CAPITOLUL X FACTORI DE CRESTERE 1. INTRGDUCERE Factorii de crestere sunt poiipeptide care se leagi de receptori Ila modvlind —cresterea, si funetiacelulei Aceasta este o definitie large chide multe substanje iferite geptide, citokinele — de i, prin conventie, 0 peptide sunt cunoscute sub ele de factor. do erestere Fc) peptide regleazi diverse i> ciclul celatar (Figure.1), /\e \ oe 207 ACRONIME UTILIZATE EGF =“Epidermal growih factor” TGFo, TGFS="Transforming growth factor"o.8 Dlasi growth factor” platelet-derived growth rg (celule stabile, intep aus)Clasic sunt cuoscuie patru faze aie ciciulni celular: fh a $ der obrare ADN si faza M, ce mitozi, separate prin dond faze "gop" ~C. gi Sa. F atcri crestere controleezd atit trecerea din Go in Gy (gi invers) edt 7 oscled de control (“chekpoints") pentm siguranfa eveaimentelor ce av lec ciclului celular. “Punctele de cont i reps leziunile ADN sunt ireversibile, fate oO serie do mecanisme declanseazé fenomenul de apoptoz’, Importanfa cuncasterii unor factori de crestere rezulia din fo otul 04 & eerie de afectiuni inclid in petogenia for o proliferare anorm«ci a unc: celule neoplaziile, ateroscleroza, bolile reumatoide, ciroza hepatic’ ete Mumarul fectovilor de crestere cesorigi pnd acum e relat'v m'te gi 1-0. s° deseriu alfi fector’. Cunostinfele privind factucii de crestere au poms grunt in familii dup& asemanari structursle, dup& natara celule'er osupr acticner2i sa medului in care inter 2, CLASIFIC ARE Uni factor’ de crestere au ai timp ce alfii actioreazi numai pe ua singur dip celular. Astfel, din orima catezorie the narte: - fernilia ECF (“Epidermal growth factor”) cuprinds 4 “Fr , amfiregulina, “he; Transiirm ag growth fact ike grovvth factor”, betacetutina, epiregnlina gi neur ~ fella CGF (Strobist growt Factor") cxprinde ~GI FGF, (SE bazic) si toed cei pupa 17 peptide hunsdite - familia ~DGF (“plateist-derived growth factor”) cupr nde a re ve: er nt PIGF; + familia TCT; B 2 Tran: fonniag growth factor BY) cup ind tre “o> ae TG, TOFB: si TGFG, BMP (“done moryho-eaie prowt.”) si act! vine - fen growt factor") cuprinde IG” E( omate aeé ne 12) = feniilia VEGF vascular endeihelial growth faet.°) upel de g-se mehri: YEGE-/,, VEGE-2, FD, VEGI-E, F Gl. 2e Wingl i ex zi numa! pe ws eriwit factor") stnuleact diferent erea si “recte “ilo axonale; atina (ESF ~ “Erythropocsis stirauleting f stor” st’ avler7& - familia TS care sti tiperi= “granulocyte CSP" - “macrophage-CSF* ~ “multi CSF” (identic eu interleukina 3) ~ intereukinele (IL) - limtocitele produc o serie de Proteine (altele decét imunoglobuline) care acfioneaz autocrin, paracria sau endocrin, exercitind functii asupra componentelor sistemului imu. 3. STRUCTURA ‘t puct de vedere sirucutral factorii de oresters sunt formate dintr-un ‘ingur lan} (EGF) sau din dovs lanyusi polipeptidice (PDGF, CSF etc). Mai multe se cunose despre factorii de erestere ve formeazi fumilia EGF Gare ‘oi au un domeniu comun care este format din 45-55 de aminozcizi $i care include sase resturi de cisteina ce formeazi, datorita legiturilor $-S, trei bucle Acest domeniu este bine couservat dela un factor la altu al familie] EGE gi are rol rat Ia ciagarea factorului de crestere de receptoral specific eét si in activerss acestuia, Fectorii GV din punct de vedere structural se ascamint cu proinsulina (eal cap. ) avind omologie structuralé de 52% cu insulin, intre cei dol faetng existind o omologie