GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURRILE ANXIOASE

Prezentele protocoale au fost ntocmite de: Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie.

Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti; Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure; Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai; Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

18 Ianuarie 2011

Variant final upgradat pentru publicare n Monitorul Oficial, reconfirmat 27 ianuarie 2011

GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURRILE ANXIOASE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburrile anxioase, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Aspecte generale, ncadrare nosologic Anxietatea este una dintre cele mai frecvente entiti nozologice ntlnite att n practica psihiatric, ct i n cea a medicului de familie. A fost definit de Janet ca fiind o team fr obiect, apoi de Delay ca o trire penibil a unui pericol iminent i nedefinit, ca o stare de ateptare ncordat. Anxietatea se caracterizeaz printr-o senzaie difuz, neplcut, vag, de team sau nelinite, nsoit de simptome vegetative: cefalee, transpiraie, palpitaii, tahicardie, disconfort gastric, etc. Este deci constituit din dou componente, una fiziologic i alta psihologic, individul fiind contient de existena ambelor. Anxietatea afecteaz gndirea, percepia i nvarea, putnd produce distorsionarea percepiilor, scznd puterea de concentrare, memoria asociativ i de evocare. Un alt aspect important este efectul su asupra selectivitii ateniei. Astfel, o persoan anxioas va selecta anumite lucruri sau evenimente din jur i va exagera importana altora n ncercarea de a-i justifica anxietatea ca rspuns la o situaie nfricotoare. Date epidemiologice Tulburrile anxioase au un impact important asupra vieii zilnice, cauznd mult suferin indivizilor afectai. Au n accelai timp i un impact economic important, costurile directe i indirecte legate de tulburrile anxioase ajungnd n SUA la 42,3 miliarde $ (Greenberg, 1999). Aceast cifr nu include costurile reducerii calitii vieii pacienilor i nici oportunitile pierdute de dezvoltare personal i profesional. Tulburrile anxioase sunt cele mai frecvente tulburri psihice la aduli, fapt confirmat n ultimii 20 de ani de numeroasele studii de amploare din care citm:

Epidemiological Catchment Area (ECA) realizat de National Institute of Mental Health SUA, bazat pe interviuri clinice structurate pe loturi reprezentative n 5 centre, utiliznd criteriile DSM; prevalen pe via a tulburrilor anxioase a fost de 14,6 %, iar pe un an de 12,6 %

National Comorbidity Survey (NCS) date colectate ntre 1990 i 1992, primul studiu reprezentativ privind sanatatea mintal la nivel naional n SUA; prevalena tulburrilor anxioase a fost de 25 % (19 % la brbai i 31 % la femei)

n cele mai multe cazuri, femeile au o probabilitate mai mare de a avea o tulburare anxioas dect brbaii, fenomen fr o explicaie mulumitoare pn n prezent. Dei pentru tulburrile anxioase exist n prezent tratamente eficiente, doar o treime din persoanele ce sufer de aceste tulburri primesc un tratament adecvat. Simptomatologie, ncadrare nosologic

Anxietatea poate fi perceput ca un sentiment inexplicabil de iminent pieire, ca o grij nentemeiat i exagerat legat de viaa cotidian (de starea sntii copiilor, de problemele profesionale, financiare, etc.) sau ca o team nejustificat n faa unei anumite situaii (cltoria cu autobuzul), a unei activiti (condusul autoturismului) sau a unui obiect (teama de obiecte ascuite, de animale). De obicei, pacienii descriu urmtoarele stri psihice i fizice sau somatice: ngrijorri nerealiste i excesive; simmnt de team fr cauz; frici nejustificate n legtur cu anticiparea unui pericol necunoscut; flashback-uri ale unor traume trecute; comportamente compulsive (ritualuri), ca o modalitate de a-i diminua anxietatea; tremurturi, dureri musculare, transpiraii, ameeli, tensiune, oboseal, palpitaii, gur uscat, pierderea capacitii de autorelaxare psihic i fizic ; insomnie. n cadrul tulburrilor anxioase sunt cuprinse att tulburrile care au anxietatea ca simptom central (tulburarea de panic i tulburarea de anxietate generalizat), ct i tulburri n care anxietatea este secundar unor scheme cognitive i conduite inadecvate, ca n tulburarea obsesiv compulsiv i n tulburrilor fobice. Tot n cadrul tulburrilor anxioase se descriu i strile de anxietate care sunt rspunsuri anormale la diferii stresori (tulburrile de adaptare), ca i reciile psihologice la evenimente traumatizante (tulburarea acut de stres i tulburarea de stres post-traumatic) (Tabel I). n psihiatria clasic, dup recunoaterea unei simptomatologii, era obligatorie, ncadrarea simptomelor n sindroame. Astfel, a fost definit sindromul anxios care apare nu numai n diferitele forme de tulburri anxioase ci i n alte boli psihice i somatice. Sindromul anxios era grupat alturi de alte sindroame specifice, i n alte tulburri psihice, n afara tulburrilor anxioase (de exemplu depresia sau schizofrenia), fiind absent n altele (de exemplu episodul maniacal sau tulburrile de personalitate din cluster A i B). De asemenea, anxietatea se poate prezenta ca o trstur de personalitate n tulburrile de personalitate din cluster C. n prezent se consider c exist o separare clar a sindroamelor anxioase n diferitele tulburri anxioase. Acestea pot fi diagnosticate cu exactitate dar exist numeroase comorbiditi ntre ele i fiecare se poate complica cu depresia i abuzul sau dependena de substane. n medicina somatic, n cadrul unor suferine organice se poate recunoate, n accepiunea clasic, sindromul anxios ca i component a tabloului clinic, n funcie de cauzele organice i toxice. n accepiunea actual (din DSM IV TR), simptomele anxioase secundare unei suferine organice corespund tulburrii anxioase datorat unei condiii medicale generale i tulburrii anxioase indus de substane (Tabelul II). Corespondentul acestor tulburri n ICD 10 este tulburarea anxioas organic (F 06.4). Pentru a recunoate anxietatea patologic este necesar s fie elucidat dac are o cauz organic, toxic sau aparine unei tulburri psihice. Diferenierea este uneori dificil de fcut, deoarece organismul poate reaciona la anxietate i printr-o participare somatic (Tabelul III), anxietatea putnd fi primar n cadrul unor tulburri psihice sau secundar (organic, de cauz medicamentoas sau toxic).

tulburri digestive, senzaia de nod n gt, frecven crescut a respiraiei;

Tabel I. Clasificarea tulburrilor anxioase n DSM-IV-TR i ICD-10 DSM-IV-TR Tulburare de panic cu/fr agorafobie Agorafobie fr istoric de tulburare de panic Fobie specific (fobia simpl) Fobie social Tulburare obsesiv compulsiv Tulburare de stres postraumatic Tulburare acut de stres Tulburare de anxietate generalizat Tulburare anxioas datorat unei condiii medicale generale Tulburri anxioase neclasificate n alt parte Tulburarea de anxietate generalizat F41.1 Tulburare anxioas organic F06.4 1. Tulburare anxioas i depresiv mixt F41.2 2. Alte tulburri anxioase mixte F41.3 3. Alte tulburri anxioase precizate F41.8 4. Tulburare anxioas, fr precizare F41.9 ICD-10 CAPITOLUL V (F) Tulburare de panic (anxietate episodic paroxistic) F41.0 Agorafobie cu tulburare de panic F40.01 Agorafobie F40.00 Fobie specific (izolat) F40.2 Fobie social F40.1 Tulburarea obsesiv compulsiv F 42 Tulburare de stres postraumatic F 43.1

Tabel II. Cauze somatice i toxice ale anxietii Afeciuni endocrinologice i metabolice Afeciuni cardiace Afeciuni respiratorii Afeciuni neurologice Afeciuni inflamatorii i ale sistemului imunitar Stri careniale Tumori secretante Intoxicaii Sindroame de sevraj la anumite substane disfuncii ale hipofizei, tiroidei, suprarenalelor i a paratiroidelor, modificri ale calcemiei, ale natremiei i ale potasemiei, sindrom premenstrual, hipoglicemie angin pectoral, aritmii, insuficien cardiac, hipertensiune arterial, hipovolemie, infarct miocardic acut, valvulopatii astm bronic, insuficien respiratorie, bronhopneumopatia obstructiv cronic, pneumoniile, pneumotorax, edemul pulmonar acut, embolia pulmonar neoplasme cerebrale, traumatisme cerebrale, sindroame postcontuzionale, boli cerebrovasculare, hemoragii intracraniene, migrene, encefalit, sifilis cerebral, scleroz multipl, boala Wilson, boala Huntington, epilepsie temporal lupus eritemotos sistemic, poliartrita reumatoid, poliarterita nodoas, arterita temporal, socul anafilactic pelagra, anemia feripriv, deficit de vitamina B12 sindrom carcinoid, feocromocitomul, insulinomul amfetamine i alte simpatomimetice, anticolinergice, cafein, teofilin, yohimbin, cocain, canabis, halucinogene sevraj la alcool, antihipertensive, cafein, opioide, sedative/hipnotice

Etiopatogenie perspectiv biologic Cercetarea etiologiei biologice a tulburrilor anxioase are scopul de a identifica o relaie direct ntre simptomele, sindroamele psihice i activitatea creierului, stabilind astfel bazele fiziopatologice ale anxietii. Tulburrile anxioase au n comun unele tulburri ale neurotransmisiei serotoninergice i noradrenergice, ale funciei axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian i hipotalamo hipofizo-tiroidian, precum i rspunsul la lactat, CO2 i alte substane anxiogene.

Tabel III. Simptome somatice ale anxietii RESPIRATORII

senzaia de lips de aer sau

de sufocare senzaia de constricie toracic tahipnee senzaia de nod n gt

CARDIOVASCULARE tahicardie palpitaii durere precordial sine materia sincop MUSCULARE tremor contracturi musculare hipotonie muscular tresriri musculare dureri lombare

VEGETATIVE uscciunea gurii paloarea feei hiperemie la nivelul tegumentelor feei i bazei gtului (n decolteu) transpiraii bufeuri de cldur

NEUROLOGICE cefalee vertij parestezii iluzii vizuale nceoarea vederii hiperestezie GASTROINTESTINALE accelerri ale tranzitului intestinal colici grea, vom dureri abdominale

Fig. 1. Cile serotoninergice i noradrenergice n creier. Locaia principalelor grupuri de corpi celulari i fibre sunt prezentate n rou, iar n roz sunt prezentate zonele inervate de cele dou sisteme de neurotransmisie. Am nucleul amigdalian, C cerebel, Hip hipocamp, Sep septul, Hyp hipotalamus, Str corpul striat, Th talamus, LC locus coeruleus, NTS nucleul tractului solitar, RF formaia reticulat a trunchiului cerebral. (dup Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK: Pharmacology. Fifth edition. Churchill Livingstone 2003).

