HEPATITE VIRALE

Hepatitele virale sunt afecțiuni inițial asemanatoare ca simptomatologie, dar cu evolutie

clinica si prognostic complet diferite, determinate de de o serie de virusuri hepatotrope,
din familii taxonomic distincte. Virusurile cu tropism exclusiv pentru hepatocit sunt
numite virusuri hepatitice și cuprind:

A. Virusurile hepatitelor cu transmitere enterica (digestiva, fecal-orala) :

-Virusul Hepatitic A (VHA) din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus
- Virusul Hepatitic E (VHE) din familia Hepeviridae

B. Virusurile hepatitelor cu transmitere predominant

parenterala(percutana/permucoasa):
 Virusul Hepatitic B (VHB) din familia Hepadnaviridae
 Virusul Hepatitic C (VHC) din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus
 Virusul Hepatitic delta, -virus defectiv,neincadrat taxonomic intr-o familie
O serie de virusuri nou descoperite (un flavivirus inrudit in proportie de sub 30% cu VHC,
numit provizoriu virus hepatitic G- cu 2 izolate VHG si GB tip C si un anellovirus-TTv)
sunt incomplet caracterizate, si, desi sunt regasite cu prevalenta mare in randul
donatorilor de sange, nu par a reprezenta cauze importante pentru hepatitele acute sau
cronice.

A. HEPATITELE CU TRANSMITERE ENTERICA

VIRUSUL HEPATITEI A (VHA)

Caracteristici structurale. HA este prototipul unui gen separat în familia picornaviridae

numit Hepatovirus care determina peste 90% din hepatitele virale acute. Este un virus cu
genom ARNss, cu polaritate pozitiva, de talie mica (~30 nm), neanvelopat. Lipsa
anvelopei explica rezistența VHA la dezinfectante, la actiunea enzimelor proteolitice, a
pH-ului acid al sucului gastric si a sarurilor biliare. De asemenea,VHA este rezistent la
caldura; numai fierberea la peste 85oC, pentru cel puțin 3 minute, inactivandu-l.

1|Hepatite virale
Transmitere. VHA este transmis prin ape si alimente contaminate cu materii fecale (apa
neclorinata, apele minerale din surse neverificate, bauturile nesterilizate, cuburile de
gheața; fructele si legumele proaspete, înghețata, fructele de mare și alte alimente
neprelucrate termic, dar si prin contact direct (frecvent in colectivitatile cu copii). De
altfel, dupa etapa de replicare apare si o scurta perioada de viremie, astfel putandu-se astfel
sustine si existenta unei scurte perioade in care transmiterea pe calea sangelui este
posibila.

Patogenie. Hepatita A este o boala cu transmitere digestiva, cu replicare virala la nivelul

orofarigelui, diseminare la ganglionilor limfatici mezenterici si tesutului limfatic din
placile lui Peyer, excretie prin bila, replicare in hepatocit, si eliminare prelungita (cateva
saptamani). In materiile fecale. Incubația este lunga, până la 30 zile, iar infectia ramane
inmulte cazuri (mai ales la copii) asimptomatica. In România, peste 80% din copiii sub
10 ani au trecut prin infecție, de cele mai multe ori forme asimptomatice.

Clinica. In cazurile clinic aparente simptomatologia se caracterizeaza prin: stare generala

alterata, astenie, anorexie, greața, febra, urmate de un sindrom icteric, datorat precipitarii
bilirubinei directe, exprimat prin colorarea in galben a tegumentelor si mucoaselor, urini
hipercrome, scaun decolorat, insotit de hepatomegalie dureroasa la palpare. Rareori (1 la
mie de cazuri), la adulți pot apare forme severe de hepatite fulminante, cateodata letale.
Infectia VHA nu cronicizeaza niciodata, majoritatea cazurilor se vindeca, iar imunitatea
persista toata viata asigurand protectie impiotriva reinfectiilor.

Diagnostic.
Infecția acuta: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgM (prin ELISA de captura).
Infectie vindecata sau vaccinare: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgG (persista
toata viața dupa boala naturala sau dupa vaccinare)- prin ELISA indirecta sau de
competiție.

2|Hepatite virale
Profilaxie.
Pre-expunere: administrarea unui vaccin anti VHA inactivat. Acesta nu este inclus între
imunizarile obligatorii în România , insa se recomanda tuturor copiilor inainte de
intrarea in colectivitate.
Postexpunere: administrarea de imunoglobuline într -o doza unica de 0,02 ml/kc. Aceasta
concentrație mica de imunoglobuline standard (preparate din plasma donatorilor)
conține suficienți anticorpi anti VHA pentru a preveni infecția sau pentru a atenua
simptomatologia. Intr-o etapa secundara se va asigura si vaccinarea celui expus.
- Respectarea masurilor de igiena personla si in colectivitate, asigurarea surselor de
apa potabila siutilizarea unor agenti cirulicizi pentru dezinfectie si decontaminare.

VIRUSUL HEPATITEI E (VHE)

Caracteristici. Virusul Hepatitei E (VHE) aparține familiei Hepeviridae. VHE este un
virus neanvelopat cu genom ARN cu polaritate pozitivă, neanvelopat, cu dimensiuni
relativ mici ∼7.2 Kilobaze. Proteinele virionului sunt transcrise pe trei cadre de citire
distincte. Au fost caracterizate 4 genotipuri: 1 și 2, care infectează numai omul și sunt
asociate cu epidemii în țările în curs de dezvoltare; respectiv genotipurile 3 și , izolate in
Europa si SUA, care infectează o serie de animale domestice (porcii, iepurii, în special) si
care se pot transmitezoonotic la om (xenozoonoze).

Caracteristica Genotip 1 si 2 Genotip 3 si 4

Prevalenta Endemice in India, America Cazuri sporadice in Europa,SUA,

Centrala-transmitere fecal- legate de consumul de carne si
orala prin ape contaminate organe de porc

Aparitia in zone non- Import (calatorii) Autohtona (zoonoza)

endemice

3|Hepatite virale
Transmitere Neobisnuita Foarte rara
secundara

Rata bolilor icterice Inalta Joasa

Mortalitate Ridicata la femeile insarcinate Ridicata la adultii in varsta

Afectari Rare Complicatii neurologice

extrahepatice

Infectie cronica Nu Posibila la persoanele

imunosupresate

Patogenie. Virusul Hepatitei E este agentul unor hepatite cu transmitere fecal-orala,

frecvente în țarile în curs de dezvoltare (India și America Centrala). Rata de atac (raportul
dintre cazurile simptomatice și asimptomatice) în cursul acestor epidemii a variat între 1
și 15%, mai mare la adulți (3 – 30%) decât la copii (0.2 -10%). Epidemiile cu rata de atac
înalt a dau și mortalitate ridicata.
Epidemiologie. In zonele ne-endemice (Europa, SUA), VHE este responsabil de mai puțin de
1% din hepatitele virale acute. Surprinzator îns a, datele serologice din zonele neendemice
indica cifre de seroprevalența mult mai mari decât cele anticipat e. Unele studii au sugerat ca
hepatita E poate fi considerata o zoonoza, transmisa de la suine prin consumul carnii si organelor
insuficient preparate termic. deși rolul porcilor ca sursa a infecției umane nu a fost definitiv
probat. La imunosupresați, inclusiv la bolnavii cu transplant, infecția VHE cronică poate surveni
în urma transmiterii virusului prin transfuzii.

