Sisteme cu eliberare controlata

Curs 2

Moduri de administrare ale sistemelor cu eliberare controlata

Rute de administrare ale sistemelor cu eliberare controlata:

Oral

Transdermal

Injectabil

Implanturi

Nazal

Pulmonar

Ocular

Administrare Oculara

Administrare Oculara
Ochiul si sistemul lacrimal
Glanda lacrimala Pleoape Canal lacrima superior Sac lacrimal

Canal glanda lacrimala Pupila

Sclera

Canal lacrimal

Anatomia ochilui uman

Iris

Interiorul canalului lacrimal

Compozitia ochiului uman

98% apa 1.8% parte solida 0.67 proteina

0.65% zahar
0.66% NaCl 0.79% alte elemente ce contin sodiu, potasiu, amoniac 4

Administrare Oculara
Cai de administrare a sistemelor cu eliberare controlata oculare Partea anterioara a capsulei Tenon

punctal intravitros subconjuctival cristalin

supracoroidal
Partea posterioara a capsulei Tenon Factori ce afecteaza biodisponibilitatea intraoculara

local
intrascleral

subretinal
Fornix

Fluxul fluidului lacrimal Eficienta drenajului naso-lacrimal Interactia medicamentului cu proteinele din fluidul lacrimal Diluarea cu lacimi Bariere corneale Activitatea transportatorilor ionici in cornee

Administrare Oculara
Bariere ce influenteaza absorptia oculara

Bariere precorneale:
Drenarea solutiei Lacrimarea Dilutia lacrimilor Absorptie conjuctivala Mecanisme de absorptie Absorptie corneala: -

Bariere corneale: Corneea este o bariera ce limiteaza viteza de eliberare Anatomia corneei: Exterior epiteliu (lipofilic)

Mijloc - stroma (hidrofil)

Intern endoteliu (lipofilic)

Absorptie precorneala:
Penetrarea prin sclera si conjunctiva in tesutul intra ocular Medicamentul este absorbit de

Depinde de proprietatile fizicochimice ale medicamentrelor Este accesibila doar pentru moleculele ionice si

lipofilice mici
Epiteliul extern limiteaza viteza de absorptie Transport transcelular: transport intre epiteliul corneei si stroma

sistemul vascular
Calea de acces este mica Se utilizeaza medicamente cu permeabilitate corneala redusa 6

Administrare Oculara
Avantajele sistemelor cu eliberare controlata in administrarea oculara Mareste biodisponibilitatea medicamentului Asigura o eficienta mai buna a medicamentului datorita eliberarii prelungite

Reducerea riscului de a aparea reactii adverse in comparatie cu solutiile apoase

Polsibilitatea administrarii medicamentelor in interiorul tesutului ocular dar nu prin intermediul corneei Reducerea efectelor secundare siistematice si implicit reducerea efectelor

Reducerea numarului de doze administrate

Administrarea unei doze precise in ochi, care este retinuta in totalitate la locul administrat, si implicit un tratament mai bun este realizat

Dezavantaje

Este scump
Insertia implantului poate fi dificila in unele cazuri Ocazional pot avea loc eliberari neglijente de medicament Poate aparea senzatia de corp strain 7

Administrare Oculara
Caracteristici necesare

O buna capacitate de a penetra corneea

Timp de contact mare cu tesutul corneal Administrare simpla pentru pacient Forma neiritanta si confortabila (solutia viscoasa trebuie sa nu provoace secretie

lacimala sau clipire excesiva)

Steril Sa reduca tendinta de drenare

Rolul polimerilor in OCDDS Maresc viscozitatea solutiei si reduc drenarea sa Viteza de eliberare lenta a medicamentului din zona precorneala si un timp de contac marit

Asigura o viscozitate de maxim 20 cst pentru a avea conditii optime de absorptie

8

Administrare Oculara
Suspensie Emulsie Unguent Lipozomi Niozomi conventional Discozomi

