IMUNOMODULATOARE

Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de

farmacologie și anume IMUNOFARMACOLOGIA.
Sunt medicamente care modulează sau influențează răspunsul
imun.Imunomodulatoarele se împart în 2 clase.
A).Medicamente imunosupresive.Sunt medicamente care suprimă sau
deprimă răspunsurile imune.
B).Medicamente imunostimulante.Sunt medicamente,microorganisme
sau produși biologici care amplifică sau stimulează răspunsurile imune.
Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare sunt următoarele: I.Bolile
autoimune,II.Bolile imunodeficitare primare și III.Transplantul de
organ
Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA și unele boli inflamatoare.
Definiții
1.Imunitatea înseamnă rezistența organismului la boli cu deosebire la bolile
infecțioase;
2.Sistemul imun înseamnă ansamblul de celule,țesuturi și molecule care
asigură apărarea sau rezistența față de infecții;
3.Răspunsul imun este un ansamblu organizat de reacții din partea
celulelor și a moleculelor imune îndreptate împotriva germenilor
microbieni;

Rolul fiziologic esențial al sistemului imun constă în prevenirea infecțiilor și

eradicarea acestor infecții odată apărute;

Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate.Există

astfel o imunitate înăscută și una dobândită.

1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) este prima etapă sau prima

linie în cazul apărării împotriva agenților patogeni (Ag);
Este compusă din factori fizici precum pielea și mucoasele,factori
biochimici precum complementul,interferonii,lizozimul și factori
celulari precum neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural
killer).
Prima barieră în calea infecției o constituie pielea sau mucoasa
intactă;

În cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii patogeni pătrund în
organism.Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează
proteoglicanii membranei microbilor.Compușii care rezultă în urma acestei
reacții declanșează activarea complementului (C).Fragmentul C3b
favorizează opsonizarea bacteriilor.Fragmentele C3a și C5a favorizează
chemotactismul celuelor imune care vor fi recrutate la locul
inflamației.Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni .Se produc
leziuni ale membranei care conduc la ieșirea componentelor înafara celulei
microbiene.
Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de
IL-8 (citokină cu rol chemotactic),proteina chemotactică macrofagică (MCP-
1) și proteina inflamatoare macrofagică (MIP-1α ).Toate acestea derivă din
celulele endoteliale și din macrofagele tisulare activate la locul
inflamației.Dacă aceste secvențe funcționează normal germenii patogeni
sunt înglobați și distruși de celulele imune iar infecția este astfel
stopată/prevenită/durata scurtată.În plus la locul leziunii inflamatorii sunt
recrutate și LTNK .Acestea secretă interferoni (INF-γ ) care vor activa
macrofagele tisulare și celulele dendritice.Celulele NK (natural killer) sunt
denumite natural ucigașe pentru că sunt capabile să recunoască și să
distrugă celulele infectate sau celulele tumorale fără a fi nevoie să fie
activate în prealabil;
2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)
Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească
infectia.Are cîteva trăsături astfel: 1.reacționează la o diversitate de agenți
patogeni într-un mod specific,2.recunoaște și face diferențierea între Ag
străine patogene (non-self) și cele ale propriului organism (self) și 3.are
capacitatea de a răspunde la infecții anterioare, prin componenta de
memorie a celulelor imune.
Imunitatea dobândită se realizează: 1.prin producția de anticorpi (Ac),care
sunt efectorii imunității mediate umoral și 2.prin activarea limfocitelor T ,care
sunt efectorii imunității mediate celular.

I.Autoimunitatea și bolile autoimune

Autoimunitatea este o noțiune care înseamnă un răspuns imun
anormal,îndreptat împotriva propriilor celule sau țesuturi.Există o
incapacitate a sistemului imun de a recunoaște țesuturile/celulele ca fiind
proprii și nu străine.În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback
mențin sub control reacțiile autoimune.În anumite condiții acest control se
pierde și se produce o activare a LT și B.Bolile autoimune sunt afecțiuni
complexe,care presupun participarea unor factori genetici (MHC = sistemul
major de histocompatibilitate),factori de mediu,boli infecțioase și diverse
disfuncții ale sistemului imun.

