Capitolul 1.

Introducere
1.1. Prezentarea generala a materialului

Sulfamidele au fost primii agenti chimioterapici folositi systematic in profilaxia si
tratamentul afectiunilor bacteriene la om. Importanta considerabila a descoperirii lor
pentru mediana curative si profilactica si raspandirea lor pe scara larga s-au reflectat
curand in scaderea rapida a morbiditatii si mortalitatii prin bolile infectioase susceptibile
de a fi tratate cu sulfamide. In cursul decadei premergatoare aparitiei penicilinei,
sulfamidele au constituit pivotal chimioterapiei antibacteriene si au contribuit in mare
masura la obtinerea excelentelor rezultate medicale. Desi aparitia antibioticelor le-a
micsorat mult popularitatea si domeniul utilizarii lor, sulfamidele sunt inca folosite pe
scara larga si prezinta un numar de avantaje, ca de exemplu pretul scazut si usurinta
administrarii.
Termenul sulfamida este folosit in aceasta lucrare ca o denumire generica pentru
derivatii de paraaminobenzensulfonamida sulfanilamida!. In decada care a urmat
descoperirii sulfamidei au fost sintetizate si cercetate peste "#$$ de substante..
Sulfamidele reprezinta exceptand antibioticele, clasa de substante medicamentoase
care a repurtat cel mai mare succes chimioterapeutic si aceasta datorita ridicatei activitati
antimicrobiene si a spectrului larg care cuprinde coci gram-negative si gram-pozitivi. De
asemenea, s-a evidentiat faptul ca unele sulfamide au actiune diuretica, hipoglicemica, iar
altele inhiba ahidraza si au condos la cresterea productiei sulfamidelor.
%
1.2. Istoricul cunoasterii materialului
Desi sulfanilamida a fost preparata pentru prima data in %&$' de catre (elmo in
cursul unor cercetari asupra colorantilor azoici, a trebuit sa treaca un sfert de veac pana
cand a fost folosita in tratamentul infectiilor bacteriene la om. Descoperirea importantei
ei terapeutice se datoreste unei inlatuiri interesante de imprejurari. In %&$&, )oerlein si
colaboratorii de la I.(.*arbenindustrie au sintetizat primele substante colorante azoice
care contineau sulfonamide si sulfonamide substituite si au notat calitatea lor de coloranti
mai rezistenti. +ombinatia stabila pe care colorantii azoici complecsi o formau cu
proteinele din lana si din matase a sugerat ca acesti agenti ar putea reactiona cu
protoplasma bacteriana, in %&%,, -isenberg a descoperit actiunea bactericida in vitro a
crizoidinei, alt colorant azoic, si a emis ipoteza ca substanta ar putea fi folosita in
chimioterapie. In anul urmator, a fost sintetizat din crizoidina un colorant rosu,
piridiumul, ca a fost poi utilizat ca antiseptic urinar. In anii imediat urmatori a aparut un
alt colorant azoic, rosul stacojiu, iar .acobs si )eidelberg %&%/! au obtinut rezultate
interesante in procesul de sinteza a derivatilor azoici si cuprunelor. 0ceiasi cercetatori au
preparat si paraaminobenzensulfonanimda dupa metoda lui (elmo si au aratat ca aceasta
substanta este eliberata in tesuturi prin clivarea sulfafonamido-crisoidinei. Desi au atras
atentia asupra puterii bacteriale mari a acestui compus, cercetarile lor din pacate nu au
fost continuate. In %&,$, un alt compus azoic, cunoscut sub numele de serenium, a fost
introdus in terapeutica ca antiseptic urinar.
+a urmare a cercetarilor intreprinse la I. (. *arbenindustrie, 1larer si 2ietzch au
obtinut in %&,3 un patent german pentru prontozil si alte substante azoice care contin o
grupare sulfamidica. In acelasi an, Domag4, directorul uneia dintre sectiile de cercetari de
la I.(., lucrand cu 1larer si 2ietzch a constat ca soarecii infectati cu streptococ sau alti
germeni pot fi protejati gratie prontozilului Domag4, %&,"!. 5ui Domag4 i se datoreste
descoperirea valorii chimoterapeutice a prontozilului, lucru pentru care a primit premiul
6obel pentru medicina in %&,'. In %&,,, primul caz clinic studiat a fost comunicat de
*oerster, care a administrat prontozil unui copil de %$ luni cu septicimie stafilococica si a
3
obtinut o vindecare spectaculara. Intr-o comunicare ulterioara, Domag4 %&,"! a anuntat
un nou colorant azoic cu activitate chimioterapeutica, denumit prontozil-S prontozil
solubil, denumit mai tarziu neoprontozil!.