Insertii
Geluri Implanturi Hidrogeluri Dendrimeri Ionoforeza Scuturi colagenice Solutii polimerice Lentile de contact Ciclodextrin Microseringi Microemulsii Nanosuspensii Sisteme oculare

vesicular

Farmacozomi

particule

Microparticule Nanoparticule 9

Administrare Oculara
Sistem conventionale cu tranzitie de faza
Sunt solutii de medicament lichide in flacoane iar in urma administrarii devin gel in contact cu

fluidul lacrimal marind astfel timpul de contatc si implicit timpul efectului terapeutic.
Acest tip de sitem variaza in functie de tipul polimerilor utilizati si de mecanismul lor de a gelifia in functie de: temperatura (poloxamer, xyloglucan), pH (acetat de ftalat de celouloza), senzitivitate ionica (acid alginic, alginat de sodiu, guma gelan)

Exemplu: Maleat de timolol

Reduce presiunea inoculara in tratarea glaucomului.
Formarea gelului a marit eficienta medicamentului de la 12 la 24 h fiind astfel necesara administrarea unei singure doze. 10

Administrare Oculara
Insertii oftalmologice:

Sunt dispozitive solide sau semisolide dispuse in sacul conjuctival

Timp de contact mare Permeatie oculara marita Dozare precisa

Au capacitatea de a asigura o viteza de eliberare constanta pe o perioada lunga de timp

Efecte adverse reduse Numar redus de administrari a medicamentului si implicit un confort ridicat al pacientului

Caracteristici:
Usor de administrat Lipsa expulzarii in timpul purtarii Aplicabilitate pentru diferite medicamente

Sa nu distorsioneze vederea si sa permita accesul oxigenului

usor de fabricat 11

Administrare Oculara
Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata ce pot fi inserate Insertii insolubile Ocusert Lentile de contact Lacriserts SODI (insertii oculare solubile cu medicament) Insertii insolubile Ocusert -Este un sistem neted, flexibil, eliptic ce este plasat in partea inferioara a ochiului intre sclera si pleoapa -Elibereaza 20 sau 40 g/h pilocarpina timp de 7 zile Avantage Efecte secundare locale reduse Imbunatatirea confortlui Mentinerea sistemului in ochi timp de 7 zile Control periodic la medic

Insertii eroziunale

Minidiscuri

Dezavantaje

Inlocuirea sistemului in cazul contaminarii

scump 12

Administrare Oculara
Lentile de contact moi: Sunt realizate din poli 2 hidroxietilmetacrilat In cazul in care se doreste si corectarea vederii acestea sunt acoperite cu un strat de PVP (poli

vinil-pirolidona)
Sunt usor de pus si de tolerat Introdurecerea medicamentului depinde de structura hidrofila sau hidrofoba a lentilelor

Au capacitatea de a absorbi substanta activa si de

a o elibera. Absorbtia se reatizeaza intre 2-4 h. Eliberarea medicamentului depinde de cantitatea de medicament, timpul de imbibare, concentratia
picaturi Particule medicament Ochi

de medicament din solutia de imbibare

Eliberarea medicamentului se poate realiza in primele 30 min pana la 180 h Sunt scumpe

Lentile de contact cu medicament Dupa 5 min Particule medicament Dupa 1 h Dupa 8 h sau mai mult

13

Administrare Oculara
Insertii solubile: Insertia solubila absoarbe fluidul lacrimal si este erodata. Medicamentul este eliberat din matricea hidrofila In urma eroziunii polimerul este eliminat din ochi prin clipire Nu trebuiesc extrase dupa eliberarea medicamentului

SODI Dispozitive subtiri, elastice si ovale Compozitie: polimeri si copolimeri precum poliacrilamida, vinil pirolidona si acrilat de etil Greutate 15-16 mg Se inmoaie in 10-15 sec preluand forma ochiului In 10-15 min se transforma in lichide viscoase

Dupa 30-90 min devin solutii polimerice

Avantaje: inlocuiesc aproximativ 4-12 picaturi; se administreaza o data pe zi in tratarea glaucomului 14

Administrare Oculara
Lacrisert: Au forma de tije Sterile Sintetizate din hidroxi propil celuloza Masa 5 mg Dimensiuni: diametru 12.5 mm, lungime 3.5 mm Se utilizeaza in tratarea sindromului de ochi uscati, prin eliberarea de lacrimi artificiale Se introduce in fornixul inferior unde se imbiba cu apa din sacul conjuctival si din cornee, formeaza un film hidrofil care stabilizeaza filmul lacrimal si

hidrateaza si lubrifiaza corneea. Se dizolva in 24 h

15

Administrare Oculara
Minidiscuri: Sunt discuri cu fata convexa, iar zona ce se afla in contact cu ochiul este concava. Este ca o lentila de contact in miniatura, 4-5 mm