Clinica. Evolutia infectiei este similara celei cu VHA acuta – presupune replicarea in tub
digestiv, eliminare in scaun, si ulterior aparitia simptomatologiei odata cu afectrea
hepatocitara (hepatocitoliza), incepand si sinteza IgM VHE. Ulterior apar IgG – se
considera ca acest marker serologic arata vindecarea. Desi in forma epidemica este
frecvent asimptomatica, hepatita E poate prezenta forme icterice si un spectru larg de
simptome extrahepatice inclusiv neurologice. Colestaza este simptomul cel mai frapant în
hepatita E. Faza icteric a începe brusc, coincide cu creșterea transaminazelor și se poate

4|Hepatite virale
prelungi la peste doua saptamâni. Poate produce sindrom Guillain Barre prin formarea de
anticorpi anti mielina, produsi prin mimetism molecular – la origine fiind anticorpi
antivirali. In forma clasica endemica, Hepatita E nu cronicizeaza (GT1 si GT2 evolueaza
spre vindecare), iar formele cu evoluție fulminanta sunt rare. Cazuri de hepatita E cronica
au fost raportate in cazul genotipurilor 3 si 4 la 50-60% persoane imunocompromise
(primitorii de transplant de organe).

Hepatita E endemica se remarca prin gravitatea evoluției la femeile însarcinate, fiind un

agent patogen ce se transmite transplacentar. Consecințele infecției VHE la gravide sunt:
- avorturi sau nașteri premature: 12 - 30% cazuri;
- moartea fatului in utero: 25%;
- decesul mamei prin hepatita fulminanta-vulnerabilitatea gravidelor crește odata cu
vârsta gestaționala: gravidele în trimestrul 2 s au 3 de sarcina fac forme severe datorita
înc arcarii virale mari, urmare a replicarii viusului în ficatul f atului; în ultimul trimestru
alsarcinii mortalitatea materna (prin tulburari de coagulare) atinge 25%.

Diagnosticul se face pe baza semnelor clinice si si de laborator (evidențierea anticorpilor

IgM anti VHE si detectia acidului nucleic viral prin RT-PCR). Durata excreției virusului
în fecale ca și durata viremiei nu depașesc 28 zile. In general, dupa revenirea la valori
normale a transmainazelor hepatice, contagiozitatea înceteaz a. Diagnosticul de hepatită
Etrebuie luat în con siderație la pacienții cu creșteri de transaminaze și cu antecedente
epidemiologice sugestive- călătorii în zonele endemice.

Tratamentul cu ribavirină si Peg-Interferon atenuează formele severe.

Profilaxia hepatitei E este condiționata de ameliorarea sanitației, asigurarea unor surse

de apa necontaminate și pastrarea bunei conduite în igiena individual a. O atenție
particulara trebuie acordata protecției gravidelor în epidemii. In prezent nu exista un
vaccin anti hepatita E aprobat in Europa sau SUA. In China, insa este utilizat un vaccin
bazat pe o proteină imunogenă HEV 239, sintetizata prin tehnica ADN recombinat.

5|Hepatite virale
 B. HEPATITELE CU TRANSMITERE PREPONDERENT PARENTERALA

Hepatitele virale cu transmitere parenterală constituie o cauza majora de morbiditate și

mortalitate. Infecțiile cu VHB sau cu VHC pot croniciza, determinând afecțiuni hepatice
severe, cu evolutie catre ciroza hepatica și carcinom hepatic primitiv (CHP). Global, peste
350 milioane persoane sunt infectate cronic cu VHB, iar circa 180 milioane sunt infectate
cronic cu VHC. Datorita cailor comune de transmisie, infecțiile simultane cu ambele
virusuri sau co-infecțiile cu virusul HIV sunt foarte frecvente.

VIRUSUL HEPATITEI B (VHB)

Caracteristici. VHB face parte din familia Hepadnaviridae – virus cu genom circular,
anvelopat, cu ADN parțial dublu spiralat (o spira lunga, alta scurta) si partial circularizat.
Genomul este alcatuit din mai multe gene (numite orf sau cadre de citire) parțial suprapuse,
ceea ce face ca mutații într-un punct al genomului sa afecteze simultan proteinele codificate
de doua sau trei gene. Genele VHB codifica:
• Antigenul de suprafața AgHBs - primul care apare in cadrul infectiei (Gena S, cu trei
componente: preS1+preS2+S);
• Antigenul de centru/core AgHBc (Gena C, pre C) care prin clivare produce
AgHBe (marker de infectivitate);
• Reverstranscriptaza (gena pol), ținta medicamentelor antivirale;
• Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena X, implicata în cancerizare).
In urma replicarii virale rezulta atat particule complete (cu anvelopa, capsisa si acid
nucleic), cu dimensiuni de 42 nm - particulele Dane, cat si particule vide, fara genom,
rezultate din autoasamblarea moleculelor de AgHBs sintetizate în exces. Aceste ultime
particule, cu diametrul de 22 nm, sferice sau filamentoase, nu conțin ADN VHB, nu sunt
infectante, ci numai imunogene.

Replicarea VHB se caracterizeaza prin:

• Existenta unei etape de reverstranscriere in urma careia se sintetizeaza noul
genom viral

6|Hepatite virale
 • Disproporția între sinteza particulele virale com plete (particulele Dane), cu genom
și cele vide (care conțin doar AgHBs autoasamblat). Acest fapt este rezultatul
producției în exces a proteinelor virale (1014 copii) în comparație cu genomul viral
(numai 108-10 copii ADN viral). Particulele vide intervin in liza imun-mediata a
hepatocitelor si servesc ca invelis proteic pentru virusul hepatitei delta (virus
defectiv, ce nu se poate replica in absenta AgHBs)
• Persistenta ADNccc sub forma episomala in nucleul hepatocitului infectat

