TRATAMENTUL CU INHIBITORI DE POMP DE PROTONI

NTRE BENEFICII I RISCURI

Inhibitorii pompei de protoni (IPP) reprezint clasa de medicaie cu cea mai larg prescriere
n gastroenterologie. Utilizai n practica clinic de peste 20 de ani (din 1989), n S.U.A. se
nregistreaz peste 100 milioane de reete anual, fiind considerat a treia clas de medicamente ca
volum al vnzrilor [1]. IPP inactiveaz ireversibil H+ / K+ - ATP -aza (pompa protonic) la
nivelul celulelor parietale gastrice, determinnd scderea produciei zilnice de acid clorhidric cu
80-95%. Supresia acid se menine 24-48 de ore, pn la sinteza de noi molecule de pomp
protonic.
Indicaiile administrrii de IPP sunt variate i includ afeciuni frecvent ntlnite n practica
clinic curent: boala de reflux gastro-esofagian, ulcerul gastric i duodenal, gastritele, dispepsia
funcional. Fac parte din toate schemele de eradicare a infeciei cu Helicobacter pylori, se
asociaz la pacienii aflai n tratament cu antiinflamatorii non- steroidiene sau antiagregante
plachetare. n patologia chirurgical IPP sunt folosii n tratamentul hemoragiei digestive
superioare non-variceale, ulcerului peptic complicat, pancreatitei acute, precum i n prevenirea i
tratarea gastritei i ulcerului de stress la pacienii aflai n stare critic.
Dintre IPP fac parte: omeprazolul, pantoprazolul, esomeprazolul, lansoprazolul,
dexlansoprazolul i rabeprazolul, ultimii doi nefiind disponibili n Romnia. Se pot administra per
os sau intravenos, doza uzual fiind de 40 mg/zi pentru omeprazol, pantoprazol, esomeprazol i
30 mg/zi pentru lansoprazol.
Considerate n general medicamente sigure i eficace, administrarea lor nu este ns lipsit
de efecte secundare, care trebuie cunoscute, prevenite i tratate corespunztor.
Dintre potenialele efecte secundare ale IPP fac parte: riscul carcinogenetic (cancer gastric,
tumori carcinoide, cancer colorectal), riscul infecios (pneumonie, diaree acut, colit
pseudomembranoas, sindrom de suprapopulare bacterian a intestinului subire, peritonit
bacterian spontan, nefrit interstiial), afectarea metabolismului osos cu reducerea densitii
minerale osoase i creterea riscului de fracturi, malabsorbia vitaminelor i oligoelementelor,
interaciunile cu alte medicamente ce se metabolizeaz hepatic pe calea citocromului P450 (cea
mai studiat asociere fiind ntre IPP i clopidogrel). Toate aceste poteniale efecte secundare
trebuie privite ns cu reinere, att timp ct cele mai multe au fost semnalate n urma unor studii
retrospective de tip caz-control. n lipsa studiilor randomizate se poate demonstra asocierea dar nu
poate fi dovedit cauzalitatea i nu pot fi eliminai factorii de risc asociai consumului de IPP [2].
IPP i riscul carcinogenetic
IPP i cancerul gastric
Pe modele animale folosirea pe termen lung a IPP duce la creterea concentraiei plasmatice
a gastrinei i aclorhidrie, favoriznd carcinogeneza gastric, precum i la proliferarea celulelor
enterocromafine cu creterea riscului de apariie a tumorilor neuroendocrine. La om se constat
creteri moderate ale nivelului gastrinei i chromograninei A, fr modificri de tip displazic sau
neoplazic.
n plus, IPP diminu inflamaia asociat gastritei cu Helicobacter pylori (considerat carcinogen de
ordinul I pentru cancerul gastric). Se consider n prezent c IPP nu reprezint un factor de risc
pentru adenocarcinom sau tumorile neuroendocrine gastrice [3].
IPP i cancerul colo-rectal