structural de 62%. FDGF din punct de vedere structural este dimer, iecare lan} confindnd cfte aproxitaativ 112 aminoacizi, Exista doug tipuri de lanjuri A si B care pot forma Trolsoula de FDGE. Din combinazea acesior dou tipuri de lanturi result twat izofo-me ventru PDGF: AA, BR si AB, Factorli GF (FGF, FGF.) sunt proteine cu apronimatiy 146 aminoacizi si 1 KO care conjin un domeniu de fixare la heparan-sulfat/neparina esenjial pentru frunetia lor. Faciorii VEGF sunt homodimeri, cu organizare strictureld similara PDGE, S-au deser‘s si VEGF heterodimeri. 4. LECEPTGRM PENTRU FACTORU DE CRESTERE Receptori! pentru factorii de crestere sunt proteine transmembranare care stbet © singurd dati membrana celulei. Prezinti un domeniu extracelular, Y-tervainal, un domeviu transmembranar ex structuri de tip cr-helix si un domeniu rac toplesmatic, C-terminal, Por eniul N-terminal are rolul de a fixa ligantul (Cactorul de crestere); domeniul C-terminal prezinta o functie enzimaticd inirinsecd de tirozinkinaz& (1) care ce activeaza in momentul fixatii ligandului de receptor. Odatd activati, TE: hutrinsecd fostorileaza resturi de tirozind din stnuctura vnor protzine adiacente re-ep:orulu:. Rec:pteral fosforilat poate transmite mai depart seme lul mitogen, In functie ‘e st-uctura lor, Teceptori: peuitru factorii de crestere se pot grupa in: Eee eptavi de clasa I~ pentru EGE eupcinde patin r ~_Teceplor pentru EGF (sau Erb,) 209» (Sau Erby/ney) la nare nu s-a descr (sats Erbs) u Erb } Creina un comeniv. extracelulne inc unt ne lati’ bine conservat peinise r en-br | acestel familii, prezenvind doai dome-ii begete in cisteind, cu rol in ere 1 Hipandului ‘figura.2). Domeniv! TH intrinsee se repeté o singurs dat ia st “c-ur receptorului, iar in protcina Bib (netic TK ste sedzutl, sau crar ‘aula’, te nil auiorl usta c8 Erb; pocte fixe, ATP fa n'velul TK citoplasma’'ee. Cys = dome bogate in cisteint lic G TK Figura 2: Stricetura EGFR = Receptori cin clasa a I-c in aceastl clas intra: receptorul yentin insulind (IR), recep’ ora: pent GF (IGE;R), receptorul pentru 1GFp/Man-SP care poate iega IGFy au iigan | cun contin fn anumite sitvsuri resturi de manoz-6-fosfat si doi receptor’ ai cdror yeaz mu se cunose inc&: “insulin-receptor-related recepto” (IRR) si “nsuli -IGl hybrid receptor (R/IGF-I-R) Structural acesti receptor! sunt tetrameri, fiind formati din cua ~ubun: si dout subunitati 8 (vezi cap. 0). Subar fale ct au numai domen‘is exizace’ confin un segment bogat in resturi de cisteind cu rol in fixarea ligar tu. Subunitatiie 8 cle receptorului sunt transmembranar2. —segrvei.tv intracitoplesmatic contine un domeniu tirozink:inazic. Subunitaile cc se ler & & subunitatile B prin legaturi disulfidice; de asemanee si intic subuniiiile B -x'st? legituri S-8. Aceasta familie de receptori prezintd 0 omologie structuraiti de pest’ 80% la nivelul domeniulei kinazic pe edad, in domeniul exwacelular iden tarea aminoacizilor este foarte micé de la un membru la altul al acestei fernilsi 20Figuva 3: Structura IR Receptoval pentru insulind Fig.3 este sintetizat sub fornia unei singure oteine (prorecepte:) care deriva ds Ia o singurd gen’ localizati pe broful scrurt al scorsozoiului 19. Proreceptorul sufer un proces de protzoliz’ resultind hete-otet-amerul matur. Ex'std un grad inalt de omologie Zaire TR si IGH-R atdi la nivelel gonelor core Ht codifica cat si la nivelul organizitii structurale, fn ciuda scestei omaloeii Ts este rai putin potent in transmisia semnalului initogen decdt IRE)-R. ‘Totus Coed In taedin existi centititi creseute de 1GFy, atunci IR poste contr’set le nite senesi, ACEy/Man-6-PYR este un receptor bifszetional, eare poate lega att 1GFy iganzi care contin manoz-6-fosfat in anumite situsuri, Acest receptor cre un rl iatporsant in treficul enzimelor lizozomele si in degradarea 1GFy, in schimb 4 transductia semmnalului de crestere rimine controversat. 