Este realizat din silicon pe baza de metacriloxi butil polidimetil siloxan.

pot fi hidrofile sau hidrofobe permitand eliberarea extinsa a medicamentelor atat solubile cat si insolubile in apa Eliberarea medicamentului are loc in 170 h

silicon

Rezervor mic cu medicament (3-keto-desogestrel + etinilestradiol)

Inchideri de sticla

Matrice polimerica cu eliberare de estradiol

Rezervor mare cu steroizi medicament (3-keto-desogestrel) Membrana ce controleaza viteza de eliberare

16

Administrare Oculara
Proteze din colagen: - Colagenul este o proteina ce se gaseste in oase, tendoane, ligamente si piele Se utilizeaza in tratarea leziunilor asupra corneei sau la tratarea sindromului de ochi uscat Este un dispozitiv ce se administreaza pe termen scurt cu rol de bandaj pentru cornee Preia forma ochiului, protejeaza corneea la suprafata si asigura lubrifierea odata cu dizolvarea sa Sunt realizate din colagen bovin sau porcin si au un diametru de 14.5 mm

Se sterilizeaza cu radiatii gama

Medicamentele (antibiotice) se introduc in colagen prin imbibare S-a observat ca aceste sisteme elibereaza o concentratie mai

mare de medicamente decat picaturile

17

Administrare Oculara
Implanturi Implanturile sclerale si in corpul vitros sunt realizate pentru a trata infectia oculara.

Implanturile sunt realizate din poli lactide/ glicolide

Eliberarea medicamentului poate avea loc in 5-6 luni

18

Administrare Oculara
Particule (Nanoparticule si microparticule): Dimensiunea maxima a microparticulelor pentru administrarea oculara este de 10-1000 nm

Tipuri de nanoparticule: nanosfere, nanocapsule

Medicamentul este dispersat, incapsulat si adsorbit Polimerii utilizati sunt biodegradabili Obtinute prin polimerizare in emulsie Polimerizarea este efectuata de initiatori chimici, iradiatii gama, lumina vizibila
medicament Membrana polimerica

polimer

Nanosfere Nanocapsule

19

Administrare Oculara
Sisteme Veziculare Lipozomi
Strat protector de polietilenglicol

anticorp

Vezicule formate din doua straturi de fosfolipide ce contin molecule de apa Biodegradabili si netoxici Medicamentele polare sunt dispuse in compartimentul apos in timp ce medicamentele lipofile sunt intercalate in membrana lipozomilor

Cristal de medicament in solutie apoasa Medicament solubil in stratul lipidic

Au un diametru cuprins intre 25-10000 nm Au un contact iminent cu, cornea si suprafata conjuctivala si se utilizeaza in cazul medicamentelor care se absorb greu, solubilitate scazuta sau medicamente cu masa moleculara mare Dezavntaje: pentru a elibera medicamentul in anumite organe lipozomul trebuie modificat cost ridicat 20

Strat lipidic

Avantaje: Pot fi utilizati atat pentru medicamente

hidrofile cat si hidrofobe

Se poate realiza eliberarea tintita si astfel se scade gradul de toxicitate al medicamnetului

Administrare Oculara
Neozomi Sunt surfactanti neionici ce au la baza vezicule multilamelare (>0.05 m), unilamelare mici (0.025-0.05 m) sau unilamelare mari (>0.1 m), unde solutia apoasa este inconjurata de o membrana rezultata in urma organizarii moleculelor de surfactant ca dublustrat. Structura
Terminatii polare ce intra in contact cu zonele hidrofile Medicament hidrofob plasat intre traturile lamelare Terminatii nepolare ce formeaza zona hidrofoba

Medicamentele hidrofile localizate in interiorul neozomilor

Dezavantaje: - Instabilitate fizica, agregare, pierderea medicamentului incapsulat

Avantaje: - Deoarece sunt foarte stabile in apa ofera o mai buna stabilitate pentru sistemele pe baza de ulei - Se pot utiliza mentru o gama variata de medicamente, datorita zonelor hidrofile, lipofile si amfifilice pe care le prezinta - Dimensiunea si structura lamelara poate fi modificata in functie de necesitati - Sunt stabile si active osmotic - Maresc stablitatea medicamentului incapsulat - Imbunatateste efectul terapeutic al medicamentelor protejandu-l de mediul biologic 21