Ag HBs va lega un receptor (NTCP), astfel asigurandu-se inserarea capsidei cu genomul

viral in citoplasma. Dupa internalizarea virusului in hepatocit si eliberarea acidului nucleic
viral: ADN partial dublu spirat, partial circularizat, are loc completarea secvenței spirei
scurte, sub actiunea ADN polimerazei virale, cu sinteza unui ADNds relaxat, care este
transportat in nucleu si formeaza ADN circular inchis (ADNccc - closed covalent
circular), mentinut înforma episomala, neintegrata cromozomial. Acest ADNds serveste
pentru transcrierea mai multor specii de ARNm liniar cu ajutorul polimerazei celulare: o
parte numita ARN pregenomic va fi matrita pentru reverstranscriptaza virala care va
sintetiza noul genom viral, initial ARNss(-), complementar caruia se va sintetiza
ARNss(+), formand ADNds, iar celelalte pentru sintetiza proteinelor virale. ARN ul
pregenomic alaturi de ARNm pentru sinteza proteinelor virale se vor incapsida impreuna
formand particulele de VHB. Medicamentele antivirale utilizate întratamentul hepatitei B
intervin in etapa de reverstranscriere si nu pot interfera ADNccc. Acesta se poate integra
la nivelul nucleului hepatocitar, impachetat in histone, ca un cromozom suplimentar și
constituie un rezervor viral, ce explică persistența virusului șiposibilitatea reactivărilor.
Mutațiile în gena pol, induse frecvent de noile medicamente antivirale, modifica și
celelalte gene.

ARNccc poate genera si o cantitate foarte mare de proteine virale care se vor autoasambla
si vor forma particule vide sau subvirale (contin doar Ag HBs – autoasmablat; nu au
genom viral) care vor fi expuse pe suprafata hepatocitelor. Limfocitele T CD8 omoara
hepatocitele care exprima aceste Ag pe suprafata - distructie mediata imun, nu prin efect
citopatic litic. De altfel, aceste particule subvirale pot constitui locul in care se poate insera

7|Hepatite virale
genomul unui virus defectiv (precum VHD), aparand coinfectia VHB+VHD (2 hepatite
acute care evolueaza in paralel; aceasta coinfectie poate fi mai grava in forma acuta, dar
nu cronicizeaza mai frecvent si nu are consecinte mai grave decat inf cu HVB obisnuita)
sau suprainfectia cu VHD a unei infectii cronice cu VHB.

Cai de transmitere -Transmiterea VHB se realizeaza :

• Percutan sau permucos, prin contact cu fluide infectioase provenite de la
persoane infectate) - prin injectii, transfuzii, manevre stomatologice sau
chirurgicale, tatuaje, piercing, acupunctura cu instrumentar incorect sterilizat,
utilizarea in comun a forfecutelor, lamelor de ras, periutelor de dinti, etc
predispune la transmiterea virusului etc). La ora actuala se realizeaza testarea
obligatorie a tuturor donatorilor de sange pentru prezenta AgHBs. Cu toate acestea
datorita existentei unei ferestre serologice lungi (cca 75 zile), exista un risc
rezidual asociat transfuziei, ce ar putea fi scazut/eliminat complet prin
introducerea testarii ADN VHB in sangele donatorilor (metoda prea costisitoare
inca pentru majoritatea sistemelor de sanatate publica)
• Sexual (hetero si homosexual). Toate persoanele sunt expuse riscului de infectie
cu VHB, dar cei cu parteneri sexuali multipli, in special cei care intretin relatii
sexuale neprotejate (fara prezervativ) au risc inalt de infectare.
• Materno-fetal (perinatal, nu transplacentar)
• Prin contact direct cu o persoana infectata (virusul realizeaza concentratii
ridicate in saliva). Laptele matern nu contine virioni, astfel incat nou nascutii pot
fi alaptati la san.

VHB este foarte rezistent la stocare, la fierbere, la dezinfectante. VHB are infectivitate
de 50-100 de ori mai mare decat virusul imunodeficientei umane (HIV). VHB isi pastreaza
infectivitatea la 30°C -pt minim 6 luni si la –15°C pt 15 ani ; ramane infectios in pete de
sange uscat – pentru minim o saptamana. Expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt cel putin 6
h) si caldura (98°C pt 1 min; 60°C pt 10 h) nu distrug immunogenicitatea sau
antigenicitate – inactivarea poate fi incompleta daca titrul viral este ridicat. Infectivitatea
este distrusa dupa autoclavare la 121°C pt 20 min sau expunere la caldura uscata 160°C pt
1 h. Urmatoarele substan te dezinfectante sunt eficiente pe VHB: hipoclorit de sodiu---

8|Hepatite virale
500 mg clor liber / litru (expunere minim 10 minute); glutaraldehida solutie 2% (expunere
5 minute la temperatuta camerei); formaldehida 18.5 g/l, alcool isopropilic 70% , alcool
etilic 80% expunere pentru minim 2 minute, tratament combinat β-propriolactona cu
iradiere UV.

Epidemiologie. Hepatita B este o problema majora de sanatate publica. Aproximativ 2

miliarde de oameni in intreaga lume au fost infectati cu virusul hepatitic B, peste 350
milioane sunt purtatori cronici ai VHB si reprezinta un rezervor pentru transmiterea
continua a infectiei. In plus, infectia cronica cu VHB este cauza principala a cirozei
hepatice si a carcinomului hepatic primitiv (CPC) si una din primele zece cauze de
mortalitate la nivel global.

Clinica. Incubatia dureaza in medie 75 de zile, timp in care pacientul este contagios.
Debutul este discret, cu simptomatologie nespecifica (astenie, inapetenta/anorexie,
greturi, disconfort abdominal, artralgii/mialgii,), icter și creșterea nivelului
transaminazelor.

Formele icterice apar in < 10% din cazuri, la copiii cu varste intre 1-5 ani, dar sunt mult
mai frecvente (30-50% din cazuri) la copiii mari si adulti. Persistența AgHBs peste 6 luni
de la debutul icterului este indiciu de hepatita B cronica. Hepatita se poate vineca
frecvent, fara sa sa evolueze spre o infectie cronica, de obicei la un adult sanatos ;
vindecarea presupune ca se elimina replicarea virala, se elim rezervoaerele etc;

Hepatita B cronica se caracterizeaza prin mai multe etape clinice:

• Faza de imunotoleranta (de obisnuire a pacientului cu Ag), cu nivel normal de
transaminaze si leziuni hepatocitare minime, in ciuda unui nivel foarte ridicat
al ADN VHB (nu s-a produs cresterea populatiei de LT CD8), prezenta
AgHBs, HBe. La adulti si copilul mai mare, va avea loc rapid pierderea
eficacitatii imunotolerantei si progresia catre faza rapida
• Faza activa, cu replicarea virala inalta, raspuns imun sustinut, AgHBs, HBe,
transaminaze crescute si leziuni hepatocitare necroinflamatorii

9|Hepatite virale
• Faza inactiva cu nivel ADN VHB scazut/ nedetectabil, transmaninaze normale,
seroconversie AgHBe se neutralizeaza, progresand catre Ac anti HBe cu ameliorarea
evidenta a histopatologiei hepatice. Rata anuala a seroconversiei spontane este 8-
15%, mai mica la cei cu transaminaze normale. O parte din pacienti vor ramane in
acest stadiu, putand sa realizeze seroconversie AgHB catre anti HBs (si deci
clearence viral) complet, in timp ce altii vor trece din nou in faza activa, cu reluarea
replicarii virale si a sindromului inflamator.
VHB nu este direct citopatogen, majoritatea leziunilor hepatice sunt determiate de liza
imun mediata a hepatocitelor.

