Sunteți pe pagina 1din 98

ACTUALITI CLINICE, NEUROBIOLOGICE I

PSIHOFARMACOLOGICE N DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL SCHIZOFRENIEI
PROF. UNIV. DR. DRAGO MARINESCU
EF LUCR. DR. ILEANA MARINESCU
EF LUCR. DR. SOC. MIHAIL CRISTIAN PRLOG

2016
1

CUPRINS

INTRODUCERE ............................................................................................................................ 3

ASPECTE EPIDEMIOLOGICE..................................................................................................... 5

MODELELE ETIOPATOGENICE DIN SCHIZOFRENIE ........................................................ 11


3.1

Vulnerabilitatea genetic ...................................................................................................... 11

3.2

Vulnerabilitatea neurobiologic ........................................................................................... 15

3.3

Vulnerabilitatea cognitiv ..................................................................................................... 31

3.4

Teoriile neurodegenerative din schizofrenie ........................................................................ 33

3.5

Vulnerabilitatea psihosocial ................................................................................................ 35

CLINICA I DIAGNOSTICUL SCHIZOFRENIEI .................................................................... 42

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC ................................................................................................. 54

5.1

Antipsihotice convenionale/neuroleptice ........................................................................... 54

5.2

Antipsihotice de generaia a doua (atipice, novel, SDA)....................................................... 57

FACTORI SOCIALI DE RISC N SCHIZOFRENIE .................................................................. 74


6.1

Cogniia social n schizofrenie. Theory of mind ................................................................... 79

6.2

Stresul social n schizofrenie ................................................................................................. 82

6.3

Stigma n schizofrenie ........................................................................................................... 83

BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................................... 87

1 INTRODUCERE
Schizofrenia este considerat o boal a creierului, cu determinism multiplu i evoluie
cronic, n care alterneaz un polimorfism de simptome ce se grefeaz n jurul axului central
reprezentat de deficitul cognitiv i integrarea corect a informaiei senzoriale, determinnd
dizabiliti multiple, unele primare, corelate cu afeciunea psihic, i altele secundare,
corelate cu efectele adverse induse de strategiile terapeutice antipsihotice.
Schizofrenia este considerat cea mai sever tulburare mintal i cu cel mai mare
impact asupra funcionalitii i integrrii sociale a persoanelor afectate de boal i, n acelai
timp, cu efecte negative la nivelul percepiei n rndul populaiei generale a suferinelor
psihiatrice. Modelul medical al bolii, corelat cu cercetrile farmacologice i cu apariia
primelor medicamente antipsihotice (etapa psihofarmacologic) (Delay& Deniker, 1952), a
permis abordarea bolii din punct de vedere nosologic, plecnd de la relaia cauz-efect i de
la beneficiile terapeutice ale neurolepticelor (antipsihoticele din prima generaie).
Aceast concepie i dezvoltarea exploziv a neurobiochimiei i a neuroanatomiei au
permis trecerea de la conceptul unitar de Einheitpsychose (psihoz endogen) al lui
Griesinger, prin cel de Dementia praecox (demena precoce), al lui Morel, modele statice i
dominate de analiza predominant fenomenologic a simptomatologiei, fr a urmri relaiile
directe etiopatogenice din cadrul schizofreniei. nsui Kraepelin, fondatorul practic al
conceptului de demen precoce, a fost influenat de fenomenologia german i a separat
teoretic demena precoce de psihozele afective n ediia a V-a, din 1896, a manualului de
Psihiatrie (Kraepelin, 1971), introducnd i formele particulare hebefrenia (Hecker, 1871) i
catatonia (Kahlbaum, 1874), ce au subliniat prognosticul i evoluia defavorabil a
schizofreniei cu debut precoce (hebefrenia) i implicarea componentelor cerebrale de diferite
origini (infecioase, toxice, traumatice) n catatonie.
Eugen Bleuler a definit aceast tulburare mintal sub denumirea de schizofrenie,
plecnd de la conceptul neurologic al modificrilor structurale cerebrale grosiere, termenul de
schizofrenie traducndu-se drept minte despicat, element ce scoate n eviden componenta
cerebral a bolii, tradus prin incapacitatea creierului de a realiza o comunicare corect ntre
structurile neuroanatomice componente (Bleuler et al., 1974).
Constatnd heterogenitatea formelor clinice de schizofrenie, Bleuler discut despre
grupul schizofreniilor, definire ce puncteaz mecanismele patogenice diferite, fcnd
distincia ntre un nucleu central de simptome (simptomatologia primar) i simptome
secundare, dependente de condiiile patogenice diferite.
3

