oricarui contact celular, precum si a
citokinelor, comportandu-se astfel ca un Ti-l. In schimb, acest antigen nu este un activator
policlonal, chiar si la concentratii crescute, ceea ce caracterizeaza un antigen Ti-2.
Eficienta si comportamentul unui astfel de antigen depind de rigiditatea si gradul de repetare
al unei anumite structuri in cadrul antigenului respectiv.

Citokinele sunt factori solubili produ~i de celule, diferiti termeni istorici fiind utilizati de-a
lungul timpului: limfokine - pentru factorii solubili produ~i de limfocite, monokine - pentru
factorii solubili produ~i de macrofage. Termenul de Interleukine dorea sa particularizeze:
factorii solubili produ~i de leucocite, capabili sa actioneze asupra altor leucocite (astazi stirn
ca aceste citokine au 0 actiune mult mai larga). Chemokinele sunt factorii solubili care
afecteaza chemotaxia ~i/sau comportamentul celular.
Citokinele au 0 serie de proprietati in comun cu hormonii si factorii de crestere, celelalte
molecule importante pentru comunicare, fiind molecule solubile, secretate in cantitati extrem
de scazute, capabile sa actioneze si sa-si exercite efectele doar cand se leaga la receptori
specifici, cu afinitate crescuta .. De aceea, pot media efecte biologice la concentratii extrem de
scazute. Cu toate aces tea, citokinele difera de hormoni si factorii de crestere prin situsul de
productie, modalitate de operare si spectrul de influenta.
Hormonii sunt indusi de stimuli specifici si sunt sintetizati de catre glande specializate. Tind
sa actioneze intr-o maniera endocrina (la distanta si adesea sistemic), dar influenteaza un
numar foarte limit at de celule.
Factorii de crestere sunt de obicei produsi in mod constitutiv de catre celule individuale (atat
leucocite cat si non-leucocite). Multi dintre factorii de crestere (dar nu toti) sunt detectati la
nivele semnificative in circulatie si poate fi influentata 0 gama larga de celule.
Citokinele sunt insa sintetizate sub un control reglator strict, de catre un numar mare de celule
diverse (atat hematopoietice cat si non-hematopoietice), iar efectele sunt exercitate in general
de 0 maniera autocrina - pe aceea~i celula, sau paracrina - pe celula partener (foarte rar
endocrina - la distanta in organism). Au capacitatea de a regIa intensitatea ~i durata R.I. prin
stimularea/inhibarea:
activarii
proliferarii ~i/sau diferen!ierii
secretiei de anticorpi/comutarii de clasa
reglarii secretiei de alte citokine
Legarea unei citokine la 0 anumita celuia stimuleaza sau amplifica expresia receptorilor
pentru citokina respectiva ~i secre!ia altor citokine.
Citokinele produse de un numar mic de limfocite activate de Ag pot influenta activitatea a
variate celule implicate in R.I. Citokinele produse de limfocitele Th pot influenta activitatea
limfocitelor B, limfocitelor Tc, NK, M~, granulocitelor, celulelor stem hematopoietice.
Citokinele sunt peptide sau glicoproteine cu greutati moleculare foarte mici si cu functii foarte
diverse, al caror rol principal este acela de comunicare intercelulara.
Din punct de vedere al clasificarii citokinelor, acestea pot fi impartite in urmatoarele familii:
1. hematopoietine: GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-ll, IL-12,
IL-13, IL-15
2. interferoni: IFNa, IFN~, IFNy
3. chemokine: IL-8
4. TNF
Daca sunt luate in considerare caracteristicile structurale intime, atunci citokinele pot fi
impartite in urmatoarele familii:

~mples of CytokiDe
IL",2. IL-15. Il-21 <+;
IL~3
IL~.Bb13
IL..

. 11.",1

IL~
",11

m. Il.,2Q.,

IL

2.3:rIl-:21

'ENa/fj~
Il~.

IL.,IIB .

Bbl, IL-IS

TNf. LTu. LT~

Cysteif\j~but.

T'GF~

C (or XC)'memokiM

lymphataain
lANlli.

MIP-l13. MCp":3 ecrtaxin

1

Il-8~IF-lO, SDF-l, BlC

CX3C

memokioo

FramJkin~

Other

Il.,14
IL-16
IL--1'1

1L-2Jj,
Cea mai mare familie structural a prezinta 0 structura proteica care include 4 a-helix-uri
scurte, conectate intre ele prin peptide liniare simple. Foile ~ pliate sunt in general absente din
structura lor.