In *ranta, Trefouel, 6itti si 7ovet %&,"!lucrand cu *ourneau la Institutul 8asteur din
8aris au comunicat curand dupa aceea un fapt important9 in tesuturi, legatura azoica este
clivata, astfel ca prontozilul pune in libertate paraaminobenzensulfonamida pe care ei o
considera portiunea cu activitate chimioterapica a moleculei *ourneau a preparat apoi
acest compus si, impreuna cu colaboratorii sai, a aratat in %&,: ca el este tot atat de
eficace, ca si prontozilul,in tratamentul infectiilor experimantale. 0cestor progrese
epocale in chimioterapie nu li s-a acordat totusi importanta cuvenita pana cand nu au
intrat in scena cercetatorii englezi. +olebroo4 si 1enny %&,:! si 7uttle si colaboratorii
sai %&,:! au prezentat rezultate clinice favorabile abtinute cu prontozil si sulfanilamida
in septicemia puerperala si in infectiile meningococice. +onsiliul farmaciei si chimiei
%&,/! a adoptat denumirea de sulfanilamida si a acceptat ca medicamentul sa fie inclus
in 2.6.6.
In scurt timp au fost sintetizati numerosi derivati de sulfanilamide a caror eficacitate
clinic aa fost apoi testata in diferite boli bacteriene, cu protozoare si virotice. In %&,&, in
S.;.0. a fost sintetizat sulfatiazolul care a inlocuit sulfapiridina ca sulfamida preferata
pentru ca are un indice therapeutic mai mare. Desi au mai fost cercetate multe alte
sulfamide dintre care unele si-au dovedit eficacitatea in clinica, mentionam ca rezultate
primordiale ale cercetarilor in acest domeniu9
- prepararea de substante care sa ramana neabsorbite in tractul intestinal sis a produca
astfel modificari ale florei bacteriene locale sulfaguanidina!<
- descoperirea avntajelor pe care le aduce asocierea de sulfamide triple sulfamide!<
- prepararea sulfamidelor cu solubilitate mare in urina si deci toxicitate renala mica
sulfacetamida!<
- stabilirea valorii terapeutice a asocierii sulfamidelor cu antibioticele.
,
-fortul considerabil depus in vederea perfectionarii tehnicilor si a preparatelor
administrabile local nu mai are astazi decat un interes istoric, deoarece acest tratament nu
mai este astazi considerat nici lipsit de nocivitate si nici esential.
1.3. PRODUCTIA SI T!DI!T" PITII
Industria de medicamente a aparut la inceputul secolului nostru si s-a dezvoltat in
mod deosebit dupa cel de-al doilea razboi mondial. 0stazi, pe plan mondial si national
ritmul de dezvoltare a industriei de medicamente este destul de mare.
1.3.1. Productia si tendintele pietii in Romania
In dezvoltarea productiei de medicamente din tara noastra se disting urmatoarele
etape9
a! -tapa dinainte de nationalizare, caracterizata prin existenta mai multor
laboratoare si fabrici mici, in majoritate filiale ale firmelor straine si a caror activitate se
rezuma la conditionare si ambalarea medicamentelor importante<
b! -tapa de dupa nationalizare, care de fapt coincide cu etapa aparitiei adevaratei
industrii de medicamente in tara noastra. 8rimul salt calitativ a fost facut in anul %&"", an
in care a intrat in productie, la Iasi, prima fabrica de antibiotice deschizand astfel calea
unai ramuri noi in industria medicamentelor- ramura industriei de biosinteza. ;n al doilea
salt inregistrat in anul %&:,, cand au fost date in functiune ;zina de medicamente
7ucuresti si sectia de cloramfenicol la =Terapia>- +luj- 6apoca si Iasi au devenit
principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente profilate dupa criterii de
specializare tehnologica .
+ele trei platforme industriale, astfel create, cuprinzand un numar de " fabrici la
7ucuresti, +luj-6apoca si Iasi au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de
medicamente profilate dupa criterii de specializare tehnologica in modul urmator9
#
sinteza organica de mare tonaj, extractie din materiale vegetale si animale si
conditionare de mare tonaj, la 7ucuresti<
sinteza organica de complexitate medie si ridicata si conditionarea produselor
proprii, la +luj-6apoca<
biosinteza antibiotice, vitamine, amino-acizi!, innobilarea prin sinteza
partiala a produselor obtinute prin biosinteza si conditionarea produselor proprii, la Iasi.
0ceste fabrici furnizeaza in prezent aproape &:? din necesarul de medicamente
utlizate in tara.
In ultimii ani, cresterea investitiilor si a productiei a fost speectaculoasa. Investitiile
de fonduri au fost intre %&/% @ %&/" de , ori mai mari decat in perioada %&:: @ %&/$, iar
productia anului %&/" s-a dublat fata de %&/$ si a crescut de /," ori fata de %&:$. de
altfel, dinamica continuu ascendenta a productiei valorice de medicamente este redata in
tabelul %.
Dinamica productiei de medicamente in Aomania @ Tabelul %
0nul %&#& %&"$ %&"" %&"& %&:" %&/$ %&/" %&'$
8roductia % %,3 ",% %,,# ,3,3 ":,3 '&,# %%3,3
0cest important salt al industriei de medicamente este ilustrat mai clar prin
prezentarea evolutiei productiei la principalele grupe de produse de mare tonaj @tabelul 3.
