Patogenia infeciilor virale

Factori virali
Factori care tin de gazda
Factori genetici

Factori virali
doz infectant,
poarta de intrare,
pasaje anterioare ale tulpinii
infectante pe gazde intermediare
umane sau animale.
Virulena este dependent de
tropismul celular i mutaiile pe
care le poate suferi un virus

Factori virali
Tropismul celular este dictat de
specificitatea de receptor.
este implicat controlul replicrii
virale de ctre promotori celulari
prezeni la un numr restrns de
celule, care ndeplinesc rolul de cofactori ai iniierii infeciei (ex. coreceptorii pentru chemokine necesari
atarii HIV);

Relatia virus-celula - gazda

natura celulei infectate este strns
legat de tropismul virusului pentru
o anumit celul;
Exemplu: virusului rabiei, la care
proteina G, de nveli, are o afinitate
special pentru receptorii de
acetilcolin de la nivelul esutului
nervos, permind virusului s
infecteze celulele neuronale.

Factori virali
Mutaiile pot duce la amplificarea virulenei:
Ex: virulena virusului gripal este dependent de
structura hemaglutininei (HA).

Aceste mutaii ar favoriza i creterea sensibilitii HA la aciunea enzimelor proteolitice:

proteoliza, la rndul ei, expune extremitatea N
terminal, hidrofob care permite nveliului viral
s fuzioneze cu membranele celulare ale
celulelor endoteliale i, n acest fel,
favorizeaz eliberarea NC la nivelul citoplasmei.

Factori ai gazdei:
-

vrst,
sex,
stare de nutriie,
responsivitatea sistemului imun;
determinismul genetic.

Vrsta:
aceeai boal viral evolueaz diferit la
aduli fa de copii, adulii fac mai frecvent
complicaii pulmonare secundare infeciei
cu VVZ i efectul paralitic al virusului
poliomielitei este mai frecvent semnalat,
comparativ cu copiii.
Alte infecii sunt mai grave la nou-nscut:
infecia genital cu VHS2, de la mam, se
poate manifesta grav la nou-nscut, ca
encefalit herpetic sau ca infecie
generalizat.

Vrsta:
Rata cronicizrii HVB acute este pentru
adult de 10-15%;
infecia transmis intra-partum sau postpartum duce, n cazul mamelor AgHBe
pozitive, la cronicizri ale infeciei n 90%
din cazuri la sugar iar riscul evoluiei
ulterioare spre cancer hepatic este de 10
ori mai mare pentru produsul de concepie,
comparativ cu adultul.
Adenovirusurile i VRS determin infecii
severe la copii mici i infecii banale la
aduli i copii mari.

* Status-ul nutriional al gazdei:

factorii nutritivi deficieni: deficitul de vitamina
A, este incriminat n infecia rujeoloas, n
complicaiile oculare ce pot evolua cu cecitate;
infecia cu HIV la malnutrii determin o
enteropatie sever;
exist imunodeficiene induse de acest deficit
nutriional dar i imunodeficiene congenitale, cu
diferite consecine n funcie de veriga afectat:
- la agammaglobulinemici, infeciile cu VHS sau
virus rujeolos se vindec fr complicaii, dar la cei
cu imunodeficiene ale imunitii celulare, aceleai
virusuri determin infecii letale;

* Status-ul nutriional al gazdei:

imunodeficiena la pacienti cu SIDA,
contraindic administrarea de vaccin viu
atenuat;
s-au semnalat complicaii locale adenoidiene dup vaccinarea BCG la copii cu HIV.
Pe de alt parte, riscul unor infecii severe
la copiii nevaccinai subliniaz avantajele
vaccinrii.
In acest context, la copiii seropozitivi,
asimptomatici, se pot utiliza vaccinuri
inactivate.

Factorii genetici ai gazdei

pot favoriza instalarea unor boli virale
Ex.: HIV infecie
indivizii HLA-B35 au un risc mai mare
de a evolua spre SIDA, comparativ cu
cei HLA-B8 i HLA-DR3.
Persoanele HLA-DR2 prezint un risc
mai mare de a contracta infecii cu
oportuniti, iar cei HLA-DR5, de a
dezvolta un sarcom Kaposi.

Sexul:
frecvena carcinomului nazofaringian
determinat de VEB ca i rata
cronicizrii hepatitei B sunt mai mari
la brbai, n timp ce infeciile cu VCM
sunt mai frecvente la femei;
constelaia hormonal pare s joace
rolul esenial.

