Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cancerul reprezinta o familie complexa de boli si sugereaza evolutia unei tumor ice invadeaza local si
disemineaza la distanta.
Cancerul reprezinta o proliferare o proliferare celulara necontrolata.
Cancerul este o masa anormala de tesut a carei crestere se produce in exces fata de normal,este necontrolata si
neconcordanta cu cea a tesuturilor normale si continua in acelasi mod progresiv dupa incetarea stimulului care a
determinat-o.
Ca entitate patologica cancerul este definit prin:
- proliferarea necontrolata
- invazia structurilor adiacente
- capacitatea de colonizare in organe si tesuturi la distanta
Acestor proprietati li se mai adaoga monoclonalitatea,instabilitatea genica,absenta diferentierii,evolutia
spontana si progresia.
Cancerul este privit ca o boala rezultata prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care actioneaza la
nivelul transductiei,reglarii proliferarii si a diferentierii.
Cancerul este definit ca o boala a diferentierii celulare,celulele neoplazice putand fi considerate imature
functional,scapate mecanismelor de control normale ale organismului.
Cancerul poate fi definit si ca o boala a cresterii determinate de acumularea modificarilor genetice somatice ce
interfera procesul normal de control al cresterii celulare.
Cancerul este o boala genetica.
Progresia de la un tesut normal spre un cancer este influentat de factori genetici ereditari precum si de
modificarile genetice somatice.
Progresia cancerului este derivate din acumularea unor modificari genetice.
Unele oncogene determina cresterea necontrolata prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.
Cresterea necontrolata poate fi determinate prin dereglarea nivelelor factorilor de transcriptie ADN.
Procesele de invazie si metastazare include cascade multistadiale ce implica cai de reglare positive si
negative.
Invazia cancerului si angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate.
Instabilitatea genica predispune la diseminarea maligna si poate avea loc la nivel macrosomal cat si la nivel
microsomal.
Rearanjamentele cromosomiale pot active protooncogene sau pot deleta regiuni ce contin genele supresoare.
Mutatiile A D N cellular pot active oncogene sau inactiva genele supresoare.
Defectele in repararea mecanismelor contribuie la acumularea altor mutatii genice ce alimenteaza progresia
cancerului.
Factorul occupational ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Acesti factori au fost identificati datorita asocierii stranse intre unele cancere si expunerea la factorii
ocupationali sau la noxele industriale.
Argumente :
-cresterea incidentei cancerelor de vezica urinara la muncitorii expusi la compusul chimic 4-amino-difenil
-expunerea ocupationala la fibrele de azbest determina o crestere a incidentei cancerelor
pulmonare,mezotelioamelor si cancerelor digestive.
-cresterea frecventei leucemiei la muncitorii expusi la benzene
-exista un risc crescut de cancer pulmonary la cei din industria cromului
-expunerea profesionala la 2-naftilamina determina cancer de vezica urinara
-profesiile care presupun expuneri la carbine,vaselina si ulei ars sunt associate cu risc crescut pentru cancerele
de piele,plaman,vezica urinara si tract gastrointestinal
-incidenta crescuta a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente.
Fumatul:
Alcoolul:
-consumul de alcool este in relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale,faringelui,laringelui,esofagului si
ficatului.
Dieta:
-este implicate in etiologia unor cancere precum cele de colon,stomac,pancreas,san,ovarcorp uterin,prostate.
Consumul de peste afumat si carne conservata prin fun a fost incriminat in producerea cancerului de stomac.
Un consum crescut de grasimi,proteine sis are si o dieta saraca in fibre vegetale sunt associate cu un risc
crescut pentru cancerul de colon.
Procesul de preparare al alimentelor poate determina substante cu potential carcinogen.
O serie de substante adaugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a le conferi culoare,gust,aroma sau o
anumita consistenta poate determina efecte potential mutagene.
Factorii din dieta pot juca si un rol protector.
Multe clase de medicamente au fost suspicionate a avea un rol carcinogen,medicatia citotoxica anticanceroasa
citostaticele este apreciata a avea un risc crescut de cancer.
Agentii alchilanti(Ciclofosfamida,Busulfanul,Clorambucilul) sunt cunoscuti a actiona asupra A D N ului intr o
maniera similara cu acea a carcinogenilor chimici.
Cancerele secundare survin dupa o perioada de latenta in special in urma tratamentelor citostatice efectuate in
perioada copilariei.
Expunerea la radioterapie si la citostatice precum agentii alkilanti este cunoscuta ca fiind un factor de risc
important pentru cancer.
Cea mai frecventa malignitate care este asociata cu alte cancere secundare pare sa fie retinoblastomul.
Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei care s aefectuat radioterapie craniana.
O incidenta crescuta a limfoamelor maligne a fost observata la cei care s aefectuat un transplant de
organ,pentru care a primit o perioada mai lunga de timp medicatie imunosupresoare.
Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care poate determina
limfoproliferari maligne inclusive limfoame.
Abuzul de analgetice continand fenacetina determina necroza papilara fenala.
5. Care sunt cancerele induse de fumat?Argumentati relatia fumat-cancer
Sporirea incidentei cancerului bronhopulmonar s ar datora iritatiei bronsice prin expunerea la factori exogeni
cum ar fi de exemplu tutunul.
Ancheta populationala efectuata de Hammond si Horn arat ca dupa 4 ani de urmarire frecventa cancerului
bronhopulmonar era de 4.5 la nefumatori si 50 la fumatori raportat la 100.000 de personae.
Fumatul si ar exercita rolul cancerigen prin intermediul unor enzyme,legate de membrane cum ar fi aril-
hidrocarbon-hidroxilaza,o oxidaza care metabolizeaza hidrocarburile din fumul de tigara transformandu le in produsi
intermediari cu putere carcinogena.
6. Dieta si cancerul
Exista numeroase date care indica faptul ca dieta este implicata in etiologia unor cancere cum ar fi cele de
colon, stomac, pancreas, san, ovar, corp uterin, prostata.
Consumul crescut de grasimi, proteine si sare si o dieta saraca in fibre vegetale sunt asociate cu o incidenta
crescuta a cancerul de colon. Incidenta cancerului mamar este crescuta in tarile unde exista un consum crescut de
grasimi saturate.
Deasemena, modul in care sunt preparate alimentele pot detemina aparitia unor substante cu potential
carcinogen.Astfel, cand carnea este fripta sau afumata se pot forma benzipiren sau alte hidrocarburi policiclice
aromatice.
Conservatii, colorantii si aromatizantii au fost dovedite ca fiind substante inalt cancerigen, motiv pentru care o
mare parte din acestea au fost interzise. Folosirea nitratilor si nitrilor ca aditivi alimentari este de aseamenea
controversata, nitritii combinandu-se cu aminele secundare, ducand la formarea de nitrozamine in tractul digestiv.
Pe langa alimentele nocive, exista si alimente care au un rol protector. Consumul de legume si fructe cu un
continut ridicat de fibre a fost asociat cu o scadere a riscului de aparitie a cancerului de colon.
Hormonii:
-estrogenii si prolactina au un rol in producerea cancerului mamar
-producerea acestor hormone creste in apropierea menarhei si incepe sa descreasca la femeie dupa prima
sarcina.
-acesti hormoni pot actiona ca promotori pentru celulele initiate de unii carcinogeni iar durata expunerii
determina riscul femeii susceptibile dea dezvolta cancer mamar
-estrogenii au fost utilizati extensiv in tratamentul simptomelor post menopauzale si pentru profilaxia
osteoporozei
-exista o asociere intre utilizarea terapiei estrogenice si netamponate cu progesterone si cresterea riscului de
cancer endometrial
-utilizarea contraceptivelor orale nu influenteaza semnificativ riscul de cancer mamar
-utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociata cu un risc crescut de cancer mamar
-medicatia antiestrogenica cu Tamoxifen utilizata in tratamentul cancerelor mamare avansate si precoce
prezinta un risc de dezvoltare a carcinomului endometrial
-la barbat criptorhidia este asociata cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular.
8. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce exista cancere mai frecvente si altele rare?
Varsta este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritatea cancerelor epitelial, ratele de
incidenta cresc constant de-a lungul vietii. Relatia intre varsta si incidenta a fost interpretata ca o cumulare a efectului
carcinogenic al expunerii la diferite substante exogene in cursul vietii.
Nu toate cancerele exemplifica aceasta caracteristica: astfel, cancerele testiculare cunosc un varf de incidenta
intre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente intre 3-4 ani.
Incidenta la persoanele varstnice creste adesea mai putin rapid decat la cele tinere si acest aspect poate fi
diferit intre diversele tari precum in cazul cancerului mamar pentru care incidenta postmenopauza difera de la aspecte
de crestere continua la cele de descrestere.
Cele mai frecvente cancere la copil (60%) sunt leucemiile acute limfoblastice si limfoamele maligne. n
prezent, tratamentele citostatice moderne permit obtinerea de vindecari n procente mari. Alta categorie de cancere la
copil sunt tumorile solide, care se dezvolta initial ntr-o regiune anatomica localizata, metastazeaza la distanta n
organe vitale, determinnd moartea. Tumorile solide cel mai frecvent ntlnite la copii sunt: cele cerebrale, tumorile
specifice copilului (nefroblastomul sau tumora Wilms, neuroblastomul si retinoblastomul), sarcoamele osoase sau cu
alte localizari. n tumorile cerebrale, rezultatele terapeutice sunt modeste. n celelalte cancere mentionate, strategiile
terapeutice moderne au condus la vindecari n procente neimaginabile altadata. Tumorile specifice copilului n stadii
incipiente se vindeca n 80-90% din cazuri. Trebuie specificat ca n tara noastra se fac tratamente oncologice similare
cu cele occidentale. Diagnosticul precoce al cancerelor copilului reprezinta premisa esentiala vindecarii.
Una dintre trasaturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidentei in functie de sex: ratele de
incidenta specifice varstei sunt mai crescut la sexul masculin decat la sexul feminin. Cu exceptia unor diferente
explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferentele de incidenta la cele doua sexe nu pot fi
explicate decat prin participarea unor factori biologici inca obscuri.
Astfel, in afara de cancerul ovarian si mamar, cancerul colonului, vezicii urinare, tiroidei si melanomul malign
sunt mai frecvente la femei. Incidenta cancerului de san a crescut cu 33 la suta in perioada 1975-1985. Dar cresterea
cea mai semnificativa o reprezinta cancerul bronhopulmonar, a carui incidenta a crescut cu 73 la suta in aceeasi
perioada, probabil din cauza adoptarii obiceiului fumatului de catre femei in multe regiuni ale tarii.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare si ale colonului drept au o frecventa aproximativ egala la ambele
sexe.
Cancerul bronhopulmonar reprezinta cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu o crestere de 44 la suta in
perdioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescut semnificativ in aceeasi perioada sunt: cancerele colo-
rectale, prostata, vezica urinara, ORL, melanom si limfoame(mai ales cele non hodgkiniene). Desi unele dintre aceste
cancere pot fi datorate undei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totusi exista o reala componenta
etiologica ce a contribuit la aceasta crestere.
Fiecare TM are distributia sa particulara. Unele Ca sunt distribuite in intreaga lume, in timp ce altele prezinta
incidente crescute in unele regiuni si scazute in altele. CaBP sunt frecvente la barbatii albi din America de Nord si f
rare in Bombay. Ca de stomac este frecvent in Japonia si rar in Bombay. Ca de san are o incidenta crescuta la femeile
albe din Europa si SUA, o incidenta medie in Danemarca si scazuta in Japonia. Ca esofagian este caracterizat printr-o
enorma variatie a incidentei in intreaga lume.
In general, se apreciaza ca numarul de persoane care mor anual prin cancer pretutindeni in lume va creste de
la 7,6 milioane in 2007 la peste 16 milioane in 2050, datorita cresterii sperantei globale de viata si adoptarii de catre
tarile mai putin dezvoltate a stilului de viata occidental, inclusiv fumatul, consumul de grasimi saturate si alimente
caloric-dense si reducerii activitatii fizice.
Ratele de incidenta si mortalitate printr-o anumita localizare neoplazica variaza in timp, pe termen lung.
Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult in ultimele decenii. Mortalitatea prin cancer
colo-rectal a ramas stabila la sexul masculin si este in scadere usoara la sexul feminin. De asemenea, cea prin cancer
mamar nu s-a modificat foarte mult, desi o discreta scadere a fost semnalata incepand din anii 90. Decesele prin
cancer cervical au scazut considerabil, ca si cele prin cancer gastric. Alte forme de cancer a caror incidenta a crescut
semnificativ sunt cele de prostata, vezica urinara, ORL, melanom malign si limfoamele. Desi in unele cazuri poate fi
implicata precizia crescuta a metodologiei de diagnosticare, exista totusi si o reala componenta etiologica.
Mortalitatea prin cancer gastric a inceput sa scada semnificativ, datorita metodelor mai bune de consevare a
alimentelor. Frecventa cancerelor jonctiunii gastro-esofagiene a continuat, totusi, sa creasca constant in ultimii ani,
probabil datorita obezitatii si cresterii incidentei RGE.
Acual, din ce in ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate. Luand in calcul o speranta de
viata normala, rata de supravietuire este de circa 64% pentru toate cancerele luate impreuna. Acest progres este
datorat aparitiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar si a unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au fost
posibile doar odata cu acumularea cunostintelor despre biologia celulei maligne.