Exist posibilitatea unei predispoziii genetice pentru anumite tulburri anxioase (de exemplu tulburarea de panic, tulburarea de anxietate generalizat, tulburarea obsesiv-compulsiv). Se pot aduce dovezi privind o tendin ca tulburrile anxioase s fie mai frecvente n anumite familii. Probabil c nu exist totui o anumit gen pentru o anumit tulburare anxioas. Ceea ce s-ar putea moteni este susceptibilitatea ce ar predispune la dezvoltarea unei anumite tulburri. Cile serotoninergice (cu originea n nucleul dorsal al rafeului), inerveaz amigdala i cortexul frontal, facilitnd comportamentul de evitare, precum i pe cel de fug. Sistemul noradrenergic (cu originea n locus coeruleus) i cel dopaminergic sensibilizeaz activarea autonom i vigilena ca rspuns la o ameninare (Fig. 1). Tehnicile neuroimagistice pot furniza informaii privind anomalii structurale, precum i activitatea anumitor zone cerebrale n diferite tulburri anxioase, att n repaus, ct i n timpul activrilor specifice. Totodat, cu ajutorul acestor tehnologii, se pot investiga anumite sisteme de neurotransmisie (serotoninergic, dopaminergic, noradrenergic, etc) precum i marea varietate a receptorilor. Se folosesc tehnici de
5

neuroimagistic structural - tomografia computerizat (CT), imagistica prin rezonan magnetic nuclear (IRM) sau funcional - rezonana magnetic funcional (fMRI), spectroscopia cu rezonan magnetic (MR spectroscopy), tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizat cu emisie de foton unic (SPECT). Pn acum, cele mai multe studii s-au concentrat asupra tulburrii obsesiv compulsive. Prin studii de neuroimagistic s-a demonstrat implicarea cortexului prefrontal, temporal, parietal i occipital, precum i a sistemului limbic n fiziopatologia anxietii. Sistemul limbic este implicat n memorie i n elaborarea emoiilor, dar se consider c joac un rol important i n prelucrarea informaiilor legate de anxietate. Sistemul limbic primete proiecii cu rol important n anxietate de la locus coeruleus (originea sistemului noradrenergic) i de la nucleii rafeului (originea sistemului serotoninergic) (Fig. 1). Hipocampul i amigdala (Fig. 2), componente ale sistemului limbic prezint o importan particular datorit interconexiunii dintre acestea, dar i datorit proieciilor spre nuclei subcorticali i corticali. Teoretic, tulburrile anxioase ar trebui s aib similitudini n ceea ce privete neurocircuitele implicate n fiziopatologia acestor tulburri. Totui, heterogenitatea simptomatologiei sugereaz i existena unor particulariti ale fiziopatologiei fiecrei afeciuni n parte (Fig. 2): cortexul orbitofrontal, ganglionii bazali i talamusul n tulburarea obsesiv- compulsiv hipocampul i parahipocampul n tulburarea de panic striatumul i amigdala n tulburarea de anxietatea social amigdala, hipocampul i girusul cingular anterior n tulburarea de stress posttraumatic

Fig. 2. Formaiuni neuroanatomice implicate n etiopatopatogenia tulburrilor anxioase

FARMACOTERAPIA ANXIETII Medicamentele care i-au dovedit de-a lungul timpului eficacitatea n terapia diferitelor tulburri anxioase sunt: benzodiazepinele (alprazolam, diazepam, clonazepam), antidepresivele triciclice (imipramina, amitriptilina, clomipramina), inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (fluoxetin, paroxetin,
6

fluvoxamin, citalopram, sertralin, escitalopram), venlafaxina, buspirona precum i unii inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Prezentm detaliat n continuare doar acele clase de medicamente (benzodiazepinele, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei i venlafaxina) care se folosesc n prezent uzual n terapia tulburrilor anxioase. Problematica terapeutic poate fi extrem de dificil n forme rezistente pentru unele tulburri anxioase (n special tulburarea obsesivo-compulsiv), n care se pot asocia alte substane antidepresive (mirtazapin, reboxetin, duloxetin) sau substane antipsihotice atipice (risperidon, olanzapin, quetiapin). 1. Medicaia antidepresiv 1.1 Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) au schimbat profund tratamentul tulburrilor anxioase, fiind indicai ca tratament de prim linie pentru toate tulburrile anxioase n majoritatea ghidurilor de tratament. Dei ISRS sunt diferii din punct de vedere structural, din punct de vedere al mecanismului de aciune sunt similari. Cu toate c aceti compui au o oarecare aciune i asupra altor sisteme de neurotransmisie, aciunea terapeutic se consider c este mediat de capacitatea acestor compui de a inhiba selectiv recaptarea serotoninei din fanta sinaptic. Farmacocinetic Toi ISRS sunt bine absorbii din intestin i ating nivelele plasmatice maxime n 4-8 ore. Timpul de njumtire al ISRS este diferit, variind de la ore la zile. Cel mai lung timp de njumtire este al fluoxetinei (4-6 zile).
Tabel IV. Eficacitatea ISRS (confirmat n studii dublu orb) n terapia tulburrilor anxioase. ISRS DCI Paroxetin Fluvoxamin Fluoxetin Sertralin Citalopram Denumire comercial ALS-Paroxetin, Arketis, Paroxat, Paroxetin Stada, Paroxetin Teva, Paxetin, Rexetin, Seroxat Fevarin, Fluvoxamin Stada, Fluvoxamine Teva Fluohexal, Fluoxetine, Fluoxin, Fluran, Magrilan, Prozac Asentra, Serlift, Sertralin, Sertralin Sandoz, Sertralina Dr. Reddy's, Stimuloton, Zoloft Citalec, Citalomerk, Citalopram Stada, Citaloran, Dalsan, Linisan TP X X X X X Tulburri anxioase TOC TAS TAG TSPT X X X X X X X X X X X X X

Escitalopram Cipralex X X X X Not: Sunt menionate denumirile comerciale ale ISRS nregistrai n Romnia, conform Nomenclatorului Medicamentelor de Uz Uman actualizat n iulie 2008. TP tulburare de panic, TOC- tulburare obsesiv compulsiv, TAS tulburare de anxietate social, TAG tulburare de anxietate generalizat, TSPT tulburare de stres postraumatic

Efecte adverse

Corespunztor profilului lor farmacologic ISRS sunt n general mai bine tolerai dect antidepresivele triciclice datorit faptului c afinitatea pentru ali receptori n afara celor serotoninergici este minim i prin aceasta i efectele secundare sunt mai reduse. n consecin compliana pacienilor n timpul tratamentului cu un ISRS este superioar. Rata ntreruperii tratamentului datorit efectelor adverse este semnificativ mai mic n cazul ISRS comparativ cu antidepresivele triciclice. n plus, ISRS au marele avantaj c sunt mult mai sigure n caz de supradozaj mai ales datorit toxicitii cardiace mult reduse. Efectele adverse se presupune c apar ca urmare a aciunii acute a serotoninei la nivelul unor receptori i ci nedorite. Dei ISRS au un profil similar al efectelor adverse, exist totui i diferene ntre aceti compui din acest punct de vedere. Fluoxetina are cea mai mare probabilitate de a induce efecte adverse iar citalopramul cea mic. Intensitatea efectelor adverse tinde n general s scad n timp dar pot persista la anumii pacieni i pot determina schimbarea tratamentului. Este util educarea pacienilor i a membrilor familiei despre cele mai frecvente efecte adverse ale medicamentelor, ceea ce de obicei va crete compliana la tratament. Totodat, pacienilor li se va explica c nu putem prezice care pacient va prezenta un anumit efect advers. Cele mai frecvente efecte adverse intalnite sunt: Agitatie, anxietate, atac de panica (determinate mai frecvent de Fluoxetina) Greata, respectiv voma, crampe abdominale, diaree (determinate mai frecvent de Sertralina, Fluvoxamina, Citalopram) Cresterea sau reducerea apetitului (anorexia apare mai des in urma administrarii Fluoxetinei, indeosebi in primele saptamani de tratament) Akatisie, semne parkinsoniene, miscari distonice, tremor efecte adverse semnalate mai ales in cazul Fluoxetinei Insomnie aproximativ un sfert din pacienti prezinta insomnie cel mai frecvent dupa tratament cu fluoxetina Somnolenta-mai ales in timpul tratamentului cu Citalopram si Paroxetina Efecte adverse sexuale: scaderea libidoului, inhibarea sau intarzierea ejacularii,anorgasmia apar la aproximativ 25-35% dintre pacienti pe toata durata administrarii tratamentului Cefalee ,migrene Efecte anticolinergice mai ales in cazul administrarii Paroxetinei, tulburari ale nivelului glicemiei, galactoree, eruptii cutanate Cnd tratamentul cu un ISRS este ntrerupt muli pacieni dezvolt un sindrom de discontinuare (discontinuation syndrome denumit astfel pentru a fi difereniat de sindromul de sevraj). Factorii de risc pentru apariia acestor simptome la ntreruperea tratamentului sunt administrarea unor doze mai mari, durata lung a tratamentului i timpul de njumtire mai scurt. Simptomele sunt de obicei uoare, dar, ocazional, pot fi destul de suprtoare. Cel mai mare risc de apariie al acestor simptome la ntreruperea tratamentului l are paroxetina. Fluoxetin prezint cel mai mic risc. Cele mai frecvente simptome sunt: anxietate, iritabilitate, simptome similare gripei (mialgii, rinoree, grea, vom, diaree). Senzaiile vertiginoase, frecvent accentuate de micare, sunt de asemenea frecvente, pacienii relatnd senzaia de nesiguran asupra echilibrului sau a poziiei n spaiu. Au fost descrise i parestezii, insomnie sau cefalee. Aceste simtome apar
8

n timp de cteva zile de la ntreruperea tratamentului i continu pe o perioad de aproximativ 2 sptmni sau chiar mai mult. Pentru a minimaliza aceste simptome se recomand ca scderea dozei s se realizeze treptat pe durata mai multor sptmni. Administrarea pe termen scurt a unei benzodiazepine poate fi util. Au fost raportate cazuri rare de sindrom serotoninergic n cazul pacienilor care au luat concomitent doi sau mai muli compui care au i aciune serotoninergic. Au fost descrise urmtoarele simptome: agitaie, excitabilitate, confuzie, delirium, febr, transpiraii, grea, diaree, ataxie, mioclonii i rigiditate muscular. Dei de obicei acest sindrom este autolimitat, poate fi i fatal. S-a observat c de obicei simptomele dispar n 24 de ore dac toate medicamentele cu aciune serotoninergic sunt ntrerupte i se asigur terapie suportiv. Dac simptomele sunt severe, poate fi administrat ciproheptadin n doze de 4-8 mg, urmat de administrarea a 4 mg la fiecare 2 sau 4 ore pn la o doz total de 0,5 mg/kg./zi. Se poate administra i metisergid n doz de 2-6 mg./zi. Pentru reducerea spasticitii musculare se poate administra dandrolen sau benzodiazepine. Dac este indicat nlocuirea unui ISRS, altul dect fluoxetina, cu un alt ISRS, probabil nu este necesar o perioad de timp pentru eliminarea primului ISRS. n cazul ntreruperii tratamentului cu fluoxetin, care are un timp de njumtire lung, este indicat nceperea tratamentului cu un alt ISRS dup cteva zile, pentru a evita apariia unor efecte adverse mai accentuate. Iniierea tratamentului se va realiza cu doze reduse cu creterea gradat a dozelor n continuare. Administrarea iniial n timpul meselor ajut la minimalizarea senzaiei de grea care este probabil efectul advers cel mai precoce n timpul tratamentului. 1.2 Antidepresive cu aciune dual 1.2.1 Venlafaxina este un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei. n funcie de doz, venlafaxina are grade diferite de inhibare a recaptrii serotoninei - cea mai mare poten, care este prezent la doze mici - a recaptrii noradrenalinei poten medie, care este prezent la doze mai mari i a recaptrii dopaminei poten mic, care este prezent doar la dozele cele mai mari. Venlafaxina are n comun cu antidepresivele triciclice inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei dar fr efectele blocante ale receptorilor adrenergici, colinergici i histaminergici. Venlafaxina nu afecteaz conducerea cardiac, nu scade pragul convulsivant, nu este asociat cu sedare sau cretere n greutate. Nu inhib sistemul citocromului P450 i din aceast cauz interaciunile cu alte medicamente sunt improbabile. Este contraindicat administrarea concomitent cu un IMAO datorit riscului inducerii unui sindrom serotoninergic. Venlafaxina este n general bine tolerat. Efectele secundare cele mai frecvente sunt greaa i cefaleea, care de obicei scad dup prima sau a doua sptmn de terapie. Alte efecte adverse posibile sunt: somnolen, uscciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipaie, anorexie, vedere neclar, anomali ale ejaculrii sau orgasmului, tulburri erectile. Venlafaxina trebuie utilizat cu precauie la pacienii hipertensivi i numai n doze mici datorit posibilitii de a crete tensiunea arterial diastolic. Venlafaxina este indicat n terapia tulburrii de anxietate generalizat, a tulburrii de anxietate social i a tulburrii de panic.