-volutia productiei de medicamente, in tone @ Tabelul 3
%&"$ %&"" %&:$ %&:" %&/$ %&/" %&'$
0ntibiotice - - 33 '3 %"" 3:' ,#$
Sulfamide , 3" /% '# 3#3 ,$, #$$
Bitamine - $,3 3,, "" %$3 %$: %%:
2eidcamente
de sinteza
%3/ ,&: "'" &'$ 3:33 3'$$ 3&$$
-ste semnificativ faptul ca in Aomania, tara care importa pana la nationalizare integul
necesar de medicamente, a devenit una din tarile ce exporta aproape 3"? din productia sa
"
de medicamente. 5uand ca baza in anul %&:" dinamica exportului de medicamente ,
apare astfel tabelul ,.
Dinamica exportului de medicamente @ Tabelul ,
0nul %&:" %&:' %&/$ %&/" %&'$
+ifra de
crestere
% ,,, ,,# %' 3/
C parte din sporul de productie se realizeaza prin cresterea productivitatii muncii.
0stfel, in timp ce intre anii %&""- %&:" valoarea productiei a crescut cu :,,, numarul de
muncitori a crescut numai de 3 ori, iar pentru perioada %&/$ @ %&'$ s-a realizat dublarea
productiei de medicamente in conditiile in care numarul de muncitori a crescut cu numai
#:?. 0ceste cresteri a productiei se realizeaza prin modernizarea permanente a
tehnologiilor de fabricatie.
1.3.2 Productia si tendintele pietii mondiale
8roductia mondiala de medicmaente in perioada %&:$ @ %&/" a crescut de peste ,,"
ori. In aceeasi perioada in Aomania a crescut de peste /," ori.
-volutia productiei mondiale de medicamente in perioada %&/, @ %&/" in milioane de
dolari9
Tara %&/, %&/# %&/" %&'$
Total industria de
medicamente din care
3#.:$$ 3&."$$ ,,.$$$
:
S.;.0 '.:$$ &./$$ %$.'3$ %:.%$$
.aponia #.$%# "./$$ :.3$$ %$.,$$
A.*. (ermania 3./$$ ,."$$ #.3$$ #.#$$
*ranta %.'33 %.&$$ 3.:'$ "."$$
0nglia %.3$$ %.:"$ 3.%/,
Italia %.$&3 %.,'$ %.&%$
+anada #%, #/$ "%"
7elgia ,%, ,:$ #,$
Suedia - - ,%$
C mare parte a productiei de medicamente este realizata de catre concerne care au
produs in %&/: circa '$? din valoarea de #" miliarde de dolari , ce reprezinta livrarile
demedicamente. 8este /$? din productia de medicamente este furnizata de urmatoarele
tari9 S.;.0., .aponia, A.*. (ermania, *ranta, 0nglia, Italia, -lvetia, Clanda si 7elgia.
In ultimii ani, in tarile occidentale, se manifesta o puternica tendinta de concentrare a
productiei de medicamente in concerne multinationale, care monopolizeaza si pietele
nationale in proportie de /$ -/"?, lasand doar o mica parte pentru producatorii mici si
mijlocii.
Capitolul 2. #etode de o$tinere
*abricarea sulfamidelor reprezinta astazi una din ramurile importante ale industriei de
medicamente. +antitatile mari cerute de terapeutica ,$$ @ #$$ toneDan!, precum si
/
varietatea sulfamidelor utilizate in clinica, au impus studierea posibilitatilor tehnologice
de obtinere, modelare si optimizarea a tehnologiilor adoptate.
8entru obtinerea industriala a sulfamidelor au fost retinute, din multitudinea
procedeelor cunoscute, urmatoarele trei posibilitati, functie de material prima de la care
se pleaca9
%! procedeul in care se utilizeaza ca materie prima clorbenzenul, care prin
sulfoclorurare, amidare si amonoliza sub presiune, in prezenta catalizatorilor cu +u,
conduce la sulfamide conform reactiilor9
3! procedeul in care se utilizeaza ca materie prima p-nitroclorbenzenul care prin
tratare cu disulfura de sodium, oxiclorurare cu clor gazos, amidare si reducere conduce la
sulfamide conform reactiilor9
'
,! procedeul in care se utilizeaza ca materie prima acetanilida care prin
clorosulfonare, amidare si hidroliza conduce la sulfamide conform reactiilor9
Capitolul 3. Procedee de o$tinere
8rimul procedeu este aplicat in prezent mai putin, iar cel de-al doilea este utilizat in
toate cazurile in care procesele de hidroliza degradeaza produsul. +el mai utilizat
procedeu, este procedeul care foloseste ca materie prima acetanilida. 8entru protejarea
&
gruparii aminice din anilina se pot folosi anhidrida acetica, acidul formic si cloroformat
de etil sau metal.
*ormilarea anilinei se poate reazliza mai usor cu randamente bune, chiar cu acid
formic de "$?. *ormanilida se clorosulfoneaza cu acid clorosulfonic la un raport molar
de %9#,"E", initial la rece, apoi la /" @ '$
$
+ timp de 3 ore, cu randamente cuprinse intre
//-&$?. 0midarea formilsulfonilclorurii are loc la ,$
$
+, iar hidroliza gruparii formil, cu
acid sulfuric 3$? sau hidroxid de sodiu %3?, se face mult mai usor comparative cu
hidroliza gruparii acetil. 0ceste avantaje tehnologice, evidentiate in ultimul timp au stat
la baza elaborarii de noi tehnologii, aplicate in unele tari, pentru fabricarea sulfamidelor.