Evolutia este distincta in functie de varsta la achizitia infectiei (vezi tabel):

• La nou nascut, dupa transmitere materno-fetala, desi infectia este asimptomatica
in majoritatea cazurilor, cronicizarea survine in > 90% cazuri. Aceasta se
datoreaza unei faze prelungite de imunotoleranta, datorata transferului
transplacentar al AgHBe, ce induce unraspuns citotoxic ineficient fata de AgHBc,
blocarea functiilor LTc si APC prin inhibitia citokine proinflamatorii. Viremia este
inalta, dar nu se asociaza cu transaminaze crescute si nici cu modificari importante
la nivel hepatocitar, cee ce arata lipsa citopatogenitatii VHB. Evoluția la copii este
mult timp subclinica cu transaminaze normale si activitate inflamatorie hepatica
minima. Reactivarea se produce tardiv, dupa 10-30 ani, la subiecți cu o serie de
factori de risc. Virusul nu se produce transplacentar.
• La copii mari (peste 5 ani) rata de cronicizare este de 30-50%, iar la adulti de
numai 8-10%. Pierderea rapida a fazei de imunotoleranta precipita liza imun-
indusa a hepatocitelor infectate si alaturi de replicarea virala masiva, genereaza
modificari histopatologice hepatocitare importante (activitate necroinflamatorie
urmata de fibroza progresiva).

10 | H e p a t i t e v i r a l e
Evolutia hepatitei B

Faza de Faza replicativa Faza nonreplicativa

Immuno-
toleranta
Hepatita B Hepatita B Purtator inactiv
cronica AgHBe+ cronica AgHBe- Ag HBs
(Mutante
core/precore )

AgHBs + + + +

AgHBe + + – –

Anti-HBe – – + +

ALT Normal Normal

ADN VHB 5-7 9 7

IU/mL > 200,000- 10 > 2x 105 - 2000 - 2 x 10
< 2000
10

Normal/ Inflamatie
Histologie Inflamatie Activa Normal
moderat Activa

Tratament Nu Da Da Nu

Complicații tardive severe ale infecției cronice sunt ciroza și carcinomul hepatocelular
(CHC). Apariția cirozei este mai frecventa înhepatita B cronica cu AgHBe negativ. Alți
factori asociați cu progresia catre ciroza si carcinom hepatic primitiv sunt: expunere la
substante hepatotoxice (consumul de alcool, factori asociati dietei- expunere la
concentratii mari de aflatoxina, medicamente, etc.), vârsta înaintat a, sexul masculin, tulpini
virale VHB din genotipul C, coinfecția VHC. S-a constatat ca exista o corelatie directa intre
VL si evolutia spre ciroza. Decompensarea cirozei este de 16% în primii 5 ani. Dup a
decompensare speranța de viața scade la 14-28% în urm atorii 5 ani.

Mecanismul oncogenezei induse de VHB este incomplet elucidat. Carcinomul

hepatocelular C (CHC) poate apărea în absența cirozei înhepatita cronica B. Factorii de
risc sunt reprezentati de infectia cu genotipul C al VHB, varsta > 40 ani, nivel ADN VHB
ridicat, mutatii in regiunea precore (A1762Y și G1764A); ADN ccc ce persista la nivel

11 | H e p a t i t e v i r a l e
intrahepatic poate fi integrat in genomul celular (asemanator transpozonilor) in cursul
regenerarii hepatocitelor, proces ce poate inactiva antioncogenele sau poate determina
activarea aberanta a oncogenelor virale. Proteina reglatorie codificata de gena virala X
(frecvent identificata in tumori hepatice asociate VHB) are rol transactivator asupra unor
factori implicati in semnalizarea citoplasmatica si cea intranucleara, in crestera celulara,
apoptoza si repararea ADNului. HBx intervine in procesul de fibrogeneza si angiogeneza.

Hepatita cronica activa cu HBe negativ caracterizeaza infectia cu mutante precore/core,

care in ciuda markerului de replicare virala negativ sunt asociate cu o evolutie spre
cronicizare. Variantele precore previn sinteza AgHbe prin mutatii nonsens, inlaturand un
semnal indispensabil incapsidarii. Mutantele in zona core sintetizeaza un produs truncat
nedetectat de trusele ELISA pentru AgHBe. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent la
nivelul de ALT si incarcatura virala ondulanta. Variantele core promoter previn initierea
traducerii, acestea fiind determinate de mutatii punctiforme la codonul start – devin
prevalente inca inaintea seroconversiei anti HBe.

Diagnostic de laborator:
Infectie acuta cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgM, ADN VHB
Infectie cronica cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgG.

Infectia cronica VHB poate fi

• Infectia cronica activa (cu replicarea virala sustinuta): ADN VHB prezent si
AgHBe prezent; exceptie fac cazurile cu mutante core/precore in care AgHBe poate fi
negativ, dar ADN VHB este prezent in concentratii ridicate)
• Infectia cronica persistenta (cu replicare virala redusa, intermitenta): de obicei
AgHBe negativ, si ADN VHB in concentratii mici
Confirmarea infectiei cronice se realizeaza prin:
• persistenta AgHBs >6 luni,
• valori ale încarcarii virale >104 copii/ml ADN/VHB, prezenta AgHBe
• transaminaze persistent sau intermitent crescute,
• activitatea necroinflamatorie progresiva+/- fibroza la biopsia hepatica.

12 | H e p a t i t e v i r a l e
Hepatita B oculta: anticorpi anti HBc izolati, fara AgHBs prezent, dar cu replicarea virala
evidentiata prin detectia ADN-VHB (obisnuit sub 104 UI/ml plasma). Acesti pacienti pot
transmite VHB in special prin transfuzii sau transplant de organ, iar leziunile hepatice
evolueaza in special in conditii de imunosupresie.
Vindecarea hepatitei B: anticorpi anti-HBc de tip IgG prezenti (markerul trecerii prin
infectia naturala) si anticorpi anti HBs- singurii care neutralizeaza virusul.
Vaccinare eficienta impotriva VHB : anticorpi anti HBs serici (titru>10 mUi/ml).