Gastrina seric poate stimula creterea celulelor epiteliale normale i a celor maligne de la
nivelul colonului. Studiile pe modele animale au demonstrat c hipergastrinemia poate favoriza
progresia spre adenom - precursor al cancerului colorectal. Acest lucru nu este relevant ns n
administrarea la subiecii umani, o meta- analiz recent publicat demonstrnd c nu exist nici o
asociere semnificativ ntre utilizarea IPP i riscul de carcinogenez colo-rectal [4].
IPP i patologia infecioas
Utilizarea IPP se poate nsoi de creterea riscului de infecii, prind scderea barierei acide
gastrice protective.
Exist un risc moderat de pneumonie (de 1,89 ori mai mare) att la pacienii tratai n
ambulator ct i la cei spitalizai. O meta- analiz ce a inclus 9 studii randomizate i peste 120
000 de pacieni tratai cu IPP a demonstrat c riscul de pneumonie este redus la pacienii tratai pe
termen lung, dar crete n cazul administrrii unor doze mari pe termen scurt [5].
De asemenea, crete riscul de apariie al peritonitei bacteriene spontane la pacienii cirotici
(la acetia se prefer administrarea de inhibitori ai receptorilor H 2) i al nefritei interstiiale acute
[1].
Aclorhidria crete riscul infeciilor enterice i diareei acute de cauz infecioas. Atunci
cnd nu este imperios necesar se recomand oprirea administrrii de IPP n cazul unei cltorii
ntr-o zon endemic pentru infecii enterale.
Se constat creterea frecvenei sindromului de suprapopulare bacterian a intestinului subire la
consumatorii de IPP, ceea ce explic simptome ca diareea i meteorismul abdominal. Asocierea
este statistic semnificativ atunci cnd diagnosticul sindromului de suprapopulare bacterian se
face prin culturi de la nivelul aspiratului duodenal sau jejunal, nu i n cazul utilizrii testelor
respiratorii [6].
Un subiect controversat este asocierea dintre IPP i infecia cu Clostridium difficile. Cele mai
multe studii demonstreaz o asociere pozitiv. Reducerea aciditii gastrice favorizeaz
supravieuirea sporilor Clostridium difficile i a toxinelor sale, inhib funcia de aprare a
organismului i favorizeaz colonizarea tractului digestiv superior cu germeni patogeni. Totui
infecia apare de obicei la pacienii care prezint i ali factori de risc (vrstnici, tarai, consum de
antibiotice) asociai consumului de IPP. Severitatea i complicaiile colitei pseudo- membranoase
nu sunt dependente de dozele sau durata tratamentului cu IPP. n schimb, consumul de IPP este
factor de risc pentru recurena infeciei cu Clostridium difficile [7]. Ghidurile actuale privind
managementul infeciei cu Clostridium dificile nu conin recomandri privind oprirea
tratamentului cu IPP n cazul apariiei colitei pseudomembranoase [8,9].
IPP, osteoporoza i riscul de fracturi
n 2010 FDA atrgea atenia asupra creterii riscului de osteoporoz i fracturi la
consumatorii de IPP. Mecanismele incriminate sunt: reducerea absorbiei calciului prin scderea
aciditii gastrice, hiperparatiroidismul secundar hiper- gastrinemiei i alterarea enzimelor
implicate n remodelarea osoas (H+ / K+ - ATP -aza osteoclastic).
Subiectul rmne controversat studiile din literatur variind de la cele care nu evideniaz
nici o legtur pn la cele care indic o cretere cu 35% a riscului de fracturi [10,11]. Factorii
asociai care cresc riscul osteoporotic la pacienii aflai n terapie cu IPP sunt: tratamentul de
lung durat (peste 1 an), dozele mari (peste 30 mg/zi), statusul postmenopauz la femei, terapiile
asociate (corticoterapia, anti- psihotice, antiparkinsoniene, antidepresive), consumul cronic de
alcool, comorbiditile (demena senil, infarctul miocardic, boli care evolueaz cu alterarea
mobilitii) [12].
Conform recomandrilor actuale nu se justific suplimentarea cu calciu la pacienii tratai cu IPP
pentru prevenirea fracturilor i - dac indicaia terapeutic este corect - tratamentul antisecretor
se continu chiar n prezena osteoporozei [1].