8rotejarea gruparii aminice cu cloroformat de metal sau etil, desi foarte comoda. -ste
conditionata de costul acestora. *eniluretanii obtinuti se clorosulfoneaza usor cu acid
clorsulfonic, la un raport molar de %9"," , oferind randamente in sulfoclorura de '%-'3?.
8entru tara noastra ambele procedee pot prezenta interes in masura in care agentii de
protejare devin accesibili cantitativ si economic.
+el mai utilizat procedeu de protejare a gruparii aminice ramane acilarea cu anhidrida
acetica AF+)
,
-+C!. acetanilide se clorosulfoneaza la :$-:,
$
+ cu acid clorosulfonic, la
un raport molar de %9#,"E.", dupa care se separa clorura de acetilsulfanilil, se amideaza
la ,$-#$
$
+ si se hidrolizeaza in mediu basic la &$-&'
$
+.
-conomicitatea procesului de obtinere a sulfamidelor prin acest procedeu depinde, in
mare masura, de costul intermediarului de baza si anume clorura de acetilsulfanilil
+0S! , din acest motiv , se va studia aprofundat procesul de obtinere al +0S-ului din
acetanilida si acid clorosulfonic.
Obtinerea CAS- ului @la tratarea acetanilidei cu acid clorosulfonic rezulta initial acid
sulfonic, conform unei reactii de substitutie electrofila de ordinal II, iar acesta
reactioneaza cu acid clorosulfonic, printr-un mecanism ciclic de patru termeni, cu for
mare de sulfoclorura si acid sulfuric.
%$
Capitolul %. Structura
Substanta de baza a acestei clase de medicamente este amida acidului p-amido-
benzen-sulfonic denumita current sulfanilamide I!. 8rin inlocuirea atomilor de hidrogen
de la grupele functionale se obtin doua tipuri de derivate si anume9
derivate substituite la gruparea amidica II!< exemplu9 sulfatizol,
sulfaguamidina, sulfadiazina, etc.
%%
derivati substituiti la gruparea aminica III!< exemplu9seplazina, soluseptazina,
streptocid.
8rivind nomenclatura utilizata, se noteaza cu 6-% atomul de azot sulfamidic si cu 6-#
atomul de azot aminic, iar gruparile caracteristice se denumesc astfel9 p-6)
3
-+
:
)
#
-SC
3
sulfanilil, p-6)
3
-+
:
)
#
-6)-sulfanilamida si @SC
3
6)
3
sulfanil.
In afara de clasificarea chimica, in clasa sulfamidelor se intalneste si clasificarea
functie de proprietati fiziologice si spectrul antibacterian, dupa cum urmeaza9
sulfamide cu actiune generala sulfatiazol, sulfadiazine,
sulfometocipiridazina!<
sulfamide cu actiune locala, intestinala sulfaguamidina!<
sulfamide cu actiune locala pentru uz extern.
8rima clasificare sistematizeaza sulfamidele dupa structura chimica, iar cea de a doua
dupa actiunea lor fiziologica.
*ormulele structurale ale celor mai importante sulfamide in tabelul #. in acest table
este redata solubilitatea diverselor sulfamide si a derivatilor lor acetilati in lichidele
biologice la diferite ph-uri.
&orme structurale ale sul'amidelor principale
%3
Capitolul (. Corelatii structura ) proprietati
(.1. Proprietati 'izice
%,
Sulfamidele sunt pudre cristaline albe, stabile, putin solubile in apa, solubile in unii
solventi organici, in mod deosebit in acetone.
(.2. Proprietati c*imice
0vand caracter amfoter, formeaza saruri solubile cu acizii minerali si cu bazele
al4aline. Sarurile alcaline sunt foarte solubile in apa, iar aceasta proprietate se utilizeaza,
in tehnologie, la purificarea sulfamidelor brute, prin solubilizarea lor in solutii al4aline
diluate, decolorare cu carbine si precipitare cu aicd acetic.
Dozarea sulfamidelor se poate face prin metode chimice dozare bromometrice,
nitritometrica, argentometrica!, metode fizice colorimetric, cromatografic, polarografic,
spectrofotometric in ultraviolet! si metode electrometrice titrari amperometrii!.