133

N 96

Spre deosebire de aeestea, IL-l si IL-18 formeaza 0 struetura tertiara formata in intregime din
12 foi beta pliate, struetura cunoscuta sub numele de ~ trefoil (trifoi ~).
Membrii familiei TNF au 0 struetura de homotrimeri eu 0 struetura de dopot, eunoseuta sub
numele de ,,~jelly roll".
Membrii familiei TGF apar ea homodimeri legati prin legaturi disulfidice, denumite "nod de
cisteine" .
In schimb, ehemokinele sunt impartite in functie de aranjarea reziduurilor N terminale de
cisteine.
Productia si efectele eitokinelor pot fi reglate prin mai mu1te modalitati. Perioada de
injumatatire a citokinelor si a ARN-ului mesager sunt in general foarte seurte, ceea ce
inseamna ea noi procese de transcriptie si translatie vor trebuie dedansate la receptionarea
unui semnal inductor. De asemenea, citokinele pot fi modifieate si post-translational inainte sa
fie secretate din eelula. Aetiunea eitokinelor este influentata si la nivelul reeeptorilor pentru
citokine, deei la nivelul eelulelor tinta. Deoareee majoritatea eitokinelor aetioneaza la distante
foarte scurte, doar aee1e celule aflate in imediata vecinatate a eelulei secretoare vor fi
influentate.

(b) CASCADE INDUCTION

~'~
Activation
P!u!iferatioI1
Diffecrr1Jliatiun

~)
A<:tiv.ttcd TU cells

T
Macrophage

1
-,[,.
IL-12

1
,1,.

Blocks dass sWI1ch to 19B

induced by IL4
lPN-f, TNF, 11,,-2,and
other cytnlcines

1. pleiotropism: 0 citokina poate ac!iona pe mai multe celule diferite, determinand

efecte diferite
IL-4 ---)limfocite B ~ activare, proliferare, diferen!iere
---)timocite ~ proliferare
---)mas tocite ~ proliferare
---)limfocite Th1 ~ inhibare
2. redundanta: mai multe citokine diferite ac!ioneaza asupra aceleia~i celule,
determinand acela~i efect.
IL-2
IL-4 } ---)limfocite B ~ proliferare
IL-5
3. sinergie: citokine diferite ac!ionand asupra aceleia~i celule i~i sumeaza foqele ~l
determina acela~i efect
} ---)limfocite B ~ comutare de clasa ---)IgE
IL-5
4. antagonism: citokine diferite au efecte opuse
IL-4
IFNy

5. actiune in cascada:
limfocit Th1 activat ---)IFNy ---)M~ ---)IL-12 ---)limfocite Th1 activate ---)IFNy, TNF, IL-2

Desi citokinele sunt produse de 0 varietate de celule, principalii secretori sunt limfocitele Th
si macrofagele. Odata secretate, citokinele produse de aceste doua celule activeaza 0 intreaga
retea de celule care interactioneaza. Printre numeroasele raspunsuri fiziologice care necesita
implicarea citokinelor sunt raspunsurile imune umorale si celulare, inductia raspunsului
inflamator, reglarea hematopoiezei, controlul proliferarii si diferentierii celulare, procesul de
cicatrizare.
Desi raspunsul imun specific fata de un antigen ar putea include productia de citokine, trebuie
subliniat ca actiunea acestora nu este antigen-specifica.
Citokinele sunt implicate intr-o gama foarte larga de activitati care sunt apanajul imunitatii
ne-specifice, imunitatii specifice, inflamatiei sau hematopoiezei. In vivo, citokinele nu
actioneaza singure, astfel ca celulele tinta vor fi supuse unei combinatii de factori solubili, ale
caror efecte (sinergice sau antagonice) pot avea varii consecinte. In plus, citokinele induc
adesea sinteza altor citokine, conducand astfella un efect in cascada.
Citokinele actioneaza asupra receptorilor pentru citokine; adesea, acesti receptori sunt
exprimati de catre limfocite doar dupa ce acestea au interactionat cu antigenul. In acest fel, in
timpul raspunsului imun specific, actiunea citokinelor este limitata la limfocitele activate de
antigen.
Declansarea secretiei de citokine necesita uneori contactul direct celula-celula, ceea ce mai
departe asigura concentrarea efectiva si eliberarea citokinelor in imediata proximitate a tintei.
In cazul limfocitelor Th, interactiunea celulara apare atunci cand limfocitele recunosc
antigenul prezentat de MHC II de pe suprafata APC-ului. Citokinele secret ate la jonctiunea cu
acestea ating concentratii locale suficient de crescute cat sa poata afecta APC-ul, dar si nu alte
celule aflate la distanta.