Exista 3 tipuri de preventie in cancer: primara, secundara si tertiara. Cea primara se refera la depistarea
persoanelor susceptibile de a face cancer inainte ca boala sa apara si se ocupa mai ales cu indepartarea factorilor de
risc. Preventia secundara si tertiara se ocupa cu screeningul propriuzis al cancerelor in populatie, cu depistarea unor
leziuni precanceroase in cazul preventiei secundare si respectiv a unor cancere in stadii cat mai precoce in cazul
preventiei tertiare. Un stadiu mai putin avansat implica complicatii scazute ale bolii, ceea ce duce la o imbunatatire a
sperantei de viata a pacientului, bineinteles prin administrarea unui tratament adecvat.
Preventia primara reprezinta depistarea pacientilot inainde de declansarea bolii. Scopul principal al preventiei
primare il reprezinta diminuarea frecventei cancerelor prin identificarea si eventual suprimarea factorilor de risc.
Indivizii nu sunt egali in fata riscului de cancer. In cursul ultimilor 30 de ani, cercetarile epidemiologice au permis
identificarea anumitor factori numiti "de risc" in prezenta carora probabilitatea de a avea un cancer este crescuta.
Factorii de risc sunt foarte diverso incluzand: modul de viata, obiceiurile alimentare, factori de mediu, profesionali,
factori hormono-genitali si factori genetici. Factorii de risc difera de la o localizare canceroasa la alta si trebuie bine
cunoscuti de catre medicul practician pentru ca au valoarea unui adevarat simptom.
Preventia tertiara este reprezentata diagnosticul si tratamentul cancerelor deja avansate dar asimptomatice sau
in faza absentei complicatiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice si o scadere a nivelelor
de mortalitate.
Din punct de vedere practice depistarea unui cancer corespunde preventiei secundare si tertiare. Actiunea de
depistare se face prin controlul colectiv ce implica interventia guvernamentala. Se bazeaza pe actiuni de informare a
publicului si puterea de convingere a instantelor implicate in asistenta sanitara. Medicii de familie joaca un rol foarte
important in cadrul preventiei individuale prin actiunea sa de educatie sanitara. Acestia au un rol de educare in
domeniul sanatatii ce le permite sa asocieze depistarii si o educatie preventiva.(fumatul,alcoolul,alimentatia). Medicul
de familie are marele avantaj al increderii pacientilor sai. Datorita acestor aspecte medicul de familie trebuie sa aiba o
formatie oncologica minima. De asemeni medicul de familie trebuie sa cunoasca metodologia de depistare.
Conceptul de depistare se bazeaza pe 2 ipoteze :
a)conceptul de preventie secundara porneste de la faptul ca neoplaziile evolueaza dupa un model liniar
pluristadial,de la o celula initiata la cancerul invaziv ;aceasta presupune existenta unei faze preclinice initiale,cu cat
aceasta faza este mai lunga cu atat posibilitatea de depistare este mai mare.
b)preventia tertiara se bazeaza pe ipoteza ca toate cancerele prezinta in cursul evolutiei lor o faza
localizata,suficient de lunga pentru a permite un diagnostic si un tratament mai eficace in acest stadiu,cand nu sunt
prezente complicatiile bolii.
Depistarea cancerului se refera la procesul prin care un numar mare de oameni dintr o populatie sunt supusi la
unul sau maimulte teste destinate sa descopere cancerele oculte.
Depistarea reprezinta descoperirea prin examen sistematic a unei boli deja existente anatomo-patologic la un
pacient ce nu prezinta simptome clinice de boala.
Termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce sau preventia primara si implca testarea
populatiei asimptomatice in vederea descoperii bolii ascunse. Notiunea de depistare precoce este diferita de aceea de
diagnostic precoce.
Diagnosticul precoce semnifica descoperirea intr un stadiu incipient a bolii deja existente,in faza
asimptomatica. Simptomele alertaza pacientul care se adreseaza medicului pentru consult. Depistarea preoce prezinta
un interes esential prin faptul ca poate identifica leziunile precanceroase ce pot fi tratate profilactic,ceea ce scade
incidenta cancerelor invazive sau cancerelor in situ ce beneficiaza de interventii chirurgicale
Depistarea precoce poate fi efectuata ca depistare de masa ce poate fi realizata ca screening polivalent de
masa, care poate fi inclus intr un examen de sanatate ; aceasta comport un examen clinic general,ca actiune tintita pe
localizari ce respecta conditiile de accesibilitate anatomica,frecventa a leziunii si posibilitate de vindecare.
Depistarea precoce individuala de catre medicul de familie in cazul unei consultatii motivate.
Scopul principal al preventiei primare este depistarea pacientilor inainte de declansarea bolii. Scopul principal
al preventiei primare il reprezinta diminuarea frecentei cancerelor prin identificea, si suprimarea factorilor de risc.
Indivizii nu sunt egali in fata riscului de cancer. Factorii de risc sunt foarte diversi incluzand : modul de
viata,obiceiuri alimentare,fatori de mediu,profesionali,factori genetici.
Alegerea unei localizari neoplazice presupune existenta unor teste de depistare cu urmatoarele calitati:
1. un test de depistare rebuie sa fie confortabil si acceptabil de catre pacient ,orice disconfort determina un
obstacol in examinare.
2.sensibilitatea reprezinta procentul de indivizi cu un examen pozitiv numit adevarat pozitivi dintr o populatie
adevarati bolnavi. Un examen este considerat cu o buna sensibilitate cand nivelele de adevarati pozitivi sunt crescute
3.specificitatea- probabilitatea ca un test sa fie negativ intr-o populatie fara boala. Un examen este considerat
printr-o specificitate cand nivelul de adevarati negativi este crescut iar cel de adevarati pozitivi este scazut intr o
populatie fara boala. Mamografia nu este specifica pentru cancerul de san pentru ca adesea identifica si leziuni
benigne. Specificitatea actioneaza in stadiile preclinice fara boala la 99% din indivizi.
4. valoarea predictiva pozitiva ce reprezinta procentul de indivizi bolnavi dintre cei ce prezinta un test negativ
5. valoarea predictiva negativa reprezinta valoarea pacientilor fara boala dintre indivizii care prezinta un test
negativ.
6.randamentul bun sa aiba un raport satisfacator inntre numarul leziunilor descoperite si numarul de pacienti
examinati.
7.cost convenabil
8.fara riscuri
9.simplu de efectuat
10.sa conduca la un tratament precoce si sa reduca mortalitatea
17. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer pentru a putea fi screenat?
In actiunile ce vizeaza anumite cancere pentru depistare trebuie avute in vedere 3 categorii de conditii ce privesc:
1.caracteristicile cancerului
2.testele screening disponibile
3.evaluarea programelor de screening
Carcinoamele invazive de col uterin au continuat sa scada in incidenta in ultimele decade in numaroase tari
ale europei datorita aplicarii programelor de depistare in care testul Papanicolau joaca un rol central. In Romania
lucrurile stau altfel, neoplazia de col continua sa ocupe un loc de frunte intre neoplaziile feminine.
Cancerul de col uterin este ideal pentru screening deoarece prezinta o faza lunga de evolutie preclinica, in
cursul careia leziunile precanceroase si canceroase precoce pot fi usor diagnosticate printr un simplu test. Cancerele
cervico-uterine pot fi depistate prin examen clinic ,colposcopie si examen citologic. Evolutia naturala a cancerului
cervico-uterin cu stadiile sale precursoare precum si accesul anatomic facil al colului uterin pentru examenele
repetate sunt circumstante favorabile pentru o depistare precoce. Testul cito-vaginal papanicolau reprezinta un model
de cost-eficienta,usurinta de aplicare si eficienta. Este cel mai des folosit pentru screeningul cancerului de col uterin.
Testul Papanicolau consta in razuirea sau perierea celulelor de pe suprafata colului cervical si a vaginului. O
bucatica de vata, o perie sau un betisor mic de lemn este folosit pentru a racla usor celulele de pe suprafata cervixului
sau vaginului. Celulele sunt apoi observate la microscop pentru a vedea daca sunt modificate. Acesta se numeste
frotiu Papanicolau. O noua metoda de prelevare si observare a celulelor a fost gasita recent, in care celulele sunt puse
intr-un mediu lichid inainte de a fi intinse pe lama. La toate populatiile studiate introducerea frotiului cito-vaginal a
determinat o reducere semnificativa a incidentei cancerului invaziv de col uterin ca si o deplasare a patologiei
diagnosticate spre stadiile precoce.
Succesul citologiei cito-vaginale a dus la scaderea incidentei cancerului de col uterin. Astfel au fost stabilite mijloace
de crestere a eficientei programelor de depistare prin :
1. existenta unui sistem de date
2. cresterea numarului de persoane investigate
3. optimizarea frecventei de efectuare
Cea mai importanta problema in depistarea precoce a cancerelor de col uterin ramane accea legata de atragerea unui
numar cat mai mare de femei in actiunea de screening.
Reprezinta cea mai importanta neoplazie si principala cauza de mortalitate prin cancer la sexul feminine. Din
acet motiv interesul pentru depistarea precoce este in mod special crescut. Detectia precoce este foarte importanta
deoarece tumorile de mici dimensiuni permit interventii chirurgicale conservatorii.
Cel mai important fctor de risc il reprezinta istoricul personal de cancer mamar precum si istoricul familial de
neoplazie la una sau mai multe rude de grad1.
Sunt 3 proceduri stabilite pentru detectia precoce a unui cancer mamar : autoexaminarea sanilor,controlul
clinic de catre personalul specializat si mamografia.
Mai multi factori pot avea un impact negativ asupra autoexaminarii precum : teama de autoexaminare,
subiectivismul examenului, natura intima a gestului, frica de amputatie a sanului.
Instructia in vederea autoexaminarii trebuie sa prevada aceste obstacole si sa famialiarizeze subiectul cu
propria anatomie. Se recomanda ca acest examen sa aiba loc la sfarsitul fiecarui ciclu.
Examenul clinic are un rol esential in cancerul mamar datorita eficacitatii si simplitatii sale. Datele actuale
pledeaza pentru ideea ca aplicarea examinarii corecte a sanilor determina un impact pozitiv asupra mortalitaii prin
cancer mamar.
Examenul mamografic sistematic, creste randamentul si calitatea depistarii tumorilor mamare. Fiabilitatea sa
este foarte buna fiind capabil sa depisteze cancere mamare oculte asimptomatice clinic si nedetectabile la palpare.
Specificitatea la femeile sanatoase este de 91-95%. Atat specificitatea cat si sensibilitatea mamografiei cresc pe
masura ce femeia este mai varstnica.
La femeile cu risc mediu de cancer ,autoexaminare lunara la toate femeile de peste 20 ani,examinare clinica la
fiecare 3 ani la femeile 20-40ani si anual dupa 40ani. La femeile cu risc crescut,autoexaminare lunara,examinare
clinica la 6 luni si mamografie anuala.
Astfel beneficiile scontate prin depistarea cu ajutorul mamografiei sunt : cresterea probabilitatii de vindecare ;
linistirea pacientelor ; beneficiu de cost prin depistarea bolii un stadiile ce necesita proceduri terapeutice minime.
20. Screening-ul cancerelor colo-rectale
Cancerul de prostata este una din principalele cause de deces la sexul masculine si incidenta sa este in
continua crestere.
Depistarea precoce a cancerului de prostata se poate face prin tuseu rectal anual,ultrasonografia rectala si
determinarea PSA. Eficacitatea acestor mijloace de screening nu este clar definita.
PSA este o glicoproteina (serinproteaza asemanatoare kalicreinei) produsa de epiteliul ductului prostatic att
al tesutului normal ct si tumoral si secretata n ductul prostatic. Rolul sau consta n liza coagulului seminal dupa
ejaculare, usurnd navigarea spermatozoizilor spre cervixul uterin. PSA-ul trece n circulatia sangvina difuznd prin
stroma prostatica.
PSA reprezinta cel mai bun test de screeening al cancerului prostatic, fiind folosit pe scara larga. PSA este un
excelent marker de urmarire a evolutiei pacientilor cu cancer prostatic diagnosticat. Specificitatea acestuia nu este
foarte mare, deoarece PSA-ul poate fi crescut si n prostatite, infarct prostatic, rezectie prostatica transuretrala si
cateterizare uretrala. Datorita limitelor acestui screening, s-au facut eforturi pentru mbunatatirea specificitatii
diagnosticului prin determinarea unor indici ca: densitatea PSA, asocierea nivelelor PSA cu vrsta, densitatea PSA n
zona de tranzitie prostatica, viteza PSA, nivelul PSA liber, raport PSA liber/PSA total. Acest raport este util n
discriminarea dintre cancer si patologia benigna, mai ales la pacientii cu nivele crescute ale PSA (4-10 ng/ml).
Raportul este folositor si n stabilirea necesitatii unei biopsii la un pacient cu nivel moderat crescut al PSA, la care
biopsiile sistematice initiale au avut rezultate negative. Cu ct procentul PSA-ului liber este mai mic, cu att
probabilitatea malignitatii este mai mare.
Aproximativ 20% din barbatii cu cncer de prostata pot fi diagnosticati prin examinarea rectala singura,45%
vor prezenta tuseu rectal normal dar cu cresterea valorilor PSA si aproximativ 37% vor avea anomalii la ambele teste.
Pentru barbatii de rasa alba,cu istoric negativ de cancer de prostata,depistarea precoce va incepe de la varsta
de 50ani. Pentru cei ce prezinta un risc crescut precum negrii americai sau cei cu o ruda de gradul 1 cu cancer de
prostata,varsta de incepere a supravegherii este de 40ani cu examinari anuale.
