Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PSIHOFARMACOLOGICE N DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL SCHIZOFRENIEI
PROF. UNIV. DR. DRAGO MARINESCU
EF LUCR. DR. ILEANA MARINESCU
EF LUCR. DR. SOC. MIHAIL CRISTIAN PRLOG
2016
1
CUPRINS
INTRODUCERE ............................................................................................................................ 3
ASPECTE EPIDEMIOLOGICE..................................................................................................... 5
3.2
3.3
3.4
3.5
5.1
5.2
6.2
6.3
BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................................... 87
1 INTRODUCERE
Schizofrenia este considerat o boal a creierului, cu determinism multiplu i evoluie
cronic, n care alterneaz un polimorfism de simptome ce se grefeaz n jurul axului central
reprezentat de deficitul cognitiv i integrarea corect a informaiei senzoriale, determinnd
dizabiliti multiple, unele primare, corelate cu afeciunea psihic, i altele secundare,
corelate cu efectele adverse induse de strategiile terapeutice antipsihotice.
Schizofrenia este considerat cea mai sever tulburare mintal i cu cel mai mare
impact asupra funcionalitii i integrrii sociale a persoanelor afectate de boal i, n acelai
timp, cu efecte negative la nivelul percepiei n rndul populaiei generale a suferinelor
psihiatrice. Modelul medical al bolii, corelat cu cercetrile farmacologice i cu apariia
primelor medicamente antipsihotice (etapa psihofarmacologic) (Delay& Deniker, 1952), a
permis abordarea bolii din punct de vedere nosologic, plecnd de la relaia cauz-efect i de
la beneficiile terapeutice ale neurolepticelor (antipsihoticele din prima generaie).
Aceast concepie i dezvoltarea exploziv a neurobiochimiei i a neuroanatomiei au
permis trecerea de la conceptul unitar de Einheitpsychose (psihoz endogen) al lui
Griesinger, prin cel de Dementia praecox (demena precoce), al lui Morel, modele statice i
dominate de analiza predominant fenomenologic a simptomatologiei, fr a urmri relaiile
directe etiopatogenice din cadrul schizofreniei. nsui Kraepelin, fondatorul practic al
conceptului de demen precoce, a fost influenat de fenomenologia german i a separat
teoretic demena precoce de psihozele afective n ediia a V-a, din 1896, a manualului de
Psihiatrie (Kraepelin, 1971), introducnd i formele particulare hebefrenia (Hecker, 1871) i
catatonia (Kahlbaum, 1874), ce au subliniat prognosticul i evoluia defavorabil a
schizofreniei cu debut precoce (hebefrenia) i implicarea componentelor cerebrale de diferite
origini (infecioase, toxice, traumatice) n catatonie.
Eugen Bleuler a definit aceast tulburare mintal sub denumirea de schizofrenie,
plecnd de la conceptul neurologic al modificrilor structurale cerebrale grosiere, termenul de
schizofrenie traducndu-se drept minte despicat, element ce scoate n eviden componenta
cerebral a bolii, tradus prin incapacitatea creierului de a realiza o comunicare corect ntre
structurile neuroanatomice componente (Bleuler et al., 1974).
Constatnd heterogenitatea formelor clinice de schizofrenie, Bleuler discut despre
grupul schizofreniilor, definire ce puncteaz mecanismele patogenice diferite, fcnd
distincia ntre un nucleu central de simptome (simptomatologia primar) i simptome
secundare, dependente de condiiile patogenice diferite.
3
2 ASPECTE EPIDEMIOLOGICE
Pentru schizofrenie, datele epidemiologice sunt extrem de dificil de colectat i
interpretat, din cauza diferenelor existente n criteriile diagnostice i a absenei unui factor
cuantificabil caracteristic exclusiv schizofreniei (simptom sau semn patognomonic, fenotip
biochimic, marker genetic), dar i a diferenelor existente la populaiile studiate (Babagian,
1975).
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme
50o/oooo i 250o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 4o/oo, cu o distribuie n
funcie de sex cvasiegal (raport de 1,4 ntre brbai i femei), iar riscul apariiei
schizofreniei pentru ntreaga durat a vieii este estimat n metanalizele recente la 7,2o/oo, cu
o rat mai nalt n mediile de reziden urbane, comparativ cu mediul rural (McGrath et al.,
2008). Migraia constituie un factor de risc semnificativ, prevalena bolii n cadrul
populaiilor de migrani fiind aproape dubl comparativ cu populaia nativ (1,8), la fel ca i
n cazul rilor cu economii puternice, n comparaie cu cele mai puin dezvoltate (McGrath et
al., 2008). Aceste date statistice sunt corelate pozitiv cu ipotezele privind efectele nfrngerii
sociale (Selten & Cantor-Graae, 2005), ale factorilor nutriionali (McGrath, 1999) i infecioi
(Squires, 2997) n etiologia schizofreniei, efecte mult mai frecvent ntlnite la populaiile
defavorizate din punct de vedere socioeconomic.
n anul 1991, Eaton i colaboratorii au constatat o prevalen a schizofreniei de 3,2
5
(toate cazurile aflate n eviden la un anumit moment), iar riscul pe durata vieii era estimat
la 4,4. Incidena anual (numrul de cazuri noi diagnosticate ntr-un an) este de 0,2, cu o
proporie relativ egal a tulburrii la ambele sexe. Eaton consider c dou treimi din
schizofrenii nu prezint corelaie cu anomaliile de neurodezvoltare sau modificri structurale
cerebrale evideniabile prin tehnici neuroimagistice, acestea fiind prezente numai la o treime
din cazuri.
n circumstanele speciale ale populaiei din ara noastr, innd cont de faptul c
actuala cohort de schizofreni provine din surse de vulnerabilitate neurobiologic impuse de
condiiile anterioare Revoluiei din decembrie 1989 (manevre abortive, calitatea modest a
asistenei obstetricale i maternale), acest raport este inversat.
n evaluarea factorilor de risc pentru schizofrenie, se evideniaz anomaliile de
neurodezvoltare, clasificate n trei mari grupe:
fetale
sunt
principal
reprezentate
de:
mecanisme
vulnerabiliti
genetice
favorizeaz
lezionalitatea
cerebral,
Riscul suicidar n schizofrenie este major, cu rate estimate ntre 10,1% (Philips et al.,
2004) i 22,3% (Osborn et al., 2008), factorii de risc fiind reprezentai de sexul masculin,
vrsta sub 30 de ani, celibatul, izolarea social, lipsa de ocupaie, numrul mare al
recderilor, dispoziia depresiv, adicia la substane psihoactive, cu o mai mare inciden n
cazul subformei paranoide, probabil corelat cu nivelul educaional ridicat, amplificator al
contiinei bolii i al sentimentelor de nesiguran (Halles & Yudofsky, 1999). Suicidul
reprezint, totodat, cea mai frecvent cauz de moarte n condiii nenaturale la persoanele
diagnosticate cu schizofrenie (Kendler, 1986), date recente subliniind amplificarea riscului
suicidar n perioada imediat urmtoare debutului bolii (Palmer, 2005).
Schizofrenia este considerat cea mai sever i invalidant tulburare psihic, din
cauza evoluiei de lung durat i a incapacitrii medico-sociale, profesionale i relaionale
(mania are un tablou clinic la fel de sever, dar evoluie episodic, iar demena debuteaz, de
obicei, la o vrst naintat).
10
3.1
Vulnerabilitatea genetic
Factorii genetici sunt importani n schizofrenie, dar nu este nc sigur care gene sunt
modificate i cum contribuie ele la patogenia bolii sau dac aceleai gene sunt implicate n
toate cazurile cu etiologie genetic. Rudin, n 1918, a apreciat c exist un risc destul de mare
de a dezvolta boala (de 6,2%) pentru un individ care are o rud apropiat cu schizofrenie, dar
exist un risc mai mare (de 8,2%) de a face schizofrenie la indivizii cu rude apropiate care
sufer de o psihoz non-schizofrenic (n cele mai multe cazuri, o tulburare afectiv)
(Smythies, 1998). Un studiu realizat pe gemeni, de ctre Slater i Shields (1953), a relevat
faptul c, n perechile de gemeni n care unul are schizofrenie, prevalenele tulburrilor
afective i ale schizofreniei la cellalt frate sunt similare (Markowa & Wandler, 1986). De
asemenea, alte studii realizate de Farmer (1987), Dalby (1986), la gemenii cu schizofrenie i
tulburare afectiv, sugereaz o anumit legtur ntre cele dou tipuri de psihoze (Varma,
1997). Studiile familiale au artat c un model poligenic este adecvat n schizofrenie, efectele
mai multor gene de risc acionnd aditiv sau multiplicativ.
Principalele date privind vulnerabilitatea genetic din schizofrenie sunt:
Mai multe regiuni ale genomului par a conine gene implicate n schizofrenie: 5q,
3p, 11q, 2q, 1q, 22q, 8p, 6p, 20p, 14q (Levinson et al., 2000) (tabelul 1). La
nivelul acestor regiuni au fost identificate diferite gene: COMT (catecol-o-metiltransferaza) (Egan et al., 2001; Grossman et al., 1992), NRG1 (neuregulina 1)
(Corfas et al., 2004), DTNBP1 (Straub et al., 2002), PRODH2, GRM3, ale cror
variante polimorfice se pare c pot influena susceptibilitatea pentru schizofrenie.
11
facial), del 9q11-q13 (Park et al., 1991; Harrison & Lewis, 2002), del 21q22, dar
i translocaii t(1,8), t(1,7), ceea ce sugereaz c la nivelul regiunilor din aceti
cromozomi se gsesc gene implicate n boal (Demirhan & Tastemir, 2003).
Sporn (2004) sugereaz o corelaie ntre debutul precoce al schizofreniei i
modificrile cromozomiale, n special del22q11.2 (Sporn et al., 2004).
12
Gena
Locus
COMT
22q11
DTNBP1
6p22
NRG1
8p1221
RGS4
1q2122
GRM3
7q2122
DISC1
1q42
G72
13q3234
DAAO
12q24
PPP3CC
8p21
CHRNA7
15q1314
PRODH2
22q11
Akt1
14q2232
corect
la
nivelul
polului
presinaptic,
etap
similar
cu
acestuia
de
receptori
14
prin
apoptoz
repetat.
Meninerea
Vulnerabilitatea neurobiologic
3.2
16
17
de
tip
haloperidol,
poate
fi
considerat
un
indicator
clinic
al
vulnerabilitii
hipodopaminergice.
Hipodopaminergia primar sau secundar, nerecunoscut clinic i abordat
farmacologic cu medicamente antipsihotice cu aciune de blocare excesiv a receptorilor de
tip D2 la nivel bazal, poate crete riscul dezvoltrii de tip neurodegenerativ, model apropiat
de demena cu corpusculi Lewy. Persistena hipodopaminergiei amplific simptomatologia
negativ i depresia, crete riscul manifestrilor de tip extrapiramidal acut sau tardiv
(diskinezia i akatisia tardiv), dar i riscul suicidar. Persistena acestui melanj
subsindromatic poate fi un indicator valid de risc pentru comportamentul autolitic.
Figura 2. Factorii de risc pentru comportamentul suicidar n schizofrenie: factorii clinici, evolutivi i
psihofarmacologici
Evident, rata suicidului este mai mare la cohortele de pacieni tratai pentru perioade
ndelungate (ani) cu substane antipsihotice din prima generaie, dar acest fenomen poate
aprea i la cei cu simptome negative, hiperdopaminergie primar, depresie, n faza
prodromal de risc pentru schizofrenie. Din punctul de vedere al perspectivei
psihofarmacologice, transmisia dopaminergic n patogenia i tratamentul schizofreniei
realizeaz o veritabil intersecie (dopaminic cross), cu modificarea variabil a semnalizrii
ntre polul presinaptic i cel postsinaptic ntre schizofrenia cu simptome predominant pozitive
i schizofrenia cu simptome predominant negative.