Mediu:
prin complexitatea lui i inter-relaiile
factorilor geografici, demografici, etc.
contribuie diferit la evoluia infeciei
virale sporadic, epidemic sau chiar
pandemic.

Transmisibilitatea:

n lanul epidemiologic intervin mai ales factori

care in de gazd:
momentul;
durata contactului infectant;
susceptibilitatea;
status-ul imun, etc.
Transmiterea orizontal (aerogen, digestiv,
contact direct, etc.) determin epidemii explozive,
Transmiterea de la mam la ft menine virusurile
n colectiviti izolate, cu densitate mic.

Poarta de intrare
cel mai frecvent este reprezentat de
cele 3 suprafee epiteliale:
pielea i mucoasele;
tractusul respirator;
tractusul digestiv.

PI

Evolutii:
Uneori, infecia rmne cantonat la
poarta de intrare (PI);
frecvent, aceste infecii sunt
asimptomatice sau de severitate
medie i, eventual, virusul se propag
spre o nou int.

Evolutii:
Cel mai frecvent are loc diseminarea,
care poate avea loc prin:
- contiguitate
- sistemic.

Rspndirea prin contiguitate

este caracteristic pentru acele infecii care
rmn, practic, limitate la PI.
Ex.: majoritatea infeciilor respiratorii (infeciile cu
rinovirusuri sau virusuri gripale) i unele infecii
cutanate (ex. verucile).
Incubaia acestor infecii este de scurt (2-3 zile),
viremia survine dup debutul bolii i, secundar ei,
nu se supra-adaug noi simptome.
Reinfecia cu aceste virusuri este frecvent,
deoarece Ac care apar nu sunt protectori.
Ac secretori IgA pot oferi o protecie de scurt
durat la nivelul mucoaselor.

Diseminarea sistemic:
dup penetrarea PI, virusul ajunge n snge;
viremia este cea care vehiculeaz agentul
etiologic spre alte esuturi, anterior debutului
clinic.
Deoarece viremia precede debutul,
perioada de incubaie pentru aceste infecii
este de 2-3 sptmni.
Viremia asociat diseminrii sistemice are 2
stadii: primul stadiu se termin cnd
virusul este preluat de sistemul
reticuloendotelial.

Infecii virale localizate

Diseminarea sistemic:
Activarea sistemului RE poate duce la:
eliminarea virusului, deci infecia este
abortiv (ex. infecia poliomielitic);
multiplicarea virusului la nivelul SRE,
determin o a doua viremie, de mai mare
amploare, i care induce manifestarea
clinic a bolii.
Reinfeciile: Ac prezeni n circulaia
sistemic au rol protector, reinfeciile fiind,
de regul, rare.

Raspndirea
infeciei pe
cale sanguin

Organele int:
multe virusuri au predilecie pentru anumite
organe (ex. rotavirusurile i agentul
Norwalk pentru tractusul gastro-intestinal,
virusurile hepatitice primare A-G, pentru
hepatocit, etc.).
Aceast predilecie nu este absolut: unele
virusuri au predilecie pentru un anumit
organ dar pot infecta i alte organe/esuturi
(ex. VHS determin att leziuni orale ct i
meningoencefalite).

Organele int:
Accesul virusurilor la nivelul pielii sau
mucoaselor, secundar unor leziuni
mecanice (muctura animalului
turbat, neptura insectei care
vehiculeaz un arbovirus sau acul
contaminat), determin infecii
generalizate, de cele mai multe ori
fr modificri locale.

Organele int:
Alte viroze cu aceeai poart de
intrare determin doar manifestri
locale:
- negii sau verucile sunt determinate
de papillomavirusuri
- moluscum contagiosum este
determinat de un poxvirus (exist
doar hiperplazia epidermului i leziuni
inflamatorii proliferative).

PI respiratorie:
orthomyxovirusuri, paramixovirusuri,
picorna-, reo-, corona- i adenovirusuri.
Frecvent, replicarea iniial este urmat de
generalizarea infeciei.
Alte viroze se caracterizeaz doar prin
localizarea strict la nivelul mucoasei
respiratorii: virusul gripal infecteaz iniial
doar cteva celule, virionii progeni rezultai,
n numr mare, sunt diseminai prin
intermediul mucusului i pot determina
afectarea bronhopulmonar.