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoidă
2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)
3.Scleroza multiplă (SM)
4.Diabetul zaharat tip 1
5.Myasthenia gravis
6.Anemia hemolitică autoimună
7.Purpura trombocitopenică idiopatică
8.Polimiozita
9.Colita ulceroasă
10.Granulomatoza Wegener
11.Uveita - coroidoretinită
12.Artropatia psoriazică
13.Glomerulonefrita membranoasă

În artrita reumatoidă sau poliartrita reumatoidă se produc anticorpi IgM

(factorul reumatoid) ce vor reacționa cu Fc a IgG pentru a forma
complexe imune.
Aceste complexe imune vor activa cascada C și în final se va produce
inflamația articulațiilor și a rinichilor;
În LES se produc Ac îndreptați împotriva ADN,a histonelor,hematiilor și
plăcuțelor și a altor componente celulare;
În SM se produc distrucții ale mielinei ce acoperă neuronii iar în DZ tip 1
distrucții ale celuelelor β insulare pancreatice ,prin procese imune
mediate celular;
În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH).Aceste
celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare însă totodată se crede
că ar produce citokine.Acestea stimulează macrofagele să producă
enzime cu acțiune litică sau distructivă asupra celulelor β -insulare;
DTH (delayed-type-hypersensitivity) înseamnă hipersensibilitate de tip
întârziat

II.Bolile imunodeficitare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice

sau boli transmise congenital.Ele pot fi cauzate și de infecții bacteriene
sau virale,unele medicamente.Sunt decrise până în prezent circa 70 de
boli;
Unele sunt datorate alterării imunității umorale .Astfel sunt
agamaglobulinemia X-lincată și deficiența în IgA;
Altele apar prin deficitul imunității mediate celular .Astfel este sindromul
DiGeorge;
Altele apar prin asocierea celor două tulburări și sunt mult mai grave;
Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin .Există o insuficiență
de maturare a LB pentru a produce Ac.Rezultă o susceptibilitate crescută
la infecții bacteriene recurente;

Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului.Rezultă un deficit al

imunității,mediate de limfocitele T( LTDTH,CTL).Imunitatea umorală nu
este afectată;
Tratamentul se realizează prin administrarea de imunoglobuline și
tratamentul infecțiilor în cazul afectării imunității umorale.În cazul
afectării imunității celulare nu există un tratament farmacologic eficace.

III.Tranasplantul de organe și cancerul

În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a
grefei.Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea
grefei se realizează cu ajutorul medicamentelor imunosupresive;
Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece pentru cei
mai mulți pacienți transplantul este unica șansă de a supraviețui.
În prezent,transplantul,datorită ciclosporinei și tacrolimus,a devenit o
procedură de rutină;
Tratamentul imunostimulant a adus beneficii semnificative în unele forme de
cancer;
În prezent există două subspecialități distincte ale imunologiei:
1.imunologia tumorală și 2.imunologia transplantului;
Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase;

A).IMUNOSTIMULATOARE
Sunt medicamente care amplifică sau cresc răspunsurile sistemului imun
la agresiunile factorilor patogeni.Se urmărește creșterea reactivității imune a
pacienților cu imunodeficiență specifică/generalizată.Sunt indicate îndeosebi
în bolile imunodeficitare,bolile infecțioase cronice și
cancerul.Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele și extractele din
bacterii drojdii și fungi,toate sunt capabile să crească imunitatea.Apariția
SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi
medicamente sau agenți terapeutici cu rol imunostimulator/imunomodulator;

I.CITOKINELE

Sunt un grup heterogen de proteine cu proprietăți variate.Unele au funcții

imunoreglatoare sau imunomodulatoare.Sunt sintetizate în limfocite.Unele
controlează hematopoieza.Acționează prin intermediul unor receptori de pe
suprafața sau din interiorul celulelor țintă ,similar hormonilor.În anumite
situații citokinele au proprietăți antiproliferative,antitumorale și
antimicrobiene;
Principalele citokine identificate până în prezent sunt:
1.Interferonul-α (IFN-α ). Posedă acțiuni antivirale,oncostatice
(antitumorale) și activatoare asupra celulelor NK;
2.Interferonul-β (IFN-β ). Are acțiuni antivirale,oncostatice și activează NK;

3.Interferonul-γ (INF-γ ). Are acțiuni antivirale,oncostatice.Este secretat de

celule precum: LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) și macrofage.Produce
activarea și proliferarea acestor tipuri celulare;
4.Interleukina-1 (IL-1). Activează LT,stimulează proliferarea și diferențierea
LB; este co-factor hematopoietic;
5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT,activează NK,LTH1 și LAK
(lymphokine-activated killer cell).
6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori
hematopoietici;
7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LTH2 și CTL,stimulează LB;
8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor,proliferarea și
diferențierea LB;
9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic,a
LTH2,CTL ȘI LB;