18
Figura 3. Variabilitatea semnalizrii dopaminergice ntre polul presinaptic i polul postsinaptic la nivelul
circuitului cortico-bazal n principalele subsindroame din schizofrenie
Ipoteza noradrenergic
Sistemul noradrenergic prezint o particularitate biochimic deosebit, avnd
mecanisme de sintez comune pn la un punct cu dopamina. Activitatea excesiv a
noradrenalinei poate fi asociat cu agitaia psihomotorie, cu anxietatea i activarea prin
mecanisme de heteroreglare a dopaminei.
Blocarea receptorilor alfa2-NA a constituit una din intele terapiei antipsihotice,
aceast aciune psihofarmacologic fiind corelat cu calitatea sedativ a moleculelor
terapeutice. Hipoactivitatea noradrenergic determin inhibiie psihomotorie, apatie,
adinamism, deficien cognitiv i depresie, iar n plan somatic, o tendin la hipotensiune
ortostatic accentuat. Exist suspiciunea c blocarea excesiv a receptorilor alfa2
postsinaptici perturb homeostazia funcional a sistemului noradrenergic, cu activarea
compensatorie hiperergic a grupului de receptori beta, ce poate fi legat de cardiotoxicitate
i cretere n greutate. Ipoteza hiperactivrii betaadrenergice a fost susinut i de unele studii
care au propus utilizarea dozelor mari de betablocante n tratamentul schizofreniei. De altfel,
betablocantele i pstreaz indicaia n corectarea akathisiei induse de antipsihotice.
Ipoteza serotoninergic
Implicarea transmisiei serotoninergice n etiopatogenia schizofreniei este susinut de
urmtoarele modele psihofarmacologice:
19
hiperdopaminergie
cu
reacie
psihotic
acut
(schizofrenia
serotoninergic);
Ipoteza acetilcolinergic
Cogniia n schizofrenie este corelat semnificativ cu nivelul de funcionare a
sistemului
acetilcolinergic.
Blocarea
sistemului
acetilcolinergic
constituie
modelul
un nucleu central (nucleul Meynert) i de foarte muli interneuroni dispui n toate etajele
cerebrale, interneuroni ce asigur comunicarea ntre principalele sisteme de neurotransmisie.
Interneuronii acetilcolinici au i un rol de reglaj. Spre exemplu, prin hiperactivitate
compenseaz deficitul de dopamin. Aciunea excesiv de blocaj a receptorilor de tip D 2,
asociat cu hiperactivitatea acetilcolinic compensatorie, determin psihoza colinergic
central, ce poate aprea concomitent cu intervenia terapeutic antipsihotic, crescnd
agitaia psihomotorie, fenomenele halucinatorii, confuzia i hipertermia. De altfel, acest
mecanism de tip furtun colinergic asociat altor vulnerabiliti poate fi implicat n
etiopatogenia sindromului neuroleptic malign.
Scderea activitii acetilcolinergice faciliteaz transmisia dopaminergic, ameliornd
simptomele extrapiramidale i amplificnd semnalul dopaminergic la nivelul ganglionilor
bazali, mecanism eficient la acest nivel datorit bogiei neuronilor dopaminergici. Acelai
mecanism nu mai este ns valabil la nivelul cortexului frontal, ntruct dezaferentarea
conexiunilor acetilcolinergice nu mai permite semnalizarea dopaminergic.
Utilizarea
substanelor
antiparkinsoniene
pentru
corectarea
simptomelor
GABA/Glutamat
Neurobiochimia cerebral beneficiaz de dou sisteme auxiliare de reglaj, sisteme
ubicuitare la nivelul sistemului nervos central, sistemul activator/excitator, reprezentat de
glutamat, i sistemul inhibitor, reprezentat de GABA.
n ultimul deceniu, argumentele cercetrii fundamentale au permis conturarea unor
modele etiopatogenice n care cele dou sisteme sunt implicate.
Implicarea sistemului GABA n schizofrenie este susinut de numeroase studii
(Wassef, Baker & Kochan, 2003), principalele date fiind urmtoarele:
23
25
Aa cum am susinut n mod repetat, cea mai sever complicaie aprut pe parcursul
naterii este reprezentat de hipoxia i asfixia nou-nscutului, care, pe lng modificrile
cerebrale menionate, vulnerabilizeaz mai multe sisteme (Aggarwal, Deorari & Paul, 2001):
disfuncii
metabolice
complexe
acidoz,
hipoglicemie,
hipocalcemie,
hiponatremie;
cortizol endogen i dopamin. Aceast modificare de ritm circadian este asociat cu creterea
disfunciei cognitive i perturbrile de somn (Wulff & Joyce, 2011). Calcifierea glandei
pineale la pacienii cu schizofrenie poate fi considerat o indicaie de proast evoluie i de
rezisten terapeutic a bolii.
Figura 5. Pacient cu schizofrenie paranoid, tulburri de ritm nictemeral i calcifierea glandei pineale i
a plexurilor coroide, cu evoluie defavorabil, rezistent la tratament
28
hipotensiune arterial;
ateroscleroz;
ateriopatie diabetic.
29
Din datele preliminare ale studiului nostru, la examinarea prin metoda Dopller
transcranian, n schizofrenie se pot evidenia urmtoarele anomalii:
n artera cerebral medie, rezistena i viteza fluxului sanguin sunt mai sczute
dect n artera cerebral posterioar;
viteza fluxului sanguin este foarte sczut n arterele din poligonul anterior (artera
cerebral anterioar i medie), fiind imposibil uneori vizualizarea la Doppler
color;
Sperm ca rezultatele oferite de examenul Doppler transcranian s fie mult mai exacte
i semnificative atunci cnd vom putea utiliza ageni de contrast i metode de influenare a
fluxului sanguin.
Hipoglicemia i deficitul de oxigenare cerebral sunt frecvent consecine ale unor
comorbiditi somatice asociate schizofreniei, independente sau consecutive terapiei cu
substane antipsihotice, consecinele celor dou modificri fiziopatologice fiind corelate cu
pierderea raportului ntre eficacitatea neuroproteciei i progresia potenial a elementelor de
tip neurodegenerativ.
30
3.3
Vulnerabilitatea cognitiv
Calitatea remisiunii confer elemente de siguran, att la nivelul neuroproteciei, ct
secundare:
hipoxia;
blocada colinergic;
31
Datele
hipercortizolemia.
prezumptive
ale
corelaiei
destructurrii
hipocampice
condiiile
Figura 10. Vulnerabilitatea hipocampic indus pe model animal (obolan) de blocarea excesiv a
receptorilor de tip D2 (haloperidol), hipercortizolemie (dexametazon) i blocad colinergic
(atropinizare) (Marinescu, Udritoiu & Mogoant, 2006)
Datele obinute n cadrul experimentului pe model animal sunt sugestive pentru a explica
amplificarea modificrilor structurale hipocampice (scderea numrului de celule,
pignocitoz, degenerescen de tip vacuolar). n condiiile acceptrii modelului experimental
prezentat ca baz a unor extrapolri asupra evoluiei schizofreniei, se poate estima c
intensitatea destructurrii citoarhitecturale hipocampice este direct proporional cu
amplificarea deficitului cognitiv.
Aceste modificri sunt accentuate de recderi frecvente (amplificarea agresiunii
cortizolice), episoade ndelungate de tratament cu antipsihotice (haloperidol) cu capacitate
nalt de blocare prelungit a receptorilor de tip D2 i fenomene extrapiramidale, blocad
colinergic secundar aciunii antipsihoticelor (antipsihotice ce blocheaz receptorii
colinergici
M1 )
sau
medicaiei
antiparkinsoniene.
Este
discutabil
implicarea
3.4
3.5
Vulnerabilitatea psihosocial
Factorii psihosociali joac un rol important att n calitate de declanatori ai
respitalizrilor (de la aproximativ 60% la mai puin de 30% dup doi ani) (Pitschel-Walz et
al., 2001).
Unul dintre efectele negative importante ale disfunciei la nivelul familiei pacientului
schizofren este afectarea cogniiei sociale (procesul cognitiv implicat n modul de a gndi
despre el nsui, despre alii, de interpretare a situaiilor i interaciunilor sociale) i a
abilitilor sociale. Aceste disfuncionaliti comportamentale adugate celorlalte simptome
ale bolii conduc la o construcie mental defectuoas a mediului social n care schizofrenul
triete i la o modalitate inadecvat de a nelege fiecare situaie, n scopul de a interaciona
cu succes cu ceilali, de a percepe stimulii sociali din lumea real, toi aceti factori
conducnd la un prognostic nefavorabil al bolii i la afectarea calitii vieii.
Unul dintre versanii opui acestor aspecte poate fi reprezentat de conceptul de
nfrngere social (Selten & Cantor-Graae, 2005), acesta constituind un factor de risc
redutabil pentru apariia schizofreniei i pentru evoluia nefavorabil a bolii. Conceptul este
susinut i de fondul neurobiologic al schizofreniei, n care receptorii dopaminergici (n
special receptorii D2 striatali) joac un rol important n sensibilizarea sistemului mezolimbic,
aria cerebral implicat n generarea simptomelor psihotice. Studii asupra conceptului de
nfrngere social pe model animal au demonstrat o hiperactivitate dopaminergic n sistemul
mezocorticolimbic, confirmnd legturile dintre experienele sociale negative repetate
(discriminarea imigranilor sau a membrilor din clasele sociale de jos) i dezvoltarea de
tulburri psihotice (Tidey & Miczek, 1996).
ntre aspectele negative importante ale evoluiei nefavorabile a schizofreniei, trebuie
s menionm pierderea aderenei i a complianei la medicaie, proces n care nu sunt
implicai doar pacienii, ci i membrii familiei, furnizorii de servicii de ngrijire i membrii
echipei terapeutice. Este recunoscut faptul c ameliorarea simptomelor n cteva zile de la
iniierea tratamentului cu substane antipsihotice prezice n mod semnificativ rezultatele pe
termen lung ale tratamentului, n timp ce lipsa complianei conduce la dificulti n procesul
de recuperare, att pe termen scurt, ct i pe termen lung.
Chiar dac medicaia antipsihotic i-a dovedit eficacitatea prin reducerea duratei de
spitalizare, la schizofreni internrile repetate i recidivele continu s domine evoluia bolii,
comportamentul antisocial fiind una din consecinele multiple ale bolii. Rata recderilor este,
de asemenea, influenat de numrul evenimentelor de via negative pe parcursul evoluiei
bolii, chiar dac acest numr este mai mic dect cel al evenimentelor care au precedat debutul
schizofreniei, dar pn n prezent rezultatele diverselor studii sunt contradictorii i nu exist
elemente concludente i semnificative statistic despre rolul decisiv al acestor factori
38
Simptome
Substrat neurobiologic
disfuncional/lezional
Suport biochimic
Distorsiunea
realitii
Pozitive
DOLPC stng
(suprastimulare)
Lob temporo-median stng
Hiperactivare DA
Dezorganizare
Negative
Talamus
Lob temporal stng
Cortex cingulat anterior drept
Hipoactivare DA
Dezechilibru DA/5HT
Srcire
psihomotorie
Negative
Dezechilibru DA/5HT
Sindroame
Excitaie
psihomotorie
Mixte
Cortex frontal?