PI respiratorie:
transudatul care nsoete leziunile celulare
favorizeaz diseminarea, iar pe de alta,
factorii locali (macrofage, modificri de pH,
IgA secretor sintetizat ceva mai trziu) au rol
limitativ.
Leziunile iniiate de virus se pot suprainfecta
bacterian cu germeni condiionat patogeni
(pneumococ, hemofil, stafilococ) care nu ar
determina infecia fr aceast cauz
favorizant

PI digestiv:
preferat mai ales de virusule nenvelite, deoarece
virusurile cu nveli sunt sensibile la pH acid, la
detergenii din bil sau la proteazele din sucul
digestiv.
Picornavirusurile, reovirusurile, unele
adenovirusuri (ex. 40, 41) ptrund prin mucoasa
digestiv i determin doar simptome iniiale
locale reduse.
Patogenitatea acestora se manifest secundar
generalizrii infeciei.
Alte virusuri, asociate gastroetenteritelor endemoepidemice, nu depesc epiteliul digestiv.

PI digestiv:
Rotavirusurile (din familia Reoviridae) i
agenii asemntori virusului Norwalk sunt
patogeni primari i exclusivi pentru epiteliul
intestinal.
Diseminarea de la PI se face, cel mai
frecvent, pe cale sanguin, prin viremie.
In paralel, exist i o diseminare limfatic;
uneori este implicat diseminarea pe cale
nervoas, respectiv pe calea tracturilor
nervoase, prin septinevrit.

PI organe tinta
n infecia rujeoloas, virusul ptrunde pe cale
respiratorie, replicarea local are loc la nivelul
esutului adenoidian de la nivelul inelului
Waldayer, dup care virusul multiplicat n cantiti
suficiente este diseminat prin viremie.
Limfocitele transport virusul i, mai mult de att,
permit replicarea virusului intracelular.
Virusul din snge este permanent ndeprtat de
celulele SRE, i astfel sunt afectate organele cu
circulaie bogat: plmnii (bronhopneumonia
rujeoloas), ficatul, pancreasul, SNC, dermul (rash
rujeolos).

Evolutie:
Secundar replicrii n aceste organe int (unele
de mari dimensiuni) survine al doilea val viremic,
viremia secundar, limitat de sinteza de anticorpi
specifici care duc la vindecarea infeciei;
vindecarea este consecina interveniei i a altor
mecanisme ale imunitii celulare.
Descrierea anterioar a diseminrii virusului nu
ine cont de unele particulariti: virusul poate
ptrunde i la nivelul conjunctivei, diseminarea la
nivelul SNC poate avea loc pe ci multiple, fagocitarea virusului de ctre celulele SRE explic
traversarea barierei hematoencefalice cu
afectarea cilor gliale i a neuronilor, etc.

Evolutie:
Viremia nu presupune ntotdeauna
vehicularea virusurilor prin intermediul
limfocitelor;
unele arbovirusuri sunt adsorbite de
eritrocite, parvovirusurile au fost puse n
eviden ataate de trombocite, iar multe
picornavirusuri circul libere n plasm.
Alteori, viremia este mixt: o parte dintre
virusuri sunt asociate elementelor figurate,
o parte sunt libere n plasm.

Patogenia infeciilor cu rash

Erupiile generalizate sunt consecina
unui rspuns imunopatologic.
Sinteza de Ac fa de antigene virale,
prezente n derm, se soldeaz cu
formarea de complexe Ag-Ac.
Acestea determin hiperemie i
acumularea de exsudat - substratul
histopatologic al leziunilor maculopapulare.

Patogenia infeciilor cu rash

Uneori virusul intervine direct, prin
aciunea lui citopatic:
VHS sau VVZ determin hiperplazia
dermic, balonizarea celulelor
infectate i apariia incluziilor
intranucleare care conin antigen
viral, n primele stadii ale infeciei iar
mai trziu, pierd antigenul, devenind
doar cicatrici ale infeciei.

Patogenia neurovirozelor:
Virusul rabic infecteaz omul dup
muctura animalului rabigen i se
multiplic iniial la nivelul esutului
conjunctiv dermic sau muscular.
Propagarea ulterioar este
centripet, pe traiectele nervoase,
ctre SNC.

Patogenia neurovirozelor:
Leziunile, considerate iniial
patognomonice, de la nivelul cornului
Amon, sugereaz c virusul se multiplic
mai ales n aceast zon.
Ulterior, diseminarea periferic se face
centrifug, dar tot pe traiectele nervoase.
Virusul nu a fost izolat din snge (la om).