1 punet de vedere structural este formet dintr-un lant polipeptidie care strbate 0 singur’ dati membrana celulard. In ultima ani s-a demonstrat existenta in vivo a unor receptori pentru insulind gt IGF atipici, capabili si lege unul sau mai mulji liganzi cu afiitate Telativ crescutd, Astfel IRR prezintd o omologie structuruia de aproximativ 55% cu IP. si IGF-R. In schimb domeniul C terminal intracitoplasmatic situat dupa demeniul tirozinkinazic este mult mai scurt. Acest receptor nu fixeazi nici insulina, nici IGM, (GFy, proinsuline sau telaxina si de aceea pand in prezent IRR ramdne un receptor orfan, cdreis nu i s-a descoperit inc’ un ligand. Receptorul IIVIGF; este un receptor hibrid heterodimeric format dinte-un “orp hemireceptor™ provenit de la IR si un “o-B hemireceptor” provenit de la TIGER. Acost receptor hibrid se pare ci este prezent in multe fesuturi, in unele feseturl filad recxptomul exprimst in cantitatea cea mai mare. Tosi, diferentele de trausmiisie @ semnaislui intracelular intre IGFR si IVIGFR n-au fost ines tabilive.CF (“ster cell F se eunore dont * 180 EDa. lar, acesti . i imunce! sbelineli intracclular contin comenii titozinkinezice, Genele pentru receptorii $c iocalizate pe eromozomii 4 (pentru Ry al PDGF si SCF) al PDGF si CSF-1), Deoarece izcformete PDGF sunt dimeri, receptor determina dimerizarea reezptorini (ligura.4) si, Bind pot ine someni aa procentoral PBGE-a precursor #1 7 Figura 4: Procesavea si acyiun ale PDGF suit sinteize'e ca precursor’ punqi SS. Izoforme's d'merize ale PDC dimerizarea efor specificity! divert. Rec-ptorvt pre: el domenit ex'racelt. ‘re inunostob elin-‘ike, orivaete tei fiind implicute in fixarea ligancstu: si a p tra wrizarea recerterului. Intraceluc ir “ecept rul inazice( i}. diner? legay? neinatdt lanturile A c&t si B ale PUGF ca a ce Rp Gxeazd numai lanturile B ale PDGF. Astisi izoforna POGE-AA induce aumai Jimerizarea aa 2 receptorul AB induce dimerizarea ce sau Git. pe 2ind FDSF-BB poate induce tosis cele trei combinafii ale rezepiorului (act, cB, BB). Receptorii dimeri aa si BB induc semnale mitogene, ye cand homodimerui of are proprietati unice. > Receptorii din clasa a !¥ prezent prezinti patru membri), care da: exista in mai multe variante, Structural receptorul prezintd tei domenii inumogiobulin-like, iar intracelular prezintd doud domenii tirozinkinazice separate printr-un domenia neenzimatic (figura 5). Pentru 0 potenjare a sctivititii receptomlui, FGF “se prezinta” Feceptorului dupa ce s-a fixat de heparan-sulfat sau heparind. Aceasta Prezentore implicé crearea unui complex temar format din FGF-heparan sulfavhcparind-receptor FGF care determina stimularea celulei cecasi afinkate, in timp i pentes FGF (pina in * alternativ pot doniznit 7 S imnoglubutin tke —> a Figura 5: Structura EGF- eptor ~ Receptorii din elasa a ¥-a conjin receptoti pentra VEGF, care se pezintd sub wei forme: VEGF R-1, VEGF R2 si VEGF R-3. Structural