Depresie
Negative
Zona mezolimbic
Hiperactivarea NA,
DA i 5-HT
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT
i DA
Dezechilibru multiplu
Susinerea conceptului pentru cea de-a treia clas de antipsihotice punct de vedere susinut
la Congresul European de Psihiatrie de la Nisa (Falkay, 2003) s-a bazat pe mecanismele
farmacologice total diferite ale aripiprazolului, substan antipsihotic cu mecanism
modulator pentru dopamin (blocant selectiv al receptorilor de tip D3 i agonist parial al
receptorilor D2) i blocant pentru receptorii de tip 5HT3, modificnd interpretarea modelelor
teoretice ale substanelor antipsihotice. Introducnd principalele concepte farmacologice ntrun sistem computaional, am putut obine o diferen de grupare a substanelor antipsihotice
40
41
Figura 13. Modelul vulnerabilitii multiple n schizofrenie, corelat cu etapele evolutive (D. Marinescu)
42
Tulburri de atenie
Atenia voluntar este sczut, pacientul cu schizofrenie fiind incapabil de a-i activa
i focaliza atenia, element constitutiv alturi de dezorganizarea comportamental i a
vorbirii al sindromului de dezorganizare (Brown & Birley, 1968). Hiproprosexia ar putea
reprezenta, totodat, una dintre cauzele tulburrilor de gndire i vorbire, atenia fiind
responsabil de selecia i inhibiia semantic a cuvintelor, tulburarea de atenie fiind corelat
cu leziunile cingulate anterioare (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).
Tulburri afective
La pacienii cu schizofrenie se regsete o discordan ntre exprimarea afectiv i
procesele cognitive, alturnd i celelalte simptome specifice bolii: ambivalen, detaare,
ermetism, bizarerie. La nivel afectiv, schizofrenia prezint ns i unele caracteristici
particulare, pornind de la o regresiune instinctivo-afectiv, caracterizat printr-o
dezorganizare ce ngduie coexistena unor forme normale cu pulsiunile instinctive
manifestate sub forma unor comportamente impulsiv-explozive, trecnd prin indiferena
afectiv sau atimhormie (rceal emoional). Avnd n vedere aceste reacii discordante
(paratimii), Bleuler a introdus noiunea de ambivalen, referindu-se la coexistena aproape
imposibil de conceput a emoiilor, sentimentelor i pasiunilor contrare.
Caracteristice
pacientului
schizofren
sunt
inversiunea
relaiilor
afective,
43
tulburrile gndirii, manifestndu-se prin scderi i modificri ale tonalitii, fading, solilocvie
de dedublare, regresiune pueril, paragramatisme, vorbire impersonal, neologisme, care
conduc la grosolalie mpins pn la schizofazie i verbigeraie. Tulburrile de limbaj din
schizofrenie sunt de simbolizare, putnd fi exprimate att n pictur, ct i n scris (scrisul
invers, n oglind, ornamentri bizare, contorsionri, introduceri ilogice de litere).
Tulburri de percepie
Acestea sunt reprezentate n principal de halucinaii i pseudohalucinaii auditive
(voci), i mai rar de iluzii i cenestopatii. Specific schizofreniei este scindarea Eului ntr-un
dialog compensator, cauzat de retracia social i de fenomenul de regresiune. Totodat,
pacientul schizofren poate conversa cu personaje ce pot fi interpretate ca fiind dumani
personali, care i-au violat intimitatea. Halucinaiile pot fi din domeniul auditiv, tactil,
cenestezic, gustativ, olfactiv, kinestezic sau vizual, n timp ce fenomenul pseudohalucinator
nu reprezint dect manifestarea unei depersonalizri avansate, n care subiectul s-a dedublat,
valoarea pseudohalucinaiilor crescnd dac sunt asociate unui fenomen primar.
Tulburri de personalitate
Trirea apartenenei la Eu (Meinhaftigkeit) (Zubin, Steinhauer & Condray, 1992) este
caracteristic schizofreniei, fiind reprezentat de fenomenele care constau dintr-o trire
particular, n cursul creia actele i strile proprii sunt resimite ca fiind realizate, produse,
conduse sau influenate de alii. Tulburrile de personalitate se refer i la tulburri ale
44
et al., 1956).
cronice, la un nivel similar celui ntlnit la pacienii cu leziuni cerebrale (Kalafi & Torabi,
1996). Declinul cognitiv la schizofrenici este amplificat i de tulburrile perceptive, aceast
simptomatologie nlturnd preocuprile privind cunoaterea i nelegerea corespunztoare a
lumii exterioare (Agerbo et al., 2004).
recderea, reprezentat de apariia unui nou episod psihotic dup cel puin 6 luni de la
remisiune.
46
schizofrenie.
Tabelul 3. Diferenele ntre sistemele de clasificare a formelor de schizofrenie
ICD-10
DSM-IV
Schizofrenia n ICD-10
47
c) halucinaii auditive sub forma unui comentariu continuu ori dialog despre
comportamentul subiectului sau alte tipuri de halucinaii auditive, venind dintr-o
anumit parte a corpului;
d) idei delirante persistente, de orice fel, cultural inadecvate i complet imposibile, de
pild: idei delirante de identitate politic sau religioas, capacitate i puteri
supranaturale;
e) halucinaii persistente, de orice tip, nsoite fie de idei delirante temporare sau abia
schiate, fr un coninut afectiv clar, fie de idei de supraevaluare persistente, sau
halucinaii care apar zilnic, timp de mai multe zile sau luni succesiv;
f) ntreruperi sau alterri prin interpolare n cursul gndirii, din care rezult incoeren,
vorbire irelevant sau neologisme;
g) comportament catatonic, cum ar fi: excitaie, postur catatonic, flexibilitate ceroas,
negativism, mutism, stupor;
h) simptome negative: apatie marcant, srcire a vorbirii, rcirea sau incongruena
rspunsurilor emoionale (care, de obicei, au ca rezultat retragerea social i scderea
performanelor); trebuie specificat c aceste simptome nu se datoreaz depresiei sau
medicaiei antipsihotice;
i) modificare semnificativ i intens n calitatea global a unor aspecte ale
comportamentului, ce se manifest prin lips de interes, de finalitate, inutilitate,
atitudine de tip autorepliere i retragere social.
Diagnosticul de schizofrenie necesit ca cel puin un simptom foarte clar (i, de
obicei, dou sau mai multe, dac sunt mai puin clar conturate), aparinnd oricreia dintre
grupele de la (a) la (d), sau cel puin dou simptome din grupele de la (e) la (h) s fie n mod
clar prezente n majoritatea timpului pentru o perioad de peste o lun. Strile psihice care
ntrunesc aceste exigene simptomatice, dar au durata de manifestare sub o lun (n condiiile
prezenei sau absenei terapiei) trebuie s fie diagnosticate iniial drept tulburri psihotice
acute schizophrenia-like (F.23.2) i, ulterior, reclasificate ca schizofrenie n condiiile
persistenei simptomelor.
Schizofrenia paranoid (F.20.0)
Pentru sistemul diagnostic ICD-10, schizofrenia paranoid reprezint tipul cel mai
comun de schizofrenie, cu un tabloul clinic dominat de deliruri relativ stabile, de obicei
paranoide, nsoite de regul de halucinaii, n special auditive, i de alte tulburri perceptive.
Tulburrile afectivitii, voinei i limbajului i simptomele catatonice nu sunt proeminente.
48
Tulburarea de gndire poate fi evident n strile acute, dar nu mpiedic descrierea clar a
ideilor delirante i a halucinaiilor tipice. Sunt prezente iritabilitatea, accesele de furie,
anxietatea i suspiciozitatea. Simptomele negative (aplatizarea afectiv, afectarea voinei)
sunt adesea prezente, fr a domina tabloul clinic. Evoluia schizofreniei paranoide poate fi
episodic (cu remisiuni pariale complete) sau cronic, caz n care simptomele floride
persist, fcnd dificil identificarea episoadelor distincte. Debutul este mai tardiv dect n
formele de schizofrenie hebefrenic sau catatonic, acestei forme fiindu-i caracteristice ideile
delirante de control, influen sau pasivitate i convingerea de tip persecutoriu, care prezint
ns i un determinism sociocultural. Forma paranoid trebuie s ndeplineasc criteriile
generale pentru diagnosticul de schizofrenie, diagnosticul diferenial fcndu-se cu psihozele
induse de substanele psihoactive i cele epileptice.
Schizofrenia dezorganizat (hebefrenic) (F.20.1)
Aceast form de schizofrenie este caracterizat de discursul i comportamentul
dezorganizat, aplatizare afectiv, absena sindromului catatonic, idei delirante i halucinaii
fragmentare. Debuteaz n adolescen (ntre 15 i 25 de ani), cu dezvoltarea insidioas a unei
simptomatologii caracterizate prin abulie, aplatizare afectiv, deteriorarea habitudinilor,
modificri discomportamentale i deficit cognitiv. Prognosticul pe termen lung este rezervat,
din cauza dezvoltrii rapide a simptomelor negative, iar evoluia bolii este continu, cu
schimbri afective proeminente, delir i halucinaii efemere i fragmentare, comportament
iresponsabil i imprevizibil, manierisme, grimase, acuze hipocondriace, stereotipii verbale,
care nsoesc o dispoziie superficial i inadecvat, cu tendin la retragere social.
Diagnosticul de hebefrenie trebuie s fie elaborat pentru prima dat numai la adolesceni i
aduli tineri, pentru certitudine diagnostic fiind necesar, de obicei, o perioad de observaie
a simptomatologiei de 2-3 luni.
Schizofrenia catatonic (F.20.2)
Aceast form de schizofrenie este dominat de cel puin dou simptome n tabloul
clinic manifestat prin imobilitate motorie de tip stuporos sau cataleptic, alternnd cu agitaie
extrem, negativism, mutism, conduite motorii particulare (stereotipii, manierisme, grimase
bizare), ecolalie, ecopraxie. Debuteaz la vrsta cea mai tnr, cu o evoluie ndelungat i
cu cel mai redus nivel de funcionare social, n prezent fiind rar ntlnit. Diagnosticul
diferenial se face fa de celelalte forme de schizofrenie n care pot fi ntlnite simptome
49
catatonice izolate i afeciuni medicale (encefalita viral, tumori de lob frontal, porfirie) sau
condiii toxice. Fenomenele catatonice se pot asocia oneiroidiei, cu halucinaii scenice vii.
Schizofrenia nedifereniat (F.20.3)
Conform ICD-10, schizofrenia nedifereniat include strile ce ntrunesc criteriile
diagnosticului general pentru schizofrenie, dar nu sunt concordante cu nici una din
subformele paranoid, hebefrenic sau catatonic, ori manifest trsturi comune mai multor
tipuri, fr o clar predominan a unui set particular de caracteristici diagnostice,
excluzndu-se schizofrenia rezidual i depresia post-schizofrenic. Aceast form de
schizofrenie mai este cunoscut i ca schizofrenie atipic.
Depresia post-schizofrenic (F.20.4)
Aceast form de schizofrenie reprezint un episod depresiv prelungit, consecin a
schizofreniei, ale crei simptome (pozitive, dar mai ales negative) sunt nc prezente, fr a
mai domina tabloul clinic. Simptomatologia depresiv nu ntrunete criteriile unui episod
depresiv major, fiind dificil de evaluat etiopatogenia acestor simptome. Depresia postschizofrenic asociaz un risc suicidar crescut. Diagnosticul se justific doar dac simptomele
depresive sunt proeminente, produc suferin i au fost prezente cel puin dou sptmni.
Schizofrenia rezidual (F.20.5)
Se refer la formele clinice lipsite de simptome psihotice proeminente, care au ntrunit
n trecut criteriile diagnostice de schizofrenie i prezint n continuare manifestri
caracteristice bolii. ICD-10 consider aceast form drept un stadiu cronic al schizofreniei, cu
progresul clar al simptomatologiei de la un stadiu iniial la o stare tardiv cu simptome
negative i deteriorri durabile, dar nu n mod obligatoriu ireversibile. Criterii diagnostice:
istoric pozitiv pentru cel puin un episod psihotic clar ce ntrunete criteriile
diagnostice pentru schizofrenie;
50
absena demenei sau a altei patologii organice cerebrale; absena depresiei cronice
sau a hospitalismului, suficiente pentru a explica afectrile negative.