1.2.2 Duloxetina este un antidepresiv cu aciune dual, inhibitor potent i selective al recaptrii serotoninei i noradrenalinei, exercitnd i o slab aciune inhibitorie la nivelul transporterilor pentru dopamin. Eficacitatea duloxetinei n tratamentul pacienilor cu tulburare de anxietate generalizat a fost susinut de patru studii pe termen scurt randomizate dublu-orb, controlate placebo, studii multicentrice, fiind confirmat i n tratamentul pe termen lung (prevenirea recderilor), rata recderilor fiind de 41,8% pentru pacienii tratai placebo i de 13,7% pentru pacienii tratai cu duloxetin. Se consider c tratamentul cu duloxetin pentru 6 luni este eficient n prevenirea recderilor i a deteriorrilor funcionale la pacienii cu TAG. Dozele recomandate au fost 60-120 mg/zi, iar ratele de rspuns semnlatate de studii au fost de 58% pentru duloxetin 60mg/zi i 56% pentru duloxetin 120mg/zi. Duloxetina poate fi utilizat n tulburrile anxioase asociate cu fibromialgia 1.2.3 Alte substane antidepresive i-au dovedit eficacitatea limitat n tulburarea de panic (mirtazapina i parial reboxetina).
Tabel V. Avantaje i dezavantaje ale utilizrii ISRS i a antidepresivelor duale n terapia tulburrilor anxiose Avantaje eficacitatea n toate tulburrile anxioase au efect antidepresiv siguran n caz de supradozaj cretere ponderal redus Dezavantaje

debutul ntrziat al efectului terapeutic pot accentua anxietatea la nceputul tratamentului efecte adverse gastrointestinale mai ales la nceputul tratamentului disfuncia sexual care se menine pe toat durata tratamentului

2. Benzodiazepinele Toate benzodiazepinele au din punct de vedere calitativ efecte similare, i anume, efect anxiolitic, sedativ/hipnotic, anticonvulsivant i miorelaxant. Ca urmare a acestor aciuni, benzodiazepinele sunt indicate pentru tratamentul diferitelor tulburri anxioase, al insomniilor, al diferitelor afeciuni musculoscheletale, al epilepsiei, al sevrajului alcoolic, ca premedicaie nainte anumitor proceduri (operaii, endoscopie), pentru inducerea anesteziei i n medicina de urgen. Importante diferene cantitative ale spectrului farmacodinamic i ale proprietilor lor farmacocinetice au determinat recomandrile diferite ale acestora. De la introducerea lor n practica clinic, n urm cu peste 40 de ani, folosirea benzodiazepinelor a devenit foarte extins datorit eficacitii, siguranei i a tolerabilitii acestei clase de medicamente. Totui, mecanismul lor de aciune a rmas necunoscut pn n 1977, cnd s-a descoperit c interacioneaz cu receptori specifici n sistemul nervos central, ce reprezint component integral a receptorului pentru GABA de tip A. Dei toate benzodiazepinele prezint un profil farmacodinamic uniform, din punct de vedere farmacocinetic ntre benzodiazepine exist diferene relativ mari. Aceste diferene apar i datorit vitezei de absorbie, dar mai ales datorit metabolismului. Datorit liposolubilitii, de obicei benzodiazepinele se administreaz pe cale oral, fiind bine absorbite pe aceast cale. Absorbia are loc mai ales la nivelul intestinului subire, deoarece benzodiazepinele sunt baze
10

slabe care sunt mai puin ionizate n mediul alcalin de la acest nivel. Prazepamul, clonazepamul i oxazepamul sunt absorbite relativ lent dup administrare oral. n contrast, diazepamul este absorbit rapid, atingnd concentraia maxim n snge n aproximativ o or la aduli i chiar mai repede la copii, dup 15-30 minute. Alprazolamul, clordiazepoxidul, halazepamul i lorazepamul au rate intermediare de absorbie. Clorazepatul este metabolizat n stomac n metabolitul su activ, nordazepam, nainte de a fi absorbit. Cu excepia lorazepamului, benzodiazepinele sunt slab absorbite dup administrare intramuscular. Cele mai frecvente interaciuni apar prin combinarea benzodiazepinelor cu alte substane deprimante asupra sistemului nervos central ca de exemplu alcoolul, barbituricele, opioide sau antihistaminice. Pacienii trebuie s evite consumul de alcool pe perioda tratamentului cu benzodiazepine. Antiacidele scad absorbia benzodiazepinelor. Benzodiazepinele au un efect inductor enzimatic slab asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizarea medicamentelor, motiv pentru care determin puine interaciuni medicamentoase cu semnificaie clinic. Metabolismul lor oxidativ poate fi inhibat de cimetidin, disulfiram, izoniazid, estrogeni i contraceptive orale, ketoconazol, fluvoxamin, metoprolol, propranolol, nefazodon, acid valproic, cu prelungirea consecutiv a efectelor, i stimulat de rifampicin. n cazul pacienilor vrstnici, cu boli hepatice sau care urmeaz concomitent un tratament cu medicamente ce inhib metabolizarea hepatic, procesele oxidative hepatice pot fi afectate, motiv pentru care este indicat administrarea unor benzodiazepine care sunt metabolizate de la nceput prin glucuronoconjugare (de exemplu oxazepam, lorazepam), deoarece mecanismele de conjugare nu sunt afectate n aceste situaii. Efectele clinice ale benzodiazepinelor sunt similare. De aceea alegerea unei anumite benzodiazepine trebuie fcut n funcie de timpul de njumtire, prezenta sau absena metaboliilor activi i calea de administrare. De exemplu, dac este de preferat administrarea unei benzodiazepine o dat pe zi, clonazepamul este o opiune bun (t1/2 20-50 ore). Dac acumularea benzodiazepinelor este o problem pentru anumii pacieni, este de preferat lorazepamul datorit timpului de njumtire intermediar. O doz administrat seara poate elimina necesitatea administrrii unui hipnotic. Efecte adverse Sedarea este cel mai frecvent efect advers care poate fi perceputa ca oboseala sau somnolenta. Pacienii relateaz i dificulti n concentrare, n a rmne n stare de veghe, senzaia de ncetinire a proceselor gndirii. Pacienii trebuie avertizai s evite conducerea automobilelor precum i a activitilor care cer o coordonare fin. Au fost semnalate ataxie, vertij i dificulti n meninerea echilibrului mai ales la pacieni vrstnici, tulburri asociate cu un risc crescut de cderi i fracturi. Efectul relaxant muscular ar putea accentua aceste tulburri. Tot ca urmare a inhibiiei nespecifice a sistemului nervos central poate s apar un fenomen caracteristic i anume tulburri mnestice anterograde, de intensitate variabil, n general subtile, care determin dificulti de nvare i memorare a unui material nou. Poate fi afectat capacitatea pacienilor de a achiziiona, de a stoca informaii, sau pot fi afectate ambele funcii. Benzodiazepinele au efect minim asupra funciilor respiratorie i cardiovascular, probabil datorit faptului c centrii ce coordoneaz aceste funcii de la nivelul trunchiului cerebral conin puine sinapse ce folosesc ca mediator GABA. Alte efecte nedorite, relativ frecvente sunt:
11

cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom, modificri ale gustului, diaree. Mai rare sunt creterea n greutate datorit creterii apetitului i tulburrile menstruale. Ocazional pot surveni dureri articulare. Toate benzodiazepinele pot determina apariia unei dependene fizice. Totui, benzodiazepinele cu instalare rapid a efectului i cu o potent nalt ar putea avea un risc mai crescut de dezvoltare a dependenei. n general probabilitatea apariiei dependenei crete o dat cu creterea dozei i a duratei de tratament. Date sistematice arat c dependena de benzodiazepine apare n cazul administrrii regulate chiar i a dozelor terapeutice pe o perioad de 6 - 8 luni. Severitatea maxim a sindromului de sevraj este atins la 2-3 zile de la ntreruperea brusc a benzodiazepinelor cu durat scurt de aciune i la 4-7 zile n cazul benzodiazepinelor cu durat lung de aciune. Simptomele sindromului de sevraj se disting prin faptul c nu au fost prezente naintea tratamentului cu benzodiazepine. Caracteristicile sindromului de sevraj la pacienii cu dependen fizic la benzodiazepine sunt n general psihice i neurovegetative (Tabelul VI). Sindromul de sevraj este n general uor i ntotdeauna autolimitant, dar a fost semnalat i prezena de convulsii i delirium.
Tabel VI. Simptome observate frecvent n timpul sevrajului la benzodiazepine (dup Roy-Byrne PP, Hommer D: Benzodiazepine withdrawal: Overview and implications for the treatment of anxiety. Am. J. Med 84:1041, 1988). anxietate iritabilitate insomnie oboseal cefalee spasme sau dureri musculare vertij tremurturi transpiraii dificulti de concentrare grea sau pierdere apetitului * depresie * depersonalizare, derealizare * percepie senzorial crescut (miros, lumin, gust, sim tactil) * percepie anormal sau senzaie de micare * * simptome care reprezint mai degrab un sindrom de sevraj real dect exacerbarea sau reapariia simptomelor de anxietate iniiale Tabelul VII Avantaje i dezavantaje ale utiliztii benzodiazepinelor n terapia anxietii Avantaje efectul rapid siguran n caz de supradozaj amelioreaz calitatea somnului Dezavantaje efect sedativ tulburri de echilibru tulburri de memorie potenarea efectelor alcoolului efect depresogen potenial de dependen reacii paradoxale