(.3. Actiune $iologica.To+icitate
Sulfamidele au o larga activitate microbiana, atat impotriva germenilor gram-pozitivi,
cat si impotriva germenilor gram-negativi. +u mici exceptii, exista o corelatie directa
intre eficacitatea lor in vitro si cea in vivo. In general, sulfamidele exercita numai un
effect bacteriostatic in organism, mecanismele de aparare celulare si umorale ale gazdei
fiind esentiale pentru completa suprimare a infectiei. In anumite ocazii insa,
medicamentele se comporta c abactericide< de exemplu, o concentratie foarte mare a
sulfamidei in urina, un mediu slab pentru cresterea bacteriilor, poate duce la moartea
anumitor germeni care provoaca infectii ale cailor urinare.+resterea bacterii4lor foarte
sensibile este inhibata la o concentratie de aproximativ %9 %$ $$$- %9 3$ $$$ pentru
sulfamide, pe cand pentru penicilina este suficienta o concentratie de %9 "$ miloane iar
pentru streptomicina de aproximativ %9 $," milioane. 2ai mult actiunea antibacteriana
a sulfamidei difera de cea a penicilinei prin faptul ca este inhibata de sange, puroi,
produse de degradare tisulara ca si de o inoculare masiva.
%#
-ficacitatea sulfamidelor in vitro este deterrminata de mai multi factori< printer aceti
asunt9 specia si tulpina germenului test, varsta si numarul bacteriilor de inoculare,
compozitia p)- ului mediului de cultura, concentratia si stabilitatea medicamentului
respectiv, temperature si durata incubatiei si prezenta factorilor inhibitori sau acceleratori
ai cresterii. Bariatiile acestor factori si diferentele dintre metodele folosite pentru
aprecierea activitatii antibacterieneexplica deosebirile dintre rezultatele experimentale
communicate de diferiti cercetatori. +u toate acestea, rezultatele testarilor in vitro
corespund destul de bine cu rezultatele mult mai importante ale cercetarilor intreprinse in
vivo +ompusii care @ in conditii favorabile @ raman inactivi in eprubeta sunt inactivi si in
vivo. Sulfamidele active in vitro pot fi eficace sau nu in infectiile experimentale la
animal. In sfrasit, medicamenteleactive in vivo sunt de asemenea active si in vitro.
In urma unor cercetari asupra sulfanilamidei s-a observat ca atunci cand leucocitele
sint prezente intr-un mediu de cultura care contine medicamentul in concentratii
bacteriostatice, germanii mor. De asemenea, cercetari in vivo au aratat ca in infectiile
bacteriene procesul de vindecare initiat de sulfamide necesita o fagocitoza< soarecii cu
granulocitopenie mor in urma unei infectii cu streptococ hemolitic, cu tot tratamentul
intens cu sulfamide 7liss si 5ong, %&,/!. Se pare ca medicamentele din aceasta categorie
nu stimuleaza direct celulele albe sanguine si nu mobilizeaza macrofagele, ci mai curand
inhibeaza cresterea bacteriilor sau le lezeaza intr-un mod care le face mai usor
fagocitabile. Sulfamidele nu sporesc activitatea bactericidaa serului uman sin u
favorizeaza producerea de anticorpi..
0u fost emise mai multe teorii pentru a explica mecanismul actiunii antibacteriene a
sulfamidelor. +ea mai rodnica dintre acestea este cunoscuta sub numele de teorialui
Goods-*ildes< ea se bazeaza pe antagonismul competititv dintre acidul
paraaminobenzoic 0807! si sulfamide tulbura utilizarea normala a 0807 de catre
bacterii Goods %&#$< *ildes, %&#$, Selbie, %&#$!. Sulfamida inhibeaza cresterea
bacteriana impiedicand incorporarea 080b in molecula de 08(. (ermenii sulfamido-
sensibili sint cei care trebuie sa-si sintetizeze propriul lor 08(. 7acteriile care nu au
nevoie de 08( sau care pot folosi preformat, nu sint afectate de sulfamide. 7acteriostaza
%"
produsa de sulfamide este contracarata competitive de 080b si necompetitiv de 08(.
Desi sulfamida inhibeaza imediat sinteza 08(, efectele ei asupra bacteriilor nu se
manifesta decat dup ace a trecut starea de lag a mai multor diviziuni celulare< probabil ca
in acest interval 08( depozitat este utilizat complet. 0ntagonismul descris se intalneste
in vivo tot atit de bine, ca si in vitro si se aplica nu numai bacteriilor ci si anumitor
virusuri si ciuperci a caror crestere este inhibata de sulfamide si restabilita de 0807 sau
08(. Deoarece 08( este un metabolit essential al celulelor animale, ne putem intreba
cu drept cuvint cum poate sulfamida sa afecteze in mod selective bacteriile fara sa
determine leziuni asemanatoare in tesuturile gazdelor. Se pare ca raspunsul rezida in
faptul ca celulele animale necesita 08( preformat si nu il pot sintetiza. -le sint deci
comparabile cu bacteriile sulfamido insensibile care au nevoie de 08( preformat.
+and se asociaza sulfamida cu penicilina, streptomicina, bacitracina sau neomicina,
rezultatele depend de sensibilitatea initiala a germenului fata de antibiotic< daca
sensibilitatea este mare, cantitati mici de sulfamida antagonizeaza deseori efectul
antibioticului< dar daca bacteriile sunt moderat sau foarte rezistente fata de antibiotic,
sulfamida poate exercita uneori o actiune sinergica.