Schizofrenia simpl (F.20.6)
n conformitate cu ICD-10, schizofrenia simpl este o tulburare rar, cu o dezvoltare
CRITERII DIAGNOSTICE
A. Simptome caracteristice: dou sau mai multe dintre urmtoarele simptome, fiecare
fiind prezent o perioad semnificativ de timp, pe parcursul unei luni (sau mai puin, dac a
fost tratat cu succes):
1. ideaie delirant
2. halucinaii
3. discurs dezorganizat (de exemplu, deraiere sau incoeren)
4. comportament catatonic sau major dezorganizat
5. simptome negative (aplatizare afectiv, alogie sau avoliie).
51
Not: este necesar numai un simptom A dac delirul este bizar sau halucinaiile sunt
sub forma vocilor comentative sau care discut ntre ele.
B. Disfuncie social/ocupaional. Un sector important al funcionrii cum ar fi
munca, relaiile interpersonale, grija fa de propria persoan este puternic afectat, sub
nivelul anterior de la debutul afeciunii, pentru o perioad semnificativ de timp (dac
debutul este n copilrie sau adolescen, referina se face la incapacitatea atingerii unui nivel
social, educaional sau ocupaional corespunztor ateptrilor).
C. Durata: manifestrile permanente ale tulburrii persist timp de cel puin 6 luni.
Aceast perioad de 6 luni trebuie s includ cel puin o lun (sau mai puin, n cazul terapiei
eficace) cu simptome de tip A (ale fazei active) i poate include perioade n care sunt
prezente numai simptome reziduale sau ale fazei prodromale. Pe parcursul perioadelor cu
simptome prodromale sau reziduale, manifestrile tulburrii pot fi simptome negative ori
dou sau mai multe simptome de tip A, dar ntr-o form i intensitate atenuate (de exemplu,
convingeri ciudate, experiene perceptuale neobinuite).
D. Excluderea tulburrilor schizoafective i afective: tulburarea schizoafectiv i
tulburarea dispoziional cu elemente psihotice vor fi excluse n baza urmtoarelor:
1. absena unui episod major depresiv, maniacal sau mixt concomitent cu
simptomele fazei acute;
2. dac exist modificri episodice ale afectivitii n timpul fazei acute, durata
acestora va fi scurt comparativ cu perioadele active i reziduale ale bolii.
E. Excluderea abuzului de droguri sau alte substane i a condiiilor medicale:
tulburarea nu este determinat de efectul fiziologic direct al unei substane (abuz de drog,
medicament) sau al unei condiii medicale generale.
F. Relaia cu o tulburare pervaziv de dezvoltare: dac exist istoric de tulburare
autist sau alt tulburare pervaziv, diagnosticul adiional de schizofrenie va fi exprimat
numai n cazul prezenei certe a delirului sau halucinaiilor timp de cel puin o lun (sau mai
puin n caz de tratament eficace). Diagnosticul de schizofrenie impune prezena de simptome
din cel puin dou grupuri descrise mai sus. Simptomele dintr-un singur grup sunt suficiente
doar n cazul n care delirul este bizar sau halucinaiile constau n voci care comenteaz
comportamentul sau gndurile pacientului ori voci care discut ntre ele. Fiecare simptom
trebuie s fie prezent pentru o perioad semnificativ de timp, pe parcursul unei luni (sau mai
puin n cazul tratamentului eficace).
Tipurile clinice conform DSM-IV sunt definite de simptomele predominante la
momentul evalurii, dei implicaiile prognostice i terapeutice sunt variabile. Diagnosticul
52
este bazat pe tabloul clinic la cea mai recent evaluare sau la internarea n clinic i poate s
varieze n timp.
53
5 MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
n scopul meninerii concepiei unitare privind medicaia antipsihotic i strategiile
terapeutice din schizofrenie, am optat pentru prezentarea punctelor de vedere exprimate de
Asociaia Romn de Psihiatrie i Psihoterapie i de Societatea Romn de Psihiatrie
Biologic i Psihofarmacologie n Ghidul de terapie farmacologic pentru schizofrenie
(Udritoiu & Marinescu, 2012).
5.1
Antipsihotice convenionale/neuroleptice
54
DCI
Condiionare
Doze uzuale
Chlorpromazinum
Levomepromazinum
Comprimate 25 mg
25-100 mg/zi
Fiole 25 mg
Haloperidolum
Comprimate 5 mg
Fiole 5 mg
Clopentixolum
20-150 mg/zi
DCI
Condiionare
Doze uzuale
Flupentixolum
Fiole 20 mg
55
Clopentixolum
Fiole 200 mg
200 mg/sptmn
Haloperidolum
Fiole 50 mg
50 mg/3-4 sptmni
decanoat
Tabelul 6. Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale
Autori
Procentaj recderi
3,5
69%
29%
55%
80%
70%
59%
82%
56
5.2
scurt, sunt descrise ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect
antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS (Pierre, 2005).
Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, fiind introdus n anii 60 i 70, urmat apoi de
risperidon, olanzapin, amisulprid, quetiapin, aripiprazol, ziprasidon, paliperidon i
sertindol.
Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 postsinaptici, ele difer
prin capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au
afiniti foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici, ocuparea
selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic
(blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de neurotransmitori.
Metaanaliza lui Davis (2003) i studiul CATIE (Lieberman, 2005) au demonstrat eficacitatea
superioar asupra cogniiei i simptomelor negative a antipsihoticelor novel.
57
Clasificare
Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon soluie
oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin), preparate pentru administrarea acut
intramuscular (olanzapin, aripiprazol, ziprasidon) i formulri injectabile cu eliberare
prelungit (risperidon, olanzapin, aripiprazol, paliperidon). Eficacitatea terapeutic n
simptomele pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung
i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare.
Amisulprid
Este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i
postsinaptici n mod dependent de doz. n studiile controlate la pacieni cu episod acut,
amisulpridul a avut o eficacitate similar celei a antipsihoticelor convenionale asupra
simptomelor pozitive, dar net superioar asupra simptomelor negative i depresive, incluznd
tendinele suicidare.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n
cazul antipsihoticelor convenionale. Au mai fost observate insomnie, anxietate, cretere n
greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).
Aripiprazol
Exercit o aciune combinat de agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici
D2 i serotoninergici 5HT1A i de antagonist al receptorilor serotoninergici 5HT2A. S-au
constatat proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i
proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro,
aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3,
receptorii serotoninergici 5HT1A i 5HT2A i afinitate moderat pentru receptorii
dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C i 5HT7, receptorii alfa-1 adrenergici i receptorii
histaminergici H1. Datorit proprietilor agonistice prodopaminergice (agonist parial),
58
59
Loxapin
Loxapina este un antipsihotic cu poziie intermediar ntre neuroleptice i substanele
antipsihotice atipice, avnd o aciune blocant att la nivelul receptorilor de tip 5HT, ct i
DA, care prezint actual o form de administrare particular (pulbere unidoz de inhalat, 4,5
mg, respectiv 9,1 mg). Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agitaiei uoare
pn la moderate la pacienii aduli cu schizofrenie, n doz iniial recomandat de 9,1 mg,
iar n cazul n care este necesar o a doua doz, aceasta poate fi administrat dup 2 ore. Nu
trebuie administrate mai mult de dou doze. Dup obinerea controlului simptomelor agitaiei
acute, se va trece la administrarea terapiei antipsihotice conform managementului terapeutic
medicamentos individualizat cazului respectiv.
Preparatul trebuie administrat numai n mediu spitalicesc, sub supraveghere, existnd
riscul instalrii bronhospasmului, efect secundar ntlnit mai rar la pacienii cu schizofrenie i
agitaie psihomotorie i frecvent la schizofrenii cu antecedente de astm bronic sau BPOC. n
cazul apariiei bronhospasmului, acesta trebuie tratat cu bronhodilatator beta-agonist cu
aciune de scurt durat, iar antipsihoticul nu trebuie readministrat. Din aceste motive,
pacienii trebuie inui sub observaie n prima or dup fiecare doz, pentru semne i
simptome de bronhospasm.
Este contraindicat utilizarea preparatului n alte circumstane etiopatogenice ale
agitaiei psihomotorii sau la persoane vrstnice.
Olanzapin
Olanzapina are aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6,
5HT7, H1, M1 i alpha-2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2,
exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte
extrapiramidale fiind minimizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de
la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6 i 5HT7
i confer o aciune procognitiv. Olanzapina a fost superioar haloperidolului n simptomele
negative, afective (anxietate/depresie) i cognitive, la pacienii cu exacerbare acut a
schizofreniei. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient precum
clozapina i superioar haloperidolului.
60
indicaii
fiind
tulburarea
psihotic
acut,
schizofrenia
tulburarea
Quetiapina XR
Exist argumente psihofarmacologice i clinice care susin c cele dou forme
farmaceutice ale quetiapinei respectiv quetiapina cu eliberare imediat (Quetiapina IR) i
quetiapina cu eliberare prelungit (Quetiapina XR) nu sunt asimilabile.
Efectul central asupra receptorilor dopaminici de tip D2: quetiapina XR realizeaz o
ocupare constant pe parcursul unei zile i poate fi administrat o singur dat pe zi (Nord,
Farde, 2011). Profilul psihofarmacologic de binding pentru receptorii D2 este diferit,
confirmnd faptul c cele dou forme de prezentare sunt, de fapt, medicamente cu aciune
farmacologic difereniat, fapt confirmat i de atingerea nivelului plasmatic i de instalarea
efectului terapeutic difereniat ntre cele dou preparate: 2-3 zile pentru Quetiapina XR i 7 zile
numai pentru titrarea Quetiapinei IR.
Quetiapina XR genereaz o cantitate mai mare de norquetiapin (metabolitul activ) cu
peak plasmatic constant, spre deosebire de Quetiapina IR. Pe lng efectele asupra
receptorilor D2 i asupra sistemului serotoninergic, norquetiapina acioneaz i ca blocant al
transporterilor pentru noradrenalin, ceea ce aduce importante beneficii pentru deficitul
cognitiv i simptomatologia negativ din schizofrenie.
Din punct de vedere clinic, exist categorii de pacieni cu risc nalt de decompensare
la trecerea de la Quetiapin XR la Quetiapin IR: pacieni cu schizofrenie i tulburare
afectiv bipolar stabilizai cu Quetiapin XR, pacieni spitalizai cu schizofrenie ce necesit
atingerea rapid a dozei terapeutice (600-1000 mg) pentru control al simptomelor specifice i
ale celor discomportamentale auto- i heteroagresive.
Risperidon
Este un antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate ridicat pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. De asemenea, se leag de receptorii alfa 1adrenergici i mai puin de receptorii H1-histaminergici i alfa 2-adrenergici, fr afinitate
pentru receptorii colinergici. Dei risperidona este un potent antagonist D2, considerat a
mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice,
induce mai puin depresia activitii motorii i catalepsia. Antagonismul central echilibrat al
62
Sertindol
Are efect inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i
efect de echilibrare prin inhibiia receptorilor centrali dopaminergici D2 i serotoninergici
5HT2, ca i a receptorilor 1-adrenergici.
Sertindolul acioneaz complex asupra simptomelor pozitive, negative, discognitive,
ameliornd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de
prim alegere n schizofrenia cu rezisten terapeutic.
Produsul nu are efecte anticolinergice, nu influeneaz prolactina, prezint risc sczut
de efecte extrapiramidale i de sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu
produce sedare excesiv. De asemenea, nu determin sindrom metabolic, dar prezint risc de
prelungire a intervalului QT.