cei gai Tecentori sunt asemanttori, prezentind in domeriu! extiacelular sapie Gomenii 'munoglobulin-like; domeniul intracitoplasmatic conjine sepinertel ‘inazie (figura 6) care este impart in doud subdomenii de un segment cu functie neenzimatica, de lungime variabi¢ VEGF-A, domenit Pe Cc VEGF. iimune globulin sceptorii din clasa a Vi-e sunt receptori pentru T: morfogenic’ osoasi BMP si activina, car un domeniu serin/treonin kinazic (S/TK). Acesti receptori sunt organizafi in dov& subtipuri — subsipst 2 de re care fixeazi ligandul, moment in care dimerizeazd cu subtipul 1 de receptor p care il activeaza gi il fosforileaz’. Heteradimerul nou format este activ, iar S) din structura sudtipului | devine activa gi fosforileazé mai deperie clte proteine citoplasmatice (figura 7). 8, provein: in in segmentv} intyacitople: mati Yoteina®) : Structura receptorului pentru TGI 3 SVK domenix: serinhreonin kinaza 48. MECANISMUL DE TRANSMISIE INTRACELULAR Receptorii pentru factorii de crestere sunt protcine membranave, care in sncnentul in cave fixeazi un facior de cieslere isi modified confornatia si dinerizeczd, iar ulierior se activeazi domentul kinazie intracitoplasmatic (1 PK), Inijial s-a descoperit c& in urma legtiii factorilor de crestere de receptori, acestia formeazi hemodimeri. Recent s-a demonstrat eX in cadrul unei familii receptorii pot forma si heterodimeri. De exemolu, ia familia receptorilor pentru EGE, recepiorul orfan HER, (E‘bB,) joaci un rol central, find “partenerul” preierat Ye ceitalti receptori in conditile formirii unui heterodimer. Mai rault, in cazal HER;, veceptorul HER) este absolut neczsar pentra funclia sa tirozin. ‘inazict, stiind ca HER, are o activitete kinazicd intrinsecd avoliti, Dimerizarea receptorului pentru PDGF si TGF a fos: pruzeatatd fr figura 4, respectiv figura 7. fn urmaa dimerizisii receptorufui are Joe aciivaren domeniului tirozine ‘inazic iniracitoplasmatic care va determina fosforilarea receptoralui: un comenin rozin-Kiaazic de pe un receptor din complex va fosforila celalalt receptor gi iavces (figura §). Acesti receptori fosforilati sunt aciivi si transmit mai departe semiaalul mitogen. SEMNALULUI Figura 8: Autofosforilarea receptorului Fe factor de cresiere; TK-domeniu iirozin kinagie Studii_mai ample s-au flcut asupra mecanismului de transmnisie prin imteimediel receptorului pentre EGF fiind primal descr 1, Mecanismul de transmisie intracelular pentru EGF epA fisarea EGF pe receptor, se produe modificéri conformationsle in acestuia, ceea ce permite interactiunea cu un al Goilea receptor legat de . Dimerul rezultat activeazi domeniile tirozin-kinazice citoplasmatice fosforilarea unor resturi de tirozind din structura receptorului. Aceste 2Stirozine fosforilate reprezinta situri de recuroastere pentru proteins care p ez'n un demeniu specific numit SH). Domeniul SH) este un fragment conser ‘at é aproxinaiiy 100 aminoacizi care se poete fixe de resturi de tirozin’ fesforil-té di, mediu. Observatii recente au aritat cd moleculele care intervin in tran-tucfi (transmiterea) semnilului confin diverse alte domenii care mediazA interaci-une> dintre diferite proteine care intervin in ciile de semnalizare inwacelula 4, D’ exemplu, in afara de domeuiile Sid, si domeniile PTB suat implicte 7 recunoasterea resturilor de fosfotirozind. Mai mult, domeniile SH; recunos seevente bogate de prolina, domeniile PH recunosc fosfolipide membrarcre