7acteriile sensibile la inceput la sulfamide pot deveni rezistente la acest medicament
atat in vitro, cat si in vivo. Importanta clinica a rezistentei la sulfamide a devenit evidenta
pentru prima data imediat dupa %&#$, cand frecventa vindecarilor de gonoree tratata cu
acest tip de medicamente a scazut foarte brusc. Semnificatia acestui fenomen este astzi
bine cunoscuta si posedam mijloace suficiente pentru a reduce la minimum riscul
utilizarii terapeutice a sulfamidelor. -ste important sa subliniem ca bacteriile sunt acelea
care devin rezistente la medicamente si nu bolnavul.
Criginea bacteriilor rezistente la sulfamide este inca discutata, dar cele mai multe date
experimentale pledeaza in favoarea tezei dup acare mutatii produse la intamplare dau
nastere unor variante rezistente, a caror dezvoltare este favorizata ulterior de selectia
impusa de prezenta medicamentului. 0stfel de variante rezistente se gasesc in toate
populatiile mari de bacterii< ele apar spontan ca rezultat al unei mutatii inainte de a fi fost
%:
expuse la un agent chimioterapic. 0ceasta problema este discutata mai in detaliu in
capitolul rezistentei la penicilina si streptomicina.
7acteriile devenite rezistente la o sulfamida sunt rezistente in mod egal la concentratii
echipotente ale tuturor celorlalte sulfamide care poseda o grupare paraaminica si care
sunt antagonizate de 0807.Aezistenta castigata la sulfamide nu implica de regula o
rezistenta incrucisata pentru agentii chimioterapici din alta categorie. De exemplu,
bacteriile refractare la sulfamida isi mentin sensibilitatea la penicilina< daca din
intamplare sunt rezistente si la penicilina, acest fapt se poate explica de regula printr-o
expunere anterioara la antibiotic in conditii favorabile pentru aparitia acestei rezistente.
Se pare ca nu exista nici o corelatie intre rezistenta castigate in vivo la sulfamide si aceea
la penicilina.
S-au descries diferite deosebiri morfologice intre germenii rezistenti si cei sensibili,
dar acestea sunt inconstante si, dupa toate probabilitatile, de mic aimportanta.8roblema
legaturii dintre virulenta si rezistenta prezinta o importanta clinic adeosebita. Desi
rezistenta castigate in vitro poate fi insotita uneori de o scadere sau pierdere a virulentei,
aceasta relatie nu este constanta si deseori cele 3 proprietati variaza independent una de
cealalta. Aezistenta castigate in vivo nu are decat un efect mic sau nu asupra virulentei
sau asupra caracteristicilor imunologice sau antigenice specifice.
Toxicitatea sulfamidelor constituie obstacolul principal in folosirea lor in clinica. -a
impune grija la administrarea lor, contraindica folosirea lor fara discriminare si impune
mentinerea bolnavului sub supravegherea atenta a medicului. Aeactiile secundare nocive
pot fi usoare, fara urmari, ori grave si chiar fatale. -le nu sunt numai suparatoare, ci
uneori chiar nocive si pot produce incapacitatea functionala a individului pe timp de
saptamani sau luni. Totusi, cunoasterea amanuntita a potentialului toxic al sulfamidelor si
respectarea precautiilor necesare permit medicului sa administreze aceste medicamente
fara riscuri pentru bolnav. 6u se cunoaste nici un antagonist specific al efectelor toxice
ale sulfamidelor< acidul paraminobenzoic nu contracareaza si nici nu previne
manifestarile secundare toxice . Aeactiile produse de sulfamide trebuie deosebite de
efectele datorite bolii pentru care medicamentul a fost administrat. +omplicatiile grave
%/
determinate de sulfamide, ca de exemplu reactiile cutanate, renale, hepatice, ale maduvei
oaselor, sanguine si de la nivelul nervilor periferici, trebuie diagnosticate cat de curand,
astfel c administrarea medicamentului sa poata fi oprita cat mai precoce. Daca la o
adminstrare prealabila a sulfamidelor nociva, eventualitatea unui raspuns toxic sever l
aun nou tratament cu aceste medicamente creste considerabil.
In contrast cu efectele toxice pe care le produc in clinica, sulfamidele sunt comparativ
inerte cand li se testeaza actiunile farmacologice acute la animal sau om. De exemplu
sulfamidele nu modifica semnificativ presiunea sanguina, functia cardiaca, motilitatea
intestinala, tonusul uterin sau secretiile glandelor exocrine.
Aeadministrarea unei sulfamide la un bolnav care a prezentat inainte un ras sau o
febra medicamentoasa paote produce o recadere a eruptiei sau o reactie mult mai grava,
ca nefroza sau hepatita toxica acuta. Senzibilizarea la sulfamide poate dura mai multi ani,
pentru ca nu se cunosc metode de desensibilizare eficace.
Testele cutanate obisnuite si determinarea precipitinelor serice nu pot decela, de
regula, o sensibilitate specifica fata de o anumita sulfamida< uneori in serul unui bolnav
sensibilizat se poate gasi un anticorp sensibilizant pentru piele la sulfadiazine.