IPP i malabsorbia
Aciditatea gastric este necesar pentru absorbia fierului i eliberrii vitaminei B 12 din
proteine. Dei pot fi ntlnite anomalii ale tabloului hematologic anemia este rar manifest clinic
n absena altei etiologii. Au fost raportate i cazuri de hipomagneziemie la pacienii tratai cu IPP.
Nu se recomand testarea magneziului de rutin, la toi pacienii, ci doar la cei cu factori de risc
(malabsorbie, insuficien renal) [13]
IPP i interaciunile medicamentoase
Este cunoscut riscul hemoragic gastroduodenal la pacienii aflai n tratament cu
antiinflamatorii nonsteroide (AINS) i antiagregante plachetare. Att aspirina ct i clopidogrelul
cresc de 2-4 ori riscul de hemoragie digestiv superioar, iar asocierea Clopidogrel - AINS crete
acest risc de 7,5 ori [14]. Asocierea IPP la aceti pacieni scade semnificativ riscul hemoragic, cu
pn la 80-90%. n 2010 Colegiul American de Cardiologie a propus un algoritm de asociere a
IPP la tratamentul antiagregant cu tienopiridine. Fiecare pacient trebuie evaluat din punct de
vedere al riscului hemoragiei digestive superioare. Dac pacientul prezint istoric de ulcer sau
hemoragie digestiv n antecedente sau dac ia concomitent tratament anticoagulant, cu AINS sau
corticosteroizi se vor administra IPP.
Chiar n absena factorilor de risc menionai, dac pacientul necesit terapie cu dou
antiagregante i este vrstnic (peste 60 de ani) sau consumator cronic de alcool sau prezint
simptome de tip reflux gastro-esofagian sau dispepsie funcional, asocierea IPP este de asemenea
indicat [15].
Pe de alt parte, IPP se metabolizeaz pe calea citocromului P450, intrnd astfel n
competiie cu numeroase alte medicamente care au aceeai cale de metabolizare. Competiia la
nivelul CYP 2C19 este responsabil de scderea eficacitii clopidogrelului atunci cnd este
administrat concomitent cu IPP, att FDA ct i EMEA recomandnd evitarea acestei asocieri
atunci cnd nu este absolut necesar.
Metabolizarea difer de la un IPP la altul: omeprazolul i lansoprazolul interacioneaz cu
clopidogrelul iar omeprazolul, esomeprazolul i rabeprazolul interacioneaz cu prasugrelul.
n mod practic, atunci cnd asociem IPP la terapia antiagregant, vom evita omeprazolul i
esomeprazolul, prefernd pantoprazolul. Acesta din urm se metabolizeaz pe 2 ci, din care una
independent de citocromul P450 i n acest fel interacioneaz limitat cu medicaia antiagregant
competitiv [16].
O situaie mai rar ntlnit n practica clinic curent este tratamentul concomitent cu
metotrexat. IPP inhib o protein (ABCG2) implicat n transportul i metabolizarea
metotrexatului, crescnd astfel toxicitatea acestuia. La aceti pacieni se prefer nlocuirea IPP cu
inhibitori H [17].
CONCLUZII
IPP sunt una din cele mai utilizate medicaii, cu i fr prescripie medical, att la pacieni
spitalizai, ct i n ambulator. i-au dovedit eficacitatea, superioar altor tratamente
antisecretorii, n tratamentul a variate afeciuni: ulcerul gastric i duodenal, boala de reflux gastroesofagian, dispepsia funcional, sindromul Zollinger-Ellison, eradicarea infeciei cu Helicobacter
pylori, prevenirea hemoragiei digestive superioare la pacienii aflai n tratament cu antiagregante
plachetare sau AINS, precum i prevenirea/tratarea ulcerului i gastritei de stress la pacienii aflai
n stare critic. Utilizarea lor nu este ns lipsit de efecte secundare, dintre care cele mai
importante sunt creterea riscului infecios (i n special a infeciei cu Clostridium difficile),
osteoporoza i riscul de fracturi, precum i interaciunile medicamentoase (n special cu medicaia
antiagregant plachetar). Nu exist n prezent evidene care s susin aciuni de prevenie a
potenialelor efecte secundare ale IPP (de ex. determinarea de rutin a densitii minerale osoase
sau a magneziului). Din aceste motive se recomand utilizarea judicioas a IPP n practica clinic,
cu monitorizare atent la persoanele vrstnice i tarate, reducerea dozelor, tratament discontinuu,

recurgerea la strategia top down", evitarea omeprozalului n cazul tratamentului concomitent cu

clopidogrel. n ateptarea noilor molecule ce vor inhiba aciditatea gastric - compui potasici care
vor neutraliza pompa de protoni prin legare competitiv - trebuie s folosim corect IPP pentru ca
beneficiile s depeasc riscurile terapiei.