s° domeniile PDZ recunose carbexilu! terminal al resturilor de valina in cazul EGF, un numar crescut de proteine cu fragment SH s¢ pot xr de dimerul fosforilat; unele proteine au functic enzimatic&: src, GAP, TLCv (fosfolipaza ‘y), PI-3K (fosfotidilinozitol-3kinaza), altele nu sunt enzim: intervin in transductia semnalului mai departe gi se numesc proteine edaptor. Grb, Grb;, she, Nek, Crk etc, Fixerea unei proteine sau a eltei protein d> reee-ton’ fosforilat este dependenta de modalitatea de dimerizare (homofheteodi-neriz: -}. Odata atasate arin domeniul SH, ce receptorul fosforilat, pvotei iele erzine cat si proteinele sdaptor isi modificd conformatia si transmit mai ¢-part semnalele pe cai dife “ite de Ja 0 proteini ia alia. Serunaiul mitogen poate fi trancmis pe mai multe cdi, ¢ este aga nrmita cele a “MAP-Kinazelor”. Accesti cale (figt i proteine aiét cftoplasmatice cat si nucteare. Pro‘einc’e Grb,/SOS, Proteina irk; este 0 proteina adap-or care c ating un domenin SM si tei demenii SIJ:, Frin domeniul Sp se Gixeaz’ de rece-torui fosforiiat, ‘ar d> un Comeniu SH fixeaz’ o alti protein’ citoplasmeticd SOS. Formares complexului Gro,/SCS determina activarea unci ri pr ita res (p2!"), Proteina vas, din runet d> vedere struct’, ¢ te fr dintr-un s'ugur laat polipeptidic gi are omologie structurald ou ~ubuiitate co proteinei trimere G. De altfel, unii autor! cus{in ca proteinele ras “orme familie de proteine G mcnomerice, deozrece au capacitatea de a fixa ncleot ctfel, in resars ras fixeaz. GOP, re cand in forma sa e~tiv: se g? cuSTP. Sch’ nll de nucleotide GD?/GTP pe proteina rac este realisat de SOS, fa mevnestul formar lexului Grb2/SOS este activet schi. shu: de nucleotide si deci s+ activeazd proteina ras. La fel ca gi ¢sbw tates or x proteinelor G timer s° proicinn iti activitate GTP-azish, dar e~casté functie este mai puyir acr'va. principal. ciie fied mai mult Cuplatd cu recectoru! pentru EGF existd o proceind CAP MGT?-ise activated protein”) care are rol in activarea funcfiei OTP-aice itrinessi e proteinei is. Prote'na GAP se sctiveaz’ numai in menentul stiverizé ji si fosforitarii receptoriul, De i stimularea reveptonslui pesira EGF intervine in modulerea sctivi:atii orcteine: ras, atét fi: sens stimulator cat si inhibitor. 26ras-GTP a 7 t as [eiteme aan | | a | | ‘activa [aeex] ansa un lang de fosforilari Pr ciivarea proveinei MEK sau MAPKK (“initogen-activated proteinkinase ), Proteing MEK, prin fosforilare, devine activi si va fosforile proteina AP. (mitogen activated proteinkinase"), MAPK. sub forma fosforileta, va ‘va si_ace capacitatea de a inte ia nucle ung» a *e, factorii de transcripiie jun, mye si fos. Deoareze semnalul a ajens innucleu, in celvia i proliferare Etapel2 dese: se repe receptcrulsi pentra FGF de po serie d piocese, care o pregitesc pertra ivizine + @ princ‘pala cale activata in monieni sl stir ular’ itre Higandul sin, Dar recepterul fosfovile poat - s* s* cupleze gi cu alte proteine (eazime sau proteine adaptoare) eu domeniu SHp, asife incat sunt ji aite cif modulase de fixarc.s EGF pe receptor. De exmplu, foste paz’ Cy CLC yj are comeniu SH gi se fixewzA de un rest de fosfotirazing te p~ receptorul pentru EGF. Ulte-ior PLC-y, este fosforilatt si devine acti, Strdii i vitro gu demonstrat c* PLC-y, mu este implicat in transmiterea semr dvh: mitogen dr Ia receytoril pentru EGE, dar se pare cA intervinc ja inabil zare calciului ¢.1 reticuiv’ erdoplasmatic in celula musewlar’ neteda. O std protein-enzima care este cctivati de recepiowu) pentr. ECE fosf-ile est fosfatidilirozitol-3 kinava (PI-3K), Acesst’ enzina este formal. din dow subunicafi: » subunitete reghtorie p85 si 3 1 pé pe un vest de tirezini devermin’ activarca enzimei care va cate ize ixare uma fosfat in poisia 3 a fosfatidil inozitol 4,5 aifesfatului (PI(4,5)?