Ziprasidon
Este antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i pe receptorii serotoninergici de tip
5HT2A i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin
i noradrenalin este datorat efectului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici
alpha-1, proprieti particulare ce pot conferi medicamentului i efect antidepresiv. Nu are
aciune antimuscarinic (efect procognitiv), avnd efect minim pe receptorii histaminici, fr
sedare excesiv.
Ziprasidona a manifestat o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu
tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. Este bine tolerat, n
special datorit frecvenei joase a EPS i absenei creterii n greutate. Au mai fost raportate
grea, constipaie, somnolen i ameeal. Trebuie monitorizat intervalul QTc.
63
DCI
Amisulpridum
Doz
Prezentare
(mg)
200-800
200-600
Aciune
D2/D3
5-HT2 antagonist i modulator
al transmisiei dopaminergice
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2,
5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4
Comprimate 5, 10 mg,
Olanzapinum
10-20
Antagonist
D1/D2/D4/5-
HT2C/M3/M4
(orodispersabile)
Paliperidonum
Quetiapinum
Comprimate
cu
eliberare
prelungit, de 3, 6, 9, sau 12 mg
3-12
activ
risperidonum,
cu
al
aceleai
proprieti farmacologice
300-800
Tablete de 1, 2, 3, 4 mg
Risperidonum
Metabolit
D2/5-HT2
moderat
-2
antagonist
Puternic antagonist 5-HT2/D2
(parial)
Blocant al receptorilor D2,
Sertindolum
4-20
Ziprasidonum
64
80-160
5-HT2/D2 antagonist
DCI/Comercial
Doz (mg)
Prezentare
Aciune
Antagonist
(Zyp-Adhera)
solvent
HT2C/M3/M4
405 mg 4 spt.
D1/D2/D4/5-
Flacon
25
mg,
37,5 mg i 50 mg
respectiv 400 mg
iar Doza
iniial
parial
fa
de
i receptorii dopaminei D2 i
Aripiprazolum
aripiprazol,
(Abilify
Maintena)
fiecare
ml
antagonism fa de receptorii
de 400 mg
suspensie conine
serotoninei 5-HT2A
aripiprazol 200 mg
Sering
preumplut
paliperidon,
sptmn
(Xeplion)
echivalent
paliperidon
25 Doza
lunar
mai blocheaz
receptorii
H1
65
cei
Doza
int
de
olanzapin
Zypadhera
administrat oral
de tratament cu Zypadhera
210 mg/2 sptmni sau 405 150 mg/2 sptmni sau 300 mg/4
10 mg/zi
15 mg/zi
mg/4 sptmni
sptmni
20 mg/zi
DCI
Doz
Prezentare
Comprimate
Quetiapinum XR
cu
eliberare
200-1000
mg/zi
Aciune
D2/5-HT2 i moderat 2 antagonist
AP convenional
AP atipic
Pozitive
+++
+++
Negative
+-
+++
Disfuncionaliti cognitive
++
69
Depresive
+-
++
Agitaie psihomotorie
+++
+++
Inhibiie psihomotorie
++
C. Perioada de stabilizare/ntreinere
Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea
mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea
eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive.
Scopurile tratamentului prelungit sunt de a se asigura c nivelul de funcionare i calitatea
vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate, iar
efectele secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi de exemplu, simptome negative sau depresive
poate fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup
primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de
meninere. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel
de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani
dup dispariia simptomelor psihotice.
Aderena i compliana la tratament pot fi semnificativ mbuntite prin utilizarea
antipsihoticelor atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin, aripiprazol,
paliperidon) sau cu administrare oral (quetiapin XR). Antipsihoticele atipice injectabile cu
aciune prelungit conserv eficacitatea produsului oral, cu scderea semnificativ a riscului
apariiei efectelor adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol,
flufenazin) este limitat pentru cazurile cu evoluie prelungit (episoade multiple,
comportament
disruptiv,
tratamente
prelungite
cu
antipsihotice
convenionale
neuroleptice), fiind considerat depit etapa etiopatogenic. Pentru aceste cazuri este
necesar augmentarea ngrijirilor cu caracter psihosocial.
D. Rspuns insuficient rezisten terapeutic
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de
pacieni care rspund slab sau parial la tratamentul antipsihotic. Recomandrile cu privire la
durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii
autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou
70
71
n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint
intoleran la glucoz, se poate trece la aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc
nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice).
Not: Manifestrile convulsive pot aprea la o treime din cazurile tratate cu
clozapin, iar discrazia sanguin, la 0,2-0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin.
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor,
individualizarea tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei, n condiiile
apariiei sau persistenei riscurilor determinate de efectul advers.
Efecte adverse
AP convenional
AP atipic
Simptome extrapiramidale
+++
Hiperprolactinemie
++
Diskinezie tardiv
+++
+-
Hipotensiune ortostatic
++
+-
Prelungirea intervalului QT
+++
+-
Sindrom metabolic
++
Crize comiiale
Diabet zaharat
Moarte subit
++
+++
+-
Sindrom serotoninergic*
+-
Deteriorare cognitiv
++
+-
72
Modificarea profilului
Antipsihotic
Cretere n greutate
Risc de diabet
Clozapin
+++
Olanzapin
+++
Risperidon
++
Quetiapin
++
Aripiprazol
+/
Ziprasidon
+/
Paliperidona
+/
lipidic
D= rezultate contradictorii
Tabelul 14. Monitorizarea tratamentului cu AP atipice
Iniiere
Istoricul
12
spt.
spt.
spt.
personal/ X
familial
Greutate (BMI)
Circumferina
X
X
abdominal
Tensiunea arterial
Profilul
glucidic X
rapid
Profilul lipidic rapid
antipsihoticelor
convenionale
(neuroleptice).
Eficacitatea
medicamentelor
74
justificativ pentru instituiile psihiatrice (Scheff, 1999) i care a oferit, ulterior, muniie
curentelor antipsihiatrie, n care devenea un mit (Szasz, 1974).
Cauzele bolilor psihice, metodele diagnostice, diferenele existente ntre distribuia pe
sexe, categorii de vrst, etnice sau rasiale n ceea ce privete incidena tulburrilor
psihiatrice au constituit tot attea subiecte de contradicie ntre cele dou discipline aflate n
prezent de aceeai parte a baricadei n susinerea pacientului psihic. n acest sens, remarcm
deja frecventa utilizare a unor concepte precum stigm, (re)integrare i sprijin social, status
social i ocupaional, cogniie social ori theory of mind n abordarea modern a bolilor
psihice. n plus, ntr-o societate contemporan dominat de elementul economic al vieii,
analiza costurilor socioeconomice ale tulburrile psihiatrice, ale dizabilitilor induse de
acestea la nivelul individului (conform raportului Organizaiei Mondiale a Sntii din 2004,
alturi de bolile cardiovasculare, bolile psihice sunt principalele cauze generatoare de
dizabiliti) reprezint una dintre preocuprile majore ale organizaiilor i instituiilor
implicate n sntatea mintal, sociologia medical regsindu-i terenul propice de
desfurare i aciune.
Construirea modelului complex al tulburrilor psihiatrice a trebuit astfel s in cont
de o serie de factori extrem de importani precum determinismul neurobiologic al acestora i
influena modelului medical, consecinele socioeconomice pe care le au asupra persoanelor
afectate i specificul sociocultural al acestor persoane sau impactul pe care boala psihic l
are asupra strii de sntate general a individului (Marinescu & Prlog, 2010).
Implicarea factorilor sociali n etiologia acestor tulburri nu este nc pe deplin
elucidat, o serie de teorii emise anterior fiind infirmate de cercetrile recente, dar pot fi luate
n considerare urmtoarele aspecte legate de un adevrat complex vulnerabilizant psihosocio-cultural al schizofreniei i tulburrilor psihotice:
75
76
legtura ntre boal i nivelul social al pacientului fiind una cu o posibil dubl determinare
de tipul cauz-efect (Agerbo et al., 2004).
Ipoteza cauzalitii sociale a schizofreniei s-a bazat pe amplificarea stresului social
generat de adversitatea social manifestat n faa pacienilor cu tulburri psihiatrice majore n
general i a celor cu schizofrenie n special (Tarrant & Jones, 1999; Prlog, Andronic & Matei,
2009), capacitatea sczut de coping, asociat cu o vulnerabilitate genetic, putnd constitui
unul dintre elementele cu un potenial important n declanarea bolii (Wicks et al., 2005).
Acestor factori li s-au adugat naterea i dezvoltarea n mediul urban, care presupuneau i
apariia conceptului de eec social (deriv social), concept considerat a avea, la rndul su, o
influen semnificativ n apariia bolii (Selten JP, Cantor-Graae, 2005; Marcelis, Takei & van
Os, 1999).
Migraia a fost considerat, nc de la nceputul studierii cauzelor schizofreniei
(Odergard, 1932), un factor de risc major, cu o cretere a incidenei schizofreniei de pn la
3,7 ori fa de populaia normal, remarcndu-se ns patternuri diferite ale impactului acestui
fenomen socioeconomic n funcie de specificul etnic i cultural al populaiei migrante, dar i
cel al rii de adopie (van Os, Castle & Takei, 1996). Influena fenomenului migraiei asupra
apariiei i evoluiei schizofreniei a fost contrazis de-a lungul timpului, considerndu-se c
diferenele de ordin cultural privind percepia i interpretarea simptomatologiei bolii, inclusiv
la nivelul psihiatrului clinician, pot modifica n mod categoric procesul de diagnosticare i,
implicit, datele epidemiologice. Studiile de epidemiologie comparativ ntre rile de origine
i cele de adopie au remarcat att diferene, ct i similitudini semnificative din punct de
vedere statistic, ce vin s susin rolul migraiei n etiopatogenia psihosocial a schizofreniei,
populaia din aceast categorie aflndu-se i n categoria de risc major a minoritilor etnice i
socioeconomice (Hickling, McKenzie & Mullen, 1999; King, Coker & Leavey, 1994;
Cooper, 2005).
Relaionarea social att la nivelul microgrupului familial, ct i la cel al anturajului
i al grupului social de apartenen este, de asemenea, un element al relaiei duale cauzefect ntre factorii sociali i schizofrenie. Dac anterior menionam c disfuncionalitile de
ordin emoional i comunicaional la nivelul familiei joac un rol extrem de important n
etiopatogenia bolii, consecinele acestora se numr ntre elementele ce conduc la
amplificarea stresului social ca factor perturbator al evoluiei schizofreniei, generndu-se, din
acest punct de vedere, un adevrat cerc vicios ce scade ansele unui prognostic favorabil pe
termen lung (Prlog et al., 2011). Cercetrile referitoare la impactul social al schizofreniei au
relevat faptul c, n comparaie cu populaia general, pacienii suferinzi de schizofrenie
77
prezint de ase ori mai multe anse pentru celibat, manifestnd i o dizabilitate important
de a dezvolta i menine o relaie pe termen lung (MacCabe, Koupil & Leon, 2009).
Un alt aspect important al implicrii factorilor psihosociali n apariia i evoluia
schizofreniei este reprezentat de anomaliile comportamentale premorbide din perioada
copilriei, datele din literatura de specialitate demonstrnd o corelaie direct ntre
funcionarea psihosocial defectual n perioada copilriei i adolescenei i prezena
ulterioar a diagnosticului de schizofrenie (Van Os et al., 1995; Done et al., 1994).