Programele anuale de screening depisteaza numeroase cancere asimptomatice,dar daca screening-ul de
prostata determina scaderea mortalitatii prin cancer de prostata aceasta nu se stie.
23. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne? Fenotipul malign
Celulele maligne invadeaza si distrug tesuturile normale din jur. Metastazeaza prin vasele de sange,
limfatice sau pe calea seroaselor in marile cavitati. Celulele maligne tind sa fie anaplazice sau mai putin diferentiate
decat celulele normale din tesuturile de origine. Tumorile maligne au de regula o rata de crestere mai mare decat cele
benigne.
Odata ce ajung intr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezinta o rata rapida de crestere, cu invazia
tes inconjuratoare intr-un interval de sapt sau luni.
Ele continua sa creasca chiar si in conditiile spolierii nutritive a gazdei, ducand in cele din urma la deces.
Ele comprima si invadeaza tes vecine, metastazeaza in org vitale(creier maduva plaman, ficat) determinand
compromiterea functiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecv sunt: casexia, hemoragia si infectiile.
Confirmarea diag de tumora maligna se obtine pe baza exam anatomopatologic macro si microscopic +
imunohistochimie si microscopie electronica.
Tumori benigne: diferentiate histologic, mitoze rare, crestere lenta, circumscrise si incapsulate, neinvazive si
compresive, nemetastazante.
Tumori maligne: nediferentiate, mitoze frecvente, crestere rapida, infiltrative si neincapsulate, invasive si
distructive, metastazante.
Celulele maligne invadeaza si distrug tesuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin expansiune si sunt bine
incapsulate, fara infiltrarea tesuturilor vecine, pe care insa le pot comprima, prin efectul de masa, cu consecinte
negative asupra functiei acestora. Tumorile maligne metastazeaza prin vasele de sange, limfatice sau pe calea
seroaselor in marile cavitati. Tumorile benigne raman localizate si nu metastazeaza. Celule maligne tind sa fie
anaplazice sau mai putin differentiate decat celulele normale din tes de origine. Este posibil ca celulele anaplazice sa
provina dintr-un progenitor tisular pluripotent(cel stem) care a fost blocat intr-o etapa precoce de
diferentiere.Tumorile benign sunt de obicei asemanatoare cu tesuturile din care iau nastere. Tumorile maligne au de
regula o rata de crestere mai mare decat cele benign. Odata ce ajung intr-un stadiu detectabil clinic, cel maligne
prezinta o rata rapida de crestere, cu invazia tes inconj intrun interval de sapt sau luni, spre deosebire de cele benign
care cresc in general lent., in decurs de mai multi ani. Tumorile maligne continua sa creasca chiar si in conditiile
spolierii nutritive a gazdei, ducand in cele din urma la deces.Ele comprima si invadeaza tes vecine, metastazeaza in
org vitale(creier maduva plaman, ficat) determinand compromiterea functiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai
frecv sunt: casexia, hemoragia si infectiile. Confirmarea diag de tumora maligna se obtine pe baza exam
anatomopatologic macro si microscopic + imunohistovhimie si microscopie electronic.
Tumori benigne: differentiate histologic, mitoze rare, crestere lenta, circumscrise si incapsulate, neinvazive si
compressive, nemetastazante.
Tumori maligne: nediferentiate, mitoze frecvente, crestere rapida, infiltrative si neincapsulate, invasive si
distructive, metastazante.
Carcinogenii descoperiti pana in prezent au o mare varietate de struct chimice. Mare majoritate trebuie initial
descompusi chimic pt ca ulterior metabolitilor active sa reactioneze cu ADN , ARN si proteine celulare. Cele mai
multe xenobiotice sunt putin solubile in apa si nu pot fi eliminate renal direct. Rolul normal al enzimelor ce
actioneaza in carcinogeneza chimica este de a converti componentele straine, lipofile care s-ar acumula in organism
in forme hidrofile rapid excretabile. Astfel, desi activarea metabolica este esentiala pt epurarea componentelor toxice,
metabolitii generati sunt uneori inalt reactivi si determina leziuni celulare.
Initierea este primul stadiu care rezulta din administrarea directa a carcinogenului chimic. Este procesul rapid
ireversibil prin care se produc modificari discrete dar permanente ale ADN ului celular sau alterarea ireversibila a
structurii genetice a unei celule,rezultand o celula cu potential evolutiv spre o clona maligna. Datorita abundentei
agentilor initiatori din mediul extern(alimentari, fizici, chimici)sau interni (hormoni,particularitati metabolice),
aparitia uneia sau mai multor celule initiate devine o posibilitate evidenta in toate tesuturile cu rata crescuta de
proliferare, fiind necesara cel putin o mitoza pentru "fixarea" unei leziuni.
Trasaturi:
1.ireversibila,"cu memorie".
2.originea intr o celula stem.
3.diviziunea celulara necesara pt "fixarea"leziunilor.
4.posibilitatea aparitiei spontane.
5.fara raspuns sau prag maxim.
6.manifestarea leziunilor depinde de conditiile ulterioare de promotie.
28. Promotia si progresia: definitie, trasaturi
Promotia este procesul prin care celula initiata dobandeste capacitatea de diviziune selectiva si de expansiune
clonala prin dereglarea cresterii si diferentierii. Cu alte cuvinte este procesul in care este stimulata formarea tumorii
in tesuturile care au fost expuse in prealabil la un agent "initiator". In general, promotia poate fi privita ca o
expansiune clonala a celulei initiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobandeste un avantaj selectiv de
crestere. Promotia implica o serie de modificari celulare si tisulare ce au loc in cursul perioadei de latenta si care
sfarsesc prin nasterea unei celule autonome.
Agentii promotori sunt complet lipsiti de activitate cancerigena sau mutagena,dar cand sunt administrati in
asociere cu cocarcinogeni efectul este sinergic.
Trasaturi:
1.reversibila,non-aditiva.
2.dependenta de administrarea substantei promotor.
3.dependenta de factori exogeni sau endogeni promotori.
4.prag masurabil,dar efectul depinde de doza agentilor initiatori si promotori.
5.neoplasmul promovat este identificabil.
Progresia este procesul in decursul caruia celulele initiate si promovate achizitioneaza proprietatile fenotipului malign
(invazivitate locala, angiogeneza, metastazare, responsivitate hormonala si la citostatice), apar secvential subpopulatii
celulare care exprima in grade diferite aceste trasaturi si incepe expansiunea clonelor maligne agresive.
Trasaturi:
1.initial reversibila si influentata de factorii de mediu,apoi ireversibila.
2.modificari morfologice distincte.
3.tumori benigne sau maligne.
Carcinogeneza fizica este implicata in etiologia a 5% din cancere umane. Cel mai bine cunoscuti carcinogeni fizici
sunt radiatiile si azbestul.
a.Radiatiile ionizante- electromagnetice:rad X si Y; corpuscular incarcate electric:protoni, particule alfa si
beta; corpuscular cu masa de repaus si sarcina electrica nula:neutron.
Mecanismele carcinogenezei radice:
Cancerele umane apar ca urmare a active unor protooncogene, transf apoi in oncogene sau prin deletia unor gene
supresor tumorale. Radiatiile sunt eficace in a determina deletii si translocatii cromosomiale. Printre mecanismele de
aparare impotriva actiunii carcinogenice a radiatiilor se numara si cele ale repararii leziunilor AND, cel mai bine
cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate.Absorbtia energiei radiatiilor ionizante in materie se face prin intermediul
electronilor pusi in miscare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, effect Compton si
generarea de perechi de baze. Electonii rezultati pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si/sau una
indirect(prod aberanta a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale
catenelor. Rupturile situate fata in fata sau cele separate de numai cateva baze perechi nu sunt reparabile, astfel incat
acestea devin cauza princ a efectelor biologice ale radiatiilor.
b. Radiatiile UV: Tumorile maligen cutanate sunt cele mai frecv neoplazii datorate radiatiilor UV, care det
leziuni ale ADN. La gruparile etnice cu pigmentare melanica crescuta, incidenta cancerului cutanat este redusa
datorita efectului protector al melaninei. Spre deosebire de carcinogeneza indusa de rad ionizante, cea indusa de rad
UV necesita expuneri multiple. Efectele cancerigene ale rad UV depend de lungimea de unda, doza administrate,
durata si intensitatea exunerii, si de anumiti factori genetici: grosimea tegum, pigmentarea cutanata care filtreaza
radiatiile. Rad UV nu au energie suficienta pt a produce ionizarea tesuturilor. Mecanismul carcinogen invocate este
unul direct, prin procesele de fotoreactie, sub forma dimerizarii pirimidinelor, mutatii al nivelul genei p53, prezente in
multe tumori cutanate, au ca si consecinta deficitul de reparare a acestor dimeri. De asemenea, se recunoaste si un
efect imunosupresor al rad UV prin distrugerea cel Langerhans(cel prezentatoare de Ag din stratul dermic profund).
c.alte forme de radiatii: Rad infrarosii-incriminate in aparitia cancerelor cutanate prin hipertermie cronica. si
Campuri electromagnetice de joasa frecventa au fost implicate in riscul de leucemii al pers expuse professional.
d.Azbestul cea mai frecv forma de cancer asociata cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar riscul
de cancer bronhopulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu
struct unica, compoz si reactivitate chimica diferite. Dupa inhalare, fibrele ajunse pe supraf pleurei initiaza
carcinogeneza. Sunt cito- si genotoxice, putand induce leziuni ale ADN, perturba mitoza si segregarea cromosomilor,
determinand aneuploidie.
In consecinta, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial in controlul ciclului celulat si apoptozei, fie active de
protooncogene; acestea stimuleaza proliferarea cel mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce implica
supraproductia fact de crestere tisulari: fact de necroza tumorala alfa, fact de crestere epidermal, plachetar,
hepatocitic, keratinocitic etc. Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive care elibereaza
radicali liberi de oxygen reactivi. Pe langa efectul direct al acestora(stresul oxidativ), exista si unul indirect, ca
rezultat al fagocitozei fibrelor de azbest si eliberarii de cytokine, cu inducerea unui rap inflamator. Inflamatia poate la
randul sau facilita cresterea, selectia clonala si expansiunea celulelor cu mutatii precum si angiogeneza.
Cancerele umane apar ca urmare a active unor protooncogene, transf apoi in oncogene sau prin deletia unor gene
supresor tumorale. Radiatiile sunt eficace in a determina deletii si translocatii cromosomiale. Printre mecanismele de
aparare impotriva actiunii carcinogenice a radiatiilor se numara si cele ale repararii leziunilor AND, cel mai bien
cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate.Absorbtia energiei radiatiilor ionizante in materie se face prin intermediul
electronilor pusi in miscare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: effect fotoelectric, effect Compton si
generarea de perechi de baze. Electonii rezultati pot provoca leziuni ale ADN printro interactiune directa si/sau una
indirect(prod aberanta a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale
catenelor. Rupturile situate fata in fata sau cele separate de numai cateva baze perechi nu sunt reparabile, astfel incat
acestea devin cauza princ a efectelor biologice ale radiatiilor.
Radiatiile sunt eficace in a determina deletii si translocatii cromosomiale. Printre mecanismele de aparare
impotriva actiunii carcinogenice a radiatiilor se numara si cele ale repararii leziunilor AND, cel mai bine cunoscut
fiind excizia nucleotidelor lezate.Absorbtia energiei radiatiilor ionizante in materie se face prin intermediul
electronilor pusi in miscare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, effect Compton si
generarea de perechi de baze. Electonii rezultati pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si/sau una
indirect(prod aberanta a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale
catenelor. Rupturile situate fata in fata sau cele separate de numai cateva baze perechi nu sunt reparabile, astfel incat
acestea devin cauza princ a efectelor biologice ale radiatiilor.
32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane induse de virusuri
Cancerele datorate factorilor infectiosi (in marea lor majoritate virusuri, dar si bacterii si paraziti reprezinta
28% din cancere in tarile slab dezvoltate si mai putin de 8% in cele dezvoltate).
Virusurile ADN determina de regula infectii cu caract litic, integrarea genomului viral in cel al gazdei,
rezultand in declansarea proliferarii celulare. Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor si vor determina
transcriptia unor proteine ce interfera cu functiile normale ale celulei. Cele mai frecvente virusuri ADN ce cauzeaza
cancerele umane sunt: HPV, virusurile hepatice B si C si Virusul Epstein-Barr.
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital, dintre care subtipurile HPV
mucosotropic genus alfa de risc crescut-16,18,31,33,45 se asociaza cu neoplazia intraepiteliala sau carcinomul
scuamos invaziv de col uterin. Un fragm de AND viral al HPV este evidentiat prin PCR in 90% dintre cancerele
cervical; riscul de malignitate este maxim pt subtipurile HPV-16 si 18,identificate in proportii intre 5% si 83%.
Virusurile HPV au tropism crescut pt cel epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au specificitate pt dif localizari.