Benzodiazepinele sunt utile n tratamentul tulburrii de anxietate generalizat mai ales cnd simptomele sunt severe. Majoritatea pacienilor trebuie tratai pe perioade predeterminate relativ scurte. n tratamentul

12

tulburrii de anxietate social, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) reprezint indicaia de prim alegere. O alt indicaie a benzodiazepinelor este depresia complicat de anxietate, situaie n care asocierea lor este util pentru ameliorarea mai rapid a anxietii pn cnd ncepe s se simt n timp efectul antidepresivului. Aceast metod determin nu numai reducerea suferinei dar crete i compliana pacienilor la tratament. Tulburarea de adaptare cu anxietate i tulburarea acut de stres, caracterizate prin apariia unor simptome de anxietate dup un eveniment stresant, poate fi tratat cu benzodiazepine, ca tratament de prim intenie. Tulburrile de adaptare sunt n general limitate la perioadele n care persist efectele factorilor stresani, motiv pentru care i tratamentul cu benzodiazepine este indicat pe o perioad predictibil. Tratamentul cu benzodiazepine trebuie nceput cu o doz redus care este crescut treptat la cteva zile pn se obine un efect terapeutic sau apar efecte adverse, situaie n care o cretere consecutiv a dozei trebuie amnat sau doza trebuie redus. Pentru majoritatea pacienilor se poate identifica o doz zilnic care asigur ameliorarea simptomatologiei fr un efect sedativ sau cu un efect sedativ redus. La pacienii vrstnici, datorit scderii capacitii de detoxifiere hepatic i a sensibilitii crescute la efectele adverse ale benzodiazepinelor, este indicat nceperea tratamentului cu 25% din doza recomandat pentru aduli cu o administrare mai puin frecvent. Durata tratamentului trebuie stabilit n funcie de caracterul afeciunii. Pacienii cu simptome intermitente sau simptome care apar n urma unor situaii stresante identificabile trebuie tratai intermitent. Pacienii cu simptome continue ar necesita un tratament continuu, dar durata tratamentului n cazul acestor pacieni nu este clar stabilit. Unul dintre cele mai importante aspecte ale tratamentului cu benzodiazepine este ntreruperea tratamentului. Motivele ntemeiate pentru ntreruperea unui tratament eficient sunt: dispariia simptomelor apariia unor efecte adverse severe alegerea unei alte terapii dorina de a avea un copil
Tabel VIII. Benzodiazepine folosite n tratamentul anxietii (adaptat dup Ballenger J: Benzodiazepine receptor agonist and antagonist. Kaplan and Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry, Eight edition, Lippincott Williams & Wilkins 2005). DCI Clonazepam Diazepam Alprazolam Denumire comercial Rivotril Diazepam Xanax, Alprazolam LPH, Frontin, Prazolex, Neurol SR (preparat retard) Anxiar Tranxene Bromazepam Medazepam Doza echivalent 0,5 5 0,25 Timp de njumtaire (ore) (n parantez pentru metabolii) lung lung (nordiazepam - lung) intermediar Doza zilnic uzual pentru aduli i ritm de administrare 1 - 6 mg/zi n 1-2 prize 4 - 40 mg/zi n 2-4 prize 0,5 - 10 mg/zi n 2-4 prize

Lorazepam Clorazepat dipotasic Bromazepam Medazepam

1 7,5 3 20

intermediar scurt (nordiazepam - lung) intermediar intermediar 13

1 - 6 mg/zi n 2-3 prize 15 - 60 mg/zi n 2-4 prize 6-18 mg/zi n 3 prize 10-30 mg/zi n 1-3 prize

Not: Sunt menionate doar acele benzodiazepine indicate pentru efect anxiolitic. De asemenea sunt menionate denumirile comerciale doar ale benzodiazepinelor nregistrate n Romnia, conform Nomenclatorului Medicamentelor de Uz Uman actualizat n iulie 2008.

Pacienii i familiile lor trebuie informai la ce s se atepte n legtur cu ntreruperea tratamentului deoarece aceasta este asociat cu anxietate mai ales dac apar simptome de sevraj. ntreruperea tratamentului cu benzodiazepine trebuie realizat gradat prin reducerea dozelor. Aceasta se poate face sptmnal prin reducerea cu un sfert din doza zilnic. Sindromul de ntrerupere reprezint orice modificare clinic asociat cu ntreruperea tratamentului cu benzodiazepine. Cel puin trei din urmtoarele sindroame au fost identificate: recderea - reapariia simptomelor la muli dintre pacieni deoarece benzodiazepinele nu vindec anxietatea recderea cu agravare (rebound-ul) - apariia brusc a unor simptome anxioase similare ca i caracter cu cele tratate iniial dar mai severe, durata acestui sindrom fiind n general scurt (cteva zile); apare la 15-30 % dintre pacienii care ntrerup tratamentul benzodiazepinic, mai ales la acei pacieni care urmeaz tratament cu o bezodiazepin cu durat scurt de aciune, administrat n doz crescut sindromul de sevraj, cu simptomatologia descris anterior (implic simptome complet noi pentru pacient) Dei din punct de vedere conceptual aceste sindroame pot fi separate, n practic sunt dificil de separat, mai ales cnd apar simultan sau consecutiv la acelai pacient. Evaluarea final a benzodiazepinelor n prezentul protocol este fcut dup World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002), evideniinduse urmtoarele aspecte: Eficacitatea benzodiazepinelor n tulburrile de anxietate generalizat, atacurile de panic acute i fobie social a fost demonstrat ntr-un mare numr de studii clinice controlate. Efectul anxiolitic se instaleaz rapid dup administrarea oral sau parenteral. n contrast cu substanele antidepresive, nu amplific iritabilitatea i anxietatea. Datele privind sigurana sunt relativ bune, cu excepia riscului utilizrii automedicaiei benzodiazepinice n scop autolitic. Utilizarea benzodiazepinelor altereaz funcia cognitiv, mrind timpul de reacie, amplificnd sedarea, sedarea excesiv poate diminua semnificativ compliana, efectele discognitive fiind cele mai neplcute efecte adverse induse de benzodiazepine. Riscul de dependen poate constitui o problem serioas de limitare a utilizrii lor pe termen lung, mai ales la pacienii cu predispoziie adictiv superpozabil peste pacienii cu vulnerabilitate a transmisiei serotoninergice. Reacia de discontinuare ce se instaleaz progresiv cu un maxim al intensitii la 2 zile de la sistarea medicaiei poate genera probleme de asisten secializat secundar. Sedarea locomotorie determin creterea n greutate, iar n asociere cu alte substane psihotrope pot favoriza sindromul metabolic necesitnd monitorizare. Acest efect defavorabil al benzodiazepinelor
14

impune selectarea cu atenie a altor grupe de substane utilizate n combinaii terapeutice (antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare). Se recomand imperativ ca la pacienii cu istorie pozitiv pentru abuz benzodiazepinic n antecedente sau tendine adictive, utilizarea acestora s fie proscris. Terapia cognitiv-comportamental poate facilita discontinuarea tratamentului cu benzodiazepine. Asocierea benzodiazepinelor cu substane antidepresive este benefic pe termen scurt. (Goddard et al 2001). Efectul miorelaxant al benzodiazepinelor poate amplifica riscurile accidentelor casnice, mai ales la persoanele vrstnice. Utilizarea lor n condiiile apariiei anxietii comorbide/secundare unor afeciuni somatice va fi determinat de interferenele sau efectele adverse ale acestora cu medicaia afeciunii de baz. Benzodiazepinele, evaluri ale beneficiilor terapeutice conform World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002): n tulburrile de panic - alprazolamul, clonazepamul, lorazepamul i diazepamul sunt considerate pe baza studiilor ca fiind cele mai eficiente benzodiazepine. Tulburri de anxietate generalizat alprazolamul i diazepamul. Fobia social clonazepam. Sindromul de stres post-traumatic alprazolam.

Conform ghidului menionat, pentru celelalte categorii de tulburri anxioase, studiile nu au demonstrat eficacitatea i beneficiul utilizrii benzodiazepinelor. Concluzionnd, beneficiile utilizrii benzodiazepinelor sunt: debutul rapid, existena unor dovezi tiinifice suficiente demnostrate prin studii clinice controlate privind eficacitatea n tulburrile anxioase, siguran relativ n condiii de supradozaj. Dezavantaje: se citeaz posibilia sedare excesiv, alterarea cogniiei i prelungirea timpului de reacie, sindromul de discontinuare i riscul de dependen, potenarea creterii n greutate.

TULBURAREA DE PANIC (TP) Date epidemiologice Prevalena pe via a TP este cuprins ntre 1 i 4 %. ntr-un studiu al OMS, prevalena la un moment dat pentru TP era de 1.1 %. Studiul naional de comorbiditate (ECA - Epidemiological Catchment Area) realizat n SUA, relev c prevalena TP n ngrijirea primar este cuprins ntre 1,4 si 8 % (Regier i colab., 1998). Mai recent studiul NESARC (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions) a indicat prevalena ca fiind cuprins ntre 2.1 5.1 % (Grant i colab, 2006). TP este cel mai frecvent ntlnit n grupa de vrsta cuprins ntre 25 si 44 de ani. Similar celorlalte tulburri anxioase, cu excepia TOC, TP este de 2 ori mai frecvent la femei comparativ cu brbaii. Agorafobia este n mod clar asociat cu TP, ns studiile realizate privind prevalena agorafobiei la pacienii cu TP descriu procente diferite. Klerman (1991) a gsit, ntr-un studiu realizat n comunitate, o prevalen a
15

agorafobiei la pacienii cu TP de 33%. n studiile realizate pe pacieni spitalizai, prevalena agorafobiei ajunge i la 80 %, ceea ce sugeraz faptul c apariia agorafobiei este unul din factorii care determin adresarea pacienilor la medic.