Preventie
• profilaxie specifica: vaccin recombinant ce contine numai antigen HBs obtinut prin
biotehnologie. In Romania, din 1995, a fost introdusa vaccinarea universala a nou
nascutilor impotriva hepatitei B. Acesta se incepe in maternitatea si cuprinde o schema
de 4 doze de vaccin (0-2-4-11 luni) – profilaxia preexpunere. Postexpunere se poate
realiza vaccinarea in 3 doze (0-2-6 luni) urmata de administrarea Ig anti HBV sub forma
de Ac anti HBs in primele 2 zile de la contactul infectios
• profilaxie nespecifica: triajul donatorilor de sange, administrarea de
gamaglobuline specifice anti VHB la contacti sau nou nascuti din mame HBs si
HBe +, respectarea masurilor de precautie universala precum:
• Utilizarea echipamentului de protectie individuala si schimbarea
manusilor/ mastilor intre pacienti
• Igiena riguroasa a mainilor
• Reducerea manipularii instrumentelor taioase (inclusiv a echipamentului de
injectare)
• Separarea fizica a ariilor si echipamentelor “curate” si contaminate pentru
evitarea cros-contaminarii
• Evitarea contaminarii medicatiei administrate injectabil
• Siguranta injectiilor –separarea si eliminarea deseurilor taioase/contaminate/
dezinfectia si sterilizarea mediului

Pentru prevenirea transmiterii materno-fetale la copiii nascuti de mame AgHBs

pozitive ( mai ales cele care au replicare activa, cu AgHbe pozitiv si ADN VHB) se
recomanda asocierea vaccinarii în maternitate în p rimele 12-24 ore dupa nastere cu

13 | H e p a t i t e v i r a l e
administrarea injectabila de imunoglobuline specifice anti VHB), ulterior, rapeluri: (2-4-
11 luni) .
Orice program de prevenire a hepatitelor virale B trebuie sa combine
vaccinarea, screeningul, diagnosticul corect si terapia.

Tratamentul cu antivirale în hepatita B cronic a urmarește: încetinirea progresiei

fibrozei catre ciroza, prevenirea insuficienței hepatice, prevenirea apariției CHC. Aceasta
se realizeaza prin disparitia markerilor de replicarea virala activa: AgHBs, AgHBe și ADN
VHB (cel mai sensibil și mai persistent). Scopul tratamentului este obtinerea unui raspuns
virusologic sustinut (RVS- ADN VHB nedetectabil la 6 luni de la stoparea tratamentului).
Vindecarea este urmarea sintezei anticorpilor anti HBs, singurii care neutralizeaza
replicarea virala. Tratamentul este instituit oricarui pacient caruia I se identifica replicare
inalta, mai putin copiilor care pot avea o remisiune spontana frecvent.

Criteriile de apreciere ale succesului terapeutic în hepatita B cronic a sunt:

• reducerea înc arcarii virale (optim ADN VHB nedetectabil)- succes virusologic
• normalizarea transaminazelor;
• seroconversia la antiHBe (succes serologic) și pierderea AgHBs cu seroconversie
antiHBs (vindecare). Aceasta arata incetarea replicarii virale
• ameliorarea histologiei hepatice (scaderea scorului activitații
necroinflamatorii sau fibrozei).

Antiviralele nu reușesc sa vindece compet infecția, caci formele replicative ale

genomului viral ramân în nucleul hepatocitelor infectate sub forma ADN ccc, inaccesibil
raspunsului imun sau medicamentelor. Persistența ADN ccc explica recaderile
la întreruperea terapiei sau în condi ții de imunosupresie

Tratamentul actual se realizeaza cu monoterapie cu analogi nucleozidici/nucleotidici

inhibitori ai reverstranscriptazei (NUC) sau cu Interferon pegylat (PEG-IFN) administrat
1/saptamana pt minim 1 an (spre deosebire de IFN alfa 2b care se administra subcutanat
zilnic). Prin tratament se urmareste obtinerea raspunsului virusologic sustinut, anume
absenta ADN VHB la 6 luni de la intreruperea tratamentului. Hepatitele cronice nu pot

14 | H e p a t i t e v i r a l e
fi considerate vindecate deoarece rezervoarele hepatice nu pot fi distruse cu NUC sau
PEG-IFN, astfel incat consideram vindecat pacientul care are o incarcatura virala
nedetectabila.

Cei mai utilizati NUC la ora actuala sunt entecavir si tenofovir, medicamentele mai vechi
(lamivudina, adefovir, telbivudina) fiind grevate de rate mari de rezistenta, rapid
instalata. Aceste medicamente trebuie administrate zilnic, timp de peste 1 an (cateodata
chiar indefinit - pana la obtinerea succesului terapeutic), dar sunt bine tolerate, determina
scadere importanta a replicarii virale, cu sanse mari (90%) de obtinere a unui raspuns
virusologic inițial și consolidat și sunt active și pe mutantele VHB rezistente la
lamivudina.

Terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta), desi nu exista
dovezi ca una din combinatiile PEG-IFN + NUC sau 2 NUC ar fi superioara monoterapiei
in ceea ce priveste obinerea unei rade mai ridicate de RVS

Initierea tratamentului se realizeaza:

• la pacienti cu AgHBe pozitiv daca: ADN VHB > 2000 IU/mL (conform
criteriilor Europene-EASL) sau daca ADN VHB > 20,000 IU/mL si ALT > 2 ori
ULN (conform criteriilor din SUA- AASLD )
• la pacienti cu Ag HBe negativ daca:ADN VHB > 2000 IU/mL si ALT crescute
(EASL si AASLD)

O scadere in titrul AgHBs la saptamana 12 sau 24 in cursul tratamentului cu PEG-

IFN pare sa fie predictiva pentru RSV. Formele replicative ale genomului viral raman in
nucleul hepatocitelor infectate sub forma de ADNccc, ceea ce poate determina recaderi la
intreruperea terapiei sau imunosupresie (rezervor viral). Coinfecția cu HIV sau VHC
înrăutățește evoluția șiprognosticul afecțiunii hepatice: accelerează fibroza și limitează rata
de succes a terapiei antivirale.