In plus, perioada de injumatatire a citokinelor din sange sau alte lichide extracelulare este
foarte scurta, ceea ce asigura ca actiunea factorilor solubili sa se realizeze doar pentru 0
perioada limitata de timp.

TT
I ;

... _,:;:L

"""0

fu,.d<JUICliaii cells

II A~ l E 1 2.1
Interteukil1 II
(lL-ll )

SElECTED flJNCTlONS

Of SOME CYTOKI ES

Secreted: by'

TflrgetcellsltJssues

BOHe-mano\</ stromal

P]asmacytoolilS
Progenitor B cells
Megakar)'ocyte5
HepatoC}fles

cells

SUPP'Orts growth
Prmnotes .differentiation
Prmootes differentiation
Induces synthes,is of actlte~phase
proteins

Intefleukin 12
(JL.12)

NK and UK cltllsand

, AJ:tssynergistkaUy with 11.-2 to

induce differentauofl into GrLs
StiIlilllatt$ proHf;t!ition

activated THI cells

lllt:'r\eukili 13

t"'lacwpha~

T cells, intestinal

lnrerleuldn 15
(It.15)

epithelium

NK
Activated 13\:ells
lntetleukin 16
(1t-I6)

Inhibits.

adiyatioi)

and

rdt:ii5<

of inflammatorrcylokine.s;
important regulator of
inflanlmatoty ntspon$t

(It. 13)

Stimulates growth of ime:stinill

epithelium, T-cell proltferation
Supports proJiferation
Co-mitogen fur proliferation and
differentiation
Chemotaxis; induces C:qlftssion of
cl.ass II M HCiil1du~s synthesis
of cytokines~suppre:sses antigen~

T cells. (primatii~'
CDg+)alt(l
eosioophils

induced proliferation

Interleukin 17

t-lonoq.'tes
EQSinophiis

Chemntaxis; induces

M,Kroph<l1:1es

Initiates andinaintaitu inflammation

T cells
NK cells

Induces IFN--y production

Enhances NK cell cytotoxicity

dll$$

IIMHC

Chi;filotaxis; indllc;eS cell adhesi()t1

(It-17)
Interleukin 18

(IL-18)
Interferon alpha

Inhibits vim! replication

(lFN-n.)

Interferon ooa
(lFN.~)

Deoarece receptorii pentru citokine sunt exprimati pe diferite tipuri celulare, citokinele pot
afecta 0 varietata larga de celule.
Structura receptorilor pentru citokine este destul de diversa, dar ei pot fi clasificati in 5 familii
man:
1. Receptori din superfamilia Ig-nelor
2. Receptori pentru citokine din clasa I (pentru hematopoietine)
3. Receptori pentru citokine din clasa II (pentru interferoni)
4. Receptori pentru TNF
5. Receptori pentru chemokine

Immunoglobulin
superfamily
receptors

ConseNed
cystelnes

TNF
receptors

< '.

IL-l
M-CSF

IL-2
IL-3
IL-4
IL-5

IL-J 1
IL-12
IL-13
IL-15

IL-6

GM-CSF

IL-7

G-CSF

IFN-a
IFN-13
IFN-')'