10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimulează un

precursor din timus;
11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu acțiune proinflamatoare,are
acțiune chemotactică asupra neutrofilelor;
12.Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;
13.Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea LB;
14.Interleukina -11 (IL-11). Rol în proliferarea megacariocitelor,diferențierea
LB;
15.Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LTH1 și CTL;
16.Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor,proliferarea LB;
17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;
18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL și NK/LAK;stimulează celulele
de memorie;
19.Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT,deprimă replicarea HIV;
20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează producția de citokine de către celulele
stromale;
21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LTH1;
22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;
23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferențierea celulelor pielii;
24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea
NK;
25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2;
26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LTH1 de memorie;
27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și
răspunsul imun al LTH1;
28.Factorul de necroză tumorală-α (TNF-α ). Are proprietăți oncostatice,
proinflamatoare și activatoare asupra macrofagelor;
29.Factorul de necroză tumorală-β (TNF-β ). Are acțiuni proinflamatoare,
oncostatice și chemotactice;
30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-
stimulating factor,G-CSF). Stimulează producția de granulocite;
31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-
macrophage colony stimulating factor,GM-CSF). Stimulează
producția de granulocite,monocite și eozinofile;
32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-
stimulating factor,MCSF). Rol în producția și activarea macrofagelor;
33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);
34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de
plăcuțe/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite:

Interleukina-27 (IL-27). Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-
γ ;
Interleukina-28 și 29 (IL-28,IL-29). Au acțiune antivirală și proprietăți similare
interferonilor;
Interleukinele-30,31 și 32 (IL-30,IL-31,IL-32).
Primele citokine descoprite au fost interferonii.Au urmat apoi factorii de
stimulare a coloniilor de celule.Factorii de stimulare sau de creștere au rol în
proliferarea sau diferențierea celulelor primordiale din țesutul
hematopoietic.Ultimele descoperite au fost IL.Identificarea și producerea de
IL se realizează în mare parte prin tehnici de clonare genetică.IFN-α este
indicat sau aprobat în neoplazii precum leucemia cu celule păroase,leucemia
mieloidă cronică (LMC),melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi.De
asemenea în infecții virale cu VH tip B și C.De asemenea în carcinomul
renal,sindromul carcinoid și leucemia limfocitară (cu LT);
INF-β esteindicat în recăderile din scleroza multiplă (SM);
INF-γ este indicat în afecțiuni granulomatoase cronice;
IL-2 –este indicată în carcinomul renal metastatic,MM;
TNF-α a fost folosit și testat în foarte multe cancere însă rezultatele au fost
dezamăgitoare;
O excepție – TNF-α în doze mari intraarterial a dat rezultate foarte bune în
MM și sarcomul de părți moi ale membrelor;
Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor.Astfel
interferonii și IL-2 au dat rezultate favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită
B;
GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit deoarece contribuie la
recrutarea celulelor dendritice care prezintă Ag limfocitelor T.Favorizează
răspunsurile imune mediate de LT;
GM-CSF stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și
cancerul de prostată;
Totuși citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă ca adjuvante;
Alte efecte – INF-γ stimulează creșterea nr de receptori (pe celulele țintă)
pentru TNF-α .IL-2 – favorizează producția de TNF-α iar IL-12 pe cea de IFN-
γ .
Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de câteva min; astfel sunt
TNF-α ,INF-γ ,IL-2,G-CSF (filgrastim) și GM-CSF.Se injectează sc,de obicei;
Fiecare citokină are o toxicitate specifică.Unele efecte sunt comune pentru
IFN-α ,IFN-β ,IFN-γ ,IL-2 și TNF-α și constau în febră,simptome asemănătoare
gripei,indispoziție,anorexie,fatigabilitate etc;
O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști
ai receptorilor pentru citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-
IL-1,anti-TNF-α );
Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF-
α în tratamentul șocului septic.