15 | H e p a t i t e v i r a l e
Noi terapii in infectia VHB:
• Myrcludex B (Bulevirtide) peptid sintetic analog preS1, inhiba legarea de
receptorul NTCP (std faza 2b - coinfectie B-D), prevenind intrarea virusului in
hepatocit
• Inhibitia secretiei AgHBs (Polimeri de acizi nucleici –REP2139; previn atasarea
la GAG, activitate dependenta de marime si de caracterul amfipatic
• Terapii care tintesc ADNccc
• Distrugere prin endonucleaze specifice-CRISPR/cas, ZFN, TALEN
• Silentiere functionala
• siRNA (small interfering RNA) – silentierea transcriptelor virale cu oprirea ciclului
replicative in faza de transcriere
• Modulatori de incapsidare - scad sinteza de proteine virale si inhiba partial (scad)
procesul de incapsidare al AgHBs – scade excretia de virus

VIRUSUL HEPATITEI DELTA (VHD)

Virusul Hepatitei Delta este cel mai mic virus uman cunoscut, fiind grupat între agenții
subvirali (virusoid), mai apropiat ca structura de virurile plantelor. Virusoizii au un genom
mic ARN parțial circular (VHD are 1700 baze), care este incapabil sa codifice proteinele
structurale ale virionului. De aceea, replicarea VHD depinde de un virus helper virusul
hepatitic B (VHB), care ii asigura invelisurile proteice. (VHD este virus defectiv).

Are genomul ARN ss, cu polaritate antimesaj, nu are o ARN polimeraza proprie si
utilizeaza polimerazele gazdei pentru replicare (polimeraza II celulara); practic genomul
VHD se încapsideza in particulele vide formate in exces in cursul replicarii VHB prin
autoasamblarea AgHBs. Are 2 tipuri de proteine virale, S (small) si L (large – neaparat
necesare pentru a se putea lega de AgHBs in exces). Ag VHD este sintetizat intrahepatic
de o enzima celulara, ADAR dupa care o alta enzima, tot celulara, farnesil transferaza,
faciliteaza ancorarea noilor virioni de AgHBs prin prenilarea AgL – un fel de fabricare a
unui sistem (farnil) prin aditia unuu grup izoprenil bogat in cisteina.

16 | H e p a t i t e v i r a l e
Astfel, hepatita Delta survine numai în infecție mixta cu hepatita B. Infecțiile sunt
achiziționate simultan – coinfecție, sau succesiv: peste o hepatita B cronica se suprapune
infecția delta – suprainfecție. Ultima alternativa este o condiție agravanta cu risc de
hepatita fulminanta sau de cronicizare in forme agresive. Virusul delta nu este
citopatogen, leziunile sunt imun-mediate, determinând progresie mai rapida catre ciroza
si crescand riscul de aparitie a carcinomului hepatocelular.

Diagnosticul infecției cu virus hepatitic delta se face prin evidențierea anticorpilor anti
VHD prin ELISA si a ARN VHD prin Rt-PCR. Un profil serologic sugestiv pentru
coinfectia B-delta este AgHBs pozitiv, antiHBcIgM pozitivi, anti VHD IgM pozitivi; iar
pentru suprainfectie B-delta: AgHBs pozitiv, antiHBcIgG pozitivi, anti VHD IgG pozitivi.
La pacientii cu infectie dubla B-delta, domina replicarea virusului hepatitic delta, nivelul
ADN VHB fiind scazut.

Tratament. Interferon pegylat pentru 48 de saptamani la cei cu boala activa compensata,

totusi. rata de raspuns este scazuta si boala progreseaza frecvent catre insuficienta hepatica
. La cei cu replicarea VHB importanta (>2000 UI/ml) se poate administra un analog
nucleotidic inhibitor al reverstranscriptazei; de asemenea terapiile noi includ Mircludex B
(inhibitor al receptorului NTCP) si Lonafarnib (inhibitor de prenilare, inhiba farnesil
transferaza celulara, administrat oral impreuna cu RTV +/- PEGIFN)

Profilaxia hepatitei delta se face prin vaccinare împotriva VHB. Se apreciaza ca la nivel
global in cei 350 milioane de purtatori cronici ai VHB, 15 milioane sunt coinfectati cu
VHD, dar prevalenta hepatitei delta este in scadere, in mare parte ca urmare a programului
de vaccinare anti VHB.

17 | H e p a t i t e v i r a l e
 VIRUSUL HEPATITEI C (VHC)

Virusul hepatitei C (VHC) a fost descoperit în 1989 prin tehnici de biologie moleculara,
ca principal agent etiologic al hepatitelor post-transfuzionale non A, non B. VHC
determina o infectie cu potential foarte mare de cronicizare. OMS estimeaza ca hepatita
Cafecteza peste 3% din populatia globului (175-180 milioane subiecti), anual
înregistrandu-se între 3 si 4 milioane de noi infectii. In Romania, seroprevalenta infectiei
cu VHC in populatia generala este în jur de 4.5%.
Un sfert din persoanele infectate HIV sunt coinfectate cu VHC (condiție agravanta pentru
evoluția bolii hepatice, ce a devenit una din pincipalele cauze de mortalitate si morbiditate
la pacientii HIV pozitivi).

Caracteristici.
VHC face parte din familia Flaviviridae (genom ARNss, 9500 nucleotide, polaritate
pozitiva), genul Hepacivirus. Prezinta o anvelopa cu proiecții din proteine hidrofobe care
se îmbrac a în betalipoproteine plasmatice , ce ecraneaza antigenitatea virusului. Aceasta
explica de ce seroconversia dupa infecție este tardiva (dupa circa 100 zile), generand un
risc rezidual important asociat transfuziilor de sange, in cazul in care triajul donatorilor
testati doar prin teste serologice.

Replicarea VHC.
Eclipsa si faza de platou sunt dependente de de metabolismul lipidic. Procesul de adsorbtie
se va produce prin legarea proteinei E2 a VCH de receptorii de pe celula hepatica
(complex LDLR, SR B1, CD81, CLDN). Internalizarea, dar si intrarea in celula nu se vor
face prin fuziune, ci prin endocitoza clatrin mediata – si anume prin modificari
conformationale determinate de NPC1L1 (proteina implicata in absorbtia colesterolului).
Existenta acestui mecanism indica si faptul ca VHC nu are factor de fuziune.

Faza de platou – asamblarea in particulele virale va avea loc folosind calea secretorie a
VLDL, ceea ce va produce in fapt un soi de particule lipovirale LVP (cu apolipoproteine).
Aceasta infasurare cu lipoproteine este si motivul pentru care VHC are fereastra

18 | H e p a t i t e v i r a l e
serologica de lunga durata. Interactiunea dintre LVP si factori celulari (DGAT, PLA2G4)
determina eliberarea virionilor. Aceasta particularitate a VHC face ca infectia sa
presupuna si o serie de modificari in metabolismul lipidic, care pot complica hepatita. Prin
urmare, in schemele de tratatment se vor folosi si statine ca adjuvant.