TNF-a
TNF-13

IL-8
RANTES

CD30

MIP-I
PF4
MCAF

C040
FAS

proteir

IL-9

1. Contin cel putin un domeniu globular. Liganzi: IL-l, M-CSF, c-kit.

2. Majoritatea receptorilor apartin acestei clase. Sunt compusi din 2 lanturi polipeptidice:
un lant a cu rol in legarea citokinei si un lant ~ sau y cu rol de transmitere a
semnalului. Exceptie fac IL-2 R si IL-15 R care sunt trimeri. Prezinta aa conservati la
nivelul domeniilor extracelulare:
4 aa de cys si 0 secventa WSXWS
(triptofan/serina/orice aa/triptofan/serina). Liganzi: IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 16,
GM-CSF, G-CSF, OSM, LIF, CNTF, prolactina, hormon de crestere.
3. Au secventa CCCC dar nu si WSXWS. Au caracteristici comune cu cei din familia 2:
majoritatea sunt formati din mai multe lanturi (dimeri), includ 0 subunitate specifica
citokinei si 0 subunitate cu functie de transmitere a semnalului (care nu este specifica
receptorului si nu are rol in legarea ligandului). Liganzi: IFN-a, ~,y, IL-10.
4. Liganzii pentru aceasta familie de receptori pot fi molecule libere sau membranare.
Liganzi: TNF-a, TNF-~, Fas, CD40, NGF (nerve growth factor).
5. Receptorii pentru chemokine fac parte dintr-o superfamilie de receptori cuplati cu
proteine G. Sunt descrisi ca avand forma de sarpe deoarece trec prin regiunea
transmembranara de 7 ori. Pana in prezent sunt cunoscuti 8 receptori CC si 5 CXC.

a) GM-CSF Rc: GM-CSF, IL-3, IL-5

b) IL-6 Rc: IL-6, IL-11 , CNTF (cilliary neurotrophic factor), LIF/OSM (leukemia
inhibitory factor/oncostatin
c) IL-2 Rc: IL-2, 4, 7, 9, 15. Prezinta 0 subunitate y comuna. Mectarea genetica a acestui
lant conduce la SCID - X inlantuit.

J3

IL-4R

IL-7R

13

Ca urmare a rolului central al IL-2 si a receptorului sau in proliferarea donala a celulelor T,

IL-2R a fost intens studiat. Lanturile ~ si y apartin clasei I de receptori pentru citokine
(continand motivele structurale CCCC si WSXWS caracteristice) in timp ce lantul a (CD25),
exprimat doar de limfocitele T activate, are 0 structura diferita si nu este membru al acestei
familii de receptori.
IL-2R poate apare in 3 forme, care au afinitati diferite pentru IL-2:
IL-2Ra monomeric, cu afinitate scazuta
IL2R~y dimeric, cu afinitate intermediara
IL-2Ra~y trimeric, de inalta afinitate
Low affinity
IL-2R

Intermediate affinity
IL-2R

High affinity
IL-2R

Transmiterea semnalului de catre IL-2R se poate realiza atat de lanturile ~ si y, in schimb doar
receptorul trimeric poate lega cu mare afinitate. Desi lantul y pare sa fie exprimat constitutiv
pe majoritatea celulelor limfoide, expresia lanturilor a si ~ este mai restransa si este stimulata
de catre antigen. Fenomenul asigura ca doar limfocitele T CD4+ si CD8+ activate exprima
receptorul de mare afinitate si prolifereaza ca raspuns la nivele fiziologice de IL-2. Celulele T
activate exprima aproximativ 5 x 103 receptori de mare afinitate si de 10 ori mai multi
receptori cu afinitate scazuta.
Celulele NK exprima de asemenea constitutiv subunitatile ~ si y, ceea ce demonstreaza
capacitatea lor de a lega (si de a fi activate) IL-2 cu afinitate intermediara.

Receptorilor din clasele I si II Ie lipsesc motivele structurale de semnalizare (domenii tirozinkinazice). Totusi, unul dintre primele evenimente care are loc dupa interactiunea unei citokine
cu unul dintre acesti receptori estre reprezentat de 0 serie de fosforilari ale tirozinelor.
Fenomenul a fost inteles prin studierea IFNy Rc.
IFN-y a fost descoperita initial datorita capacitatii de a induce celulele sa blocheze replicarea
unei mari diversitati de virusuri. Activitatea anti-virala este 0 caracteristica pe care 0 imparte

cu IFN-a si IFN-~. Cu toate acestea, spre deosebire de ceilalti interferoni, IFN-y joaca un rol
central in multe procese imunoreglatoare, inelusiv in reglarea fagocitozei de catre
mononueleare, comutarea de elasa catre anumite subelase IgG si stimularea sau inhibarea
dezvoltarii anumitor subseturi de limfocite T.
Descoperirea caii majore de semnalizare deelansata de interactiunea IFN-y cu receptorul sau a
condus la intelegerea faptului ca, in cazul receptorilor de elasa I si II, transmiterea semnalului
urmeaza aceleasi etape, care reprezinta baza unui model de semnalizare.
Sul:ulJlits
nfln'\'-y