Tratament n tulburarea de panic, tratamentul psihofarmacologic i psihoterapeutic duce n majoritatea cazurilor la o ameliorare spectaculoas a simptomatologiei TP i a agorafobiei. Obiectivele tratamentului sunt: reducerea numrului si a intensitaii atacurilor de panic reducerea anxietaii anticipatorii controlul afeciunilor comorbide controlul i tratamentul agorafobiei

Tratamentul psihofarmacologic Tratamentul tulburrii de panic se desfoar n mai multe etape: Faza acut. Scopul tratamentului n aceast faz este de a a reduce rapid simptomatologia i de a permite un mai bun control, dac nu chiar o remisiune complet a atacului de panic. Are o durat de 4-6 sptmni n tratamentul cu benzodiazepine, dar n general dureaz 2-3 luni n tratamentul cu antidepresive triciclice, ISRS sau inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO), interval de timp n care se atinge doza adecvat. n cazul n care ameliorarea nu apare n decurs de 8 pn la 10 sptmni de la nceperea farmacoterapiei, se impune o reevaluare a tratamentului medicamentos. Faza de stabilizare. Scopul acesteia este de a menine i de a extinde rspunsul obinut n faza acut; extinderea se refer n mod particular la ameliorarea comportamentului evitant. Faza de stabilizare este cuprins ntre luna a doua i a asea de tratament; dozele de medicament se ajusteaz n scopul obinerii unui rspuns clinic maxim cu minimum de efecte secundare. Faza de meninere. Cuprinde lunile 6-24 de tratament, scopul principal fiind meninerea ameliorrii i reabilitarea socio-profesional. n aceast faz, pacientul revine la o via normal, att din punct de vedere profesional, ct i social. Dozele de medicament pot fi reduse, avnd grij s nu dispar ameliorarea simptomatic ctigat n primele faze. Faza de ntrerupere a tratamentului. n general, majoritatea autorilor admit c dup 12-24 luni terapia medicamentoas poate fi sistat. Oprirea se va face printr-o scdere treptat, deosebit de lent, care se va ntinde pe parcursul a dou pn la patru luni. Reducerea att de gradat are ca scop mpiedicarea apariiei simptomatologiei de sevraj la benzodiazepine i, de asemenea, d posibilitatea reajustrii temporare a dozelor n cazul reapariiei acuzelor de panic. Mai multe clase de medicamente s-au dovedit eficace n studii clinice n terapia TP: antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), benzodiazepinele, inhibitorii monoaminoxidazei. Antidepresivele triciclice
16

Primul studiu n care s-a demonstrat eficacitatea imipraminei n terapia TP a fost realizat de Klein i a fost publicat n 1964. Aceast constatare a fost confirmat de alte 15 studii controlate. innd cont de echivalena dintre antidepresivele triciclice, e foarte probabil, dei sunt puine studii controlate, c i alte triciclice n afara imipraminei, au eficacitate similar. n majoritatea studiilor, doza medie de antidepresiv triciclic a fost aproximativ de 150 mg/zi, iar doza maxim de 300 mg pe zi. Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) Pentru toi ISRS disponibili n prezent exist studii randomizate controlate care demonstreaz eficacitatea acestei clase comparativ cu placebo. Pacienii cu TP crora li se prescrie un ISRS, pot prezenta n timpul primelor dou sptmni de tratament o cretere a anxietii, motiv pentru care se recomand iniierea terapiei cu doze mici: 5-10 mg pentru fluoxetin, 25 mg pentru sertralin, 10 mg pentru paroxetin si 50 mg pentru fluvoxamin. n general este acceptat faptul c efectul terapiei cu un ISRS nu apare dect dup aproximativ 4 sptmni, fiind necesare 8-12 sptmni pentru instalarea deplin a efectului. Alte substane antidepresive cu eficacitate recunoscut: mirtazapina, reboxetina. Benzodiazepinele Alprazolamul a fost primul tratament aprobat de ctre FDA pentru terapia TP i, dei eficient rapid n ameliorarea simptomelor, este dificil de ntrerupt la majoritarea pacienilor. Doza recomandat pentru alprazolam n terapia TP este de 5-6 mg/zi. Au fost publicate studii care sugereaz c i alte benzodiazepine (mai ales diazepam, clonazepam i lorazepam), administrate n doze echivalente, pot fi la fel de eficiente ca alprazolamul n terapia TP. Datorit riscului de dependen si toleran pe care l implica terapia cu benzodiazepine, n prezent benzodiazepinele sunt recomandate doar ca terapie pe termen scurt. De asemenea s-au dovedit utile venlafaxina (n doz medie de 150 mg/zi), nefazodona (300-500 mg/zi), mirtazapina, gabapentina i pregabalina. n cazurile rezistente la ISRS sau la terapia de augmentare i-au dovedit utilitatea i IMAO. Psihoterapia n cazul tuturor pacienilor trebuie ncurajat participarea la edine de psihoterapie cognitivcomportamental, care este recunoscut ca fiind cea mai eficient tehnic psihoterapeutic pentru pacienii cu TP cu sau fr agorafobie, putnd fi utilizat i n combinaie cu farmacoterapia

TULBURAREA DE ANXIETATE GENERALIZAT (TAG) Date epidemiologice TAG este una dintre cele mai frecvente tulburri anxioase, att n studiile efectuate n comunitate, ct i n medicina primar, fiind frecvent la toate grupele de vrst. Studiile epidemiologice realizate n comunitate au descris rate de prevalen cuprinse ntre 1,2 % i 2,8%, precum i rate de prevalen pe parcursul vieii cuprinse ntre 4 % i 7 %. Prevalena TAG n cadrul asistenei medicale primare este n jur de 8%. Un numr considerabil mai mare de persoane prezint o form subclinic a tulburrii.
17

TAG este mai frecvent la: femei; persoane peste 24 de ani; persoane divorate sau vduve; persoane cu un statut socioeconomic sczut vrstnici.

Aproximativ 12% dintre pacienii din clinicile specializate n tratamentul tulburrilor anxioase prezint acest diagnostic. TAG are o prevalen de patru ori mai mare comparativ cu tulburarea de panic, de trei ori mai mare comparativ cu fobia simpl, de trei ori mai mare comparativ cu schizofrenia sau tulburarea afectiv bipolar. Tratament n prezent dispunem de posibiliti variate de tratament al TAG, att psihofarmacologie, ct i psihoterapeutice. Cu toate acestea, dei pacienii cu TAG sunt utilizatori frecveni ai serviciilor medicale, doar aproximativ 25% dintre persoanele ce sufer de aceast tulburare sunt efectiv tratate. Tratament psihofarmacologic Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) n prezent, datele din literatura de specialitate privind eficacitatea ISRS sunt n cretere. Majoritatea studiilor s-au concentrat asupra paroxetinei (20 50 mg/zi), care n prezent este aprobat de ctre FDA pentru tratamentul TAG. S-au publicat rezultate pozitive i pentru fluvoxamin, sertralin (50 150 mg/zi) i escitalopram (10 20 mg/zi). Pn n prezent 3 studii randomizate placebo controlate au demonstrat eficacitatea escitalopramului n terapia TAG, motiv pentru care escitalopramul este aprobat de ctre FDA pentru terapia TAG. S-a sugerat c eficacitatea ISRS n tratamentul TAG s-ar datora, ca i n cazul depresiei sau altor tulburri anxioase, normalizrii activitii disfuncionale n anumite circuite neuroanatomice implicate n fiziopatologia TAG. Venlafaxina Mai multe studii comparativ cu placebo au demonstrat eficacitatea venlafaxinei (forma cu eliberare prelungit) n reducerea simptomelor somatice i psihice specifice TAG, att n tratament acut ct i pe termen lung, venlafaxina fiind aprobat de ctre FDA pentru tratamentul TAG. Pentru controlul simptomatologiei sunt necesare doze de pn la 150 mg/zi. Antidepresivele indicate n tratamentul TAG au n comun ameliorarea simptomelor n aproximativ 2 4 sptmni i, spre deosebire de benzodiazepine, amelioreaz n principal simptomele psihice ale anxietii. Deoarece pacienii anxioi sunt n mod particular mai sensibili la efectele activatoare ale unor antidepresive, este n general indicat ca tratamentul s fie nceput cu jumtate din doza indicat pentru tratamentul depresiei, cu creterea treptat a dozei n 1 - 2 sptmni. Doza optim de antidepresiv pentru tratamentul TAG este similar celei folosite n tratamentul depresiei.

18

Duloxetina Antidepresiv cu aciune dual (activator noradrenergic i serotoninergic) are eficacitate n tratamentul TAG n doze de 60-120 mg/zi, asigurnd ameliorarea rapid a simptomelor nc din prima sptmn i determinnd o profilaxie eficient (eficacitate >50%) a recurenelor la un tratament de meninere pe o durat de minim 6 luni. Eficacitatea duloxetinei este mai mare n prezena fibromialgiei sau n TAG ce asociaz dureri de tip poliradiculonevritic. Buspirona Studiile iniiale privind eficacitatea buspironei n tratamentul TAG au sugerat c buspirona ar fi o alternativ la benzodiazepine n tratamentul anxietii, avnd o oarecare specificitate pentru simptomele psihice ale tulburrii. Totui, studii mai recente pun sub semnul ntrebrii eficacitatea acesteia n tratamentul TAG. Unii autori consider c pacienii tratai cu buspiron ntrerup mai des tratamentul dect pacienii tratai cu benzodiazepine. Efectul buspironei apare n aproximativ 2 3 sptmni. Dozele zilnice utile sunt cuprinse ntre 30 mg i 60 mg, dei uneori s-au folosit chiar doze de 90 mg. La doze sub 30 mg, buspirona nu este superioar fa de placebo. Efectul este mai slab la pacieii tratai anterior cu benzodiazepine. Benzodiazepinele O lung perioad de timp, TAG a fost tratat cu benzodiazepine. Mai multe studii dublu-orb comparativ cu placebo au demonstrat eficacitatea anumitor benzodiazepine (diazepam, clorazepat, alprazolam, lorazepam) n tratamentul acut (3 - 6 luni) al TAG, dar eficacitatea pe termen lung (6 luni - 1 an) este mai puin robust. Efectul anxiolitic primar al benzodiazepinelor se adreseaz n principal simptomelor somatice ale TAG, lasnd simptomele cognitive, ca de exemplu ngrijorarea, n parte nerezolvate. De asemenea, benzodiazepinele nu reduc simptomele depresive, deseori prezente concomitent la aceste persoane. Principalele avantaje ale utilizrii benzodiazepinelor n terapia TAG sunt: efectul rapid, sigurana n caz de supradozaj i mbuntirea rapid a calitii somnului. n general, diferitele benzodiazepine au eficacitate similar n tratamentul TAG. Aproximativ 35% dintre pacieni obin un beneficiu marcat, iar 40% obin o ameliorare moderat. Rspunsul apare rapid, de obicei n prima sptmn. Doze zilnice echivalente cu 15-25 mg de diazepam produc un efect terapeutic adecvat (vezi Tabelul IX). Pacienii tratai cu benzodiazepine au o rat de recuren a simptomelor de dou ori mai mare dect pacienii tratai cu medicaie nonbenzodiazepinic. Dei benzodiazepinele au un debut mai rapid al aciunii, dup 3-6 sptmni de tratament eficacitatea acestora este similar cu cea a antidepresivelor sau a buspironei. Datorit riscului de dependen fizic, al anxietii de rebound la ntreruperea tratamentului i a efectelor adverse, benzodiazepinele sunt considerate n prezent ca tratament de a doua alegere sau ca ageni adjuvani pe termen scurt n tratamentul cu ali compui.