Administrare Orala

Definitie sistemele cu eliberarea controlata administrate pe cale orala sunt sisteme ce asigura eliberarea continua a medicamentelor administarte oral pe o anumita perioada de timp urmand cursul gastrointestinal si de asemenea poate fi un sistem cu eliberare tintita, intr-o anumita zona din tractul gastrointestinal cu actiune locala sau sistematica. Provocari: Dezvoltarea de sisteme cu eliberare controlata a medicamentelor: eliberarea medicamentului cu

o concentratie ce are efect terapeutic la locul dorit

Modularea timpului tranzitului intestinal Reducerea la minim a eliberarii primare 22

Administrare Orala

Reduc frecventa de administrare Reduc doza de administrare Se imbunatateste confortul pacientului Concentratie constanta a Avantaje

Posibilitatea de a uita administrarea dozei de

medicament
In acest caz pot aparea fluctuatii ale concentratiei de medicament in plasma

medicamentului in plasma
Toxicitate redusa datorata Se evita administrarea in timpul Dezavantaje supradozei administrate

Poate aparea efectul de dose

dumping Solubilitate scazuta a medicamentelor Permeabilitate scazuta Degradare datorata enzimelor din flora gastrointestinala 23

noptii

Administrare Orala
Factori ce infleunteaza performantele sistemelor cu eliberare controlata administrate orala:

Proprietatile medicamentului
Coeficientul de partitie Stabilitatea medicamentului Legarea proteinelor

Masa moleculara si difuzia medicamentului

Proprietati biologice Absorptia

Metabolismul
Timpul in care jumatate din cantitatea de medicament este eliminata Dimensiunea dozei Locul tintit Tipul terapiei (acuta sau cronica) Conditiile afectiunii 24

Administrare Orala
Forma sistemelor cu eliberare controlata administrate oral 1. Microparticule polimerice acoperite cu medicament 2. Sistem multitablete 3. Microincapsularea medicamentului in polimer

4. Dispersia medicamentului in matrici polimere hidrofile ce se erodeaza lent

5. Dispersia medicamentului in matrici polimere inerta

25

Administrare Orala
Retentia gastrica Proprietatile medicamentelor utilizate ca sisteme cu eliberare controlata cu retentie gastrica:

Medicamente slab bazice, putin solubile in pH intestinal si au un grad de disolutie mai mare in
mediul acid din stomac Medicamente ce se absorb rapid in prima parte a intestinului subtire. Toate medicamentele destinate actiunii locale in peretele gastro-duodenal (medicamente utilizate in tratarea ulcerului) Proprietatile medicamentelor ce nu se utilizeaza sisteme cu eliberare controlata cu retentie gastrica: Sisteme acoperite enteric Medicamente ce tind sa se elibereze selectiv in colon (aspirina, corticosteroizi) Medicamente cu solubilitate scazuta in mediu acid (fenitoin) Medicamente instabile in mediu acid (eritromicina)

26

Administrare Orala
Tipuri de sisteme cu eliberare controlata administrate oral: Sisteme cu densitate marita Sisteme plutitoare Sisteme ce gonfleaza Geluri superporoase Sisteme mucoadezive si bioadezive Sisteme magnetice

Sisteme in care se utilizeaza excipienti

Sisteme cu densitate marita Continutul gastric are o densitate apropiata cu apa (1.004 g/cm3). Cand pacientii stau in picioare, granulele cu densitate mica se scufunda la baza stomacului O densitate de 2.5 g/cm3 este necesara ca sistemul sa ramana in permanenta la baza stomacului Excipienti utilizati: sulfat de bariu, oxid de zinc, fier pulbere, dioxid de titan

27

Administrare Orala
Sisteme care plutesc: Acestea au o densitate mai mica decat continutul gastric. Ele plutesc in stomac pe o

perioada lunga de timp, eliberand continuu medicament

Tipuri de siteme ce plutesc: - Sistem balansat hidrodinamic (HBS) Sistem plutior (densitate < 1 g/cm3) - Sistem generator de gaze - Sistem ce formeaza pluta - Sisteme cu densitate scazuta Sistem cu densitate mare (densitate > 1 g/cm3)

28

Administrare Orala
Sistem balansat hidrodinamic (HBS)