Prezena acestor manifestri discomportamentale n perioada copilriei sau
adolescenei se asociaz i cu deteriorarea poziiei sociale a individului, n cadrul micro- sau
macrogrupului social n care acesta evolueaz, abaterea de la normele prestabilite conducnd
la ostilitate i izolare social. Din acest punct de vedere, inabilitatea de relaionare i
convieuire social n aceste perioade de via poate fi considerat manifestare timpurie a
vulnerabilitii pentru dezvoltarea tulburrilor psihotice i a schizofreniei la vrsta adult
(Cannon et al., 1997). Aceste fenomene precoce, privite ca un posibil marker pentru
dezvoltarea ulterioar a schizofreniei, pot fi de origine neurodegenerativ, aceleai
mecanisme biologice care conduc la apariia schizofreniei la maturitate putnd fi i cauza
tulburrilor de atenie, a distorsiunilor perceptive sau a inabilitilor de expresie emoional la
vrst tnr, afectnd astfel n mod negativ funcionarea social a individului (Weinberger,
1987; Prlog, Dutescu & Andronic, 2012).
Disfuncionalitile sociale ale pacienilor cu schizofrenie nu se rezum, aadar, doar
la perioada de evoluie a bolii, putnd fi interpretate ca elemente generate de condiiile de
spitalizare sau de efectele medicaiei psihotrope, studiile longitudinale remarcnd o stabilitate
a acestora n timp i, mai important, prezena lor n perioada prodromal, predicionnd
debutul simptomatologiei psihotice cu aproximativ 1 an (Cornblatt, 2007).
Mai mult, datele din literatura de specialitate subliniaz importana deficitului de
funcionare social a pacienilor cu schizofrenie n estimarea prognosticului bolii i n
elaborarea strategiilor terapeutice (Kim & Han, 1997; Couture, Penn & Roberts, 2006).
Astfel, deficitul funcional grav este menionat ca un indicator al evoluiei nefavorabile, fiind
asociat cu disfuncionalitile cognitive specifice simptomatologiei negative din schizofrenie
i n special cu inabilitile din domeniul cogniiei sociale i al theory of mind.
78
6.1
sociale, tot mai des ntlnit n literatura de specialitate, atunci cnd se face referire la cauzele,
dar mai ales la efectele tulburrilor psihiatrice majore. Domeniul social al cogniiei i, asociat
lui, theory of mind, reprezint dou concepte complementare, specifice fiinei umane ca parte
a unui grup i generatoare a abilitilor de relaionare ntre membrii grupului, fiind n prezent
subiectul a numeroase studii privind impactul pe care o serie de boli psihice, precum
schizofrenia i tulburrile psihotice, boala bipolar ori depresia major, le au asupra evoluiei
sociale a individului.
Cogniia social a suscitat un interes deosebit n cercetrile multidisciplinare, nsi
definirea acestui concept fiind un proces ndelungat i contradictoriu, iar intricarea sa ntre
elementele care pot caracteriza patologia psihiatric fiind privit cu reinere. ntr-o prim
accepiune, cogniia social (cognitive miser) a fcut referire la modul n care oamenii
gndesc despre lume i se gndesc la modul n care gndesc despre lume, precum i la
abilitatea de a utiliza formule cognitive care nlocuiesc informaiile de baz n procesele
decizionale (Fiske & Taylor, 1984). Ulterior, o serie ntreag de definiii i alocri de domenii
de cercetare au condus la o abordare complex a acestui concept.
Astfel, cogniia social nu reprezint o teorie singular, ci mai degrab poate fi vzut
ca o colecie de perspective teoretice, precum percepia social, recunoaterea emoiilor,
cunoaterea i respectarea normelor sociale, bazate pe convingerea c procesele cognitive i
de reprezentare sunt fundamentale pentru nelegerea rspunsurilor fiinei umane n context
social (Carlston & Smith, 1996).
Putem include sub aceast umbrel factorii comportamentali implicai n procesarea
informaiilor sociale, codarea, stocarea, reactualizarea i organizarea informaiilor necesare n
contextul social i putem, de asemenea, sublinia rolul jucat de factorul emoional n acest
context. Din punctul de vedere al psihologiei sociale, putem privi cogniia social ca fiind
modul de a gndi, simi i influena relaiile interumane, n timp ce cognitivitii au considerat-o
drept complexul de abiliti mentale primare ce include percepia, nvarea i memoria
(Prlog, Roman & Andronic, 2011).
Ariile majore de aciune ale acestei abiliti cognitive sunt reprezentate de procesele
de atribuire (identificare i recunoatere a expresivitii faciale), percepia social (expresia i
micarea
privirii
interlocutorului,
limbajul
spaiului,
expresivitatea
dinamic
80
Sulcusul temporal superior (STS) este asociat cu nelegerea sensului aciunilor altor
persoane, cu cauzalitatea i intenionalitatea propriilor aciuni, cu sentimentul de
ncredere, perceperea micrilor corporale i ale ochilor, precum i cu responsivitatea
facial.
ale zonelor cerebrale mai sus menionate, se ntlnesc n entiti nosologice precum
schizofrenia i tulburrile psihotice, autismul i bolile din spectru autist (sindromul
Asperger), tulburrile de personalitate, sindromul hiperkinetic i al deficitului de atenie
(ADHD), acest deficit cognitiv i neuropsihologic fiind corelat cu statusul funcional
deficitar, caracteristic acestor tulburri psihiatrice. Debutul precoce al acestor tulburri
conduce la afectarea mai multor domenii ale funcionrii sociale a individului, precum
dezvoltarea i meninerea relaiilor sociale, pn la insuficien sever n autonomia socialeconomic, de statut familial i de grup (Prlog, Marinescu & Marinescu, 2010).
n cazul schizofreniei i al tulburrilor psihotice, comportamentul social al individului
incluznd aici cogniia social i theory of mind este direct afectat, pacientul schizofren
prezentnd incapacitatea de a desfura activiti cotidiene i recreative, via independent,
relaii interpersonale i profesionale normale, deficiene ale unor abiliti neurocognitive
(atenie, memorie verbal, funcie executiv, flexibilitate cognitiv), precum i dizabiliti
cognitive n realizarea interaciunilor sociale (recepionare i recunoatere, generare i
selectare a unui rspuns, emitere verbal sau non-verbal a rspunsului).
81
6.2
Stresul social constituie poate cea mai important alternativ la modelele biologice ale
tulburrilor psihiatrice, schizofrenia nefcnd excepie de la aceast ipotez etiopatogenic.
Deplina comprehensiune a modelului stresului social n existena cotidian poate conduce la
o mai bun exprimare a rolului pe care acesta l are n domeniul sntii mintale (Wheaton,
1999). n corelaia dintre stresul social i schizofrenie se nate ns dubitaia primordialitii
cauz-efect, stresul putnd sta la originea bolii psihice, dar putnd fi i o consecin a evoluiei
acesteia. Dac modelul stres - vulnerabilitate a fost tratat n paginile anterioare, stresul social
poate fi privit i ca o important consecin a bolii psihice att la nivelul individului, ct i al
microgrupului familial sau al anturajului apropiat. Tulburrile psihiatrice induc astfel o serie
de modificri importante ale statusului i rolului social pe care pacientul i le-a asumat
anterior declanrii bolii i care, la rndul lor, pot agrava simptomatologia (Prlog et al.,
2011). Putem meniona astfel:
dificulti de comunicare;
(Bellack et al., 1992; Mueser et al., 1993), factorii de psihostres cotidian contribuind, de
asemenea, la augmentarea simptomatologiei negative a schizofrenicilor, care demonstreaz o
reactivitate sporit la acest tip de stresori, reactivitate transpus i la membrii familiei sau
persoanele responsabile de ngrijirea pacienilor (Myin-Germeys et al., 2001).
Capacitatea sczut de coping a indivizilor suferinzi de schizofrenie sau tulburri
psihotice este susinut i de trsturile de personalitate ale acestora, dizabilitile de reacie
emoional putnd conduce la efecte inverse n reacia de aprare la stres, mai precis la
amplificarea efectelor factorilor de stres psihosocial. Deficienele de ordin cognitiv ale
pacienilor cu schizofrenie sunt, de asemenea, factori ce contribuie la o evoluie nefavorabil
a bolii, prin interaciunile cu inexpresivitatea emoional i incapacitatea de relaionare
social (Horan & Blanchard, 2003). Expunerea la evenimente psihostresante constituie i un
factor de risc recunoscut pentru recdere n schizofrenie, recidivele fiind precedate, n
proporie de 23% pn la 41%, de expunerea la acest tip de stresori, ntr-o intensitate
variabil (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).
n viziunea teoreticienilor etichetrii sociale, efectele factorilor de stres psihosocial la
pacienii cu schizofrenie au fost sporite de apartenena acestora la societile dezvoltate
economic i urbanizate excesiv, specifice lumii occidentale, n care sprijinul familial i
cultural tradiional a fost abolit, n favoarea unei dezvoltri cvasiindividuale (Warner, 1985),
n care, pe fundalul unui conglomerat uman, schizofrenia i gsete teren propice de apariie
i dezvoltare, asemntor agenilor patogeni din epidemiile virale (Torrey, 1987).
Unul dintre cele mai importante elemente care influeneaz n mod negativ evoluia pe
plan social a persoanelor cu dizabiliti psihiatrice este legat de stigmatizarea i discriminarea
acestora, proces care genereaz anxietate, psihostres i eforturi de camuflare a bolii i a
simptomelor ei. Aceste aspecte necesit crearea unor premise care s favorizeze evoluia
pozitiv pe plan social a persoanelor cu acest tip de dizabiliti, precum climatul psiho-socioprotectiv ulterior perioadei de spitalizare sau asigurarea unor condiii economico-sociale care
s compenseze disfuncionalitile cauzate de boal.
6.3
Stigma n schizofrenie
Conceptul de stigm este unul caracteristic ntregului spectru de boli psihice, fiind
definit prin etichetarea pacienilor cu acest tip de tulburri ca indivizi care prezint deviane
comportamentale sau abateri de la regulile i normele grupului social. n cazul schizofreniei
i al tulburrilor psihotice, n care simptomatologia pozitiv se manifest cu intensitate i
83
84
dizabiliti psihiatrice:
stigmatul public, care are, de altfel, i cele mai nocive efecte, prin discriminarea
indivizilor afectai de boli psihice;
evitarea etichetrii prin ocolirea serviciilor medicale psihiatrice, care sunt considerate
generatoare de etichete negative (ex.: dac voi fi consultat de un psihiatru, voi fi
considerat nebun).
Procesul de stigmatizare se manifest i are consecine i la nivelul familiei sau al
evolutiv al bolii, acioneaz n sens contrar necesitii unei intervenii terapeutice i a unor
msuri de control social la momentul oportun (Brugha, Wing & Brewin, 1993).
86
BIBLIOGRAFIE
1. Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Current Opinion in Neurobiology,
2001, 11, 231-239.
2. Agerbo E, Byrne M, Eaton WW, Mortensen PB. Marital and labor market status in the
long run in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2004; 61:2833.
3. Aggarwal R, Deorari AK, Paul VK. Post-resuscitation management of asphyxiated
neonates. Indian J Pediatr. 2001 Dec; 68(12):1149-53.
4. Amodio DM, Frith CD. Meeting of Minds: The medial frontal cortex and social
cognition, Nature Reviews: Neuroscience, 2006, 7, 268-277.
5. Angermeyer MC, Bruce BG, Majcher-Angermeyer A. Stigma perceived by patients
attending modern treatment settings: Some unanticipated effects of community psychiatry
reforms. Journal of Nervous and Mental Disease, 1987, 175:4-11.
6. Babagian HM. Schizophrenia: epidemiologiy, Comprehensive textbook of Psychiatry, II,
(eds. Freeman AM, Kaplan HL, Sadock BJ), Baltimore, Wiliams and Wilkins, 1975.
7. Bateson G, Jackson DD, Haley J, Weakland J. Towards a Theory of Schizophrenia,
Behavioral Science, Vol 1, 251-264, 1956.