19

Tabel IX. Dozele zilnice ale benzodiazepinelor recomandate n tratamentul TAG (dup Roerig J: Diagnosis and management of generalized anxiety disorder. J Am Pharm Assoc 39(6):811-821, 1999). Benzodiazepin Alprazolam Clordiazepoxid Clorazepat Diazepam Halazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam Doza zilnic recomandat (mg) 0,75 10 5 100 15 60 4 40 60 160 1 10 30 120 20 - 60

Alte tratamente Pot fi utilizate i beta blocante cu eficacitate superioar benzodiazepinelor la pacienii anxioi cu simptome de tip cardio vascular, fiind de preferat atenololul deoarece are efect bronhoconstrictor mai redus. Se administreaz pe perioade scurte de timp, n asociare cu benzodiazepinele. Eficacitate limitat are i riluzolul, un compus antiglutamatergic (Mathew i colab., 2005), tiagabina i pregabalina (Pohl i colab., 2005; Rickels i colab., 2005). n cazul pacienilor refractari la tratamentul cu ISRS, tratamentul poate fi augmentat cu olanzapin (Pollack i colab., 2005), ziprazidon (Snydermam i colab., 2005) sau risperidon (Browman Mintzer i colab., 2005). Ghid de tratament psihofarmacologic Antidepresivele (ISRS i venlafaxina), sunt considerate n prezent terapia de prim intenie n tratamentul TAG datorit eficacitii dovedite, posibilitii tratamentului concomitent al depresiei deseori comorbide, lipsei potenialului de dependen i profilului favorabil al efectelor adverse. Buspirona este indicat pacienilor cu istoric de dependen de substane, care nu au prezentat rspuns sau nu au tolerat tratamentul cu antidepresive. Folosirea benzodiazepinelor ar trebui limitat la administrarea pe termen scurt, datorit potenialului de dezvoltare a dependenei. n cazul lipsei de rspuns la un anumit tratament administrat n doz corespunztoare i pe o durat suficient de timp, o abordare raional ar fi schimbarea tratamentului cu un medicament din alt clas. Dac nici n acest caz nu se obine un rspuns adecvat, ar putea fi indicat o combinaie a dou medicamente din clase diferite. n prezent nu exist suficiente date privind durata tratamentului TAG dup obinerea unui rspuns favorabil. Ratele de recdere sunt semnificative dac medicaia este ntrerupt n primele luni dup obinerea unui rspuns i nc nu se tie n ce moment riscul de recdere este suficient de sczut pentru a ncerca ntreruperea medicaiei. Deoarece TAG tinde s fie cronic i deseori se complic cu apariia depresiei, medicul psihiatru trebuie s fie precaut cnd recomand ntreruperea tratamentului. Unii autori au sugerat c pacienii ar trebui tratai cu cea mai mic doz eficient i reevaluai pentru ntreruperea medicaiei la intervale de 6 luni. n prezent se consider c tratamentul trebuie continuat timp de 1-2 ani dup remisiunea simptomelor.

20

Psihoterapie Cea mai intens studiat modalitate de psihoterapie pentru TAG este psihoterapia cognitiv-comportamental care se adreseaz intoleranei incertitudinii i a pericolului asociat cu ngrijorrile percepute ca incontrolabile de aceti pacieni. Psihoterapia cognitiv-comportamental i-a demonstrat eficacitatea n controlul simptomelor att pe termen scurt, ct i pe termen lung i este asociat cu o rat sczut de recderi.

FOBIILE SPECIFICE Fobia, simptomul central al tulburrii fobice, este definit ca frica persistent i iraional fa de stimuli specifici. Expunerea la aceti stimuli declaneaz un rspuns anxios intens (sugernd atacul de panic) i dezvoltarea conduitei de evitare. Date epidemiologice Fobiile specifice ca fenomene izolate sunt destul de frecvente n populaia general (11,25 % n studiul ECA, 1991; 11,3 % n studiul NCS, 1996) i la multe din cazuri sunt prezente nc din perioada copilriei sau adolescenei. Fobiile sunt de dou ori mai frecvente la femei comparativ cu brbaii. Dintre fobiile specifice cele mai frecvente sunt fobiile de animale. Tratament Dei terapia comportamental este principala metod de tratament pentru fobiile specifice care afecteaz calitatea vieii i interfereaz cu funcionarea zilnic, exist studii care au demonstrat i eficacitatea ISRS n terapia fobiilor. Studiile recente demonstreaz eficacitatea combinrii tratamentelor psihofarmacologice (ndeosebi cu D-cycloserin n doz de 50 mg/zi) cu cele psihoterapeutice

TULBURAREA OBSESIV-COMPULSIV (TOC) Tulburarea obsesiv compulsiv (TOC) este o tulburare anxioas, caracterizat prin apariia ideilor obsesive i a comportamentelor compulsive, i care afecteaz semnificativ calitatea vieii pacientului. Este o tulburare cu evoluie cronic, cu perioade de ameliorare ce alterneaz cu perioade de reacutizare a simptomatologiei. TOC este probabil tulburarea psihic pentru care s-au fcut cele mai multe progese n ultimii 20 de ani privind tratamentul psihofarmacologic i psihoterapeutic. Date epidemiologice Prevalena la nivel mondial este de aproximativ 2 - 3 % (Robinson i colab., 1994; Weissman i colab., 1994), media fiind de 2,5 % (Regier i colab., 1998). Nu exist diferene privind repartiia pe sexe, spre deosebire de alte tulburri anxioase, care sunt mai frecvente la femei. Este considerat a patra tulburare psihic n ordinea frecvenei, dup depresie, fobie social i toxicomanii. Totui, aproximativ dou treimi dintre pacieni nu sunt diagnosticai datorit neprezentrii la medic din cauza ruinii sau reticenei, iar cei care se prezint la medic sunt de multe ori diagnosticai sau tratai greit.

21

TOC are importante consecine socio-profesionale i economice, att pentru pacient i familia acestuia, ct i pentru societate, determinnd scderea calitii vieii. Astfel, Hollander (1996) a studiat 701 pacieni cu TOC i a demonstrat c pacienii au o calitate a vieii sczut, mai ales n ceea ce privete stima de sine, realizrile academice i profesionale precum i a capacitii de munc. Aproximativ 13% dintre pacienii studiai au prezentat tentative de suicid secundare TOC. Aceelai autor a demonstrat c sub tratament se mbuntete att calitatea vieii, ct i capacitatea de munc. Costurile directe pentru TOC n SUA n anul 1990 au fost de 2,1 miliarde $, iar costurile indirecte (scderea productivitii) de 6,2 miliarde $. Aceste cifre reprezint 6% din sumele corespunztoare asistenei psihiatrice. Tratament TOC este probabil tulburarea anxioas cea mai dificil de tratat, avnd totodat cea mai mare rat de rezisten la tratament. Tratamentul modern al TOC const din farmacoterapie combinat cu terapie cognitivcomportamental. Scopul tratamentului este de a diminua simptomele i de a ameliora funcionarea n societate a pacienilor, astfel nct pacientul s aib o via normal. O proporie modest a pacienilor vor obine o eliberare complet de simptome. nainte de prescrierea tratamentului medicamentos trebuie inut seama de urmai urmtorii pai: evaluarea gradului de contientizare a faptului c obsesiile i compulsiunile sunt excesive i nejustificate evaluarea condiiilor comorbide: tulburri afective, alte tulburri anxioase, abuz de substane, tulburri de personalitate identificarea i explorarea simptomelor pacientului msurarea severitii la nceputul tratamentului cu ajutorul scalei Yale-Brown educaia pacienilor i a familiei privind TOC i tratamentul acesteia

Tratament psihofarmacologic Dintre toate clasele de medicamente folosite n psihiatrie, inhibitorii recaptrii serotoninei sunt de departe cei mai eficieni n tratamentul TOC, fiind terapia de prim linie n tratamentul acestei tulburri. Din acest grup de medicamente fac parte clomipramina - antidepresiv triciclic (ATC) - i inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) - fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram i escitalopram. Eficacitatea tuturor acestor compui a fost demonstrat n studii multicentrice, de tip dublu-orb, comparativ cu placebo (Montgomery i colab., 1993; Tollefson i colab., 1994; Hollander i colab., 2003; Greist i colab., 1995; Ninan i colab., 2006). Totodat s-a demonstrat c nu exist diferene ntre clomipramin i ISRS i ntre diferii ISRS n privina eficacitii n tratamentul TOC. Dei rspunsul la tratament nu implic neaprat remisia simptomelor, se poate obine o substanial mbuntire a calitii vieii pacientului. Dintre pacienii tratai cu ISRS, 40 - 60% vor avea o rspuns bun i foarte bun. Efectul terapeutic al ISRS prezint un interes particular deoarece, dintr-o perspectiv terapeutic, TOC pare s fie o tulburare unic. Din numeroasele studii efectuate privind tratamentul TOC rezult clar faptul c doar antidepresivele cu o aciune specific pe sistemul serotoninergic au eficacitate demonstrat. Eficacitatea

22

ISRS n tratamentul TOC confirm prerea c TOC ar putea fi o afeciune serotonin specific. Spre deosebire de alte tulburri psihice, rata rspunsului la placebo este n mod caracteristic mic. innd cont de faptul c n prezent nu exist studii comparative ntre ISRS privind eficacitatea n tratamentul TOC, alegerea unui anumit ISRS se bazeaz pe profilul efectelor adverse, potenialul interaciunilor cu alte medicamente, proprietile farmacokinetice, precum i pe experiena personal a fiecrui medic. n cea mai mare parte a cazurilor folosirea unor doze mai mari dect cele necesare pentru tratamentul depresiei are o probabilitate mai mare de a produce un efect terapeutic mai bun. Dac se ncepe cu o doz mai mic pacienii trebuie reevaluai i doza crescut dac rspunsul nu e satisfctor. Folosind doze mai mari, ne putem atepta la mai multe efecte adverse. Problema efectelor adverse este extrem de important deoarece influeneaz negativ compliana la tratament, deci i eficacitatea tratamentului. Utilitatea clomipraminei este limitat de efectele adverse caracteristice antidepresivelor triciclice.
Tabel X. Farmacoterapia TOC cu inhibitori ai recaptrii serotoninei (dup Practice Guide for the Treatment of Patients with Obsessive-Compulsive Disorder, American Psychiatric Publishing, 2008) DCI Citalopram Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Clomipramin Doza de start (mg/zi) 20 10 20 50 20 50 25 Doza int uzual (mg/zi) 40-60 20 40-60 200 40-60 200 100-250 Doza uzual maxim (mg/zi) 80 40 80 300 80 200 250