INTERFERONII

Interferonii (IFN-α , β și γ ) au fost cercetați și folosiți inițial ca

antivirale.Posedă și proprietăți
imunomodulatoare/imunostimulatoare.IFN se leagă de receptori de pe
suprafața celulei și declanșează o serie de efecte intracelulare precum:
1.Stimulează sinteza unor enzime;
2.Inhibă proliferarea celulară;
3.Amplifică răspunsul imun prin faptul că amplifică acțiunea fagocitară a
macrofagelor și crește acțiunea citotoxică a LT;
Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică;
Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) – o familie de molecule de
mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) obținute pe cale naturală.Sunt
produse sau secretate ca răspuns la agresiunea celulară prin infecție virală
sau alți agenți.
Interferonul alfa-2b este indicat în leucemia cu celule păroase,MM,sarcomul
Kaposi (asociat SIDA),boli infecțioase,hepatita cronică B și condiloamele
acuminate;

Efectele adverse
Constau în simptome similare celor din gripă precum febră,frison și cefalee.
Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă
recombinată.Stimulează fagocitoza și producerea de specii reactive ale
oxigenului care sunt toxice pentru microorganisme.Este indicat pentru
combaterea infecțiilor severe ce acompaniază afecțiunile granulomatoase
cronice.Efecte adverse constau în: febră,slăbicune,erupții,anorexie,tulburări
GI și mialgii;
Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) este o glicoproteină recombinată
ce conține 166 aa.Interferonul beta-1b (BETASERON) este o proteină cu
165 aa.Ambele au acțiune antivirală și imunomodulatoare.Sunt indicate
pentru tratamentul recăderilor și a episoadelor acute ale SM
(exacerbările).Mecanismul de acțiune în SM este neclar.Efectele adverse
constau în simptome asemănătoare gripei;

II.LEVAMISOLUL

Inițial a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic.Ulterior s-a demonstrat că

amplifică imunitatea mediată de LT.De fapt ″ reface″ funcțiile imune
deprimate ale LT și B,a macrofagelor și monocitelor.Potențează efectele
limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra limfocitelor,granulocitelor și
macrofagelor.Crește nr de LT la cei cu boală Hodgkin.Are eficacitate în
poliartrita reumatoidă.Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-
rectal,după rezecția chirugicală, posibil, prin activarea macrofagelor care vor
distruge celulele tumorale reziduale.Produce agranulocitoză ocazional însă
cu evoluție fatală;

III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de

Mycobacterium tuberculosis bovis.Inițial a fost folosită pentru imunizarea
în TBC.Prin injectare produce o reacție locală granulomatoasă.Este indicat ca
terapie imunostimulantă nespecifică în cancerul in situ al vezicii
urinare.Este eficace doar în administrare intravezicală și se menține 2 ore
intravezical.Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul
antitumoral al celulelor NK.Muramil-dipeptida este cel mai mic compus activ
izolat din peretele tulpinii BCG.În Japonia a fost folosit cu succes un preparat
similar denumit [Lys18]-muramyl dipeptide pentru accelerarea refacerii
măduvei hematogene afectate de chimioterapia anticanceroasă;

III.TALIDOMIDA

Este un medicament cu certe proprietăți teratogene.Administrat la gravide

pentru efectul anxiolitic și antivomitiv a produs grave malformații la nn
(focomelie amelie etc).Nu va fi folosită decât sub controlul strict al
specialiștilor.Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor
deveni gravide în timpul tratamentului.Este utilă în eritemul nodos la
pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu.Mecanismul de acțiune nu este
precizat;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

1.Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin imunodeficiență

în unele țări din Europa .În SUA nu este aprobată.
2.Timozina este un compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți
din timus.Este eficace în sindromul Di George.
3.Polidinul este un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin
căldură.Crește nr limfocitelor circulante,stimulează producția de
interferon,activează C seric,stimulează proliferarea și diferențierea
LB,stimulează producția de IgA și IgG serice,a IgA secretorii și crește
capacitatea de fagocitoză a macrofagelor.Este indicat în afecțiuni acute ale
căilor respiratorii,infecții din sfera ORL și complicații infecțioase ale
astmului.Crește rezistența la infecții;
4.Bronhodinul conține 9 tulpini.Este tot un imunostimulant
polimicrobian.Are proprietăți similare polidinului.Este indicat în profilaxia și
tratamentul infecțiilor căilor respiratorii;
5.Broncho-vaxomul este un imunomodulator polimicrobian (7
tulpini).Are proprietăți similare bronhodinului.Se administrează pe cale
orală,are indicațiile bronhodinului;

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante și anume:

1.prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe) și 2.tratamentul
bolilor autoimune;
Actualmente se pot transplanta măduvă osoasă,rinichi,ficat,cord,plămâni,
pancreas,piele etc;
I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE)

Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din

Trichoderma polysporum (o ciupercă);

Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale.Este

imunosupresivul de ales în cazurile de transplant.Se folosește în combinație
cu glucocorticoizii iar rezultatele sunt mai bune și scade doza de
ciclosporină.Este indicată și în poliartrita reumatoidă,uveită,LES și artropatia
psoriazică ,boli autoimune.Se administrează pe cale orală sau iv.Acționează
prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr.Acest
complex inhibă calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei
de citokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN-γ și TNF-α .Se absoarbe lent și incomplet pe
cale orală.Se metabolizează sub acțiunea CYP3A.Prin metabolizare se pierde
efectul imunosupresiv.Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale.Este indicată în
transplantul de rinichi,ficat și inimă și în bolile autoimune de mai sus.În
combinație cu prednisonul doza poate fi redusă la ½.Se poate asocia cu
tacrolimus;
Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie,
hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirșutism și hiperplazie gingivală;
Interacțiuni medicamentoase multiple.Unele medicamente deprimă CYP
(cresc concentrațiile de ciclosporină).Astfel sunt blocante ale canalelor de
calciu (verapamil,nicardipină),antibiotice (eritromicina), antimicotice
(fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-protează (indinavir) și alte
medicamente (metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid).Altele stimulează
CYP.Astfel sunt antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice
(fenitoina,fenobarbital) și alte medicamente (octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF)
Este un antibiotic macrolidic.Acționează prin inhibiția calcineurin-
fosfatazei.Se poate administra pe cale orală și iv.Farmacocinetica prezintă
variații individuale mari.Se metabolizează sub acțiunea CYP 3A,se elimină
major prin materiile fecale.Are aceleași indicații ca și ciclosporina în cazul
transplantului.Dozele sunt mai mari în cazul copiilor;
Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-centrală (tremor,cefalee,
tulburări motorii,convulsii)tulburări GI,HTA,hiperK+,hiperGlic și DZ;
Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice.Prezintă risc crescut de
infecții și cancere secundare (la fel ca și în cazul altor
imunosupresive).Nefrotoxicitatea este mult mai mare în cazul folosirii
împreună cu ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt aceleași
(CYP3A);
II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE)

Se mai numește Rapamycina.Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari.Se

extrage din Streptomyces hygroscopicus.Inhibă activarea LT și sinteza IL-
2,inhibă activarea receptorilor pentru factorii de creștere ai LT.Sirolimus se
leagă de o proteină și rezultă un complex.Complexul astfel format se leagă
de o protein-kinază (mammalian target of rapamycin,mTOR),enzimă
esențială pentru ciclul celular.Este împiedicată trecerea din faza G1 în faza
S.Se absoarbe rapid pe cale orală ,se leagă 40 % de albumina plasmatică.Se
metabolizează sub acțiunea CYP3A4.Este indicat pentru prevenirea
respingerii grefei în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază și
glucocorticoizi;
Efecte adverse: crește colesterolul și trigliceridele proporțional cu doza la
cei cu transplant renal.Alte efecte adverse: deprimarea măduvei
hematogene (anemie,L-penie,T-penie),hipo/hiper K 1+,febră și tulburări
GI.Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere.Crește riscul de infecții și
neoplasme (limfoame,mai ales).Se recomandă profilaxia pneumoniei cu
Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV.Nu se va administra concomitent cu
ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4).Dozele
inițiale sunt de 1 mg/m2/zi la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg.

2.EVEROLIMUS

Este înrudit structural cu sirolimus,are aceleași indicații clinice însă

farmacocinetic se comportă diferit.Toxicitatea și interacțiunile
medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus.Accentuează toxicitatea
renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază.

3.AZATIOPRINA (IMURAN )
Este un antimetabolit purinic,derivat de imidazol al 6-mercaptopurinei (6-
MP).Se transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului.Ulterior dă naștere la
metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) → 6-Tio-GMP și mai departe
în 6-Tio-GTP care se incorporează fraudulos în ADN.În final este inhibată
proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funții ale limfocitelor.Se
absoarbe bine pe cale orală.Se metabolizează prin oxidare și metilare în ficat
și/sau eritrocite.Azatioprina este primul imunosupresiv folosit în transplantul
renal (1961).Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în
cazurile severe de poliartrită reumatoidă;
Efecte adverse: deprimarea măduvei
hematogene,hepatotoxicitate,alopecie și tulburări GI.Prezintă risc crescut de
infecții (varicela,VH simplex) și neoplazii;
Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul.Xantin-oxidaza
degradează metaboliții azatioprinei.Dacă se asociază cu allopurinolul dozele
de azatioprină vor fi reduse (25-33 %).Cel mai bine să nu se asocieze aceste
medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT)