Aceasta capacitate a HPV de a prolifera intrun situs anatomic particular poate reflecta o interactiune specifica intre
factorii genetici reglatori si cei virali implicate in transcriptie. Majoritatea infectiilor cu hpv raman asimptomatice si
sunt eliminate din tractul genital in interval de 1-2 ani. Persistent virului in keratinociteeste necesara pt transf
maligna, insa toate tipurile histologice de cancer cervical se pot asocial cu infectia hpv. Identificarea concomitenta a
mai multor subtipuri de hpv nu confera riscuri suplimentare, totusi, infectia hpv persistent si incarcatura virala
crescuta cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin. Genomul hpv consta intrun lant and circular bicatenar,
alcatuit din circa 8000 de perechi de baza, putand fi impartit in 2 regiuni disctincte: regiunea active ORF, cu 2
subunitati:initiala, de unde incepe transcriptia si tardiva, a replicarii; si regiunea reglatoare LCR, contine originea
replicarii adn.
Virusul Epstein-Barr este asociat frecvent cu carcinomul nazofaringian, insa infectia nu determina direct
cancerul. In tarile in curs de dezvoltare infectia cu EBV apare concomitent sau ulterior Malariei. In perioada infectiei
latente EBV exprima 6 gene localizate in nucleu care contribuie la dereglarea cresterii celulare si oncogeneza. Induce
proliferarea si imortalizarea limfocitelor B care-si pierd capacitatea de diferentiere terminala, si o stare de
imunodeficienta in relatie cu transf maligna si progresia tumorala. Este descrisa si o alterare cromozomiala constanta
care implica genele Ig localizate pe cromozomul 14.
Virusurile hepatice B si C:
VHB poate fi identificat in majoritea cancerelor hepatice la pacientii din zonele geografice endenice.
Carcinomul hepatocelular survine obisnuit dupa decade de la infectia cronica hepatica cu VHB care induce leziuni
hepatice urmate de regenerare. Exista risc mare de malignitate in cirozele datorate VHB, infectia precede carcinomul
hepatocelular. Displazia hepatocelulara, ca modifcare premaligna, este asociata cu ciroza macronodulara si caracterul
de purtator de HBs Ag.
Virusuri ARN oncogenice: aceste virusuri alcatuiesc un grup vast caracterizat prin activarea ADN-
polimeraza , enzima implicata in transcrierea copiei lantului ARN-monocatenar viral intr-un provirus ADN ce se
integreaza apoi in genomul cel infectate, unde va persista pe toata durata vietii gazdei.
Mecanisme posibile de oncogeneza:
Directe in cazul virusurilor acut transformante care poseda oncogene proprii al caror transfer produce rapid
cancerizarea cel infectate. Oncogena inlocuieste una sau mai multe gene virale esentiale, astfel ca aceste virusuri au o
replicare deficitara, necesitand infectare simultana cu un virus helper.
Indirecte la virusurile lent transformante care se insera aproape de o protoconcogena celulara pe care o
activeaza
De transactivare valabila pt infectia celulelor T. Activarea transcriptiei virale este realizata de proteina Tax,
care, concomitent, interfereaza transcriptia unor factori celulari si determina supresia genei IL2 si a receptorilor pt
IL2, ducand la o stimulare autocrina a celulei.
Mutageneza HPV:
Virusurile ADN oncogenice det de regula infectii cu character litic, integrarea genomului viral in cel al gazdei
rezultand in declansarea proliferarii celulare. Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism
genital, dintre care subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de risc crescut-16,18,31,33,45 se asociaza cu neoplazia
intraepiteliala sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin. Un fragm de AND viral al HPV este evidentiat prin PCR
in 90% dintre cancerele cervical; riscul de malignitate este maxim pt subtipurile HPV-16 si 18,identificate in proportii
intre 5% si 83%. Virusurile HPV au tropism crescut pt cel epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au specificitate
pt dif localizari. Aceasta capacitate a HPV de a prolifera intrun situs anatomic particular poate reflecta o interactiune
specifica intre factorii genetici reglatori si cei virali implicate in transcriptie. Majoritatea infectiilor cu hpv raman
asimptomatice si sunt eliminate din tractul genital in interval de 1-2 ani. Persistent virului in keratinociteeste necesara
pt transf maligna, insa toate tipurile histologice de cancer cervical se pot asocial cu infectia hpv. Identificarea
concomitenta a mai multor subtipuri de hpv nu confera riscuri suplimentare, totusi, infectia hpv persistent si
incarcatura virala crescuta cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin. Genomul hpv consta intrun lant and
circular bicatenar, alcatuit din circa 8000 de perechi de baza, putand fi impartit in 2 regiuni disctincte: regiunea active
ORF, cu 2 subunitati:initiala, de unde incepe transcriptia si tardiva, a replicarii; si regiunea reglatoare LCR, contine
originea replicarii ADN.
Def-oncogenele sunt gene a caror expresie anormala sau a carui produs alterat det producerea fenotipului
malign. Pentru ca o celula normala sa se transforme intr o celula canceroasa sunt necesare in medie sase mutatii.
Aparitia cancerului este explicata prin 2 mecanisme: unele mutatii-stimuleaza proliferarea celulara,determinand o
populatie numeroasa de celule tinta pt mutatiile urmatoare,unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom
determinand astfel cresterea ratei globale a mutatiilor.
Exista 3 categ majore de gene care sunt frecvent mutate in cancer:
1.oncogenele-gene a caror actiune este de a stimula proliferarea celulara.versiunile normale,nemutante se
numesc protooncogene.Versiunile mutante au o activitate excesiva sau necorespunzatoare.Sunt gene dominante si de
aceea mutatia unei singure alele este suficienta pt modificarea fenotipului celulei.
2.genele supresoare de tumori-care det inhibarea proliferarii celulare
3.genele mutator-responsabile pt mentinerea integritatii genomului si a fidelitatii transferului informational.
Oncogene clasificare
1.oncogene care codifica factori de crestere ex: sis-PDGF,int-1-GF,int-2-FGF-like.
2.oncogene care codifica protein kinaze cu sau fara functie de receptor ex:erbB-receptor alEGF,fms-receptor al CSF1.
3.oncogene care codifica receptori fara activitate tirozinkinazica ex:mas-receptor pt angiotensina.
4.oncogene care codifica proteine G membranare ex:N-ras-GTP-aza,H-ras-GTP-aza.
5.oncogene care codifica serin/treonin kinaze citoplasmatice ex:mos-serin/treonin kinaza.
6.oncogene care codifica reglatori cu localizare citoplasmatica ex:crk.
7.oncogene care codifica factori de transcriptie ex:rel,jun,fos.
8.oncogene care codifica proteine neclasificate ex:bcl-2,bcl-1.
36. Genele supresoare de tumori: definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului malign
GST codifica produsi care suprima formarea tumorilor.produsii genelor supresoare de tumori actioneaza prin
cateva modalit diferite:ei sunt importanti pt reglarea progresiei ciclului celular,pot actiona in reglarea transcriptiei
unor gene specifice,pot interveni in procesele de diferentiere si in anumite conditii pot directiona celula catre
apoptoza. Mutatiile GST det pierderea functiei. Aceste mutatii sunt recesive,de aceea este necesara afectarea ambelor
alele pt aparitia fenotipului mutant.Natura recesiva a mutatiilor GST,permite ca statusul heterozigot sa poata fi
mostenit pe linie germinala deoarece o singura alela defecta nu interfera dezvoltarea fetusului.Cand este mostenita o
alela mutanta,individul afecat nu mosteneste cancerul,ci predispozitia la dezv acestuia.Daca apare o mutatie si in cea
de a 2 a alela a GST si acest eveniment are loc intr o singura cel somatica,aceasta va deveni canceroasa.La individul
normal sunt necesare 2 mutatii separate intr o singura celula pt inactivarea ambelor alele ale GST si aparitia unei
celule canceroase.De aceea individul care mosteneste o alela anormala are un risc mai crescut de a dezv cancer,fata
de u individ normal.
Genele supresoare de tumori
Gena RB1-retinoblastomul familial; gena p53-sdr Li-Fraumeni;
gena APC-polipoza adenomatoasa familiala;
gena NF1-neurofibromatoza tip1;
gena NF2-neurofibromatoza tip 2;
gena WT1-tumora wilson;
gena BRCA1-cancerul mamar familial tip 1;
gena BRCA2-cancerul mamar familial tip 2;
gena VHL-sdr von Hippel-Lindau;
gena MEN1-neoplazia endocrina multipla tip1.
1.Atasarea:atasarea cel maligne la structurile membr bazale se face prin intermediul unor moleclule de
adeziune axprimate pe supraf unei cel normale.cele mai cunoscute sunt:receptorii pt laminina,integrinele si
caderinele.
2.Distrugerea proteolitica a membranei bazale:dupa atasarea cel tumorale la membr bazala acestea secreta
enzime hidrolitice ce vor degrada matricea extracelulara.Liza membr bazale are loc intr o portiune localizata foarte
aproape de zona de adeziune celulara,unde cantitatea de enzime proteolitice o depaseste pe aceea a inhibitorilor
proteazici prezenti in matrice si ser. Enz proteazice sunt directionate catre cele 2 componente ale membr
bazale:portiunea colagenica si portiunea necolagenica. Sist enzimatice implicate in proteoliza se impart in:
metaloproteaze,proteaze serice si cistein proteazele si endoglicozidazele.
3.Migrarea celulelor maligne prin bresa membr bazale in stroma:are loc la nivelul zonei proteolizate a
matricei extracelulare. Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei care
serveste ca organit de directionare a miscarii celulei si ca senzor de chemotaxie. Motilitatea celulelor tumorale poate
fi directionata si de factori imobili precum laminina si fibronectina.
Locomotia celulelor tumorale se produce si prin intermediul unor factori diferiti ca origine, care joaca rolul de
chemoatractanti. Chemotaxia semnifica mobilizarea celulara directionata prin factori solubili, spre deosebire de
haptotaxie, ce presupune si interventia unor factori insolubili, sau chemokinezie, care indica o motilitate
intamplatoare. Aceste proprietati sunt mediate printr-o varietate de factori derivati din tumora si din tesuturile gazdei.
Celulele maligne sunt capabile sa sintetizeze divesi factori de autostimulare a locomotiei "autocryne motility
factors"AMF,ce implica activarea fosfolipazelor C si A2.
Definitie-fenomenul de formare a unei retele vasculare tumorale proprii se numeste angiogeneza. Proliferarea
si supravietuirea cel tumorale este dependenta de un aport corespunzator de factori nutritivi si de eliminarea
catabolitilor toxici. Dupa o faza de crestere avasculara ,in care nutritia s a facut prin difuziune simpla,tumora are
nevoie de propriile vase de sange pentru nutritie si dezvoltare. Mecanismele angiogenezei tumorale sunt
asemanatoare cu cele normale,dar sunt necontrolate si activate aleator. Inductia angiogenezei este mediata de o
multitudine de molecule care sunt eliberate atat de tumora cat si de celulele gazdei. Printre aceste molecule se
regasesc factori de crestere fibroblastica FGF,din fam factorilor de crestere a endoteliilor-VEGF,fam factorilor de
permeabilitate vasculara-VPF,angiogenina,angiotropina,fibrina,factorul de crestere trombocitar PDGF,factorul de
necroza tumorala TNF,etc.
Etape
Angiogeneza este un proces secvential care porneste de la cel endoteliale ale microcirculatiei. Pt a genera noi
vase sunt necesare 3 etape:
1.distrugerea locala a laminei bazale endoteliale;
2.proliferarea celulelor endoteliale.
3.migrarea cel endoteliale de a lungul laminei densa a membr bazale.
Extensia angiogenezei este det de balanta dintre factorii de crestere care stimuleaza neovascularizatia si cei care o
inhiba.Vasele tumorale nu sunt identice cu cel a ale tesuturilor normale. Apar diferente in compozitia celulare,
permeabilitate, stabilitatea vasculara si reglarea prin factori angiogenetici. Factorii stimulatori ai angiogenezei:fact de
crestere fibroblastica FGF,act de crestere endoteliala VEGF,fact de permeabilitate vasculara VPF, angiogenina,
angiotropina, factorul de crestere epidermal EGF,fibrina,fact de necroza tumorala TNF,fact de crestere trobocitar
PDGF. Factorii inhibitori ai angiogenezei:heparina,fragmente de heparina,antiestrogenii,nafoxidina si clomifenul.
Implicatii terapeutice
Procesul de angiogeneza(neovascularizatie)este indus de tumora printr-o varietate de factori.
Fenomenul de formare a unei retele vasculare tumorale proprii se numeste angiogeneza.
Angiogeneza este un proces normal,care intervine in numeroase fenomene pentru dezvoltarea
placentei,vascularizatia organelor si vindecarea plagilor.
In aceste conditii fiziologice,angiogeneza este inalt reglata,fiind activata numai pt perioade foarte scurte de
timp si apoi oprita.
Eficienta terapeutica este conditionata de identificarea prin markeri a bolii metastatice subclinice(metastaze
oculte) si aplicarea chimioterapiei pre- sau post-operatorii si/sau a radioterapiei la nivel cerebral,pulmonar,abdominal.
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice si sanguine unde acestea intalnesc un
mediu ostil,ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale.
Exista 2 tipuri de metastazare:metastazarea limfatica si matastazarea hematogena.
Vasele limfatice sunt usor de penetrat pt ca au o mb subtire.Diseminarea se produce prin locomotia celulelor
maligne si prin fenomenul de permeatie,sub forma unor emboli tumorali compacti ce invadeaza limfaticele din
aproape in aproape(permeatia limfatica)
Caracteristic circulatiei limfatice este prezenta pe traseul sau a ganglionilor limfatici.
Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaza dispozitia anatomica in sensul drenarii limfei,in ordinea
distributiei stadiilor ganglionare.