Actimw:Ml

tyrom'lt

uf JAR

killlJSeSil:tKI

CfeJ:Itiou of Stall
dm:king sites rrrWlinc
plm'l'fu""Satikm

Sp'it1c gene u;uw;i'lptk'il

A. Sub influenta citokinei are loc dimerizarea receptorului.

B. La subunitatile receptorului se asociaza diferite PTK inactive:
la lantul a se asociaza Jak-l
la lantul ~ se asociaza Jak-2
* Asocierea Jak se face spontan si nu necesita legarea citokinei.
C. Legarea citokinei induce asocierea a 2 receptori si activarea Jak.
D. Jak-l si 2 se fosforileaza reciproc si se activeaza.
E. Jak activate fosforileaza tirozine de la nivelullanturilor receptorului.
F. La tirozinele fosforilate se leaga STAT (Signal Transducers and Activation of
Transcription). *In cazul IFNy, STAT-l se leaga la tyr fosforilate ale lantului a.
G. STAT sunt fosforilate de catre Jak (la nivelul tyr) si se desfac de la nivelul
receptorilor, indreptandu-se spre nueleu. Apoi dimerizeaza si sufera 0 fosforilare

suplimentara (la nivelul serinei) ceea ce conduce la activarea completa a dimemlui ca

factor transcriptional.
H. STAT translocat in nucleu induce expresia unor gene care contin secvente reglatorii
potrivite la nivelul promotorilor.
Sunt descrise ISG - IFN stimulated genes, care sunt induse rapid, dupa 15-20 de min. de la
legarea ligandului. Aceste gene contin 2 tipuri de secvente conservate la nivelul promotorilor:
ISRE: IFN stimulated response element
GAS: gamma-IFN activation site.
In plus fata de IFN-y, alte eitokine de clasa I si II determina de asemenea dimerizarea
receptorilor lor.
Un element important al specificitatii citokinelor este determinat de specificitatea potrivirii
dintre citokine si receptorii lor. Un alt aspect al specificitatii citokinelor este reprezentat de
faptul ca fiecare particulara citokina (sau gmp de citokine redundante) induce transcriptia
unui subset specific de gene intr-un anumit tip de celula. Produsii acestor gene mediaza apoi
efecte tip ice pentm acea citokina.
Specificitatea efectelor citokinelor poate fi urmarita prin intermediul a trei factori.
anumiti receptori pentm citokine declanseaza anumite cai JAK-STAT
activit atea transcriptionala a STAT activate este specifica deoarece un particular
homodimer sau heterodimer STAT va recunoaste doar anumite secvente si va putea
astfel interactiona numai cu anumiti promotori ai anumitor gene.
numai aceIe gene a caror expresie este permisa de un particular tip celular poate fi
activata in cadml acelei varietati celulare. Altfel spus, in orice tip celular, numai unui
subset de gene tinta ale unui particular STAT li se permite expresia.

Antagonistii citokinelor sunt proteine care blocheaza (inhiba) activitatea biologica a

citokinelor.
Actioneaza in 2 moduri:
1. se leaga la un receptor pentm citokina si blocheaza accesul citokinei, dar nu transmit
nici un semnal
2. se leaga la citokina si 0 inhiba.
Cel mai bine caracterizat inhibitor este IL-1 Ra = antagonistul receptomlui pentm IL-1, care
se leaga la receptor dar nu determina transmiterea unui semnal. Blocheaza in schimb legarea
adevaratului ligand. Joaca un rol in reglarea intensitatii raspunsului inflamator.
Multi antagonisti sunt gasiti in sange sau lichidele interstitiale si rezulta prin clivarea
enzimatica a domeniului extracelular al receptomlui pentm citokine: IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,
IFNy, TNF-a, TNF-~.
Cel mai bine caracterizat: sIL-2 R (receptor pentm IL-2 solubil), un fragment N terminal de
192 aa din lantul a, eu 0 greutate de 45 kD, rezultat prin clivaj proteolitic. Este totodata un
marker al activarii cronice a limfocitelor T, asa cum apar de exemplu in autoimunitati, reactii
de respingere a transplantului, SIDA. Acesta poate lega IL-2 si astfel impiedica interactiunea
acestei citokine cu receptoml membranar.
Unele vimsuri produc:
proteine care se leaga la citokine
proteine care seamana cu citokinele si se leaga la receptorii pentm citokine
De ex. poxvimsurile produc:
proteina solubila de legare a TNF

proteina solubila de legare a IL-l.