} 01 for xe: fosfatidil inozitol 3,4,5 tifos! i [PIB y',5 Acest compus ‘uac'ioner i ce uf mesager secund Sine implicat in diferite cai intracelulare de r¢ spur: ere tee: chemotaxis e“ecte anti: e. Interesani, unii autor? au ari ot of Mai mult, buerotimerile: influcnfeaz’ diferit timpul de tajumiti,ve > MAT §) Funk ¢2 ccestere celulaa. Ce exemplu, “co-expr sia” HET y wv receptorul ventrs ECF sau cu HFR3 determind crosterea affait’ it wept cu ui pentru EGF si HIER: peatra liganzi: specificl gi se intensified act vitaten M.'F&, jar timpul de inium’atire se alungeste. Astfel, este generat o )~ interactiuni ligand-receptor, care in final va determina stimularea ai 1p akor semnale cltre nucleu 5.2. Mecanismul de tvansmisie intracelular pentru PDGF Autofosforilar-a receptorilor pentru PDGF indush de divnerizare. ior serveste la doud functii mportante. Pe de o parte, fosforilarea anumite: rest - de trozina din interiors! domeniului kinazie determina cresterea ac‘ivis.jii a-estui domeniti, ier pe de alta parte, autofosforiiarea unor tirozine din afura “omer iului Kinazic creaz& siwsuri de recunoastere pentru moleculele care Jatervi:. in transductis semnalule! (molecule ca domeniul SH» si care pot i enzime sa proieine adapioare). Receptorul peritr: PDGF, ca gi receptorul pentru EGF, poste fixe en “ime (ca PISK, PLC~y, familia Sre de tirozin-iinaze, tirozinfosfataza SH, seu pre“*i GAP care activeaza finctia GTP-azicd a proteinei ras) seu proteine adaptor (1 Grby. Nek, She, Crk} (figura 10). Receptorul pentru PDGF fixeazS i membri ei familie’ de proteine Stat. Aceste proteine Stat sunt factor! de transcriptie care diy fosforitare pe resturi de tirozin dimerizeaz4 si cunt translocate in aveleu inde influenteazi transcriptia unor gene spec 28CRESTIRGA 2 MOLZCULARE IMPLIC, TLULARA Dortarg factowilor Ge crestere in diviziunes celular’ retult din fay stb fines acestiva, ¢ Julel. pot depasi “punctele de control” ale eielului cel gf ucce ioe nowt faz’ Finasea unui factor de crestere pe roceptorel sin specific sduc2 0 serie ¢. modificiri inteacelulare care ulterior se transmit in auciou, @ ck MAP-kinaza fosforilatii (activ) ponte fi tronslocaté in unde intervine fa fosforiiarza unor proteine numtite cicline. Aceste victine gs fixcaz’ 2 © piotsin cinazi (edk) pe care o activeazk, Complexul cicliniecdle fosfonleera o serie de proteice care intervin in diviziunea celular’. Un substrat edk-ciclina este complexul format din dovd proteine: Trip fosforilaica acestui complex, Ja nivelal proteinei Ro, E;F este eiiberat 5: aetionead ca factor de transcriptie a unor proteine implicate in erssterea figuea 13). Alte substrate ale complexelor ciclind-edk pot fi urmicite in Tn [Fe cictaa + cdKinsctua | [ ciclina oR cciva \ | Ger Viens | | 4 Naelen “6 Saez de proteine implicate in divizhing Un n.ccunisim istranuctear al actiunii unui factor de crestere asupra ine! celute; cdk ~ kinesd dependentd de ciclinds (=) stinulare S-€ censiatat ei exists nai multe tipuri de cieline (A, B, D. E) si de 4. 