Genomul VHC contine la capete 2 mici regiuni netraduse / noncodante care ajuta la
replicarea virala, si un singur cadru de citire deschis (ORF) care codifica un polipeptid
format din ≈3,000 de aminoacizi, clivat ulterior de catre enzimele virale (cea mai
importanta fiind proteaza VHC NS3/NS4A) si celulare in 3 proteine structurale (c, E1,
E2) si nestructurale. Replicarea virala este coordonata de catre o ARN polimeraza-ARN
dependenta (RdRp), codificata de gena NS5B. Aceasta enzima are o fidelitate scazuta de
transcriere (rata incorporarii gresite de nucleotide este 10-3 per nucleotid per generatie
virala), ceea ce, asociat o rata foarte rapida a replicarii virale (1010-1012 virioni pe zi, cu
un timp de injumatatire de 2-3 ore), genereaza o mare variabilitate virala. Acesta este
evidenta in special la nivelul proteinelor anvelopei virale codificate de o regiune
hipervariabila a genomului. Variabilitatea se exprima prin:
- existența a cel puțin 6 genotipuri distincte (diferente de este 30% in secventa de
nucleotide), intre care nu exista cross reactivitate antigenica, la care se adauga >90
subtipuri (a, b, c, d); acestea au o distributie geografica sau in functie de populatiile de
risc (ex. 1a si 3a sunt mai frecvente la IDU). GT1 si 4 sunt mai periculoase si presupun
un tratament de o durata mai lunga, in timp ce GT2 si 3 sunt mai usoare, cu un tratament
cu durata de 6 luni.
- prezenta cvasispeciilor virale (variante intragenotipice care difera în secvența
numai prin câteva procente). VHC poate eluda raspunsul imun al gazdei selectând dintre
qvasispeciile care alcatuiesc populația virala, variante non-neutralizabile, responsabile de
rata înalt a a cronicizarilor în hepatita C. De mentionat este ca acelasi pacient poate
prezenta cvasispecii diferite pe parcursul unei singure infectii (secventierea pacientului la
inceputul infectiei si la cativa ani ulterior atesta inceputul sintezei unor subspecii non
neutralizabile, ce pot deveni dominante). Speciile nu difera suficient de mult incat sa
constituie genotipuri de sine statatoare, insa suficient de mult incat sa nu fie neutralizabile
de anticorpii deja formati.

19 | H e p a t i t e v i r a l e
Complexul replicativ si modificarile membranare pe care virusul le induce in cursul
replicarii in structura hepatocitului explica si aparenta anatomopatlogica a hepatitei C –
incluzii intracitoplasmatice care formeaza un ‘web membranar’, virusul facandu-si un
micromediu cu rol ajutator in realizarea complexului replicativ. In web, proteinele virale
atrag factori celulari care favorieaza replicarea – NS5B atrage factiorii de trasncriere,
inclusive miARN (cu rol in identificarea anumitor secvente pe care fie le supraexprima
fie le silentiaza), in special miR122 abundent exprimat in hepatocit. Acesta se leaga de 2
tinte spatial apropiate in regiunea 5’ noncodante, conservate a VHC, si stimueaza
replicarea si traducerea ARN VHC. Miravirsen este un antagonist MiR (oligonucleotid
antisens MiR122) al carui mecanism de actiune presupune legarea sa de secventa mica de
nucleotide, complementar miRNA122 si ii inhibarea actiunii sale care ar fi presupus
legarea de regiunea 5’-NT. Alaturi de polimeraza NS5B, un rol important in formarea
complexului replicativ il joaca o alta proteina virala- NS5A, ce actioneaza prin recrutarea
unor factori celulari de tipul kinazelor (sa+repl), si ciclofilinelor A si B, care determina
izomerizarea cis-trans, necesara replicarii virale. Aceeasi proteina NS5A intervine si in
asamblarea virionilor progeni.

Proteinele virale NS3/NS4A (proteaza), NS5B (polimeraza) si NS5A sunt tintele noilor
medicamente cu actiune directa antivirala, active in infectia VHC .
Replicarea VHC este strans legata de metabolismul lipidic, frecventa dislipidemiilor,
sindromului metabolic si a bolilor cardiovasculare cu debut precoce fiind semnificativ
crescuta la pacientii cu hepstita C cronica.

Cai de transmitere
- Infectia VHC se transmite preponderent percutan sau permucos, prin contact cu
fluide infectioase provenite de la persoane infectate- prin injectii, transfuzii,
manevre stomatologice sau chirurgicale cu instrumentar incorect sterilizat),
tatuaje, piercing, etc). Persoanele care au primit transfuzii de sange (mai ales
înainte de 1993), care au suferit interventii chirurgicale sau tratamente parenterale
au risc mai mare de a fi infectati cu VHC . La ora actuala triajul donatorilor de
sange pentru infectia cu VHC este obligatoriu, totusi dat fiind faptul ca

20 | H e p a t i t e v i r a l e
 seroconversia dupa infectie este tardiva (dupa circa 100 zile), exista un risc
rezidual de transmitere asociat tranfuziei .
- Folosirea in comun a acelor, siringilor şi altor instrumente de catre consumatorii
de droguri este acum cea mai importanta cale de transmitere. parenterala.
- Transmiterea VHC pe cale sexuala (homo si heterosexuala) este posibila, desi
riscul este mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B
sau HIV). Utilizarea constanta a prezervativului scade riscul de transmitere.
Recent s-au raportat focare de transmitere VHC la homosexualii fara alti factori
de risc.
- Transmiterea materno-fetala a VHC este posibila, dar rata transmiterii este redusa
(in jur de 6%), mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei
B sau HIV).Riscul de transmitere creste in cazul coinfectiei HIV-VHC la mama.

Clinica.
Infecția acuta este adesea asimptomatica (70-80% din cazuri), formele clinic aparente
(stare subfecrila, oboseala,pierderea apetitului, greata, dureri abdominale, dureri
articulare, urini hipercrome,acaune acolurice, icter) sunt ușoare. Predictorii vindecarii
spontane a infectiei acute VHC sunt: sexul feminin, varsta tanara, formele simptomatice
si prezenta unui polimorfism genetic favorabil la nivelul genei pentru IL28B (implicat si
in rata de raspuns la tratamentul cu IFN recombinant). Alti predictori includ incarcatura
virala, genotipul (1) si capacitatea de a induce fibroza avansata (detectata prin FibroScan).
Cu toate acestea, infectia cu VHC cronicizeaza frecvent (in >80% din cazuri), boala
evoluând catre o infecție persistenta. In o treime din cazuri, infectia cronica progreseaza
lent (pe parcursul mai multor decade) catre insuficienta hepatica, ciroza si carcinom
hepatic primitiv. Boala hepatica terminala determinata de infectia cronica cu VHC este
principala indicatie de transplant hepatic.
Cronicizarea se explica prin inalta variabilitate a VHC la care contrinuie atat frecventa
mutatiilor, cat si existenta unei zone cu variabilitate inalta care acumuleaza majoritatea
acestor mutatii, localizata in zona proteinei E.