8. Bellack AS, Mueser KT, Wade J, Sayers S, Morrison RL. The ability of schizophrenics to
perceive and cope with negative affect, Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 473480.
9. Bernheim KM, Lewine RRJ. Schizophrenia: Simptoms, causes, treatments, New York,
WW. Norton, 1979.
10. Berrios GE, Hauser R. The early development of Kraepelins ideas on classification. A
conceptual history. Psychological Medicine, 1988, 18, 813-821.
11. Bleuler M, Huber G, Gross G. Der langfristige Verlauf schizophrener Psychosen.
Gemeinsame Ergebnisse zweier Untersughungen. Nervenarzt, 1974, 47, 477-481.
12. Bloomfield PS, Selvaraj S, Veronese M, Rizzo G, Bertoldo A, Owen DR, Bloomfield
MAP, Bonoldi I, Kalk N, Turkheimer F, McGuire P, de Paola V, Howes OD. Microglial
Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28
PET Brain Imaging Study, American Journal of Psychiatry, Volume 173 Issue 1, January
01, 2016, pp. 44-52
13. Bralet MC, Yon V, Loas G, et al.. Causes de la mortalite chez les schizophrenes: etude
prospective sur 8 ans dune cohorte de 150 schizophrenes chroniques. Encephale, 2000, 26,
32-41.
87
14. Brown GW, Birley J. Crises and life changes and the onset of schizophrenia, Journal of
Health and Social Behaviour, 1968, 203-14.
15. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J
Psychiatry. 2000 Sep; 177:212-7.
16. Brugha TS, Wing JK, Brewin CR. The relationship of social network deficits with deficits in
social functioning in long-term psychiatric disorders. Social Psychiatry and Psychiatric
Epidemiology, 1993, 28, 218224.
17. Cannon M, Jones P, Gilvarry C, Rifkin L, McKenzie K, Foerster A, Murray RM.
Premorbid Social Functioning in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Similarities and
Differences, Am J Psychiatry, 1997; 154:15441550.
18. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical
and meta-analytic review. Am J Psychiatry. 2002 Jul; 159(7):1080-92.
19. Carlston DE, Smith ER. Principles of mental representation. In: Higgins ET & Kruglanski
AW (Eds.) Social psychology: Handbook of basic principles. New York: Guilford, 1996.
20. Carpenter WT Jr, Buchanan RW. Schizophrenia. New Engl J Med 1994; 330:681690.
21. Chen CH, Shih HH, Sheng WW, Jen Tai J, Wuu DK. Chromosomal fragile site
expression in lymphocytes from patients with schizophrenia. Hum Genet, 1998:103:702
706.
22. Ciompi L. The Psyche and Schizophrenia. The Bond between Affect and Logic Harvard
University Press, Cambridge/Mass. (USA) and London (GB), 1988.
23. Clarke MC, Harley M, Cannon M. The Role of Obstetric Events in Schizophrenia,
Schizophr Bull (2006) 32 (1): 3-8.
24. Clinton, S.M., V. Haroutunian, et al. (2003). Altered transcript expression of NMDA
receptor-associated postsynaptic proteins in the thalamus of subjects with schizophrenia.
Am J Psychiatry 160(6): 1100-1109.
25. Cooper B. Immigration and schizophrenia: the social causation hypothesis revisited, BJP,
2005, 186, 361-363.
26. Corfas G, Roy K, Buxbaum JD. Neuregulin 1 erbB signaling and molecular/cellular basis
of sschizofrenia. Nat Neurosci 2004:7:575/-80.
27. Cornblatt BA, Auther AM, Niendam T, Smith CW, Zinberg J, Bearden CE, Cannon TD.
Preliminary findings for two new measures of social and role functioning in the
prodromal phase of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2007, 33, 688702.
88
28. Corrigan PW, River LP, Lundin RK, Penn DL, Uphoff-Wasowski K, Campion J,
Mathisen J, Gagnon C, Bergman M, Goldstein H, Kubiak MA. Three strategies for
changing attributions about severe mental illness. Schizophr Bull. 2001; 27 (2):18795.
29. Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in
schizophrenia: a review. Schizophr Bull, 2006; 32 suppl 1:S44-S63.
30. Davison GC and Neale JM. Abnormal Psychology, Wiley and Sons. New York, 1986.
31. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thrapeutique dune phnothiazine daction
centrale selective. Annales Mdico-psychologiques. 1952; 110:1127.
32. Demirhan O, Tastemir D. Chromosome aberrations in a schizophrenia population.
Schizophrenia Research 65, 2003; 17.
33. Dixon L, Haas F, Weiden PJ. Drugs abuse in schizophrenic patients: clinical correlates
and reasons for use. Am. J. Psychiat., 1991, 148, 224-230.
34. Docherty NM. Affective reactivity of symptoms as a process discriminator in
schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis., 1996, 184, 535541.
35. Dolzan V, Plesnicar BK, Serretti A, Mandelli L, Zalar B, Koprivsek J, Breskvar K.
Polymorphisms in dopamine receptor DRD1 and DRD2 genes and psychopathological
and extrapyramidal symptoms in patients on long-term antipsychotic treatment. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007; 144(6):809-15.
36. Done DJ, Crow TJ, Johnson EC, Sacker A: Childhood antecedents of schizophrenia and
affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. BMJ, 1994; 309:699703.
37. Dubertret C, Gorwood P, Gouya L, Ades J. Association and excess of transmission of a
DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients. Schizophr. Res. apr.15: 49
(1-2); 203-12, 2001.
38. Dutt A, McDonald C, Dempster E, Prata D, Shaikh M, Williams I, Schulze K, Marshall N,
Walshe M, Allin M, Collier D, Murray R, Bramon E. The effect of COMT, BDNF, 5-HTT,
NRG1 and DTNBP1 genes on hippocampal and lateral ventricular volume in psychosis.
Psychol Med. 2009 Nov; 39(11):1783-97.
39. Eaton WW, Day R, Kramer M. The use of epidemiology for risk factor research in
schizophrenia: An overview and methodological critique. In Tsuang MT, Simpsom JC
(Eds.) Handbook of schizophrenia, pp. 169-204, 1988, New York, Elsevier.
40. Eaton WW. Update on epidemiology of schizophrenia. Epidemiol. Rev., 1991, 13, 320328.
89
41. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, et al.
Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for
schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences 98, 2001, 691722.
42. El Mallakh, R.S., Wyatt RJ. (1995). The Na, K-ase hypothesis for bipolar illness;
Biological Psych. 37: 235-244.
43. Epstein NB, Bishop DS, Baldwin LM. McMaster model of family functioning: a view of
the normal family. In: Walsh F, editor. Normal family processes. New York: Guilford
Press; 1982: 138-60.
44. Falloon IRH, Kydd RR, Coverdale JH, Laidlaw TM. Early detection and intervention for
initial episodes of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22(2):271-282, 1996.
45. Farina A. Stigma. In: Mueser KT, Tamer N., eds. Handbook of Social Functioning.
Boston, MA: Allyn and Bacon, 1998. pp. 247-279.
46. Fiske ST, Taylor SE. Social cognition (1st ed.). Reading, MA: Addison-Wesley, 1984.
47. Frith U, Frith CD. Development and neurophysiology of mentalizing. Philos. Trans. R.
Soc. Lond. B Biol. Sci. 2003, 358, 459473.
48. Goodyer IM, Herbert J, Tamplin A, Secher SM, Pearson J. Short-term outcome of major
depression: II. Life events, family dysfunction, and friendship difficulties as predictors of
persistent disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 474-80.
49. Gove WR. The current status of the labeling theory of mental illness. In Gove WR (Ed.),
Deviance and Mental Illness. Beverly Hills, CA: Sage, 1982.
50. Grossman MH, Littrel JB, Weinstein R, Szumlanski C, Weinshilboum R. - Identification
of the possible basis for inherited differences in human catechol-O-methyltransferase.
Trans Neurosci Soc; 18: 70, 1992.
51. Hall P, Brockington IF, Levings J, Murphy C. A comparison of responses to the mentally
ill in two communities. British Journal of Psychiatry, 162:99-108, 1993.
52. Halles RE, Yudofsky SC. Clinical psychiatry. American Psychiatric Press Inc.,
Washington, 233-277, 1999.
53. Harrington R. Causal processes in development and psychopathology. Br J Psychiatry
2001; 179: 934.
54. Harrison PJ, Lewis DA. Neuropathology of schizophrenia. In Schizophrenia, eds Hirsch
SR, Weinberger DR. 2nd edition. Oxford: Blackwell Science, 2002.
55. Hecker E. Die Hebephrenie: ein Beitrag zur klinischen Psychiatrie. [Hebephrenia: a
contribution to clinical psychiatry] Archiv fr pathologische Anatomie und fr klinische
Medizin. 1871;52:394429.
90
91
69. King M, Nazroo J, Weich S, Mckenzie K, Bhui K, Karlsen S, et al.. Psychotic symptoms
in the general population of England: a comparison of ethnic groups (The EMPIRIC
study). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005; 40:375-81.
70. Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia, Robertson GM (ed), Translated by
Barclay RM & Krieger RE, Huntington, New York, 1971.
71. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-16.
72. Leff J. Stress reduction in the social environment of schizophrenic patients. Acta
Psychiatr. Scand., 1994, 90, 133139.
73. Levinson DF, Holmans P, Straub RE. Multicenter Linkage Study of
Schizophrenia
candidate regions on chromosoms 5q, 6q, 10q and 13q: schizophrenia linkage
collaborative group III, Am J Med Genet, Jun 12; 67 (3): 652-63, 2000.
74. Lieberman MD. Social cognitive neuroscience: a review of core processes. Annu. Rev.
Psychol., 2007, 58, 259289.
75. Link BG, Cullen FT, Frank J, Wozniak JF. The social rejection of former mental patients:
understanding why labels matter. Am J Sociol 1987; 92: 1461500.
76. Lyall AE, Woolson S, Wolfe HM, Goldman BD, Reznick JS, Hamer RM, Lin W, Styner
M, Gerig G, Gilmore JH. Prenatal isolated mild ventriculomegaly is associated with
persistent ventricle enlargement at ages 1 and 2. Early Hum Dev. 2012 Aug;88(8):691-8.
doi: 10.1016/j.earlhumdev.2012.02.003. Epub 2012 Mar 22.
77. Lyons-Ruth K. Attachment relationships among children with aggressive behavior: the
role of disorganised early attachment patterns. J Consult Clin Psychol 1996; 64: 6473.
78. MacCabe JH, Koupil I, Leon DA. Lifetime reproductive output over two generations in
patients with psychosis and their unaffected siblings: The Uppsala 19151929 Birth
Cohort Multigenerational Study. Psychological Medicine, 2009, 39, 16671676.
79. Maki P, Veijola J, Rantakallio P, Jokelainen J, Jones PB, Isohanni M. Schizophrenia in
the offspring of antenatally depressed mothersa 31-year follow-up of the Northern
Finland 1966 Birth Cohort. Schizophr Res, 2004, 66, 7981.
80. Marcelis M, Takei N, van Os J. Urbanization and risk for schizophrenia: does the effect
operate before or around the time of illness onset? Psychological Medicine, 1999, 29,
11971203.
81. Marinescu D, Prlog M. Dimensiunea neurobiologic i social a complexitii clinice i a
diagnosticului integrativ al psihiatriei centrate pe persoan, Bulletin of Integrative
Psychiatry, 2010, An XVI, Nr. 1(44).
92
82. Markowa TA, Wandler K. Fluctuating dermatoglyphic asymmetry and the genetics of
liability to schizophrenia, Psychiatry Research Volume 19, Issue 4, December 1986,
Pages 323-328.