6). Peatru a putea Jep2si un “punet de control” al cicluici celular, combing cu v anundtd Xinaza (edk) (Figura 14), 224Aces’ complex funcyioneazé pana cind elu’: rev iet'e sk de oh -at “puncte! de conrol”s data depasit, ciclins es: deweds A gic inactives: Figura 14: Cuplarea eictinelor cu kinazele spesifice (- de control” ale ciclului cettisar fn “Done ele Legatura exacti iutte calea de semnalizare ‘rtracitoplesmst-ct b ‘fie 1 d receptor! pentru factori de crestere gi sinteza ciclinelcz, mu se cnnoast» ia t tal tat: Gar 5-2 observat cH aceste proteine (cicline) se sintctizeazA ir celu" sural daca celula 9 fost stimulati do un factor de crestere. Drzata de vig’ a cictnele- es sourtd, ecestea degradindu-se dupa ce celula a trecut d> “pustul Je conte” + ciclulvi velular, Tabelul 1 Substrate ale complexului ed eorvea 3/39 in faza S ciclului celular [1 ]“roteine implicate in TADN polimerazz i _[replicare | Ribonucleotid reduectzza Hee eee IT Vroteine implicate in| - factori de transc ipt! (p53. EF / | | transcriptie - factori reglator’ ai -actorilor ¢2 ‘ac-se pf | | (PLORb, p107) f | | RN polimeraz Ii | _ i polimerars 1 |aii ‘rate ale compiexelor edk-ciclini la trecerea Gy/M sita fnza Mi a ciclilui celular Componentele | Histona Hy sromatinei HMGI.Z, P) Het Frotzine nuclerre | - Nucleolina Proteine ale | - Vimentina citoscheletului | + Componenta regiatoare a lantului usor al miozinei a Proteine ~ ascciate | MAP,/MAPj5 microtubilo: 5 de | canyb wanscripfie side | subunitaqi ale EF, | [| translatie | | kinaze si | p60 CK It cpers S si alii Rap 1 GAP | roglotori_ 6.°. D.bisite ci ai compiexeior edk-ciciin’ Acesti insibivori actioncaz’ nu atat prin blocarea ciclului celular ca rispunis 'a fac.ori mnitogeni, cat suai ales asigurd blocarca aparitiei unor noi evenimente ‘a nivel -elular para cind procesele anterioare nu sunt complet incheiate. Un col in-po:tant i s-2 acordat proteinei nucleare p33, care se seviveaza pria fosfox tar: si cave induct transcriptia unei gene cu sinteza uaei proteine specifics Pil wot, Acensta proicind p21 waf poate inhiba mai multe tipuri de complexe edi. cictin’. probabil prin blocarea interactiunii lor cu substrate specifice, Prin blocerea compiexuiai edk-cic:in’ se mireste timpul intre faza G si S, ceea ce permite interventia enzimelor reparatorii asupra moleculei de ADN. Daca jeziunile ADN Suat exeesive, astivitates p53 cresie si este indusi epoptoza celulelo: (“moarte progra nati a celulelor"), Se pare ci actianea apoptotic’ a proteinei p53 se manifestd, cc! pu Pete, rit: inhibitia prowotorului genei pentru receptorii pentru IGT, stiind cd acest rezeptor Od ua stimalat ere un puternic efect mitogen si antiapoptotic. 7, PROTOGNCCGENE. ONCOGENE. ANTiONCCGENE ‘Actual se stis c& proliferarea maligna a celuletor este o mala dat rite. fie activi gi mosificdrii unor protooncogene sav prin unr gene suprescare de trnori gen jerderea functi 226Asifel, 0 oncogené este © gen’ care gencrenas nduce) Oncogenele provin ori 4ifecive tipuri de murat dir or Protocncogeiiele cunt gene normale ale siror soda. : difer'e etape ale cresterii si diferenticrii nelulare, Pomind de 'a acuastt detinifie so porte afinaa é prastic ¢ at F tcne itoplivate fn tansmisia normal a semnaluivi misege: su protone wie. Sabelui3 Clasifieaces creogenclor si tépurile de“ care eof an ae iocalizare | J th | i seoretsyi do cetule TE ! jarcoa i | familia FG: | Neopiisr pestri | jean | familia EG see