Ca urmare, deoarece atat IL-l cat si TNF au variate efecte in raspunsul inflamator, acesti
factori solubili actioneaza reducand sau chiar stop and procesul inflamator.
EBV produce 0 proteina IL-lO-like (v IL-lO) care suprima raspunsul mediat de limfocitele
TH1
Moleculele produse de virusuri care mimeaza citokinele permit virusurilor sa manipuleze RI
astfel incat patogenul sa poata supravietui.

Limfocitele Th actioneaza prin intermediul citokinelor, iar cele doua populatii de limfocite
Th, 1si 2, produc seturi diferite de citokine. Acestea determina:
activarea (proliferarea ) populatiei care le-a produs
inhibarea activarii ~i dezvoltarii celeilalte populatii
Acest efect se nume~te cross-reglare (reglare incrucisata).
De exemplu, IFNy (produs de Thl) inhiba preferential proliferarea Th2, in timp ce IL-4
(produs de Th2) actioneaza asupra M~ ~i celulelor dendritice, ceea ce va conduce la scarlerea
productiei de IL-12 (citokina foarte importanta pentru diferentierea limfocitelor Thl). In mod
similar, aceste citokine au efecte opuse si asupra unor celule tinta altele decat limfocitele T.
Astfel, IL-4 actioneaza asupra limfocitelor B. Rezulta comutare de clasa la IgG I, IgE
(~oarece) dar ~i inhibarea comutarii de clasa la IgG2a. IFN-y promoveaza in schimb
comutarea la IgG2a, dar inhiba IgG 1si IgE.
Cross-reglarea explica de ce atunci cand productia de Ac este crescuta, raspunsul de tip
Hipersensibilitate IV (intarziata) este scazut ~i invers.
IL-4 conduce la inhibarea sintezei subunitatii ~ a IL-12Rc ~i limfocitele devin ne-responsive
la IL-12 ~i nu se pot diferentia in Thl. In schimb, IFNy determina cre~terea sintezei
subunitatii ~ a IL-12Rc ~i anuleaza efectele IL-4. Studiile moleculare care au analizat maniera
in care un anumit subset promoveaza propria expansiune, inhiband dezvoltarea subsetului
opus, au condus la doi factori transcriptionali, T-Bet si GATA-3. Expresia T-Bet conduce la
diferentierea in limfocite Thl si la supresia diferentierii in Th2. Expresia GATA-3 are efecte
opuse. In prezenta IFN-y, celulele isi amplifica expresia T-Bet si isi inhiba expresia GATA-3.
Acest proces dependent de IFN-yRiStat-l determina comutarea profilului de citokine catre
secretia de IFN-y. Pe de alta parte, un proces care implica IL-4R si Stat6 determina celula sa
produca IL-4 si alte citokine Th2. Mai mult decat atat, s-a aratat ca amplificarea expresiei TBet conduce la reprimarea expresiei GATA-3. In mod similar, expresia GATA-3 determina
inhibarea expresiei T-Bet.

rPN13
]14
I
I
4>

JlinmDte~
'1'11

11-5

I
I

'v
P.roIl'lOM:5

Ta2

IL-lO nu pare sa fie un inhibitor direct allimfocitelor Thl, in schimb actioneaza asupra Mo,
M~ ~i determina:
scaderea expresiei MHC II - ca urmare nu pot activa limfocite Thl
scaderea productiei de oxid nitric
scaderea productiei de IL-l, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF, TNFa
Aceste efecte supresoare asupra macrofagelor conduc la diminuarea consecintelor biologice
ale activarii Thl.