83. Marshall M, Lewis S, Lockwood A, Drake R, Jones P & Croudace T (2005) Association
between duration of untreated psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients:
a systematic review. Arch Gen Psychiatry 62(9): 975983.
84. McCullumsmith RE. Evidence for Schizophrenia as a Disorder of Neuroplasticity, Am J
Psychiatry 172:4, April 2015.
85. McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Schizophrenia: a concise overview of incidence,
prevalence, and mortality. Epidemiol Rev. 2008;30:67-76. doi: 10.1093/epirev/mxn001.
Epub 2008 May 14.
86. McGrath J. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for
schizophrenia? Schizophr Res 1999; 40:173-7.
87. Mechanic D, McAlpine D, Rosenbield S, Davis D. Effects of illness attribution and
depression on the quality of life among persons with serious mental illness. Social Sci
Med 1994; 39: 15564.
88. Mueser KT, Bellack AS, Wade JH, Sayers SL, Tierney A, Haas G. Expressed emotion,
social skill, and response to negative affect in schizophrenia, J. Abnorm. Psychol., 1993,
102, 339351.
89. Mullen PE. Schizophrenia and violence: from correlations to preventive strategies,
Advances in Psychiatric Treatment Jun 2006, 12 (4) 239-248.
90. Myhrman A, Rantakallio P, Isohanni M, Jones P, Partanen U. Unwantedness of a
pregnancy and schizophrenia in the child. Br J Psychiatry, 1996, 169, 63740.
91. Myin-Germeys I, van Os J, Schwartz JE, Stone AA, Delespaul PA. Emotional reactivity
to daily life stress in psychosis, Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58, 11371144.
92. Nasrallah HA. Haloperidol clearly is neurotoxic. Should it be banned? Why use an old
and harmful antipsychotic when safer alternatives are available? Current Psychiatry 2013
July; 12(7):7-8.
93. Odergard O. Emigration and insanity: a study of mental disease among Norwegian born
population in Minnesota. Acta Psychiatrica Neurologica Scandinavica, 1932, suppl. 4, 1
206.
94. Osborn D, Levy G, Nazareth I and King M (2008) Suicide and severe mental illnesses.
Cohort study within the UK General Practice Research Database. Schizophr Res 99: 134
138.
93
95. Palmer PA, Pankratz S, Bostwick JM. The Lifetime Risk of Suicide in Schizophrenia A
Reexamination, Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(3):247-253.
96. Park JP, Moeschler JB, Berg SZ, Wurster-Hill DH. Schizophrenia and Mental
Retardation in an Adult Male with a de novo interstitial deletion 9 (q23-q24), J. Med.
Genet., 28, 282-283, 1991.
97. Peterson JL, Zill N. Marital disruption, parent-child relationship and behavior problems in
children, Journal of Marriage and the Family, 1986, 48, 295307.
98. Phelan JC, Bromet EJ, Link BG. Psychiatric illness and family stigma. Schizophrenia Bull,
1998, 24, 115126.
99. Phillips MR, Yang G, Li S and Yue L (2004) Suicide and the unique prevalence pattern
of schizophrenia in mainland China: A retrospective observational study. Lancet 364:
10621068.
100. Pierre JM. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics : incidence,
prevention and management. Drug Saf. 2005;28(3):191-208.
101. Prlog M, Andronic I, Matei F. Corelaii ntre modelul social i cel neurobiologic n
schizofrenie (Correlations Between the Social Model and Neurobiological Model in
Schizophrenia), Romanian Journal of Psychopharmacology, volume 9, Supplement 1,
Year 2009, National Conference of Biological Psychiatry and Psychopharmacology,
Craiova, March 26-28, 2009.
102. Prlog M, Marinescu D, Marinescu I. The Social Cognition in the Treatment of
Schizophrenia with Long Action Antipsychotics, European Psychiatry - The Journal of
European Psychiatric Association, Vol. 25, Suppl.1, 2010, (P03-180), 18th European
Congress of Psychiatry, February 27 March 2, 2010, Munchen, Germany.
103. Prlog M, Marinescu D. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Psychiatria Danubina, 24 (suppl.2):211-260, 2012, The 25th Danube
Symposium of Psychiatru Psychiatry, Medicine and Society, Timioara, Romania,
September 26-29.
104. Prlog M, Roman M, Andronic I. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol. 11, 1, 53-59, 2011.
105. Prlog MC, Dutescu M, Andronic I. Riscurile familiale si sociale in schizofrenie
(Familial and Social Risk Factors for Schizophrenia), Romanian Journal of
Psychopharmacology, Vol. 12, Suppl. 1, 2012, Editura Medical Universitar Craiova,
Rezumate Conferina Naional de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie, Craiova,
28-31 martie 2012.
94
106. Prlog MC, Rada C, Nechita F, Prejbeanu I. Psychosocial Factors and the Course of
Schizophrenia and Psychotic Disorders, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol.
11, 4, 216-223, 2011.
107. Prlog MC, Rada C, Radescu P, Prejbeanu I, Badulescu F, Dragomir M. Family Model
Failures. Psychopatological Risks, Romanian Journal of Psychiatry, Nr. 1, 2011, pp. 2126.
108. Pitschel-Walz G, Leucht S, Buml J, Kissling W, Engel RR. The effect of family
interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia: a meta-analysis.
Schizophr Bull 2001; 27: 7392.
109. Premack D, Woodruff G: Chimpanzee problem-solving: a test for comprehension. Science,
1978, 202, 532535.
110. Rachel E. Kneelanda and S. Hossein Fatemi Viral infection, inflammation and
schizophrenia, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 April 5; 42: 3548.
doi:10.1016/j.pnpbp.2012.02.001.
111. Remington G. Schizophrenia, antipsychotics, and the metabolic syndrome: is there a silver
lining? Am J Psychiatry 2006;163:1132-4.
112. Reynolds, G.P., Czudek, C., Andrews, H.B., (1989). Deficit and hemispheric asymetry
of GABA uptake sites in the hyppocampus in schizophrenia. Biol. Psychiat., 27, 10381044.
113. Rutter M. Connections between child and adult psychopathology. Eur Child Adolesc
Psychiatry 1996; 5: 47.
114. Rutter M. How the environment affects mental health. Br J Psychiatry 2005; 186: 46.
115. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the
differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry. 2007 Oct;
64(10):1123-31.
116. Scheff T. Being Mentally Ill: A Sociological Theory, 3rd Edition. Chicago: Aldine de
Gruyter, 1999.
117. Schoenfeld
TJ,
Cameron
HA.
Adult
Neurogenesis
and
Mental
Illness
95
120. Shalini Duggal, Nirmaljit Kaur Bhatia, Ashish Kumar Duggal, M.S. Bhatia. Viral
Infections and Schizophrenia, Delhi Psychiatry Journal Vol. 11 No. 2 October 2008.
121. Smythies J. Recent Advances in the Neurobiology of schizophrenia, German Journal of
Psychiatry, 1998.
122. Sporn A, Addington, Reiss A, Dean M, Gogtay N, Potocnik U, Greenstein D, Hallmayer
J, Gochman P, Lenane M, Baker N, T J, Rapoport JL. 22q11 deletion syndrome in
childhood onset schizophrenia: an update Molecular Psychiatry, 2004:9, 225226.
123. Squires RF. How a poliovirus might cause schizophrenia: a commentary on Eagles'
hypothesis. Neurochem Res 1997; 22:647-56.
124. Straub RE, Jiang Y, Maclean CJ, Ma Y, Webb BT, Myakishev MV, Harris-Kerr C,
Wormley B, Sadek H, Kadambi B. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the
human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am. J.
Hum. Genet., 71, 337348, 2002.
125. Szasz T. The myth of mental illness (rev. ed.). New York: Harper & Row, 1974.
126. Tarrant J, Jones PB. Precursors to schizophrenia: do biological markers for
schizophrenia have specificity? Canadian Journal of Psychiatry, 1999, 44, 335349.
127. Taylor PJ & Gunn J. Violence and psychosis. I: The risk of violence among psychotic
men. BMJ, 1984, 288, 19451949.
128. Thomassen R, Vandenbroucke JP & Rosendaal FR. Antipsychotic medication and
venous Antipsychotic medication and venous thrombosis. thrombosis. British Journal of
Psychiatry, 2001, 179, 63-66.
129. Tidey JW, Miczek KA. Social defeat stress selectively alters mesocorticolimbic
dopamine release:an in vivo microdialysis study. Brain Research, 1996, 721, 140-149.
130. Torrey EF. Prevalence studies in schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 150:598608, 1987.
131. Toyooka, K., S. Iritani, et al. (2002). Selective reduction of a PDZ protein, SAP-97, in
the prefrontal cortex of patients with chronic schizophrenia. J Neurochem 83(4):797-806.
132. Trixler M, Tnyi T, Kosztolnyi G. Minor Physical Anomalies and Chromosomal
Fragility as Potential Markers in Schizophrenia. Preliminary Report Int J Hum Genet,
5(3): 173-177 (2005).
133. Udritoiu T, Marinescu D (sub redacia). Ghiduri de terapie farmacologic n tulburrile
psihiatrice majore. Editura Medical Universitar, Craiova, 2012.
134. van Os J, Castle DJ, Takei N. Psychotic illness in ethnic minorities: clarification from
the 1991 census. Psychological Medicine, 1996, 26, 203208.
96
135. Van Os J, Takei N, Castle D, Wessley S, Der G, Murray RM: Premorbid abnormalities in
mania, schizomania, acute schizophrenia and chronic schizophrenia. Soc Psychiatry
Psychiatr Epidemiol 1995; 30:274278.
136. Van Os J, Selten JP. Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia.
The May 1940 invasion of The Netherlands. Br J Psychiatry, 1998, 172, 3246.
137. Varma SL. Genetics of schizophrenia and affective disorder - an overlap, Psychiatry OnLine 1997.
138. Ventura J, Nuechterlein KH, Lukoff D, Hardesty JP. A prospective study of stressful life
events and schizophrenic relapse. J Abnorm Psychol 1989; 98:407-11.
139. Waddington JL,Youssef HA & Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic
polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year
prospective study. British Journal of Psychiatry, 1998, 173, 325-329.
140. Wahl OF, Harman CR. Family views of stigma. Schizophrenia Bulletin, 15(1):131-139,
1989.
141. Wahl OF. Mental health consumers' experience of stigma. Schizophrenia Bulletin, 1999,
25(3):467-78.
142. Warner R. Recovery From Schizophrenia: Psychiatry and Political Economy. London,
England: Routledge and Kegan Paul, 1985.
143. Wassef A, Baker J, Kochan LD. GABA and schizophrenia: a review of basic science and
clinical studies. J Clin Psychopharmacol. 2003 Dec; 23(6):601-40.
144. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660669.
145. Wheaton B. Social Stress in Aneshensel CS, Phelan JC (eds.), Handbook of the
Sociology of Mental Health, 1999, Springer Science& Business Media, LLC.
146. Wicks S, Hjern A, Gunnell D, Lewis G, Dalman C. Social Adversity in Childhood and
the Risk of Developing Psychosis: A National Cohort Study, Am J Psychiatry 2005;
62:16521657.
147. Winston JS, Strange BA, ODoherty J. Automatic and intentional brain responses during
evaluation of trustworthiness of faces. Nature Neuroscience, 2002, 5, 277-283.
148. Wirshing DA, Pierre JM, Erhart SM, et al. Understanding the new and evolving profile of
adverse drug effects in schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America, 2003, 26, 16190.
149. Wulff K, Joyce E. Circadian rhythms and cognition in schizophrenia. Br J Psychiatry.
2011 Apr; 198(4):250-2. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085068.
97
150. *** The WHOQOL Group. (1995), The World Health Organisation Quality of Life
Assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organisation. Soc
SciMed; 10: 1403-1409.
98