21 | H e p a t i t e v i r a l e
Diagnostic.
Diagnosticul infectiei VHC se realizeaza prin:
- teste imunoenzimatice de detecţie a anticorpilor specifici anti VHC (pana
acum cativa ani rezultatul acestora trebuia confirmat prin RIBA, Western Blot,
astazi insa specificitatea lor este inalta, fiind suficiente pentru diagnostic)
- teste de detectie a incarcarii virale (numar de copii ARN VHC/ml plasma)
side teste genotipare.

Este important de retinut ca:

- ARN- VHC poate fi detectat din primele zile ale infectiei, mult înaintea
aparitiei anticorpilor anti VHC.
- Numai evidentierea incarcarii virala (ARN-VHC) indica replicare virala activa
si potential infectant al pacientului.
- In cursul infectiei cronice cu VHC evolutia viremiei este fluctuanta, deci
ARN-VHC poate fi detectat intermitent.

Prevenire

- profilaxie specifica: Nu exista vaccin impotriva hepatitei C si, datorita marii

variabilitati a virusului, sunt putine sanse de a fi obtinut intr-un termen scurt.
- profilaxie nespecifica: Deoarece VHC se transmite prin sange si lichide
biologice, prevenirea infectiei se poate realiza prin:
 Triajul donatorilor de sange pentru prezenta infectiei VHC (obligatoriu in Romania
la ora actuala)
 Evitarea consumului ilegal de drogurilor; in cazul consumatorilor de droguri
injectabile-utilizarea acelor si siringilor de unica folosinta si evitarea folosirii in
comun a acelor, seringilor si altor echipamente de preparare a drogurilor
 Utilizarea acelor de unica folosinta in cazul tatuajelor si body piercing-urilor;
 Sterilizarea corecta a instrumentelor folosite la cosmetica, manechiura sau frizerie;
 Respectarea bunelor practici pentru utilizarea, depozitarea si distrugerea acelor de
seringa de catre personalul medical.

22 | H e p a t i t e v i r a l e
 Masuri de precautie universala
 Evitarea folosirii in comun a obiectelor personale precum periuta de dinti, aparate de
ras, cercei, forfecute, unghiera
 Utilizarea constanta si corecta a prezervativului in orice tip de relatie sexuala, cu toti
partenerii sexuali;

Orice program de prevenire a hepatitei virale C trebuie sa combine screeningul,

diagnosticul corect si terapia.

Tratament. Scopul tratamentului antiviral este eradicarea replicării virale. Pana in 2011,
tratamentul standard al hepatitei C cronice consta în administrarea combinată a
Interferonului pegylat (Peginterferoni alfa) și ribavirinei, pentru 24-48 de saptamani. Rata
de raspuns varia mult in funtie de genotipul viral (cea mai scazuta de cca 40-50% in cazul
genotipului 1, cea mai ridicata 70-80% in cazul genotipurilor 2 si 3), in plus tratamentul
era asociat cu serie de reactii adverse severe (anemie, neutropenie, trombocitopenie,
depresie, iritabilitate, somnolenta etc).
Noile medicamente cu actiune directa antivirala – DAA (inhibitori de proteaza , inhibitori
de polimerază, inhibitori ai proteinei NS5A) au fost introduse atat pentru tratamnentul de
prima linie, cat si pentru tratamentul non-responderilor la tratamentul standard. Schema
de tratament actuala vizeaza prin asocierea de 2 inhibitori, mai frecvent un inhibitor
polimeraza si un inhibitor de fosfoproteina, utilizandu-se si varianta inhibitor de
fosfoproteina si inhibitor de proteaza. In trecut, in Romania, la pacientii cu fibroza F3, 4
la fibroscan se opta pentru asociereamtuturor celor 3 inhibitori. In present, oricarui pacient
infectat cu VHC ii vom administra un tratament cu 2 inhibitori de clasa diferita, pe o
perioada de 2-12 saptamani cu succes therapeutic. In momentul in care avem raspuns
virusologic sustinut consideram pacientul vindecat. Medicamentele aprobate pana in
prezent sunt:
- Inhibitorii de proteaza:-Telaprevir (Incivek, Vertex
Pharmaceuticals),Boceprevir (Victrelis, Merck); Simeprevir (Olysio, Janssen)
- Inhibitorii de polimeraza – Sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Bioscences).
- Inhibitorii de fosfoproteia NS5A- Ledipasvir

23 | H e p a t i t e v i r a l e
Din 2018, in Romania se trateaza toti pacientii VHC cu F1-F4 (ciroza compensata)- 12-
24 saptamani cu 3 regimuri disponibile:
- Sofosbuvir+ Ledipasvir
- Grazoprevir +Elbasvir
- Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir+ Dasabuvir
Aceste medicamente au activitate pangenotipica, sunt administrate oral, multe in doza
unica, si au putine reactii adverse. Ratele de raspuns, dupa administrare de numai 12
saptamani, sunt exceptionale: in 90-99% din cazuri se obtine raspuns virusologic sustinut-
(ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la oprirea tratamentului), ceea ce echivaleaza cu
vindecarea infectiei, caci in hepatita C nu exista rezervoare virale. Mai multe elemente
prognosticheaza un raspuns moderat sau absent la terapie: un nivel ridicat al replicarii
virale inainte de initierea tratamentului (ARN VHC >800 000UI/ml), grad avansat de
fibroza hepatica (functie de vechimea infecției), sexul masculin, infecția cu anumite
genotipuri. In curs de dezvoltare sunt si terapii bazate pe inhibarea unor factori celulari
imporatanti pentru replicarea virala (ca ciclofilinele sau HMG-CoA reductaza) sau pe
utilizarea unor antagonosti nucleotidici ce sechestreaza molecule microARN.
Ag HVS se cuplează cu receptorii NTCP și e internalizat și decapsidat => ADN relaxat
circular este eliberat în citoplasma = ADNrc 1 miercuri, 10 mai 2023 • din citoplasma ajunge
în nucleu => ADN relaxat circular devine ADN închis complet prin sinteza lanturilor lipsa de
ADN polimeraza => ADNccc • ADNccc rămâne în nucleu fără sa se insera momentan în
ADN celulei• ADNccc se replica prin formare de ARN pregenomic din ADNccc • ARNpg
este transformat prin reverstranscriptaza în ADNss- peste care se formează o catena ADN ss+
=> ADN dublu catenar• exista niște particule subvirale fără genom doar cu proteine virale
care se pun pe hepatocite => LT citotoxice omoară hepatocitele pentru ca au antigenele astea
exprimate pe suprafață• in aceste particule subvirale se poate insera genomul unui virus
defectiv (cum e VHD) => coinfectie VHB + VHD la pachet sau suprainfecție cu VHD pe un
VHB cronic • CONCLUZIE: din ADNccc se fac ARN pentru proteine + ARNpg pentru
replicarea genomului

24 | H e p a t i t e v i r a l e