Defectele retelei reglatorii complexe care controleaza expresia citokinelor conduc la 0 serie de
afectiuni.
Infectiile cu bacterii Gram - (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes,
Neisseria meningitidis): endotoxinele din peretele bacterian stimuleaza M~ ~i determina 0
seeretie crescuta de IL-l ~i TNF -a. La cateva ore apare ~ocul septic caracterizat prin: scaderea
tensiunii arteriale, febra, diaree, coagulare vasculara diseminata. Implicarea acestor citokine
face ca ele sa devina totodata si 0 tinta a terapiei, fiind preconizata administrarea de anticorpi
monoclonali blocanti, sau de IL-IRa (antagonist al receptomlui pentm IL-l).
Unele microorganisme secreta toxine care sunt super-Ago Acestea sunt ata~ate la MHC II in
afara cupei ~i sunt recunoseute doar de V [3 al TCR, deci de un numar crescut de limfocite Th
care poseda acela~i domeniu V [3. Astfel, un superAg poate activa pana la 25% din toate
limfocitele Th ale organismului. Ca urmare, cantitatea de citokine eliberata este foarte mare.
Exemple:
TSTI (Toxic Shock Syndrome Toxin) - produsa de Staphylococcus aureus
Exotoxina pirogenica - produsa de Streptococcus pyrogenes
MAS = Mycoplasma Arthritidis Supernatant
Anormalitati ale productiei de citokine au fost observate si intr-o serie de neoplazii, nu doar
limfoide sau mieloide, ci si ale unor organe solide. 0 secretie crescuta de IL-6 este observata
in mixomul cardiac, in neoplasmele col uterin si de vezica urinara, preeum si in
plasmocitoame si mieloame, in acest ultim caz IL-6 exercitand si un efect de stimulare
autoerina.
Boala Chagas este produsa de Trypanosoma cruzii (protozoar) si este caracterizata de 0 severa
supresie a imunitatii. Capaeitatea T cruzi de a induce imunusupresia poate fi demonstrata in
vitro prin cultivarea limfocitelor T cu T. cruzii urmata de stimularea eu mitogeni, care nu vor

mai produce proliferarea limfocitelor. T cruzii determina 0 seadere dramatica (~90%) a

sintezei subunitatii ex, IL-2R, probabil prin intermediul unui factor solubil
Progresia anumitor afectiuni depinde de balanta citokinelor Thl/Th2. Un exemplu bine studiat
la om este lepra, al carei agent etiologic este Mycobacterium leprae, 0 bacterie intracelulara
care poate supravietui in fagosomii macrofagelor. In lepra, exista un spectru de raspunsuri
clinice, cu 2 forme distincte, la cele doua extremitati ale spectrului: lepra tuberculoida si lepra
lepromatoasa.
In lepra tuberculoid a, raspunsul predominant este de tip celular, cu formarea de granuloame si
distrugerea majoritatii patogenilor. Relativ putini patogeni raman cantonati in tesuturi. Desi
pielea si nervii sunt afectate, lepra tuberculoida progreseaza lent si pacientii supravietuiesc.
In lepra lepromatoasa, raspunsul imun celular este deprimat si favorizat eel umoral,
ajungandu-se la hipergammaglobulinemie. Bacteriile sunt diseminate in macrofage, ajungand
pana la 1010 /gram de tesut. Lepra lepromatoasa progreseaza catre 0 infectie diseminata a
oaselor si cartilajelor, cu leziuni intinse ale nervilor.
Dezvoltarea unei forme sau alta de lepra depinde de balanta Thl/Th2. In forma tuberculoida
pre domina raspunsul de tip Thl, caracteristic hipersensibilitatii de tip intarziat, cu 0 secretie
crescuta de IL-2, IFN-y si TNF-~. In eea lepromatoasa, predomina raspunsul de tip Th2, eu 0
secretie inalta de IL-4, IL-5. Acest profil al citokinelor explica imunitatea celulara scazuta si
productia crescuta de anticorpi.
Virusul Epstein-Barr produce vIL-IO (IL-IO viral, 0 substanta IL-lO-like), care are tendinta sa
suprime activit atea Thl prin cross-reglare. S-a speculat ca in aceasta maniera, EBV raspunsul
imun mediat celular, conferindu-si astfel un avantaj in fata SI.

MOlilo,,"lbna!1 antibody
against 1rNfct receptor
Antiviral eytdki'l1i:

Hepatitjs B
Hai",e;.ellleuli.:.emia
KaflGsr's sarcolillS
HepatitisC
Melanoma

[ntaferon 13.

AntivlralC'Yt0'ki:ne

MUltjplesderosis

A-ctimmUI1lE

[nterferon"f

Chronic gmnufomatQusdiseas~
Osteopetrosis

{eGD}

Stimulates produEtiOlil IDIineutrophils

Rilld:u.mionof im~tia<n inc,sncer patients
treated with chel:nmher:aPJ
Stiltlttlates prcoduEtiol1lof m}leloid ceUs after
bOmlH!nalTm'l'

tnterlauld

111 111(UA 1), a

hemiltopoi.ebc c)tokine

IErytf!lopoietilil!j,emalopoietle
C}'tokine)

tram;:,plilntaticlll

Stimulates produ.miol1 of p4atelets