Patogenia neurovirozelor:
Perioada de incubaie depinde de
distana dintre locul de inoculare i
encefal;
de aceea, dup mucturile la fa
sau la membrele superioare,
incubaia bolii este mai scurt.

Patogenia neurovirozelor:
In alte infecii, pe lng invazia SNC pe cale
septinevritic, este implicat i diseminarea
sanguin (entero-, arbovirusuri).
Cile pentru traversarea barierei
hematoencefalice pot fi:
- transferul prin endoteliul vascular al vaselor
mici cerebrale;
- transferul consecutiv infeciei meningelui sau
la nivelul plexurilor coroide.

Patogenia neurovirozelor:
Infecia SNC se caracterizeaz prin prezena a trei
tipuri de leziuni:
- necroz celular;
- neuronofagie;
- acumularea de infiltrat mononuclear
perivascular.
In infecia cu virus rabic, care nu este citocid, ca
i n infeciile cu agenii encefalopatiilor
spongiforme subacute exist degenerare
neuronal cu vacuolizare, leziuni inflamatorii
minime sau chiar absente.
Afectarea neuronal, dei puin evident d.p.d.v.
morfologic, pare s influeneze funcii nalt
specializate ale celulelor infectate.

Raspndirea
pe cale
nervoas

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Stadiile succesive ale infeciilor virale
corespund celor din infeciile bacteriene:
incubaie: perioada de la contactul
infectant la debutul simptoamelor;
perioada de debut: asociat, de regul,
viremiei primare;
perioada de stare: n care are loc
replicarea n organele int;
perioada de convalescen: care duce,
de cele mai multe ori, la vindecare.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Durata fiecrei perioade este
caracteristic virozelor, cu variaii ce
in de vrst, teren, coinfecii, intervenii terapeutice, doz infectant,
etc.
Diferena ntre infeciile sistemice i
cele limitate la poarta de intrare se
refer mai ales la contagiozitate
(excreie de virus) i durata replicrii
virale.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Durata perioadei de incubaie este
relativ constant: scurt n cazul
virozelor n care simptomatologia
este n totalitate pus pe seama
virusului care se replic la PI (1-3
zile), sau de 2-3 sptmni n
virozele generalizate.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

In infecii determinate de lentivirusuri
sau oncornavirusuri, n care integrarea genomului viral n genomul celulei
gazd determin o perioad de laten
lung (ani sau chiar zeci de ani),
asimptomatic, infecia devenind
manifest dup intervenia unor
cofactori care activeaz provirusul din
starea dormant n cea activ, replicativ.

Rspndirea
picornavirusurilor

Infectii latente
Infectii clinic absenta dar virusul nu este complet eliminat.
Exista o stare de echilibru intre gazada si virus;
Cai difertite de a se instala:
- virus cu genom integrat
- infectie persistenta
Infectiii persistnte (replicarea virusului continua)

Virusul eludeaza mecanismele apararii celulare

generarea de celule care eludeaza raspunsul imun mediat
celular
diminuarea raspunsului/interventiei CMH in celulele infectate
(nu sunt recunoscute si distruse de celulele T)
infectarea unor celule din sedii privilegiate (creier)

Infectii latente:
Sindromul rubeolos congenital
Infectia cu VCM, VEB, VHB, HIV
Infectii latente cu: VHS, VVZ,
adenovirusuri, retrovirusuri
PESS, pancencefalita progresiva
rubeoloasa
boala Kuru

Infectiile cronice persistente:

Pot fi produse de virusuri envelopate:
paramyxovirusuri, herpesvirusuri VEB,
retrovirusuri si arenavirusuri.
Mecanismul de persistenta: virusurile nu
blocheaza functiile esentiale ale celulei.
In rujeola (PESS panencefalita sclerozanta
subacuta), celulele infectate persistent pot fi
ajutate de capacitatea anticorpilor de a
recunoaste antigenele de pe suprafata celulelor.
Antigenele virale de pe suprafata celulelor sunt
distruse, celula fiind eliberata de glicoproteine virale
si astfel celula este protejata de NK si Limf T.