Ulterior, putem distinge n conturarea conceptelor actuale privind schizofrenia trei


mari direcii:

Orientarea predominant clinico-descriptivo-fenomenologic, avndu-i printre


reprezentani pe Karl Jaspers, Kurt Schneider, Minkowski i Meehl, care au cutat
evidenierea unor criterii clinice de diagnostic, ulterior preluate de coala
american, ce au condus la apariia manualelor Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (DSM), manualele DSM I (1952) i DSM II (1968) fiind
considerate nite ncercri nereuite, istoria DSM-ului ncepnd odat cu DSM III
(1980), amintind aici i contribuia important a lui Robert Spitzer, concretizat
mai ales prin introducerea noiunii de diagnostic multiaxial. Variantele acestui
manual diagnostic au ajuns la cea de-a cincea ediie, DSM 5 (2013). Aceast
orientare a avut i un corespondent la nivelul Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS). Spre deosebire de DSM, International Classification of Diseases (ICD)
aflat n prezent la ediia a zecea (1994) cuprinde ntreaga patologie medical,
iar un capitol este dedicat tulburrilor mintale.

Orientarea psihofarmacologic i biologic, care a condus la descifrarea


mecanismelor neurobiochimice, genetice i biologice care contribuie la
mecanismele patogenice ale schizofreniei, precum i la efectele secundare
medicamentoase i consecinele biologice ale acestora, conturnd modelul
medical al tulburrii mintale schizofreniei, i la introducerea conceptului de
afeciune multisistemic. Reprezentanii de marc ai acestei direcii de dezvoltare
a psihiatriei au fost Paul Deniker, Jean Delay, Therese Lamperier, Arvid Carsson,
Nancy Andreasen, Rachel Gur, Caroll Tamminga, Anissa Abi-Dargham, Sithij
Kapur i M. Laruelle. n cadrul acestei direcii de cercetare s-a conturat conceptul
de tulburare de neurodezvoltare, concept susinut de Daniel Weinberger, Murray
et al., care a creat premisele unei poteniale prevenii primare i secundare n
schizofrenie. Trebuie menionat c, n cadrul modelelor de tip neurobiologic, un
loc important ncepe s fie acordat factorilor de neuroprotecie i celor vasculari,
susinndu-se implicarea unei componente neurodegenerative pentru unele forme
de schizofrenie cu evoluie constant deteriorativ pentru funcia cognitiv,
avndu-l printre reprezentani pe Jeffrey Liebermann.

Orientarea psihologico-social, ce are la baz modelul biologic i precipitarea


dezechilibrelor homeostatice prin implicarea factorilor de stres social, a factorilor

de mediu, a deficitelor de interrelaionare afectiv-emoional, a dizabilitilor de


integrare social, a stigmatizrii i mediatizrii excesive. Factorii psihologici sunt
dominai de existena unor modificri premorbide (personalitatea schizotipal) i a
perturbrii n condiii de sarcini cognitive a integrrii informaiilor, bolnavii
schizofreni avnd o evident incapacitate de funcionare social, cu alterarea
memoriei de lucru i a funciei executive. Persistena simptomelor negative,
asociat cu pierderea funcionalitii sociale i comorbiditi somatice, a
determinat o cretere important a tulburrii depresive secundare schizofreniei
depresia din schizofrenie. Aceast component psihopatologic poate fi
determinat farmacologic - depresia post-neuroleptic; psihologic - depresia postpsihotic sau aa-numita depresie de epuizare, determinat de stigm i de
pierderea sprijinului socioeconomic.