Metastazarea hematogena se dezvolta in etape secventiale:penetrarea in vasele de sange;eliberarea celulelor
tumorale din conglomeratul tumoral si circulatia celulelor maligne(citemia);oprirea la nivelul patului capilar
parenchimatos;multiplicarea si cresterea in stroma vasculara;expansiunea tumorala.
Dupa ce celulele tumorale invadeaza vasele limfatice si sanguine acestea formeaza un embol local prin
interactiunea cu alte celule tumorale si cu celulele sanguine precum si prin stimularea depunerii de fibrina.
42. Mecanismele de supravietuire a celulei maligne in cursul procesului de metastazare. Citemia maligna
Circulatia sanguina si limfatica reprezinta un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale, 80% dintre acestea
fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale circula agregate intre ele sau atasate de trombocite, eritrocite,
limfocite. Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicula de fibrina cu rol de protectie si ulterior sunt
sechestrate la nivelul micii circulatii. Celulele tumorale "arestate" in circulatia sanguina pot supravietui 2-3
saptamani. Distrugerea celulelor tumorale in timpul citemiei poate fi atribuita mai multor caracteristici ale celulelor
tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafata si moleculelor de adeziune cat si unor factori din mediul
gazda: turbulente sanguine, celule NK, macrofage si trombocite.
Circulatia sanguina si limfatica reprezinta un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale, 80% dintre acestea
fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale circula agregate intre ele (agregare homeotipica) sau detasate de
trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipica)
Celulele tumorale "arestate" in circulatia sanguina pot supravietui 2-3 saptamani. Prezenta celulor tumorale in
sange (citemia) nu semnifica neaparat metastazarea si are mica valoare ca factor prognostic pentru metastazele
clinice.
Distrugerea celulelor tumorale in timpul citemiei poate fi atribuita mai multor caracteristici ale celulelor
tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafata si moleculelor de adeziune cat si a unor factori din mediul
gazda, precum turbulentele sanguine, celulele NK, macofagele si trombocitele
Metastazarea hematogena
Se dezvolta in etape secventiale:
- Penetrarea in vasele de sange
- Eliberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si circulatia celulelor maligne
- Oprirea la nivelul patului capilar parenchimatos
- Multiplicarea si cresterea in stroma vasculara
43. Circulatia celulelor maligne prin sistemul limfatic. Particularitati
Vasele limfatice sunt usor de penetrat pt ca au o MB subtire. Diseminarea se produce prin locomotia celulelor
maligne si prin fenomenul de permeatie, sub forma unor emboli tumorali compacti ce invadeaza limfaticele din
aproape in aproape.
Caracteristic circulatiei limfatice este prezenta pe traseul sau a ganglionilor limfatici. Metastazarea
ganglionilor limfatici urmeaza dispozitia anatomica in sensul drenarii limfei in ordinea distributiei stadiilor
ganglionare.
Celulele tumorale pot determina la nivelul ganglionilor 3 tipuri de influiente: colonizare tumorala, stimulare
reactiva sau nici un efect.
Ganglioni regionali sufera reactii importante in cursul evolutiei tumorii; initial, apare histiocitoza sinusala
(hiperplazia histiocitara) asociata cu aparitia celulelor dendritice si a macrofagelor foliculare care prolifereaza in
centrii germinativi.
De-a lungul timpului sau confruntat 2 teorii cu privire la specificitatea distribuirii metastazelor in organ:
1. Teoria specificitatii de organ- in 1889 S. Paget publica in revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin
cancer mamar semnaland ca metastazele cele mai numeroase se intalneau in ficat, pulmon, os, creier si suprarenale, in
timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina si muschii nu prezentau metastaze. Paget stipula ca distributia
metastazelor nu este intamplatoare ci favorizata de anumite particularitati ale organelor. Teoria se numeste si
"Samanta-sol"
2. Teoria hemodinamica (anatomica)- in 1929 James Ewing combatea teoria "Seed and soil" sugerand ca disiminarea
metastazelor este rezultatul structurii anatomice a sistemului vascular
Ambele ipoteze sunt corecte pt ca metastazele regionale pot fi atribuite particularitatilor mecanice si
anatomice dar metastazele la distanta sunt in functie de tipul de cancer.
Tumorile maligne determina semne si simptome clinice prin invazie, obstructie si mase compresive la nivelul
tumorii primare, adenopatiilor regionale si metastazelor.
In afara aceste categorii de manifestari clinice, tumorile maligne pot determina simptome si sindroame la
distanta de tumora primara, adenopatiile regionale si metastaze.
Sindroamele paraneoplazice(SP) reprezinta un grup heterogen de semne si simptome asociate unor neoplasme
specifice ce nu se datoreaza invaziei tumorale locale.
Sdr paraneoplazice sunt rare dar de interes clinic deoarece acestea pot releva un cancer
Frecventa exacta a SP este dificil de apreciat din mai multe motive:
-variatii ale definitiei sdr paraneoplazic
-ignorarea diagnosticului de SP
-etiologie necunoscuta
-absenta unor studii sistematice consistente
SP nu sunt datorate efectului direct al tumorii sau al metastazelor. Cele mai caracteristice SP sunt cele produse de
tumorile secretante de hormoni polipeptidici care ajung in circulatie si actioneaza pe organele tinta, la distanta de
tumora. Evolutia SP este cel mai adesea paralela cu aceea a tumorii maligne.
In ciuda varietatii acestor sindroame, importanta practica a SP este mare deoarece:
a)pot constitui primele simptome de aparitie a unui cancer, recunoasterea acestora permite diagnosticul intr-un stadiu
initial
b)pot stimula boala metastatica si descurajeaza astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat
c)complicatiile unui cancer pot fi confundate cu un SP contribuind la intarzierea tratamentului
d)pot fi utilizati ca markeri tumorali pentru a urmari evolutia sub tratament sau pt a detecta o recidiva
e)in stadiile metastatice de boala, tratamentul SP ar putea fi cel mai bun tratament paleativ
Sunt printre cele mai cunoscute SP si corespund unui ansamblu de manifestari clinice si biologice legate de
prezenta unei secretii hormonale ectopice de catre un tesut canceros derivat dintr-un tesut care nu secreta in mod
normal hormonul respectiv.
A. Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (sdr. Schwartz-Bartter)
Se traduce clinic prin tabloul intoxicatiei cu apa, asociind tulburari digestive (anorexie, greturi, varsaturi) cu
manifestari neuropsihice(euforie, agresivitate, confuzie mentala)
Crizele comitiale pot completa tabloul clinic atunci cand sodiul plasmatic scade drastic (<120mEq/l). Simptomele
severe pot culmina prin coma, datorita edemului cerebral.
Sindromul biologic este caracterizat de:
-hiponatremie de dilutie
-natriureza
-hipoosmolaritate sanguina cu hiperosmolaritate urinara
Este datorat secretiei ADH paraneoplazic. In 70% din cazuri este legat de un cancer bronho-pulmonar. Criteriile de
diagnostic ale secretiei inadecvate de ADH sunt:
-sodiu seric <135mEq/l
-osmolaritate plasmatica <280 mOsm/l
-osmolaritate urinara >100 mOsm/l
-natriureza crescuta (Na+>20 mEq/l)
Diag diferential: -hiponatremia de laborator;
-hiponatremia asociata cu depletie volemica
B. Sindromul Cushing paraneoplazic
Sdr Cushing prezinta o evolutie clinica rapida (HTA, anomalii SNC cu psihoza, intoleranta la glucoza, distributie
anormala a tesutului adipos, sdr de catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie musculara proximala) si o
alcaloza metabolica hipokaliemica. Simptomele frecvente in boala Cushing pituitar-dependenta, precum: obezitate
facio-tronculara, osteoporoza, vergeturile, sunt adesea absente in sdr paraneoplazic.
Diagnosticul se bazeaza pe bilantul hormonal: hipersecretia de glucocorticoizi si mineralocorticoizi si
cresterea nivelelor de ACTH.
Tratamentul sdr ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitatii si al anomaliilor metabolice care, adesea, sunt
cauzele dominante ale morbiditatii clinice.
C. Hipercalcemia paraneoplazica
Hipercalcemia poate fi considerata paraneoplazica daca survine intr-un cancer in absenta metastazelor osoase, cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaza dupa tratamentul tumorii si reapare in cazul recidivei.
Sunt 4 elemente principale ce diferentiaza hipercalcemia tumorala de hipercalcemia prin hiperparatiroidie:
-alcaloza metabolica
-diminuarea nivelului seric de vitamina D
-diminuarea osteocalcinei serice
-nivele normale sau scazute de PTH in contrast cu cresterea AMP ciclic
Tratament: bisfosfonati de generatia I si II (clodronat si pamidronat)
D. Hipocalcemia
Poate apare in boala metastatica osoasa, in cancerul de prostata, cancerul glandei mamare
Mecanisme: -malnutritie, sepsis, hipomagneziemie si dupa tratamentele citostatice
Simptomatologia clinica: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienta cardiaca, hipotensiune arteriala, manifestari EKG
E. Osteomalacia
Se datoreaza factorilor osteolitici tumorali circulanti si se caracterizeaza prin hipofosfatemie, hipocalcemie
asimptomatica, nivele scazute de 1,25-(OH)2 vitamina D3. La tineri apare in 90% din tumorile capului si gatului si
50% din tumorile osului; la adulti: mielom, neurofibromatoza si cancer al prostatei
F. Hipoglicemia
Survine la cei cu tumori de origine mezenchimala. Secreta un factor de crestere insulin-like II; raportul plasmatic
IGF-II/IGF-I este crescut rezultand hipoglicemia, asociata cu o scadere a insulinei plasmatice, a peptidului C
plasmatic si a proinsulinei.
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febra, amiloidoza, scadere pnderala, prurit, transpiratii
A. Sindromul anorexie-casexie
Este datorat secretiei de interleukina-1 si a factorului de necroza tumorala TNF-alfa (casexina)
B. Febra
Este un simptom frecvent la pacientii cu cancer. Cauza este adesea infectioasa sau medicamentoasa
Febra paraneoplazica este definita ca prezenta cresterii temperaturii corporale fara o cauza aparenta in cursul unei
neoplazii evolutive; este rebela la tratamentele antitermice si antiinfectioase si dispare rapid dupa cura neoplaziei,
reaparand in cazul recidivelor.
Cancerele cele mai frecvent responsabile pt inducerea febrei sunt: boala Hodgkin, leucemiile acute, sarcoamele
osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. In unele cazuri si cancerele viscerale pot determina febra dar mult mai rar.
C. Amiloidoza
Este legata de acumularea in tesuturi a amiloidului. Poate surveni in cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie
Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezica si col uterin.
Tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerala: purpura cutanata, noduli subcutanati, macroglosie, alopecie,
neuropatie periferica si tulburari neuro-vegetative.
D. Sindromul Poems
Defineste asocierea dintre polineuropatie, organomegalie, gamapatie monoclonala si modificari cutanate. Este
frecvent asociat unei proliferari plasmocitare monoclonale.Tabloul clinic este dominat de neuropatie: o
poliradiculonevrita cronica predominanta la nivelul mebrelor inferioare cu progresie simetrica si ascendenta.
Organomegalia: ficat, splina si ggl limfatici.
Modificari cutanate: hiperpigmentare difuza a tegumentelor, inflitrarea lor, hipocratism digital si angioame cutanate.
Sdr cardiovasculare sunt reprezentate de tromboflebitele paraneoplazice si sdr carcinoide in general f rare.
A. Sindromul carcinoid
Este datorat hipersecretiei de setonoina si/sau a metabolitilor sai. SUrvine in cursul unei tumori carcinoide digestive.
Tabloul clinic: rasu-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale fetei si gatului) si diareea sunt cele mai frecvente.
Atingerea cardiaca este tardiva: insuf cardiaca valvulara. Alte simptome: eritemul cronic, telangiectazia fetei,
bronhospasm, tulburari psihice, f rar manifestari articulare.
Diag este confirmat prin prezenta nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal
al serotoninei.
B. Tromboflebitele paraneoplazice
Pot fi superficiale si profunde, survenind dupa varstele de 50 de ani, fara cauze favorizante cunoscute. Originea cea
mai frecventa este neoplasmul bronhopulmonar sau pancreatic
Diag diferential: CID
Tratament: anticoagulante
SP hematologice survin in cursul patologiei neoplazice si sunt datorate efectului direct al tumorii si al
metastazelor, infectiei, sau toxicitatii medicamentoase, decat unui adevarat sindrom paraneoplazic.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitica autoimuna (AHAI), hipereozinofilia, coagularea
intravasculara diseminata (CID), poliglobulia paraneoplazica si trombocitozele.
A. Eozinofilia
Hipereozinofilia paraneoplazica se poate observa in cursul adenocarcinoamelor obisnuit in stadiul metastatic si in
cursul anumitor leucemii si limfoame nonhodgkiniene. In general reprezinta un factor de prognostic nefavorabil.
Tratamentul neoplaziei de baza poate determina o normalizare a valorilor eozinofilelor. Poate apare sau se poate
accentua dupa o cura de radioterapie datorita fenomenului de liza tumorala. Aceste tulburari sunt asociate secretiei
unui peptid la nivelul tumorii ce reactioneaza ca o eozinopoietina.