Sistem ce formeaza pluta

Capsule HB Administrare

Fluid gastric

Eliberarea medicametelor din capsulele de gel Agenti de umplere medicament hidrocoloizi

29

Administrare Orala
Sistem generator de gaze
Membrana semipermeabila Strat efervescent

Sistem conventional de eliberare a medicamentelor

Difuzie medicament Permeatia apa

Hidrogeluri superporoase

30

Administrare Transdermala
Definitie sistemele transdermale sunt dispozitive ce utilizeaza pielea pentru administrarea constanta a medicamentelor in sistemul circulator

Factori ce influenteaza patrunderea medicamentului prin piele:

Varsta (reducerea fluxului sangvin)

Proprietatile fizicochimice ale medicamentului (pH, dimensiune moleculei, stabilitate, solubilitate) Integritatea si grosimea stratului de piele Densitatea glandelor sudoripare si a foliculilor Hidratarea stratului de piele Metabolism

31

Administrare Transdermala
Avantajele sistemelor transdermale Sistemele evita mediul gastrointestinal Este asigurata absorptia adecvata a unei anumite cantitati de medicament

Confortul pacientului este sporit

Se pot utiliza medicamente cu activitate biologica redusa Se pot administra medicamente cu efect terapeutic redus Se poate verifica concentratia de medicament in plasma

Administrarea medicamentului poate fi intrerupta imediat cand acesta atinge nivelul toxic

Dezavantajele sistemelor transdermale: Medicamentele care necesita o concentratie mare de sange nu pot fi administrate Adezivii nu adera intotdeauna bine la toate tipurile de piele Unele medicamente pot cauza iritatii asupra pielii neeconomic 32

Administrare Transdermala
Pielea unui adult are o suprafata de aproximativ 2m2 si este strabatuta de o treime din sistemul circulator. Pielea separa organe interne de mediul extern impotriva agentilor fizici, chimici, microbieni. Pielea actioneaza ca un termostat mentinand constanta temperatura corpului. De asemenea

este considerat un organ senzorial transmitand informatii externe (durere, temperatura)

Epiderma:
Epiderma Derma Hipoderma

Este stratul extern al pielii este compusa dintr-un strat cornos si un strat germinativ Cantitatea de apa din stratul cornos (stratul majoritar din epiderma) contine 20% apa Pentru a se mentine flexibila si fina umiditatea stratului cornos trebuie sa fie de minim 10%

Derma: Este formata din fible de colagen

Este responsabila de flexibilitatea pielii

Sub derma se afla tesutul subcutanat ce contine grasime Partea de sus a dermei contine -

Stratul cornos este prima bariera intalnita in

absorptia de medicament La randul sau stratul cornos este alcatuit din 33 stratul granulos, stratul lucios si stratul spinos

terminatii limfatice si nervoase

Administrare Transdermala
Cai de trecerea a medicamentului prin piele: Absorptie transepidermaia Absorptie transfoliculara

34

Administrare Transdermala
Absorptie transepidermala:

Stratul cornos este prima bariera intalnita de medicament la absorptie

Patrunderea medicamentului implica difuzia acestuia in stratul cornos Patrunderea medicamentului prin piele depinde de tendintele acestuia de distributie Medicamentele lipofilice se concentreaza in interion si difuzeaza destul de repede

Difuzia medicamentului prin derma este realizeata prin canalele centralizate

Glandele sebacee si glandele sudoripare endocrine sunt considerate deviatii pentru stratul cornos

Absorptie transfoliculara

Calea foliculara este importanta pentru difuzia medicamentului deoarece porul folicular este
mare iar secretia de sebum ajuta pa difuzia medicamentului Medicamentul este distribuit in sebum prin difuzie in epiderma

35

Administrare Transdermala
Componentele sistemelor cu eliberare controlata transdermala: Matrice polimera Medicament Tipuri de polimeri utilizati:

Agenti ce imbunatatesc permeabilitatea (stimulatori)

Alti excipienti Elibereaza medicamentul din sistem Matricea polimera trebuie:

Polimeri naturali: celuloza,

gelatina, proteine, cauciuc natural, amidon

Matricea Polimera -

Elastomeri sintetici:

polibutadiene, cauciuc hibrid,

polisiloxani, cauciuc siliconic, nitril, acrilonitril, neopren Polimeri sintetici: alcool