2 ASPECTE EPIDEMIOLOGICE
Pentru schizofrenie, datele epidemiologice sunt extrem de dificil de colectat i
interpretat, din cauza diferenelor existente n criteriile diagnostice i a absenei unui factor
cuantificabil caracteristic exclusiv schizofreniei (simptom sau semn patognomonic, fenotip
biochimic, marker genetic), dar i a diferenelor existente la populaiile studiate (Babagian,
1975).
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme
50o/oooo i 250o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 4o/oo, cu o distribuie n
funcie de sex cvasiegal (raport de 1,4 ntre brbai i femei), iar riscul apariiei
schizofreniei pentru ntreaga durat a vieii este estimat n metanalizele recente la 7,2o/oo, cu
o rat mai nalt n mediile de reziden urbane, comparativ cu mediul rural (McGrath et al.,
2008). Migraia constituie un factor de risc semnificativ, prevalena bolii n cadrul
populaiilor de migrani fiind aproape dubl comparativ cu populaia nativ (1,8), la fel ca i
n cazul rilor cu economii puternice, n comparaie cu cele mai puin dezvoltate (McGrath et
al., 2008). Aceste date statistice sunt corelate pozitiv cu ipotezele privind efectele nfrngerii
sociale (Selten & Cantor-Graae, 2005), ale factorilor nutriionali (McGrath, 1999) i infecioi
(Squires, 2997) n etiologia schizofreniei, efecte mult mai frecvent ntlnite la populaiile
defavorizate din punct de vedere socioeconomic.
n anul 1991, Eaton i colaboratorii au constatat o prevalen a schizofreniei de 3,2
5

(toate cazurile aflate n eviden la un anumit moment), iar riscul pe durata vieii era estimat
la 4,4. Incidena anual (numrul de cazuri noi diagnosticate ntr-un an) este de 0,2, cu o
proporie relativ egal a tulburrii la ambele sexe. Eaton consider c dou treimi din
schizofrenii nu prezint corelaie cu anomaliile de neurodezvoltare sau modificri structurale
cerebrale evideniabile prin tehnici neuroimagistice, acestea fiind prezente numai la o treime
din cazuri.
n circumstanele speciale ale populaiei din ara noastr, innd cont de faptul c
actuala cohort de schizofreni provine din surse de vulnerabilitate neurobiologic impuse de
condiiile anterioare Revoluiei din decembrie 1989 (manevre abortive, calitatea modest a
asistenei obstetricale i maternale), acest raport este inversat.
n evaluarea factorilor de risc pentru schizofrenie, se evideniaz anomaliile de
neurodezvoltare, clasificate n trei mari grupe:

Factorii prenatali reprezentai de:


o infecii materne (grip, rubeol, citomegalovirus, Zika, varicela, herpes,
poliovirus, papiloma virus, Chlamydia, bronhopneumopatii infecioase
severe cu disfuncie ventilatorie matern etc.) (Duggal, 2008).
Mecanismele prin care acioneaz factorii infecioi la nivelul structurilor
cerebrale

fetale

sunt

principal

reprezentate

de:

mecanisme

proinflamatorii, creterea stresului oxidativ, mecanisme care n condiiile


unei

vulnerabiliti

genetice

favorizeaz

lezionalitatea

cerebral,

ventriculomegalia, leucomalacia, atrofiile corticale diverse (Kneelanda &


Fatemi, 2013).
o boli parazitare (Toxoplasma gondii);
o intoxicaii endogene, n condiiile insuficienelor severe de organ, sau
exogene, inclusiv consumul de alcool, medicamente sau substane
psihoactive licite sau ilicite;
o boli consumptive, colagenoz, boli autoimune, terapie cu substane
chimioterapice sau radioterapie;
o depresia i stresul maternal pe parcursul sarcinii, ce detemin activri ale
cortizolemiei endogene i n consecin pot periclita dezvoltarea
hipocampului fetal;
o diabetul zaharat insulino-dependent, cu dificulti de reechilibrare,
incompatibilitate RH necontrolat, anemie feripriv, deficit de vitamina
D2, D3, stri hipoanabolice, malnutriie.
6

Factorii perinatali sunt dominai de traumatismele obstetricale i de prezena


encefalopatiei hipoxice, cu hiperglutamatergie, prematuritate i asisten neonatal
deficitar. n encefalopatia hipoxic sunt identificai o serie ntreag de factori de
risc reprezentai de disfuncia tiroidian a mamei, multiple tratamente pentru
fertilizare sau nuliparitatea, vrsta avansat a mamei. Ali factori de risc din
perioada sarcinii sunt apariia fenomenului de hipertensiune arterial sever, cu
sau fr insuficen renal, dar cu manifestri preeclamptice, anomalii placentare,
cu decolri ale acesteia i hemoragii. Factorii de risc pe parcursul naterii sunt
incompatibilitatea de poziie a ftului i ntrzierea expulziei, asfixia ftului,
colapsul matern, hiperpirexie, intervenie cezarian de urgen, atonie uterin
(Cannon et al., 2002).

Factorii postnatali sunt reprezentai de o multitudine de condiii ce determin


ntrzierea realizrii n totalitate a proceselor de neurodezvoltare, cauzele fiind
reprezentate n principal de terapii cortizonice, traumatisme craniene, minore
chiar, intoxicaii endo- i exogene, afeciuni autoimune cu potenial demielinizant.