Sulfamidele sunt agenti cu o capcitate mare de sensibilizare cutanata, mai ales cand sunt
aplicate pe o piele lezata. Din acest motiv, aplicarea lor local ape pile si mucoase a fost
parasita.
Hepatita este o complicatie foarte rara, dar grava, a tratamentului cu sulfadiazina si
poate evolua fatal. *recventa ei este de $,, -$," ?, dupa sulfapiridina si sulfanilamide, si
mai mica de $,% ?, dupa alte sulfamide. +auza ei este necunoscuta, dar se pare ca
necroza hepatica in focar este provocata de actiunea toxica directa a medicamentului
asupra celulelor parenchimului, in timp ce necroza difuza a organismului este rezultatul
unei hipersensibilitati preexistente sau castigate a ficatului l asulfamide. De regula,
anamneza releva o reactie secundara toxica la sulfamide. )epatita se instaleaza de obicei
in primele trei zile de la inceputul sulfamidoterapiei. Tabloul clinic obisnuit este compus
din greata, varsaturi, cefalee, febra, marire acuta a ficatului, icter si o scadere a functiei
hepatice. )epatita trebuie deosebita de atingerea hepatica si de icterul care apar in cursul
%'
anemiei hemolitice acute provocate de sulfamide si care au o cu totul alta importanta
diagnostica< de asemenea, ea trebuie distinsa de icterul care apare uneori la bolnavii cu
infectii streptococice si pneumococice grave.0u fost administrate sulfamide l abolnavi cu
icter sau ciroza, fara sa se constate reactii secundare, nocive. Totusi disfunctia hepatica
produsa de sulfamide sau de alte cause poate sa predispuna la complicatii renale
secundare medicamentului.
Tratamentul hepatitei provocate de sulfamide consta in intreruperea imediata a
medicatiei, administrarea de lichide in abundenta, dac functi arenala este normala, si
masurile obisnuite folosite in tratamentul afectiunii hepatice provicate de teraclorura de
carbon.
6umeroase cercetari experimentale si clinice au stabilit ca sulfamidele provoaca
frecvent reactii de sensibilizare. 0cestea sunt deseori grave si pot deveni fatale. 5eziunile
se intalnesc in diferite tesuturi, in special in vase sanguine, piele, ficat, plamani, splina si
rinichi. 2odificarile patologice imbraca aspecte variate. ;neori se intalnesc9 hiperplazie
plasmocitara, eozinofilie si hiperglobulinemie. 5eziunile arteriale necrozante, de tipul
celor intalnite in periarterita nodoasa sunt manifesteri la sulfamide si s-a spus chiar ca
frecventa periartritei a sporit de cand au fost introduse in terapeutica aceste medicamente.
*aptul ca bolnavii pot fi sensibilizati la sulfamide astfel incat utilizarea ulterioara sa
provoace raspunsuri anafilactice grave si leziuni tisulare disseminate reprezinta cel mai
puternic argument posibil impotriva folosirii lor fara discriminare.
Cianoza o reactie toxica destul de freventa, cand se administrau sulfanilamide si
sulfapiridina. -a este neobisnuita dupa sulfatiazol si foarte rara si discreta dupa
sulfadiazine. +hiar daca este alarmanta in momentul aparitiei , cianoza nu este
periculoasa si dispare prompt dupa intreruperea medicatiei. -a se datoreste, in primul
rand, methemoglobinemiei, in al doile arand, produsilor de oxidarecolorati ai
sulfamidelor.
(.%. Utilizari ) per'ormante )costuri
%&
+u toate ca au aparut antibioticele, sulfamidele se bucura inca de o foarte larga
folosire si joaca inc aun rol important in profilaxia si tratamentul multor boli bacteriene si
virotice. 8retul scazut si usurinta administrarii inclina balanta in favoarea acestei categorii
de medicamente, ori de cate ori se poate alege intre mai multe tipuri de agenti terapeutici.
;tilizarea lor rationala depinde de respectarea anumitor reguli si precautii de catre medic.
Sulfonamidele vor fi administrate numai in infectiile in care presupunem ca vor avea
un efect salutar si in care medicamentele din aceasta categorie sunt egale sau superioare
altor chimioterapice. 0cest lucru necesita deseori un diagnostic bacteriologic prHcis< dar
uneori este nevoie sa se inceapa tratamentul fara a mai astepta rezultatul examenului
bacteriologic, mai ales cand diagnosticul clinic este clar si cand amanarea poate fi in
detrimental bolnavului. 2edicamentul va fi administrat numai sub stricta supraveghere
medicala<cel mai bun lucru este c abolnavul sa fie vazut o data pe zi. Daca acest lucru nu
este posibil, ca de exemplu in infectiile usoare tratate ambulatoriu, bolnavul va fi instruit
asupra manifestarilor toxice si a modului de a le decela precoce si i se va spune cand sa-si
opreasca medicatia sis a anunte medical. Indivizilor internati li se vor urmaripulsul,
temperature si frecventa respiratiei din # in # ore. +oncentratia hemoglobinei si numarul
leucocitelor vor fi determinate cel putin o data la 3 zile in prima saptamana pentru ca in
special in aceasta perioada apare anemia hemolitica acuta. Daca se prelungeste
administrarea tratamentului dincolo de a zecea zi, numarul leucocitelor va fi urmarit cu
mare grija pentru ca agranulocitoza tinde sa apara in cursul celei de a treia sau de a patra
a saptamanii. -xamanul urinii va fi repetat deseori, astfel incat orice effect nefrotoxic sa
paota fi decelat cat mai precoce.