ss mms | “eeceptor SF | diob stn "treuchiice” ne receptor HG wor § 7 eae (3. Tirowia kinaze reembranere uclew ste i | mediazd «omn tel | i integrinelor | abl viediaadi tai-seri ia | }aceme oni chan —_ } gilegarca ALN leomiee 4. Proteine G membrand 1 moaomere ; K-ras semmnal de jovesiune | cecer 20 we +e: gi > penevea Heras semnal de j: cevcet col re tal gi I ——[o paneree |S. Serinitreonin citoplesina kinaze ; raf PKC fosforileara MEX | tw-neei pulvorare si | | hesatice | | | | fosforiteaza poteine | ce wer mar ar sive} | Gitoplasmatice —_{ picle 6. Factor de | noclew | transeriptie imye legare de ADN nevroblaste-a | jun legare de AD | neortass ce (ctiverea pi'e/ast- of srenm | transcripfiei) nediul oncogervlor §° pro.concogencior est for wore. mecanismelor moleculae de generare a unei tunor! si “icercare u depistarii gi watarii acestora in stadi incipiente. De exen:plu, proisina erbB, (HER) care este un receptor (ruz OGY este proto e14 deoarece atunci cdad se exprim% exagerat gene cava sansaisia semaalelai sitogen in lipsa faciorului de eresterc, deci a dover . Actual Ceteciarea usor niveluri mari de eroB2 in cancer mamer veprezinta un factor de j.-agnestic nefast pentru supraviejaire. Acmual, in torapia cancerului mamar metastazat cu proteina erbB, pozitiva \ullizeazd un medicament - Herceptin® care de fapt esic un anticcrp nclevial umianizat care blocheazs proteina erbB, de pe celula neopliic’, Elocésid cstfel multiplicarea acesteia, Un ait receptor larg rispaadit la nivelul diferitelor celule tumovaie este recepiorul pentru 1GF; datorita efectelor sale proliferative si antiapoptotice. Din Sceavid cauz’ se incense’ si pentru receptorul pentra IGF, gisirea unor anticomi Locenfi ai receptorulu’ sau analogi structurali ai liganziler care si bloch: ssce} cord, O sltt dicectic de cercetare in terapia cancerului esie iahibitia engiogenensi (/ormarea de aci vese de singe) in tumori , care este dependenti de VEGF si FGF. Latrades i, ia roalt: tipwi de tumori s-au gisit exprimafi VEGF-A si FGF). Acesti ", orin simelacea formirii de noi vase sanguine, permit expansfunes tomoral. Astfel, noi strrtegii ‘n tecapia cancerului incearci si utilizeze antivor > ons clonali cats 8 blovseze zeccptorii pentma VEGF si FGF sau drogusi cnr i hi irkisaza intriseci acestor receptori. fn afara prot soncogenelor si oncogenelor, 0 atentia deosebitd se acorda si wattioncogneior ~ gene eaze in mod normal intervin in inhibarea cresterii celulare Dintre antioncogene ~ mai cunoseute sunt pRb si p53 a céror functie a fost Geserisd auterior, Antioncozenele prin nefuentionalitate sau prin funetionare deficitard duc 1a creste 2 tumoral, Ascfel, pRb deficitard s-a descris in tumori pulmonate cu celute . Wderiocarcinowme de prosiata, tumori ale retinei, tumori osnase etc Jecicitul de dunctionare a p53 sa descoperit, de asemenca, in multe tumori opatocellars, cle colonului, eveierului. in concluzie, studiul proteinelor implicate jn cresierea celulara are o pecangi majord ¢coarece mumtrul persoanelor nof cu cancer este in crestere iat ortalitatza pria career ccupé locul al U-lea in lume dup’ bolile cardiovasculare. Mai malt, stediul acestor pasiicule implicate in oncogencz permite gisires voor o.arieri dictog:ci specificl penteu depistarea precoce a cancemu}ui Terapia canccrului in viitor se va adresa atit oncogenelor cét si genelor Sc pressars de tumori. Direcfitle acestei terapii sunt iat penta 28