Concluzia studiilor efectuate pe termen lung este c eficacitatea ISRS se menine, iar ntreruperea tratamentului produce recderi. Din aceast cauz tratamentul trebuie urmat pe perioade lungi de timp. S-a dovedit clar c eficacitatea antiobsesiv a clomipraminei i a ISRS este independent de activitatea antidepresiv a acestora. n aceast privin, TOC se aseamn altor tulburri non-afective, precum tulburarea de panic, bulimia, enurezisul, migrena, durerea neuropat cronic, n care antidepresivele triciclice sunt eficace n absena depresiei. O proporie semnificativ de pacieni cu TOC prezint i simptome depresive marcate. Din punct de vedere terapeutic este important de subliniat c simptomele depresive asociate cu TOC prezint aceeai particularitate, adic nu rspund la antidepresive care nu au o activitate puternic asupra sistemului serotoninergic. Se consider c simptomatologia depresiv, la persoanele la care aceasta apare, este o parte component a TOC i nu o tulburare secundar. Cei mai importani predictori ai unui rspuns nefavorabil sunt debutul precoce i prezena unei tulburri de personalitate de tip borderline, schizotipal sau evitant. Totodat s-a constatat c severitatea, durata tulburrii, sexul, vrsta i tipul de simptome nu au o valoare predictiv. Clomipramina a fost primul tratament eficient n tratamentul TOC. Efectul su benefic a fost observat n anii 60, dar eficacitatea sa a fost clar demonstrat n studii comparativ cu placebo n anii 80. Rezultatele pozitive obinute pentru clomipramin sunt n contrast cu rezultatele obinute pentru alte antidepresive triciclice care au fost testate pentru un posibil efect pozitiv, fr succes. Doza utilizat pentru clomipramin
23

este de 200 250 mg/zi, doz care asigur un rspuns evident n 4-6 sptmni. Doza iniial (de 25 mg/zi administrat vesperal) va fi crescut gradual cu 25 mg la fiecare 4 zile sau cu 50 mg sptmnal pn la atingrea dozei maxime. Dac pacienii nu pot tolera efectele adverse (uscciunea gurii, sedarea, tremorul, greaa i tulburrile de ejaculare), doza administrat va fi de 150 200 mg/zi (Clomipramine Collaborative Study Group, 1991). Pentru cazurile nonresponsive sau cu efecte adverse multiple, se poate recurge la perfuzii i.v. cu clomipramin n doz echivalent cu instalarea efectului antiobsesional n 4-5 zile (Der Boer, Westenberg, 1997). Studii recente (Denys i colab., 2004; Grossman i Hollander, 1996) recomand utilizarea venlafaxinei (inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei), n doz de 37,5 225 mg/zi, doza maxim admis fiind de 375 mg/zi (March i colab., 1997). Pentru formele ce asociaz rezisten terapeutic, unele rezultate favorabile au fost semnalate prin utilizarea antipsihoticelor atipice (risperidon 0.5-2mg, olanzapin 5-15mg i quetiapin 150-750mg). Rezistena terapeutic extrem recomand reevaluarea diagnosticului i investigaii neuroimagistice n vederea depistrii componentei organice cerebrale (tumori sau forme particulare de epilepsie). Ghid de tratament Tratamentul de prim alegere este reprezentat de un ISRS. Principii de tratament: n tratamentul T.O.C dozele eficiente sunt n general mai mari dect cele folosite pentru tratamentul depresiei; muli pacieni observ un beneficiu clar dup aproximativ ase sptmni de tratament; lipsa de eficacitate n aceast perioad nu trebuie privit ca un semn descurajator; e nevoie de cteva luni, o jumtate de an, chiar mai mult pentru a se atinge rspunsul maxim; pacienii care nu rspund la doze mici de ISRS, pot rspunde la doze mai mari; tratamentul cu un ISRS trebuie urmat cel puin 10-12 sptmni, incluznd cel puin 6 sptmni la doza maxim tolerat, nainte de a fi nlocuit cu un alt ISRS n caz de ineficacitate a primului; pacienii care nu au mai urmat un tratament cu ISRS au o probabilitate mai mare de rspuns la tratament dect pacienii care au mai urmat un tratament cu ISRS, fr s obin o ameliorare semnificativ a simptomatologiei; ISRS sunt mai bine tolerai dect clomipramina; deoarece nu putem prevedea care dintre ISRS va fi eficace la un anumit pacient, deseori e necesar tatonarea pentru medicamentul potrivit. 1. Dac un pacient tratat cu un ISRS nu tolereaz doza considerat adecvat sau nu se obine un rspuns clinic la administrarea unei doze aflate la limita superioar a intervalului terapeutic al dozelor este recomandat schimbarea tratamentului cu un alt ISRS, deoarece exist date care arat c pacienii care nu rspund la un anumit ISRS, deseori rspund la un alt ISRS. Totodat, trebuie considerat i administrarea clomipraminei dup ncercarea fr rezultat a unuia sau a mai multor ISRS. Ca i n cazul ISRS, pentru a se stabili eficacitatea, este necesar administrarea unor doze crescute, dac sunt tolerate, timp de 10-12 sptmni.
24

2. n cazurile n care se obine doar un rspuns parial la al doilea ISRS sau nu se obine un rspuns la cel deal treilea ISRS este util ncercarea augmentrii efectului terapeutic prin combinarea ISRS cu alte medicamente. 3. Dei s-au ncercat i ali compui n acest scop - buspirona (20 60 mg/zi), litiul (300 600 mg/zo), gabapentina (300 2400 mg/zi), inozitolul (16 18 mg/zi, L-triptofanul (4 6 g/zi), fenfluramina (20 60 mg/zi), topiramatul (250 mg/zi) - doar risperidona n doze mici (1-2 mg de 2 ori/zi) i pindololul (2,5 mg de 3 ori/zi) i-au dovedit eficace n studii comparative dublu orb (Jenike i Rauch, 1994; Rassmusen, Eisen i Pato, 1993; Piccinelli i colab., 1995; Saxena i colab., 1996). 4. Clonazepamul, care are i o aciune serotoninergic, s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie ntr-un studiu dublu orb. Totodat, s-au prezentat cazuri n care augmentarea cu clonazepam a fost benefic n cazuri refractare la tratament. Din aceast cauz, clonazepamul poate fi o opiune util care poate fi luat n considerare n anumite cazuri n care este necesar augmentarea. 5. Exist date care confirm faptul c efectele benefice ale tratamentului cu clomipramin i cu ISRS se menin pe toat durata tratamentului. Pacienii trebuie ncurajai s continue tratamentul cu acceai doz cu care s-a obinut rspunsul clinic pe perioade de cel puin 1 an dup ce se obine acest rspuns. ntreruperea tratamentului trebuie realizat prin scderea gradat foarte lent a dozelor (de exemplu, scderea dozelor cu 20-30% la fiecare 6-8 sptmni). Psihoterapia Pentru o perioad lung de timp s-a considerat c psihanaliza ar fi eficace n tratamentul TOC. Totui, n prezent nu exist suficiente date care s susin utilitatea acestei tehnici de psihoterapie. Psihoterapia cognitiv comportamental este cel mai frecvent utilizat tratament psihologic pentru TOC.

FOBIA SOCIALA - FS Date epidemiologice FS este cea mai frecvent dintre tulburarile anxioase, fiind a treia tulburare psihic ca frecven n SUA cu o prevalen de-a lungul vieii ntre 10 - 16 %, iar la un moment dat de 3%. De interes particular este descoperirea c FS este mai frecvent la femei. Dei femeile au o probabilitate de dou ori mai mare de a suferi de FS, brbaii au o probabilitate mai mare de a solicita tratament. FS sau sindroamele similare se ntlnesc n toate culturile studiate. Totui, exprimarea fobiilor, recunoaterea i diagnosticarea acestora variaz ntre diferitele societi. Studiile epidemiologice sugereaz c FS are o inciden mai mare n culturile occidentale dect n cele orientale. Pacienii se prezint de obicei pentru tratament dup o perioad cuprins ntre 8 i 20 de ani de la apariia simptomelor. Tratament Problema iniial n tratamentul FS este identificarea tulburrii. Muli pacieni afectai de FS nu realizeaz c au o afeciune care este tratabil. Acetia consider simptomele lor ca o timiditate extrem sau ca o trstur neplcut a personalitii lor, de aceea trebuie convini c un tratament pe termen lung poate fi util.

25

Forma parial prezint un rspuns nesatisfctor la tratamentul medicamentos, tratamentul cel mai indicat fiind psihoterapia comportamental prin expunere in vivo. Fobiile sociale specifice, cum ar fi frica de a vorbi n public, rspund destul de bine la administrarea de blocante, dei cele mai multe date provin din cazuri izolate. Acestea trebuie adminstrate cu cteva ore naintea prestaiei. Se utilizeaz propanololul n doz de 20 mg i atenololul n doz de 50 mg. Forma generalizat a fost privit mult timp ca fiind tulburare de personalitate. Farmacoterapia a fost introdus ncepnd cu anii 80.
Tabelul XI Tratamentul psihofarmacologic al FS (dup Bandelow B, Stein D: Pharmacotherapy of Social Anxiety Disorder n Bandelow B, Stein D: Social Anxiety Disorder, Marcel Dekker, 2004) Denumirea comun internaional Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Escitalopram Venlafaxin Moclobemid Doza recomandat (mg/zi) 100-300 20-50 50-150 10-20 75-225 300-600

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) au fost cei mai intens studiai pentru FS. Paroxetina, fluvoxamina, sertralina i escitalopramul i-au demonstrat eficacitatea n studii dubluorb placebocontrolate. Dintre ISRS, paroxetina, este primul ISRS aprobat pentru tratamentul fobiei sociale de ctre FDA, n doze de 20-60 mg /zi, urmat de sertralin. 50-100mg/zi Datorit eficacitii i siguranei, ISRS sunt considerai ca tratament de prim linie pentru FS. Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO) au fost primele medicamente cu o eficacitate dovedit n tratamentul FS. Restriciile dietetice i numeroasele efecte adverse suprtoare reprezint un dezavantaj semnificativ fa de ISRS, care sunt mult mai bine tolerai. Totui, IMAO pot fi folosii n caz de rezisten la celelalte modaliti mai sigure de tratament. Moclobemidul, un inhibitor reversibil al monoaminoxidazei A, s-a dovedit eficace n tratamentul FS n majoritatea studiilor. Dintre benzodiazepine, clonazepamul este singurul care are o eficacitate demonstrat ntr-un studiu dubluorb. Clonazepamul are i avantajul administrrii de dou ori pe zi i un potenial mai mic fa de alte benzodiazepine de a fi folosit abuziv. Venlafaxina, un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei, este aprobat de ctre FDA pentru tratamentul FS. Au mai fost testate, obinndu-se rezultate ncurajatoare: mirtazapina, pregabalinul (600 mg/zi), topiramatul, buspirona (30 mg/zi), bupropionul, gabapentinul, citalopramul, olanzapina, valproatul i D-cycloserina (antagonist al receptorilor NMDA ai glutamatului; i-a dovedit eficacitatea prin asociere cu terapia comportamental prin expunere gradat). Majoritatea studiilor efectuate privind eficacitatea farmacoterapiei n tratamentul FS au fost de scurt durat. Totui, FS este o afeciune cronic. S-a demonstrat c pacienii care ntrerup tratamentul cu paroxetin sau fenelzin au un risc de recdere semnificativ crescut comparativ cu cei care au continuat tratamentul pe perioade mai lungi.
26

Majoritatea pacienilor care rspund la tratament obin o reducere a anxietii i a comportamentului de evitare, ceea ce duce la o mbuntire a funcionrii sociale i ocupaionale. Totui, majoritatea pacienilor nu obin o dispariie complet i permanent a simptomelor. Ghid de tratament psihofarmacologic 1. Tratamentul de prim intenie este cu un ISRS. Tratamentul trebuie nceput cu dozele folosite n tratamentul depresiei de exemplu paroxetin 20-40 mg/zi, sertralin 50-100 mg/zi. n cazul FS, ca i n cazul TOC, exist o perioad de laten n apariia rspunsului la tratament i de obicei sunt necesare doze mai mari dect cele folosite pentru tratamentul depresiei. Se constat controlul tulburrii dup 6 pn la 8 sptmni de tratament. Pentru a se stabili eficacitatea unui ISRS este necesar administrarea pe o perioad de 10-12 sptmni. 2. Nu exist suficiente date care s ghideze alegerea tratamentului n cazul n care nu se obine un rspuns satisfctor dup tratamentul cu primul ISRS. Se poate ncerca un alt ISRS. Dac nici n acest caz nu se obine un rspuns, o alt opiune este folosirea clonazepamului, a gabapentinului sau a venlafaxinei. Doar n cazul ineficienei i a acestui din urm tratament se poate ncerca un IMAO (ex. fenelzina). 3. Dup ce s-a obinut o ameliorare semnificativ a simptomelor este recomandat continuarea tratamentului pentru cel puin 1 an. ntreruperea tratamentul se realizeaz prin scderea gradat foarte lent a dozelor pe perioada mai multor luni (de exemplu, scderea dozelor cu 20-30% la fiecare 6-8 sptmni). Pe parcursul acestei perioade, medicul trebuind s fie atent la apariia simptomelor unei posibile recderi. Psihoterapiile sunt eficace n tratamentul FS, cele mai sigure fiind terapiile cognitiv-comportamentale i cele de grup. Ele sunt orientate s ntreasc i s afirme sinele pacientului, s-i antreneze diferite aptitudini sociale, s produc o restructurare cognitiv i s gseasc tehnici adecvate de expunere n diferite situaii sociale. n dou metaanalize recente eficacitatea farmacoterapiei i a psihoterapiei ar fi similare, cu o superioritate uoar pe termen scurt pentru farmacoterapie.