Sa aibe o anumita masa moleculara, functionalitate

chimica in functie de medicamentul utilizat astfel inca acesta sa poata fi eliberat

Sa fie stabil sa nu reactioneze cu medicamentul, usor

polivinilic, PVC, polietilena,

polipropilena, poliamida, poliureepolivinilpirolidona, polimetilmetacrilat 36

de adus la forma dorita

Sa fie netoxic Proprietatile mecanice nu trebuie sa se deterioreze atunci cand o cantitate mare de medicament este introdusa

Administrare Transdermala

Medicamentul: Proprietatile fizicochimice ale medicamentelor utilizate in sistemele transdermale: Masa moleculara de aproximativ 1000 g/mol Sa aiba afinitate atat pentru fazele lipofile cat si hidrofile (solubil in apa si ulei) Punct de topire scazut (< 200 C) Efect terapeutic ridicat (doza ideala de 50 mg/zi) Sa nu provoace iritatie sau alergii Medicamentele care sunt degradate de tractul gastro intestinal se utilizeaza cu succes in acest caz Exemple: estraiol, testosteron, clonidina, nitroglicerina, fentanil, estrogen, nicotina, progesteron

37

Administrare Transdermala

Agenti ce imbunatatesc permeabilitatea (stimulatori): Sunt compusi care maresc permeabilitatea stratului de piele. Solventi: maresc permeabilitatea inchizand rutele polare ale pielii (ameste alcool apa; alkil metil sulfoxid dimetilsulfoxid, pirolidone) Surfactanti: maresc permeabilitatea pielii prin rutele polare de transport in special pentru medicamentele hidrofile (surfactanti anionici: decodecilmetil sulfoxid, sulfat de lauril sodiu, dioctil sulfosuccinat; surfactanti neionici: Pluronic F127, Pluronic F68 Saruri: deoxicolat de sodiu, taurocolat de sodiu Sisteme binare: Propil glicol, acid oleic alte substante chimice: uree, tioglicolat de calciu)

38

Administrare Transdermala
Excipienti: a) Adezivi Pana de curand adezivul utilizat pentru plasturii transdermici era sensibil la presiune, acesta

fiind plasat atat in exteriorul plasturelui cat si in interior. Adezivul utilizat trebuie:
Sa adere ferm la piele, sa fie usor de retras Sa nu lase reziduu pe piele Sa nu irite pielea Sa aiba proprietati fizice si chimice compatibile cu medicamentul, stimulatorii, etc Permeabilitatea medicamentului nu trebuie afectata Eliberarea stimulatorilor nu trebuie afectata

Adezivul extern trebuie:

b) Membrane: - Sunt flexibile si asigura o buna legatura cu rezervorul de medicament, previne eliberarea medicamentului prin partea superioara a plasturelui. Este impermeabil si asigura protectia plasturelui. 39

Administrare Transdermala
Tipuri de sisteme transdermale Strat unic de medicament in adeziv
Polimer Medicament in adeziv Captuseala

Rezervor de medicament
Polimer Adeziv

Medicament
Captuseala

Dublu strat de medicament in adeziv

Polimer Medicament in adeziv Membrana Medicament in adeziv Captuseala

Matrice de medicament in adeziv

Polimer Medicament Membrana Adeziv Captuseala

40

Administrare Transdermala
Plasture transdermal clasic 1. Este din poliester care nu are un rol in functionarea plasturelui ci numai un rol estetic

adica asigura culoarea plasturelui cat mai

aproape de culoare pielei. 2. Este alcatuit din Aluminiu depus din faza de vapori care asigura protectia plasturelui impotriva radiatiilor UV din aer 3. Este un material adeziv ce realizeaza legatura dintre stratul anorganic 2 si stratul organic 4 4. Rezervorul polimeric alcatuit din copolimer EVA sau din poliizobutena. In acest rezervor se afla stocata substanta activa 5. Strat foarte poros alcatuit din polipropilena care are rolul de a regla viteza de transfer a substantei active din rezervorul principal 4 catre piele 6. Este alcatuit tot din copolimer EVA sau

poliizobutena fiind numit si rezervor

secundar care are rolul de a asigura o cantitate suficienta de substanta activa in 41 sange in momentul aplicarii plasturelui

Administrare Transdermala
Plasturi transdermici ce contin un sistem cu microace

42