B. CID
CID poate apare in cursul tuturor afectiunilor maligne, dar este mai frecvent in: leucemia acuta, cancerul de prostata,
cancerul de pancreas sau bronho-pulmonar. Poate surveni sub forma manifestarilor hemoragice acute dar si ca forme
cronice, fie simptomatice (trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagularii)
Alte cauze neoplazice de CID sunt mai rare si trebuie cautati si alti factori asociati (infectii, accidente transfuzionale)
Terapia se bazeaza pe tratamentele de substitutie (plasma proaspata, concentrate leucoplachetare) si heparinoterapia.
C. Poliglobulia
Este caracterizata de o crestere a masei eritrocitare secundar unei cresteri a nivelului eritropoietinei serice.
In cadrul patologiei neoplazice, mai multi factori concura la hipersecretia de EPO, printre care: hipoxia locala,
secretia de catre tumora a unui factor stimulant, modificarea tumorala a metabolismului eritropoietinei si productia de
catre tumora a EPO. Tabloul clinic: poliglobulie tipica: cresterea masei eritrocitare, fara splenomegalie, fara
trombocitoza sau reactie leucocitara.
Neoplasmele cele mai frecvent implicate sunt: hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul, carcinoamele renale
primitive, rareori si cancerele bronho-pulmonare.
Tratamentul se bazeaza pe rezectia tumorala ceea ce duce la regresia policitemiei in peste 95% din cazuri.
D. Trombocitozele
Trombocitoza poate surveni in cursul evolutiei limfoamelor maligne, a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar,
san, retinoblastoame
Aparitia trombocitozelor maligne se datoreaza unui factor de crestere megacariocitar secretat de tumora, asociat sau
nu proliferarii altor elemente din maduva osoasa.
Palparea tumorii primare este o circumstanta relativ rara, cu exceptia tumorilor in stadii
avansate sau a organelor accesibile: san,testicol, sarcoame ale partilor moi ale trunchiului
sau extremitatilor, sistem osos, tegumente si mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid in dimensiuni, isi
schimba culoarea sau ulcereaza, fara tendinta de vindecare , sunt accesibile inspectiei si se
pot identifica relativ usor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de catre medic dar
si de catre pacienti este caracterul indolor al leziunilor canceroase in stadii incipiente(tumora
primara si adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de intarziere a
diagnosticului.
Intarzierea prezentarii la medic poate avea cauze multiple intre care: aspectul anodin al
semnelor clinice(caracterul indolor al leziunilor), precum si frica pacientilor de a fi
diagnosticati cu cancer.
Simptomele sistemice adesea nelinistesc pacientul si il determina sa se prezinte la medic. Acestea sunt:
-febra prelungita;
-transpiratii profuze;
-scaderea ponderala;
-anorexie;
-prurit;
Acestea sunt deteriminate de sbstantele biologic active eliberate de tumora.
In limfoamele maligne subcategoria stadiala "B" reuneste: febra, transpiratiile nocturne si scaderea ponderala
- dar aceasta clasificare trebuie identificata in toate tumorile solide, fiind de cele mai multe ori expresia unei boli
maligne in stadii avansate.
Orice suspiciune de malignitate trebuie elucidata cu ajutorul mijloacelor de diagnostic. Examenul direct al
regiunii urmat de examenul microscopic este esential pentru diagnosticul de certitudine.
Modificari biochimice - metabolism glucidic, protidic, al acizilor nucleici si, mai putin,
metabolismul lipidic si hidro-electrolitic .
Cresterea nivelului seric al transaminazelor(TGP si TGO) poate fi cauzata de tumori
mailgne hepatice,primare sau secundare.
Printre semnele care ne indruma spre o boala hematologica se inscrie febra prelungita,
care nu cedeaza la tratamentul antibiotic. Poate fi prima manifestare a unei boli
hematologice grave, ca leucemia acuta sau a unui alt tip de cancer hematologic. Se
recomanda efectuarea, pe langa testele bacteriologice, si a analizelor hematologice.
Se realizeaza hemoleucograma, este deosebit de utila in cancere hematologice, dar
poate sugera diagnosticul si in cazul unor tumori solide. VSH si fibrinogenul sunt markeri ai
inflamatiei. O serie de markeri tumorali sunt prezenti in sange.
Investigatiile hematologice si biochimice pot sugera diagnosticul, insa diagnosticul de
certitudine se pune doar dupa examinare anatomo-patologica.
Conceptul de marker tumoral dateaza din 1930 cand Zondek a pus in evidenta prezenta
gonadotrofinei corionice umane in urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
In 1938 E.R.Gutman si A.B.Gutman au evidentiat prezenta unei fosfataze acide in tesuturile
umane, confirmand supozitiile celor care identificasera o excretie urinara crescuta a
fosfatazelor acide la pacientii cu cancer de prostata. De mai mult timp fusese recunoscut ca
la pacientii cu cancer probele de sange au un caracter biochimic anormal. Concluzia a fost ca
acele substante ce pot fi detectate in umorile organismului sunt asociate cu tumorile
maligne. Aceste substante au fost numite markeri tumorali.
Un marker tumoral este deci o molecula sau o familie de molecule ce apar(sau reapar) in
concentratii crescute la un individ cu cancer.
Notiunea de marker tumoral a fost introdusa in limbajul medical cu sensul unor substante
sau molecule a caror aparitie si acumulare este asocita cu prezenta si dezvoltarea tumorilor
maligne.
Modificarile celulei tumorale se pot reflecta si prin prezenta unor substante produse de
tumora. Acestea pot fi folosite pentru diagnostic, prognostic, urmarirea tratamentului
Clasificarea markerilor tumorali:
1.Produsi celulari specifici(protoeine tisulare):
1.1.Proteine oncofetale:
-alfafetoproteine(AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
-antigenul carcioembrionar(CEA): tumori germinale, embrionare,
adenocarcinoame mamare, digestive, plaman, splina, ficat,vezica, genitale;
-proteina S-100- tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
-Ag factor VIII- hemangiom, sarcom Kaposi;
-alfa-1-antitripsina, beta-1-antitripsina:hepatom;
-gonadotrofina corionica(HCG): tumori trofoblastice, testicul;
1.2.Hormoni cu secretie normala non-ectopica:
-tiroglobulina: cancer tiroida, mielom, san;
-tirocalcitonina: neoplazii multiple endocrine;
-mioglobuline: sarcoame;
-SP1: placenta;
-transferina: hepatom;
-Ag specific prostatic(PSA): cancer de prostata;
-beta2microglobuline: mielom, limfoame;
-surfactant: cancer bronsioalveolar;
2.Enzime specifice de tesut:
-fosfataza acida prostatica;
-neuronspecificenolaza(NSE): neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
-izoenzima Reagan(fosfataza alcalinaplacentara-PLAP) in cancer de san, ovar,
testicul, seminom;
-gama-glutamil-transpeptidaza: in metastaze hepatice, obstructii biliare;
3.Alte enzime neoplazice asociate tumorii: (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
-CA 15-3: san,plaman,ficat,ovar;
-CA 19-9: adenocarcinoame digestive;
-CA 72-4(TAG-72): gastric, colon, san ovar, plaman, prostata;
-CA 125: ovar,san,plaman, pancreas,ciroza;
-NKI/C3 sau MB-5: melanom;
4.Oncogene si produsul final:
4.1.Factori de crestere:
-Sis cu omologul lantului beta-PDGF, in sarcomul simian,LMC;
-int-2 cu EGF in boli mieloproliferative;
4.2.Receptori celulari:
-erb-A cu receptor al hormonului tiroidian in ertroblastoza aviara, hepatom;
-erb-B cu recptor EGF in boli mieloproliferative;
-HER 1-2 cu receptorii in cancerul mamar;
-frs cu recptor CSF in sarcoamele feline;
4.3.Proteinkinaze:
-src cu tirozinkinaza in sarcomul Rous;
-abl cu tirozin kinaza in limfom cu celule B, LMC;
-mos cu tirozinkinaze in sarcom murin Moloney;
4.4.GTP legat:
-H-ras cu treonin kinaza legata GTP in sarcoamele umane , carcinoame,
leucemii;
-K-ras in limfoame , leucemii, carcinoame;
-N-ras in neuroblastom;
1.diagnostic si urmarire:
-determinarea in fluidele corpului: screening, diag. diferential, extensia bolii, diag. precoce al
recurentei, urmarirea efectelor terapiei;
-imunoscintigrafie diagnostica;
2.Tratament:
-citotoxicitate directa a ac. Monoclonali;
-conjugarea cu citotoxice,radionulizi;
-inhibitia receptorilor pentru factori de crestere;
Rolul markerilor tumorali in monitorizarea pacientilor apare cand acestia au valori modificate fata de normal,
in prezenta unei tumori maligne, astfel persistenta unor valori crecute dupa aplicarea tratamentului, releva o lipsa de
raspuns la tratament, pe cand revenirea lor la normal semnifica un raspuns favorabil. Exemplu de markeri ce pot fi
utilizati:
-ACE: asociat cu tumorile de tub digestiv derivate din ectoderm, in cancerele pulmonare, tiroidiene, mamare,
ovariene, de col uterin, de vezica urinara, prostatice. este utilizat in urmarirea carcinomului colo-rectal, gastric,
pancreatic, mamar, hepatic, mdeluar, bronsic.
-AFP: rolul sau e legat de diagnosticul si monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului si a tumorilor germinale.
-betaHCG, un marker al recidivei trofoblastice, in tumorile ovariene germinale, si cele testiculare.
-CA15-3 alaturi de CEA in monitorizarea cancerului mamar, si ident metastazelor
-Ca27.29: utilizat in urmarirea cencerului mamar, si prezicerea recidivelor.
-Ca19-9: utilizat in urmarirea recidivei carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, tractului biliar, asociat cu CEA
-CS125 monitorizarea carcinoamelor ovariene
-Ag carcinomului epidermoid(SCC): monitorizarea pacientilor cu cancer epidermoid spinocelular al colului uterin,
bronho-pulmonar si carcinomul scuamos din sfera ORL.
-PSA monitorizarea cencerului de prostata
-FAP in cancerul de prostata
-beta 2 microglobulina, evolutia LLC si a limfoamelor maligne
-Feritina in evolutia leucemiilor acute, BH, carcinoame pulmonare, colon hepatic, prostatic si mamar
-Tiroglobulina umana: monitorizarea carcinomului tiroidian, dupa interventia chirurgicala cu Iod131
-Receptorii hormonali- stabilirea conduitei terapeutice in evolutia neoplaziiilr, astfel estrogenii, progesteronul sunt
urmariti in cencerul mamar
Indice OMS:
0 =activitate normala, capabil de performante fizice similare perioadei dinainte de
imbolnavire, fara restrictii
1 =simptome usoare, activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica, de birou
2 =activitate de autoingrijire posibila, <50% din perioada activa a zilei in pat
3 =simptome severe, >50% din perioada activa a zilei in pat, incapabil de activitate
fizica
4 =simptome extrem de severe, nu se poate ingriji, petrece intreaga perioada activa a
zilei in pat
5 =decedat
Utilitatea clasificarii tumorilor in diverse grupe , reiese din faptul ca o boala localizata
are o rata de supravietuire net superioara unei boli sistemice. Stabilirea sediului bolii este
necesara, atat pt definirea ratei de crestere si extensie tumorala, cat si pentru tipul tumoral,
si relatia gazda-tumoara.
Utilitatea sistemului TNM reiese din faptul ca:
-ajuta clinicianul sa stabileasca tratamentu, indica prognosticul, ajuta la evaluarea
rezultatelor postterapeutice, ajuta la schimbul de informatii intre diferite centre medicale.
Sistemul TNM se bazeaza pe un set de reguli, ce au fost modificate pentru aplicarea unor
localizari tumorale primare determinand 3 componente:
T- extensia tumorii, N +/- extensia bolii la ggl limfatici rgionali, +/- absenta
metastazelor la distanta.
Prin adaugarea unui indice de la 1 la 4, se indica extensia bolii. Regulile generale:
1. toate cazurile trebuie sa prezinte confirmare histopatologica,
2. pentru fiecare localizare sunt 2 clasificari: clinica si histologica:
a)clinica stadializare cTNM: examenul clinic, imagistic biopsie, explorare
chirurgicala.
b)histologica pTNM:examinarea anatomo-patologica, prin rezectia sau biopsia
tumorii, a ggl regionali afectati si a metastazelor la distanta.
3. dupa evaluarea TNM, se va stabili sediul bolii, care va ramane neschimbat
4. daca exista dubii in stabilirea corecta a TNM, se va alege stadiul cel mai putin
avansat.
5. In tumorile multiple, la acelasi organ, se va lua in considerare tumora cea mai mare
iar nr tumorilor este indicat in paranteze.
6.categoriile T,N,M si stadiile pot fi extinse in scop clinic si de cercetare in subgrupe,
sau substadii.
Rolul diagnostic al chirurgiei este major si consta din obtinerea de tesut tumoral in vederea examenului
histologic. Ex. histologic este singurul care confera certitudinea diagnostica de malignitate, fapt ce face ca
procedurile bioptice sa necesite de multe ori interventia chirurgului.