Tratamentul cu sulfamide trebuie individualizat. Dozele si intervalele vor fi adaptate
la gravitatea infectieie. ;neori este necesar sa se testeze in vitro sensibilitatea germenului
causal la sulfamide. In modul acesta pot fi descoperite tulpini mai rezistente decat in mod
obisnuit si schema de tratament trebuie modificata in consecinta.
0plicarea sulfamidelor, ca si a antibioticelor, a redus in mare amsura si a modificat
indicatiile chirurgicale in multe boli infectioase, in special in osteomielita acuta,
mastoidita, empiemul streptococic si gangrene gazoasa a extremitatilor. Aezultatele
3$
bacteriologice negative obtinute in culturile recoltate din secretiile purulente de la
bolnavii tratati cu sulfamide au valoare numai daca s-a adaugat 0807 la mediul de
cultura.
;neori, in cazuri speciale, se pot recomanda in scop profilactic sau curative
sulfamidele folosite de obicei numai in chimioterapia locala intestinala. 8reparatele
folosite pentru aplicari topice trebuie de regula evidentiate. *olosirea fara discriminare a
sulfamidelor este periculoasa.
+auzele obisnuite ale insucceselor sulfamidoterapiei sunt9 erorile de diagnostic clinic,
rezultatele bacteriologice eronate, rezitenta l asulfamide a germenului causal, instituirea
tardiva a tratamentului, concentratia sanguina insuficienta, intreruperea premature a
medicatiei, infectiile asociate, neglijarea starilor patologice care impugn o interventie
chirurgicala sau o chimioterapie asociata si aparitia hipersensibilitatii la medicament sau
a altor reactii toxice care ne oblige sa-l suprimam.
3%
Cap. , -i$liogra'ie
-ald.in. /anet S. *olloI-up study in rheumatic subjects previously treated Iith
prophylactic sulfanilamide. J. Pediat., %&/#, 30, :/ @ /%.
-ell1 P. 2.1 R. O. Ro$lin1 /r. Studies in chemotherapy. BII. 0 theory of the relation
of structure to activity of sulfanilamide type compounds. J Am. Chem. Soc., %&#3, ,%,
3&$" @ 3&%/.
-ratton1 A. C.1 . 3. #ars*all1 /r. 6eI coupling component for sulfanilamide
determination. J. Biol. Chem., %&,&, 124, ",/ @ ""$.
Con'. dr. ing. Corneliu Oninescu Tehnologia produselor farmaceutice Institutul
Politehnic Iasi !acultatea de "ehnolo#ie Chimica -%&',-

Cap. 5. Ane+e
0rticole- traducere9
%3"9 25(0526 'ecte sterice si electronice asupra separarii persul'inilului
intermediat de7a lungul canalelor de reacti6itate c*imica si raciri.
33
Balorile constantelor, 1t,1r,1J,corespunzatoare substratului determinand
indepartarea totala, chimica si fizica, indepartarea oxigenului molecular, au fost masurate
pentru o serie de sulfonamide.
-fectele structurale asupra separarii persulfinului intermediat de-a lungul cailor de
dezactivare chimica si fizica, sunt discutate.
%3"9 221241u Sintezele sul'onamidelor1sul'onatelor si tiosul'onatelor care sunt
in*i$itori ai alcoolului de*idrogenat coni'eric.
Sulfonamidele erau obtinute fie prin reactia sulfoclorurii cu amidele, fie prin aditia
nucleofilica a 0r65iSC3+)35i la gruparile carbonilice a aldehidelor si esterilor
aromatici apropiati, urmata de hidroliza acidica.
Sulfonatele erau obtinute de asemenea prin reactia sulfoclorurii cu fenoli. Testele
bilogice =in vitro> arata ca acesti compusi sunt active in preajma enzimelor +0D).
In unele cazuri a fost gasita o inactivitate care este comparata cu cei mai buni
inhibitori enzimatici +0D) cunoscuti.
CUPRI!S8
CAP. 1. Introducere
%.%. 8rezentarea generala a materilaului
%.3. Istoricul cunoasterii materialului
3,
%.,. 8roductia si tendintele pietii
%.,.%. 8roductia si tendintele pietii in Aomania
%.,.3. 8roductia si tendintele pietii mondiale

CAP. 2. Metode de obtinere
CAP. 3. Procedee de obtinere
CAP. %. Structura
CAP. (. Corelatii structura- proprietati
".%. 8roprietati fizice
".3. 8roprietati chimice
".,. 0ctiune biologica. Toxicitate
".#. ;tilizari @ performante @ costuri
CAP. ,. Bibliografie
CAP. 5. Anexe
3#