TULBURAREA DE STRES POSTTRAUMATIC (TSPT) Date epidemiologice TSPT reprezint o problem de importan internaional. Studiile epidemiologice au demonstrat faptul c TSPT a devenit o problem extrem de important pentru societate datorit creterii numrului agresiunilor sexuale i nonsexuale, a dezastrelor naturale (de exemplu inundaii), a accidentelor (accidente la locul de munc, accidente rutiere) i a rzboaielor. Estimrile privind prevalena acestei tulburri variaz ntre diferite studii, dar i n funcie de regiunea geografic. TSPT este relativ frecvent ntre tulburrile anxioase, cu prevalen pe via de 8-12 %. Dei o proporie mare din populaie este expus la evenimente stresante (n unele studii pn la 90 % din populaie Breslau i colab., 1998), totui TSPT apare doar la 10-20% dintre persoanele expuse unui eveniment traumatic. Aproximativ 30% dintre veteranii rzboiului din Vietnam au dezvoltat o TSPT dup rzboi. Studiile epidemiologice au demonstrat c TSPT este de dou ori mai frecvent la femei (11.3 %) comparativ la brbai (6 %), existnd de asemenea diferene ntre femei i brbai n ceea ce privete tipul traumei, simptomatologia afeciunii i tulburrile psihice prezente comorbid.
27

Tratament O component important a tratamentului const n asigurarea psihoeducaiei, care trebuie s ajute pacientul s neleag natura afeciunii de care sufer i n ce const procesul de revenire. Pe lng alegerea unei modaliti terapeutice, medicul trebuie s in cont i de ali factori care pot influena evoluia tulburrii: stigmatizarea, ambivalena n ceea ce privete tratamentul, ruinea, suportul social, atitudini i comportamente antiterapeutice ale familiei sau posibilitatea unei aciuni n justiie din partea victimei. Att tratamentul psihofarmacologic, mai ales cu ISRS, ct i psihoterapia i-au dovedit eficacitatea n ameliorarea simptomelor TSPT, existnd chiar studii care demonstreaz eficacitatea superioar a combinrii celor dou modaliti terapeutice, comparativ cu fiecare metod de tratament n parte. Scopurile tratamentului psihofarmacologic al TSPT sunt: ameliorarea simptomelor cheie, minimalizarea disabilitilor i a comorbiditilor, mbuntirea calitii vieii i prevenirea recurenelor. Numrul studiilor privind tratamentul psihofarnmacologic al acestei afeciuni este surprinztor de mic. nc nu s-au dezvoltat compui farmacologici care s influeneze modificrile biologice caracteristice TSPT, astfel c tratamentul psihofarmacologic al acestei afeciuni a fost limitat la administrarea diferiilor compui cu eficacitate dovedit n alte tulburri anxioase sau n depresie. ISRS sunt antidepresivele cele mai studiate pentru tratamentul TSPT i sunt considerai ca fiind terapia de prim linie (Stein, 2006). Eficacitatea acestor compui a fost demonstrat n studii dublu orb pentru sertralin, paroxetin i fluoxetin i n studii deschise pentru escitalopram (10 20 mg/zi), citalopram (20 60 mg/zi), fluvoxamin (100 300 mg/zi), nefazodon (200 600 mg/zi), venlafaxin (150 225 mg/zi) i mirtazapin (15 45 mg/zi) (Nutt i Ballanger, 2003; Ninan i Dunlop, 2006). ISRS au eficacitate clar dovedit pentru cazurile de TSPT aprute la civili i, dei exist unele date contradictorii, ar putea fi eficieni i n cazurile aprute dup conflicte militare. ISRS determin o ameliorare a tuturor simptomelor TSPT, cu excepia tulburrilor de somn. Ameliorarea simptomatologiei se observ n 2 4 sptmni, ns iritabilitatea i disforia se pot ameliora chiar din prima sptn. Paroxetina i sertralina sunt aprobate de FDA pentru tratamentul TSPT. Dozele utilizate sunt mai mari dect cele folosite n mod uzual, fiind de 100 200 mg/zi pentru sertralin i de 30 50 mg/zi pentru paroxetin (Ninan i Dunlop, 2006). De asemenea, amitriptilina i imipramina (doz iniial de 50-75 mg/zi cu cretere pn la 300 mg/zi) i-au devedit eficacitatea n tratamentul acestei tulburri. S-a sugerat c pacienii care prezint i o alt afeciune psihic comorbid ar putea manifesta un rspuns mai bun la tratamentul antidepresiv dect pacienii care nu prezint o alt afeciune psihic comorbid, deoarece diferenele ntre medicaia activ i placebo ar fi mai mare n cazul unei comorbiditi. Dintre anticonvulsivante, pentru lamotrigin s-a demonstrat eficacitatea n tratamentul TSPT ntr-un studiu dublu orb, ameliornd n principal simtomele de retrire a evenimentului traumatic i comportamentul evitant. Au fost publicate i studii mai mici care au demonstrat c i alte anticonvulsivante (valproatul de sodiu i carbamazepina) ar putea avea un rol n terapia TSPT. n tratamentul TSPT i-au dovedit eficacitatea i alte substane:

IMAO - fenelzina n doz de 45 75 mg/zi n ameliorarea simptomelor intruzive (Davidson, 1994);

28

blocanii 1 adrenergici - prazosin administrat vesperal n doz de 1- 4 mg n ameliorarea comarurilor, dar i a simptomelor intruzive (Taylor i Raskind, 2002; Taylor i colab., 2006) benzodiazepinele n ameliorarea tulburrilor de somn

Ghid de tratament psihofarmacologic ISRS sunt n prezent recomandai ca terapie de prim alegere n tratamentul TSPT datorit eficacitii, siguranei i tolerabilitii acestei clase de compui. Dac un pacient nu tolereaz sau nu rspunde la un ISRS, se poate ncerca un alt compus din aceast clas. Nefazodona, amitriptilina, imipramina, lamotrigina reprezint alte opiuni n cazul acestor pacieni. Augmentarea tratamentului medicamentos este necesar n cazurile n care se obine doar un rspuns parial la al doilea tratament ncercat (n aceast situaie se poate ncerca i nlocuirea cu un alt medicament), sau dac nu se obine un rspuns nici la al treilea tratament ncercat. Astfel, n funcie de simptomele specifice fiecrui pacient, se poate ncerca administrarea de litiu sau a unui anticonvulsivant la pacienii cu accese de mnie i a unui neuroleptic atipic (mai ales olanzapin) n cazul pacienilor agitai. Quetiapina (100 mg/zi) se recomand n tratamentul insomniei severe refractare (Robert i colab., 2005; Ninan i Dunlop, 2006). n cazul n care TSPT are o evoluie cronic, este indicat continuarea tratamentului timp de cel puin un an dup obinerea rspunsului la tratament. ntreruperea tratamentului, ca i n cazul altor tulburri anxioase, se recomand a se realiza prin scderea lent a dozelor (de exemplu cu 20-30% din doz la cteva luni). n prezent nu exist date suficiente privind meninerea efectului terapeutic comparativ cu placebo pe termen lung i nici privind evoluia tulburrii dup ntreruperea tratamentului medicamentos. Psihoterapie Dintre metodele psihoterapeutice ncercate pentru tratamentul TSPT, cea mai eficient este psihoterapia cognitiv comportamental, indicat ca terapie de prim linie n terapia TSPT de intensitate uoar sau medie.

TULBURAREA ACUT DE STRES Tulburarea acut de stres este o perioad tranzitorie scurt - cu durata sub 1 lun - de severitate semnificativ caracterizat prin amintiri intruzive ce apare la scurt timp dup un eveniment stresant fizic sau emoional excepional. Este similar cu tulburarea de stres postraumatic, difereniindu-se prin evoluie. Apare n decurs de 4 sptmni dup evenimentul traumatizant, avnd o durat cuprins ntre 2 zile i 4 sptmni. Stresorul poate fi o experien traumatic care implic o ameninare serioas la securitatea sau integritatea fizic a subiectului sau a persoanelor apropiate (de exemplu: catastrofe naturale, accident, lupt, atac criminal, viol, etc.), sau o schimbare neobinuit de brusc i amenintoare n poziia social i/sau reeaua social a subiectului, de exemplu: pierderi multiple ale unor persoane apropiate, incendiul locuinei, etc. Un rol important n apariia i severitatea reaciilor l joac vulnerabilitatea individual i capacitatea de a face fa evenimentelor.

29

Tratamentul tulburrii acute de stres include intervenia psihofarmacologic i psihoterapeutic, psihoeducaia i managementul de caz. n prezent exist puine studii psihofarmacologice privind intervenie n tulburarea acut de stres. Totui, pot fi recomandai inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), precum i alte antidepresive. Benzodiazepinele sunt utile n cazurile n care cauza determinant persist (diazepam: 5-10 mg/zi sau dorazepam im.: 1-2 mg/zi). La pacienii la care sunt contraindicate benzodiazepinele pot fi utilizate doze mici de neuroleptice sedative. Recomandri generale ale Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie pentru tratamentul medicamentos al tulburrilor de anxietate: Se va evita utilizarea habitual i pe termen lung a tratamentelor cu benzodiazepine, innd cont de riscurile pe care le prezint acest grup de substane, disfuncia cognitiv i sedarea excesiv alternd semnificativ funcionarea social i calitatea vieii. Se recomand utilizarea de preferin a substanelor antidepresive noi, datorit eficacitii i efectelor adverse puin exprimate, permind o complian i aderen la tratament de bun calitate, fr a influena semnificativ funcionarea social. Datorit non-specificitii efectelor secundare i a riscurilor n administrare, medicamentele antidepresive triciclice i tetraciclice vor fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri la interval de 3-6 luni. Medicaia utilizat n tratamentul tulburrilor anxioase nu trebuie s influeneze semnificativ cogniia (benzodiazepinele efect discognitiv, antidepresivele triciclice efect anticolinergic), n vederea asocierii cu tehnici complementare de tip psihoterapeutic sau alte metode alternative (kinetoterapie, meloterapie, terapie ocupaional etc.).

30