Metode: biopsia aspirativa, biopsiile incizionale si cele excizionale;
a. Punctia biopsie cu ac subtire presupune introducerea unui ac subtire la nivelul tesutului suspectat si
aspirarea materialului pentru examenul histologic.
b. Punctia biopsie cu ac gros presupune obtinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu
lumen mai mare pentru efectuarea prelevarii tesuturilor prin punctie bioptica: Vim-Silverman, Tru Cut sau High
Speed Drill. Se poate utiliza pt diagnosticul tumorilor suspecte ale sanului, uterului, sfera ORL, ficat, os si tesut
moale, vezica urinara, cavitate peritoneala.
c. Biopsia incizionala presupune extirparea unui fragment tumoral (sub forma de pana) pentru examenul histo-
patologic la parafina. Este necesara diagnosticarii maselor tumorale mari. Este preferata pentru diagnosticu tumorilor
de parti moi si al sarcoamelor osoase, formatiuni tumorale subcutanate profunde sau musculare atunci cand alte
procedee sunt insuficiente pentru stabilirea diagnosticului.
d. Biopsia excizionala presupune indepartarea completa a formatiunii tumorale suspecte astfel incat marginile
de rezectie sa fie in tesut sanatos.. este posibila atunci cand tumora are dimensiuni de 2-3 cm putand fi excizata in asa
fel incat sa nu interfere cu excizia larga impusa de interventia chirurgicala definitive. Acest tip de biopsie este
preferata celei incizionale deoarece ofera tesut sufficient pentru examenul anatomo-patologic.
69. Rolul profilactic al chirurgiei n cancer. Exemple!
Se urmareste recunoasterea de catre chirurgii oncologi a leziunilor ce prezinta un risc crescut de evolutie spre
tumori maligne. Atunci cand sunt descoperite trebuie aplicata chirurgia profilactica ce poate preveni dezvoltarea
ulterioara a malignitatii cu prognostic vital. Situatii in care chirurgia poate juca un rol profilactic:
-criptorhidia asociata cu u risc crescut de cancer testicular ce poate fi prevenit prin efectuarea orhiopexiei la
varste cat mai precoce;
-polipoza colonului, colita ulceratia si sdr. familial Linch II sunt associate cu risc crescut de cancer de colon;
-carcinomul mamar- existenta pacientilor cu risc crescut de ancer mamar, antecedente heredo-colaterale de
cancere mamare, prezenta unui cancer in antecedente, prezenta leziunilor de carcinoma lobular in situ, pot sugera
alternative terapeutica a mastectomiei bilaterale la femeile care o accepta;
-cancerul ovarian familial; incidenta familiala a cancerelor ovariene, mamare si cele de colon si endometru
pot sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la femeile in postmenopauza, cu prezenta acestor
factori de risc;
-carcinomul cervical studiile au dovedit posibilitatea de progresie a unor leziuni inflamatorii de col uterin
(cervicite cornice) spre un carcinoma cervical
-cancerul esofagian; metaplazia cilindrica a esofagului distal este corelata cu dezvoltarea displaziei si
carcinomului esofagian;
-cancerele tiroidiene medulare (parafoliculare) ar putea fi evitate prin tratamentul chirurgical al hiperplaziei
celulelor parafoliculare diagnosticate la persoane cu risc familial.
radiatii ionizante directe(corpusculare) : electroni, protoni, deuteroni, pozitroni, particule alfa, nuclei;
radiatii ionizante indirecte(electromagnetice) : radiatii gamma, X, acestea cedand energia pariculelor ionizante
directe
1. actiunea directa se produce prin impactul fotonilor cu ADN-ul cellular prin excizari, ionizari, efectul
Compton si formare de perechi;
2. actiunea indirecta, secundara, prin radioliza apei cu ioni H+;
3. Dupa radiodiagnostic:
- dupa fluoroscopii repetate toracice-cancer mamar la tinere
- examen radiologic obstretical- leucemii
Aproape toate tesuturile corpului sunt susceptibile la inducerea de tumori. Locuri unde se pot produce tumori
sunt:san, tiroida, pulmon, organe digestive.
-varsta la expunere are o importanta variabila
-perioada de latenta e lunga pt cancere si mai scurta pt leucemii
-interactiunea dintre gazda si mediu joaca un rol semnificativ in inducerea tumorilor.
Radioterapia poate fi curativa sau paleativa, avand ca scop: citoreductia masei tumorale, obtinerea unei
perioade fara simptome(durere, hemoragii), supravietuire prelungita.
Indicatii exclusive:
-boala Hodgkin
-cancerele laringelui
-cancere col uterin,prostata, canal anal,rectal,pielii
1.Radioterapia preoperatorie
Avantaje:
-sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii
-reducerea riscului diseminarii tumorale in cursul interventiei chirurgicale
-reducerea de volum a unor tumori voluminoase
Dezavantaje:
-modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic si aprecierea mai dificila a
factorilor prognostici
-intarzierea interventiei chirurgicale cu riscul de a lasa sa evolueze leziunea tumorala
-cresterea riscului complicatiilor postoperatorii: intarzierea cicatrizarii plagilor postoperatoriii, fibroza,
limforagie ppostradica; daca radioterapia depaseste 2 luni modificarile vasculare sunt definitive
2.Radioterapia postoperatorie
Avantaje:
-indicatie mai precisa, volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatarile chirurgicale si
de unele repere intraoperatorii
Dezavantaje:
-absenta efectului asupra insamantarii celuleor maligne cu ocazia gestului chirurgical
-alterarea vascularizatiei tumorale si cresterea riscului de radiorezistenta
3.Radioterapia intraoperatorie;
-consta in iradierea cu abdomenul deschis a unor tumori profunde dupa expunerea chirurgicala
-necesita echipament speciala-sala de operatie apropiata de sala de iradiere, conditii speciale de sterilitate
Citostatice fazo-specifice
-foarte active impotriva celulelor intr-o anumita faza a ciclului celular
-pt chimioterapia cancerelor:efectul lor este redus dupa o singura administrare
-ucid un numar limitat de celule tumorale, dupa o expunere de scurta durata deoarece afecteaza numai celulele in
fazele sensibile ale ciclului celular-cele mia cunoscute fac parte din clasa antimetabolitilor si clasa celor cu actiune pe
fusul de diviziune
-un nr mai mare de celule ar putea fi ucise cu un citostatic fazo-specific daca nr de celule din faza sensibila ar putea fi
crescut
S fazo-dependente: antimetaboliti,citarabina,hidroxiureea,metotrexat
M fazo-dependente: Vincristina, vinblastina, teniposid,corticosteroizi
Citostatice ciclo-nespecifice
-par sa fie la fel de eficace cand celulele maligne sunt in ciclu sau in afara lui
-in acest caz au actiune similara cu cea a radiatiilor ionizante:mecloretamina si nitrozureele
Chimioterapia adjuvanta
-presupune adm citostaticelor sistemice dupa ce tumora prima a fost tratata radical printr-o alta modalitate
terapeutica(radio, chirurgia)
-indicata in programul terapeutic al acelor cancere ce prezinta un risc crescut de metastazare
-cancere de colon in stadiile local avansate
-cancere testiculare non seminomatoase
-osteosarcoamele adultului
-cancere ovariene
-cancerele vezicii urinare
Chimioterapia primara(neodjuvanta,preoperatorie)
-precede tratamentul loco regional si e recomandata tumorilor local-avansate
avantaje:
-reducerea riscului de diseminare a tumorii
-actiune asupra micrometastazelor
-diminuare locala a volumului tumoral
-permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii
Inconvenient in cazul unui raspuns terapeutic nesatisfacator constau in faptul ca nu aduce nici un beneficiu
pacientului
-limfoame, bornhopulmonare, carcinoame anale, vezica urinara, laringiene,osteogenice,mamare,
esofagiene,ORL,pancreatic, gastric
Toxicitate hematologica
-linia eritrocitara:anemii
-linia plachetara-trombocitopenii
-linia alba-neutropenii
Este comuna tuturor citostaticelor cu exceptia BLeomicin, Asparaginaza si Vincristina
E ameliorat de:
-utilizarea precoce a antibioticelor cu spectru larg
-util factori de crestere
-util eritropoietinei
-administrarea de concentrare leuco-plachetare
Toxicitate digestiva
-greturi, varsaturi
-diaree
-constipatie
-toxicitate mucoasa
Ameliorare: antiemetice, agenti antiserotoninergici
Toxicitate cardiaca
-disritmii
-cele mai toxice sunt antraciclinele
-tahiaritmii(la adm de bolus)
-iradierea mediastinala
-Dexrazixan este agentul protector pt cardiotoxicitatea indusa de antracicline
Allopecia
Toxicitatea pulmonara
-pneumopatii interstitiale acute alergice
-cea mai frecventa poate surveni dupa BLeomicin-leziuni cu exudate fibroase, metaplazie epidermoida
a bronhioilelor terminale
-duc la fibroza pulm: Mitomicina C, Busulfan
Toxicitate germinala
-alchilantii=>azoospermie si amenoree secundara
-Mecloretamina=>sterilitate la cei tratati pt boala Hodgkin
Reprezinta tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
actiunii lor la nivel celular
Este un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata
de catre hormoni precumL cancere mamare, prostatice, endometriale, tumori neuroendocrine si tiroidiene.
Isi exercita efectele biologice prin legarea de complexe celulare de recunoastere specifica numite receptori;se
activeaza o enzima care declanseaza al doilea mesager celular ce induce transcriptia ADN si sinteza proteica.
Celula normala, dar si cea neoplazica exprima receptori hormonali:care leaga androgenii, glucocorticoizii,
estrogenii si progesteronul.
Concentratia receptorilor se masoara radiochimic si se exprima in femtomoli./
Terapiile hormonale pot fi supresive(ablative, hormoniprivative), precum: castrarea(ovarectomie,
orhiectomie), adrenalectomie, hipofizectomie) sau aditive.
Hormonoterapia utilizeaza hormonii sexuali exogeni si derivatii lor de sinteza sau compusi nesteroidieni cu
efect de antagonizare competitiva sau privativa.
Se realizeaza cu compusi care au o afinitate crescuta pentru receptorii hormonali si se substituie hormonilor
respectivi.
Determina inhibitia hormonilor tropi hipofizari corespunzatori.
1.Estrogenii
Au fost folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare metastazate, la femeile in post menopauza si
in cancerele de prostata diseminate.Utilizarea acestora este restransa din cauza efectelor secundare cardiovasculare.
Preparatele estrogenice utilizate in cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol(DES), Estradiol, Clorotrianisen.
In cancerele de prostata, medicatia estrogenica de uz curent este reprezentata de Clorotrianisen
(Tace),Poliestradiol(Estradurin) si Estramustin(Estracyt),preparat ce contine un amestec de estrogen si alchilant.
2.Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut, desi dovezile
experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofici hipofizari si a productiei de
estrogeni.Androgenii blocheaza receptorii estrogenici la concentratii de 1000 de ori mai crescute decat estrogenii.
Androgenii sunt utilizati astazi exceptional in tratamentele cancerelor mamare din cauza efectelor secundare
(virilizare,hepatotoxicitate,hipercalcemii,tromboembolii) si a rezultatelor modeste.Un efect favorabil este cel
anabolizat. Preparatele disponibile sunt:Testosteron propionat(Testosterone), Metiltestosterone(Oreton) si
Fluoximesteron(Halotestin).
3.Progestativele
Modul de actiune al progestinelor include o actiune indirecta aspra axului hipotalamo-hipofizar, ce consta din
inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari si o actiune directa, de inhibare a proliferarii celulare.
Progestinele,in particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate importanta in tratamentul cancerelor
mamare (in linia aIIa si aIIIa de tratament), carcinoamelor endometriale si unele rezultate in cancerele ovariene si
prostatice.
Progestinele determina o crestere a apetitului si castig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate si in terapia
simptomatica.
Determina efecte secundare precum:feminizarea(mai putin DES), castig ponderal si unele efecte
cardiovasculare.Preparatele uzuale sunt:Medroxiprogesteron acetat(Farlutal,Provera) si Megestrol acetat (Megace).
Progestinele au fost utilizate si in tratamentul cancerelor renale metastatice.Ratele de raspuns de 16%
raportate in trecut nu au fost confimare de studiile moderne.
4.Antiestrogenii
Sunt substante ce pot inhiba proliferarea celulara printr-o varietate de mecanisme:blocheaza cresterea
tumorala mediata prin receptorii estrogenici si cresterea mediata prin factorii de crestere tumorali.Medicamentul cel
mai utilizat pana recent a fost Tamoxifen(Nolvadex).
Antiestrogenii(in particular Tamoxifenul)cresc intervalul liber de boala si supravietuirea generala cand sunt
administrati ca tratament adjuvant la pacientele cu cancere mamare in postmenopauza, cu RE+.
In cancerele mamare avansate, Tamoxifenul este utilizat ca linia I de tratament determinand la pacientele in
varsta cu RE+ si RPg+ rate de raspuns de 60-70%.Rolul antiestrogenilor la femeile postmenopauza este mai putin
binecunoscut.
Generatia a IIa de antiestrogeni are ca reprezentanti:Toremifenul,Raloxifenul,Droloxifenul,Tat-50 si
Idoxifenul.
Efectele secundare sunt reduse:bufeuri, greturi,varsaturi(fenomenul de flare up in primele doua saptamani
de la administrare),metroragii,trombocitopenie,edeme,leziuni cervicale.administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului
a fost incriminata in producerea adenocarcinoamelor endometriale.
Toremifen(Fareston, FC-1157) prezinta o afinitate crescuta pentru receptorii estrogeni.
Pe langa mecanismul de blocant estrogenic, Toremifen prezinta si efecte citostatice pe celulele receptor
estrogen negative.Doza de 68 mg/zi Toremifen prezinta activitate antiestrogenica echivalenta cu a dozei de 20mg/zi
Tamoxifen.Se administreaza o data pe zi.Efectele secundare sunt asemanatoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de
de cancerogeneza uterina.