Infectiile virale latente oculte

anumite virusuri ADN sau ARN pot

deveni nedetectabile dupa o infectie
primara.
in timp reapar si produc infectie
acuta.
aceasta latenta poate fi indeplinita
prin mai multe mecanisme:

VHS
infectia primara apare la varsta de 6 18 luni,
dupa care virusul persista si nu poate fi identificat,
cu exceptia episodului acut;
nu se stie sigur mecanismul prin care virusul
persista.
Virusul nu poate fi izolat din tesuturi, dar poate fi
co-cultivat in culturi de celule ganglioni senzitivi.
VHS a fost identificat in ganglionii: trigeminal,
toracic, lombar si sacrat.
studii de hibridizare au detectat genomul viral in
creier (fara leziuni), ca si in ganglionii periferici;
aceste date sugereaza ca ADN-ul viral exista in
forma lineara, neintegrata, probabil ca episomi.

VHS- continuare
Este posibil ca virusul sa afecteze doar o mica
proportie din ganglion (0.01 0.1%) datorita
anticorpilor, interferentei virale sau factorilor
metabolici.
Anticorpii pot neutraliza cea mai mare parte din
virus si poate deveni astfel nedetectabil.
Episodul acut poate fi explicat printr-o modificare:
a nivelului imunitatii sau
prin schimbari in susceptibilitatea celulelor neinfectate,
care pot fi influientate de febra, expunere prelungita la
razele solare, obosela, menstruatie.

Si alte herpesvirusuri produc infectii latente: VVZ

ganglioni senzitivi, VCM limfocite si
macrofage, VEB limfocite B.

Adenovirusuri
Infectiile umane cu adenovirusuri sunt de obicei
autolimitate, dar pot stabili o infectie latenta,
persistenta, a amigdalelor si ganglionilor.
Desi nu s-a reusit izolarea virusului din aceste
tesuturi in culturi de celule, fragmente din
aproximativ 85% din aceste culturi normale au
prezentat, dupa o periaoda de timp variabil, ECP
(efect citopatic).
Esecul initial de izolare virala se poate datora
cantitatii mici de virus din produsul patologic,
anticorpilor specifici sau absentei virionilor maturi.
Infectiile latente nu apar probabil prin lizogenie,
deoarece ADN-ul viral din limfocitele perifericie
apar ca o forma lineara, episomala.

PESS
latenta apare ca rezultat al producerii incomplete
de virion.
sunt produse virusuri rujeolice imature;
infectiile virale latente afecteaza incidenta si
patogeneza bolii acute virale in cateva moduri:
- un virus reactivat poate raspandi si initia o
epidemie la contacti susceptibili. e.g. VVZ;
- latenta virala poate fi de asemenea remarcata in
cazul dezvoltarii infectiilor cronice dependente de
raspunsul imun e.g. PESS;
- anumite virusuri latente induc evolutia spre
neoplazii..

Infectii cronice persistente

Virusuri invelite (ex. unele paramixovirusuri,
unele herpesvirusuri VEB-, retrovirusuri,
arenavirusuri), pot initia infectii persistente pentru
ca virusul nu influenteaza functiile cheie ale gazdei
(ex. sinteza de ADN, ARN si proteine)
Infectii cronice persistente
Unele celule infectate persistent cum se intimpla in
PESS (ca si complicatie a rujeolei), pot fi asistate
de catre Ac care capteaza/identifica Ag-le
exprimate pe suprafata celulai gazda.
Mascarea antigenelor virale va proteja celula
infectata de actiunea limf T sau a celulelor NK.

CULTIVAREA VIRUSURILOR
EFECTE CITOPATICE
INCLUZII VIRALE

VCM: nuclei mari cu incluzii bazofile; incluziile

nucleare nconjurate de un halou clar i de
cromatina aglomerat sub forma unei rame

VCM: incluzii ochi de bufni

VCM: tesut pulmonar (marire 40x): celule epiteliale

mari cu IN bazofile nconjurate de o zon clar de
mici dimensiuni

Progresia ECP: A celule neinfectate; B: efect tardiv

incluzii IN, celule mari (VCM); C: degenerescena celulelor;
D: celule aglomerate, formeaz un placard; coloraie.
(A, X 255; B, X 900; C, X 225; D, X 20.)

Schematic: reovirusuri (IC acidofile) si

VCM (IN bazofile)

VVZ: nuclei mari, incluzii IN, eozinofile.

Celule mari, puternic eozinofile (stadii
tardive)

VVZ incluzii tip Cowdry A

Virusul rabic - corpusculii Babe Negri (IC acidofile)

V rujeolos: incluzii IN Cowdry A (eozinofile) si

incluzii IC de mici dimensiuni

Virus rujeolos - efect citopatic

VRS efect citopatic

VRS efect citopatic