Este un promedicament, se transformă prin hidroliză în acid micofenolic

(MPA).MPA inhibă selectiv,necompetitiv și reversibil inozin monofosfat
dehidrogenaza(IMPDH).IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei.MPA
inhibă unele funcții limfocitare precum sinteza Ac,adeziunea și migrarea
L.MPA suferă procesul de glucuronoconjugare după care se excretă
renal.Este indicat pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu
glucocorticoizi și inhibitori de calcineurin-fosfatază.Nu se asociază cu
azatioprina.Efectele adverse constau în tulburări hematologice și GI.Ele
constau în leucopenie,diaree,voma.Interacțiuni medicamentoase: antiacidele
îi scad absorbția,colestiramina afectează circuitul E-H,aciclovirul și
ganciclovirul interferează cu secreția tubulară a glucuronidului MPA etc.

5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă.Dintre

acestea fac parte ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul
(LEUKERAN) și metotrexatul (MTX).MTX este indicat în tratamentul
respingerii de grefă,poliartrita reumatoidă,psoriazis și unele forme de cancer
(neoplazii).Ciclofosfamida și clorambucilul în sindromul nefrotic la copil și
multe afecțiuni maligne.Ciclofosfamida este indicată forme severe de LES și
unele vasculite precum granulomatoza Wegener.

III.GLUCOCORTICOIZII
Hormoni glucocorticoizi sunt secretați de către CSR
(corticosuprarenală).Principalele efecte:
antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice.Hidrocortizonul
(cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul,
triamcinolonul,dexametazona și betametazona sunt principalele
medicamente glucocorticoide.Cele mai folosite sunt prednisonul și
metilprednisolonul.Sunt indicați singuri/asociere în bolile autoimune și în
prevenirea respingerii grefelor de transplant.Sunt benefici pentru
combaterea inflamației ce acompaniază transplantul în asocieri cu
ciclosporina.
Indicații terapeutice: boli autoimune precum poliartrita
reumatoidă,LES,psoriazis și dermatomiozita.Alte indicații sunt astmul și alte
afecțiuni alergice,boala inflamatorie intestinală care înglobează ileita
terminală sau boala Crohn și rectocolita ulcerativă.De asemenea în afecțiuni
inflamatorii oftalmologice,afecțiuni hematologice autoimune,puseurile acute
ale SM,glomerulonefrită,trombocitopenia idiopatică,anemia hemolitică și
polimialgia reumatică.
Efecte adverse apar mai ales în administrare cronică și constau în
întîrzierea creșterii la copii,necroza osoasă,cataractă,HTA,suprainfecții,ulcere
GI,hiperglicemie și chiar diabet zaharat steroidic,osteoporoză etc..Pe termen
scurt și în administre acută sunt foarte bine tolerați.De
exemplu,metilprednisolonul pe cale iv și în doze foarte mari este foarte
eficace în respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli
autoimune (SM);
Acționează asupra unor receptori intracelulari.Consecutiv scad producția de
IL-1 și IL-6 (citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT citotoxice.Scade și
chemotactismul monocitelor și neutrofilelor.Deprimă mai ales imunitatea
celulară;

IV.Anticorpii folosiți ca imunosupresoare

1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ

Este o imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la

cai.Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetată de limfocite
provenite din timusul uman.Este indicată singură sau în combinație cu
azatioprina și corticosteroizii în profilaxia respingerii grefei renale.

2.MUROMONAB-(CD3)

Este o IgG purificată,un anticorp monoclonal care se obține prin imunizarea

șoarecelui.Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și
renală.Împiedică activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe
suprafața LT.Efecte adverseconstau în febră,edem pulmonar,cefalee,vomă și
fenomene anafilactice;
3.DACLIZUMAB

Este o IgG ce acționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2.Efectul

imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor.Este indicat în
prevenirea respingerii grefei renale.Se asociază cu ciclosporina și
glucocorticoizii;

4.RITUZUMAB

Acționează printr-un efect litic asemănător complementului.Se leagă de

receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau de pe celule maligne.Este
indicat în recăderile din limfoame non-hodgkiniene;

5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

Împiedică legarea TNF-α de receptorii acestuia.Sunt suprimate citokine

precum IL-1 și IL-6 care au rol în migrarea și activarea leucotitelor.Infliximab
este indicat în bola Crohn și poliartrita reumatoidă,etanerceptul în poliartrita
reumatoidă la adult și artrita reumatoidă juvenilă iar adalimimab în
poliartrita reumatoidă.