5.Antiandrogenii
Sunt steroidieni sau nesteroidieni(puri).
a.Antiandrogenii steroidieni sunt obisnuit compusi progestationali ce exercita efecte dule :de blocare a
receptorului citosolic de androgen si de supresie a productiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-
back similar cu cel al estrogenilor.
b.Antiandrogenii nesteroidieni sau puri nu suprima eliberarea gonadotrofinelor si testosteronului,
dar sunt puternic inhibitori ai atasarii nucleare a androgenilor.
Antiandrogenii sunt utilizati in tratamentul carcinomului de prostata metastazat.
Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt:Flutamid,Bicalutamid, Casodex, iar dintre cei
steroidieni,,Ciproteron acetat(Androcur).
Efectele secundare sunt minime:ginecomastie,diaree,toxicitate hepatica reversibila.
Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacientii cu cancere prostatice avansate,dar fara efecte
secundare digestive ale Flutamidului,cu semiviata de 6 zile,fapt ce face posibila administarea sa intermitenta.
Terapia moleculara tintita desemneaza o noua clasa, din ce in ce mai numeroasa, de agenti care tintesc
specific mecanismele moleculare ale celulelor neoplazice; caile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea
cresterii, controlul ciclului celular, proteinele, apoptoza si angiogeneza.
Antigenele tumorale de suprafata,receptori ai factorilor de crestere pot fi utilizati ca tinte a terapiilor cu toxine
citotoxice,radionuclizi sau agenti chimioterapici.
1.Imunotoxina
Toxinele din plante sau cele de origine bacteriana(precum cele extrase din pseudomonas Aeruginosa)au fost
conjugate cu anticorpii monoclonali si utilizate in scop terapeutic.Aceasta strategie a fost utilizata in tratamentul
limfoamelor non-hodgkiniene si a leucemiei limfatice cronice.
2.Radioimunoterapia
Legarea unor radioizotopi de anticorpi monoclonali directionati impotriva unor tinte preconizate ar prezenta
multiple avantaje fata de radioterapia externa ,in termenii index-ului terapeutic.
Iodul radioactiv cuplat cu AcMo impotriva antigenelor celulor Ba fost utilizat cu succes in tratamentul
limfoamelor nonhodkiniene,refractare la chimioterapie.
Radioterapia cu Y91 in asociatie cu radioterapia externa este studiata in prezent,in tratamentul unor tumori
solide.
3.Toxinele himerice
Ingineria genetica a facut posibila obtinerea de gene "de fuziune" ce asociaza portiunea citotoxica a genelor
bacteriene (ex.toxina difterica sau exotoxina speciilor de Pseudomonas) si liganzi-tinta(citokine:IL2).Aceste gene pot
fi utilizate pentru a produce proteine himerice care exprima recetori de inalta afinitate.
De exemplu, proteina de fuziune "IL2/toxina difterica"s-a dovedit foarte activa in neoplaziile ale caror ceule
exprima receptorul IL2,in special Mycosis fungoides.
4.Chimio-imunoterapia
Aceasta strategie terapeutica potentiala a fost sugerata de progresele tehnologiilor de conjugare si ca urmare a
dezvoltarii agentilor citostatici specifici.Au fost elaborati anticorpi conjugati cu doxorubicina,care au fost studiati in
tratamentul tumorilor solide;rezultatele nu au fost staisfacatoare.Posibilitatea de administrare a Doxorubicinei inclusa
in lipozomi a inlocuit aceasta tehnologie.Alte asociatii anticorp-citostatic sunt in curs de studiu.
-se face in termenii raspunsului la tratament, timpului de mentinere a remisiunii bolii (supravietuirea fara semne de
boala) si a timpului total de supravietuire.
Cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dupa chimioterapie este aprecierea raspunsului tumorii la tratament (in
general dupa minimum 2 cicluri de CHT).
Raspunsurile la tratament au in vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evoluabile.
1. Leziunile masurabile - pot fi masurate efectiv prin examinare clinica sau imagistica:
a. unidimennsional, precum:leziuni pulmonare ce nu sunt complet inconjurate radiografic de
parenchim pulmonar, mase abdominale palpabile sau mase de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru;
b. bidimensional, in cele 2 diametre maxime, de ex un nodul cutanat sau o adenopatie superficiala;
2. leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura, de ex:
- leziuni metastatice osoase osteolitice;
-infiltrate difuze pulmonare.
3. Leziunile neevaluabile includ:
-metastazele osteoblastice osoase;
-ascita, pleorezia, pericardita;
-leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie;
-limfangita carcinomatoasa.
Contraindicatii
a)contraindicatii absolute:
-bolile neoplazice in stadiul terminal;
-administrarea la gravide(se initiaza tratamentul numai dupa intreruperea sarcinii sau dupa primul
trimestru de sarcina);
-bolnavi denutriti, casectici, comatosi sau cu functie hematologica deprimata;
-pacienti cu neoplazii demostrat curabile prin interventie chirurgicala cu intentie de radicalitate sau
radioterapie curativa;
-insuficienta medulara recenta.
b)Contraindicatii relative:
-situatiile in care boala neoplazica este asociata cu grade severe de insuficienta renala, hepatica sau
cardiaca (dozele de citostatic se administreaza in functie de valoarea constantelor biologice);
-asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe sau tulburari psihice;
-chimiorezistenta tumorii;
-copii de varste sub 3 luni;
-persoane varstnice, debilitate;
-pacienti necooperanti.
Contraindicatii care impun adaptarea dozelor sau inlocuirea unor citostatice cu altele:
-depresia psihica sau lipsa de cooperare;
-varsta mai mare de 75 de ani;
-indicele de performanta 3-4(IK<70%);
-anemie, hiponatremie.
Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate in terapia cancerelor. Citokinele sunt proteine solubile produse
de celulele normale ce afecteaza cresterea si metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie)
sau altor celule la distanta (inclusiv cele tumorale),prin interactiunea cu receptorii de suprafata ai celulelor sistemului
limfoid si si hematopoietic.Desi au fost izolate peste 50 de citokine, numai un numar redus dintre acestea au patruns
in practica clinica.
Citokinele ca agenti terapeutici:
1.IL-1 experimenetal este atat un chemoprotector cat si un radioprotector, protejand animalele de experienta
impotriva dozelor mielosupresive ale agentilor citotoxici. Aceasta a fost studiata in procesele de vindecare a
leziunilor, ca adjuvant in studiul vaccinurilor tumorale si in asociatie cu chimio- si radioterapia,insa nu joaca inca un
rol in medicina clinica.
2.IL-2 este o citokina produsa de limfocitele T activate care, dupa ce se leaga de un receptor specific de
suprafata al limfocitelor T. Indicatiile clinice actuale ale IL-2 sunt:in carcinoamele renale metastatice,in tratamentul
melanomului malign. Toxicitatea IL-2 este dependenta de doza si se manifesta prin febra, oligurie, hipotensiune,
sindrom edematos, esfecte cardio-vasculare.
3.IL-4 stimulea limfocitele B si impreuna cu IL-2 este un factor de crestere pentru celulele T citotoxice.Nu se
poate defini pana in prezent un rol clar in terapia cancerului.
4.IL-6 are o gama larga de efecte biologice,inducand secretia unor proteine de faza acuta; joaca un rol in
cresterea limfocitelor B, in diferentierea lor, servind ca factor de crestere in mieloame, contribuind si la determinarea
casexiei neoplazice.
5.IL-7 este o glicoproteina cu efecte stimulatorii asupra limfocitelor T pe modele murine. In doze crescute
injectate intra-tumoral, IL-7 determina descresterea tumorii.
6.IL-12 este un alt factor de crestere pentru precursorii seriei limfoide , jucand un rol in activarea celulelor
T.Este in curs de studiu pentru activitatea sa antitumorala.
Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine, produs al celulelor infectate viral, care protejeaza impotriva altor infectii
virale. Mecanismele de actiune al IFN sunt: actiune antivirala,cresterea expresiei antigenelor majore de
histocompatibilitate (MHC) si a antigenelor tumorale asociate, efecte antiangiogenetice si de stimulare a apoptozei.
Sunt 3 clase majore de IFN:ALFA, BETA SI GAMA.
1. IFN-ALFA este indicat in taratam leucemiei cu celule"paroase" (tricoleucocite, hairy cell), cu malignitate a
celulelor B, ce se prezinta adesea cu complicatii (pancitopeniesi splenomegalie). Efecte secundare ale IFN-alfa: febra,
mialgii, edeme, in relatie cu doza administrata.
2. IFN-BETA pare sa aiba proprietati similare cu ale IFN-alfa deoarece actioneaza pe acelasi receptor. Este
utilizat in tratam sclerozei multiple, dar exista putine date cu privire la activit sa anti-tumorala.
3. IFN-GAMA prezinta o activitate antitumorala slaba si o gama mai larga de proprietati imunobiologice fata
de IFN-alfa. Activeaza monocitele si macrofagele, regleaza expresia receptorului Fc si creste expresia MHC si a
antigenelor asociate tumorii. Este utilizat in profilaxia infectiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.
Factorii de necroza tumorala (TNF) sunt citokine produse de macrofagul activat sub forma de TNF alfa si beta
(limfotoxine), ce actioneaza pe acelasi receptor de suprafata si poseda activiatati biologice variate. Activitatea TNF
consta in:
-efecte imunomodulatorii, prin stimularea expresiei MHC si interactiune cu alte citokine;
-factor de crestere pentru fibroblaste;
-activarea procoagulazei la nivelul celulelor endoteliale;
-efect anti-viral si efect citotoxic, posibil prin inductia radicalilor oxigen;
-activarea osteoclastelor.
Desi determina efecte citotoxice, TNF singur nu are efecte semnificative sistemice in cancer, posibil deoarece
toxcitatea (hipotensiunea) limiteaza dozele ce pot fi administrate sistemic. TNF pare sa joace un rolin casexia
neoplazica. Tratamentul siatemic cu TNF a fost abandonat datorita toxicitatii severe (coagulopatii, insuficienta
pulmonara, citopenie).
Terapia genica presupune o larga varietate de utilizari ale materialului genetic in tratamentul cancerului, care
pot si intreprinse atat in ex vivo, cat si in vivo.
Terapia genica poate fi utilizata pentru a:
-restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene
-induce actiuni fiziologice, cum ar fi cresterea imunosupresiei
-inhiba expresia anumitor gene
In practica se realizeaza:
-transferul unor gene supresor tumorale (GST) sau inactivarea oncogenelor prin mecanism antisens
-activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste
medicamente, numite si gene suicidare
-metode de terapie imunogenica reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu celule
tumorale modificate genetic sau utilizarea de molecule costimulatoare
-anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor
Sunt tratamentele care care amelioreaza sau care nlatura simptomele unei boli pentru un timp scurt, fara sa
suprime cauza bolii.
Totalitate a actiunilor destinate sa atenueze simptomele unei boli (intre care, in particular, durerea pe care
aceasta o provoaca), fara a o vindeca totusi. Ingrijirile paliative sunt acordate indeosebi bolnavilor aflati in faza
terminala a unei boli incurabile.
- Ingrijirile fizice constau in punerea sub oxigen, in schimbarea pozitiilor bolnavului, in administrarea de
medicamente si, eventual, in practicarea unor interventii chirurgicale de confort. Lupta impotriva durerii intense si
continue pe care o provoaca, de exemplu, unele cancere in faza terminala se bazeaza pe administrarea de analgezice
majore (opiacee), uneori administrate la cerere prin mici doze intrarahidiene (in lichidul cefalorahidian). Blocajul
chirurgical, prin sectionarea unuia sau mai multor nervi, al influxului nervos care transmite durerea poate, de
asemenea, sa fie avut in vedere.
- Compania psihologica permite lupta impotriva anxietatii, a depresiei, a fricii, a revoltei sau a regretului legat
de apropierea mortii, sau contra rusinii cauzate de sentimentul de neputinta sau de gradul de decadere.
- Supraveghere: ingrijirile paliative pot fi acordate in unitati specializate, dar si la domiciliul bolnavului, de
catre un personal format in acest scop, si in colaborare stransa cu familia si cu medicul curant.
Modalitati ar fi tratament prin chimioterapice, radioterapie , chirurgie toate acestea vizand aspectul paleativ al
bolii.
Chimioterapia - poate fi curativa intr-un numar redus de cazuri cu boala metastatica, cel mai frecvent fiind
paleativa, obtinand remisiunea sau stabilizarea bolii. Un status de boala stationara poate fi un rezultat terapeutic
convenabil in grupa de prognostic nefavorabil. Poate determina si efect antalgic asupra metastazelor osoase sau
hepatice.
Chirurgia - in stadiu metastatic , atunci cand este necesara, chirurgia tumorii primare trebuie sa fie cat mai
putin mutilanta vizand in primul rand intentia paleativa(derivatii digestive sau pulmonare).
Radioterapia - este o modalitate terapeutica paliativa in controlul simptomelor precum durerea, hemoragia.
Iradierea metastazelor osoase este indicata datorita efectului antalgic(metastazele hepatice sunt f dureroase).
Reabilitarea - trebuie sa ajute bolnavul sa-si mentina potentialul fizic, psihic, social in limitele induse de boala
si de efectele planului terapeutic; aceasta incepe precoce, din momentul diagnosticului si se continua fara intrerupere.