Greutatea la natere i anomalii de dezvoltare (greutate sub 2500 g, malformaii


congenitale, circumferina cranian redus) (Cannon et al., 2002).

Anomaliile de neurodezvoltare sunt considerate factori poteniali de amplificare a


riscului genetic, complicaiile obstetricale avnd rolul de evideniere a riscului genetic, n
timp ce modificrile maternale de tip genetic sau modificrile genotipale amplific
comportamentul de risc al mamei pentru generarea efectelor adverse prenatale sau intranatale,
crescnd semnificativ riscul de neurodezvoltare pentru ft (Clarke et al., 2006).
Evidenierea factorilor de risc menionai anterior are o importan epidemiologic
major, n opinia noastr, ntruct permite elaborarea unor posibile mijloace de prevenie i
profilaxie, ce ar conduce la mbuntirea raporturilor ntre formele de schizofrenie cu deficit
structural cerebral, fa de cele cu lipsa acestor deficite i cu o component probabil mai bine
exprimat genetic.
Incidena debutului atinge un maximum la brbaii ntre 15 i 24 de ani, iar pentru
femei, vrful este ntre 25 i 34 de ani, iar intervenia terapeutic eficient este efectuat
pentru ambele sexe n intervalul de vrst cuprins ntre 35 i 39 de ani, distan mare ce
influeneaz n mod defavorabil prognosticul, necesitnd msuri active de cretere a
randamentului diagnosticului precoce al debutului schizofreniei (Bernheim & Lewine, 1979).
Ambele sexe pot prezenta n majoritatea cazurilor un prodrom cu durat medie de peste un

an, cu tulburri cognitive i unele dizabiliti motorii i comportamentale, precum i


simptome negative care preced debutul clinic, primul episod marcnd mai ales apariia
simptomatologiei pozitive. Exist i debuturi cu prodrom foarte scurt, de obicei precipitat de
un eveniment psihoreactiv sau toxic.
Debutul tardiv i evoluia mai bun la sexul feminin reprezint cea mai important
constatare, n viziunea multor autori, de la Kraepelin pn n prezent. Cauza acestei diferene
rmne nvluit n mister, iar problematica legat de interpretarea clinic a prodromului n
contextul teoriei factorilor de risc ctig o alt valoare n contextul abordrii modelului
medical al acestei afeciuni din perspectiva psihiatriei biologice.
Pentru ambele sexe, numrul pacienilor aflai n tratament este maxim ntre 35 i 44
de ani, aspect ce reflect evoluia de lung durat a bolii. Dintre pacienii aflai sub tratament,
90% au vrsta cuprins ntre 15 i 54 de ani. Majoritatea schizofrenilor care depesc vrsta
de 60 de ani nu mai au nevoie de tratament activ, deoarece simptomele bolii se atenueaz cu
vrsta.
Mortalitatea n rndul pacienilor cu schizofrenie, n special din cauze nenaturale, este
aproape de trei ori mai mare fa de restul populaiei (Brown, Inskip & Barraclough, 2000),
riscul cel mai mare fiind constatat la pacienii cu vrsta sub 40 de ani i la cei aflai n primii ani
de evoluie, principalele cauze de deces fiind suicidul, accidentele, iar n ultimele dou decenii,
comorbiditile somatice severe reprezentate de sindromul cardiometabolic, care poate dubla
rata mortalitii (Lakka et al., 2002), prin infarct miocardic (Joukamaa et al., 2006), stroke,
diabet zaharat, tromboze venoase, embolism pulmonar (Thomassen et al., 2001) i mortalitate
cauzat de astm (Joseph et al., 1996).
Riscul de comorbiditi este determinat de apariia efectelor secundare ale medicaiei
antipsihotice din prima i a doua generaie (Remington, 2006; Joukamaa et al., 2006). Riscul
este amplificat de asocierea mai multor substane antipsihotice (polipragmazie, polifarmacie) i
de nivelurile de dozare ale acestora, fiind direct corelat cu reducerea cu 10 ani a perioadei de
supravieuire (Waddington et al., 1998; Bralet et al., 2000). Altfel spus, creterea numrului de
substane antipsihotice i a dozelor acestora constituie un factor major de risc, prescriptorul
derobnd de la principiul adecvanei terapeutice medicale n favoarea intelor terapeutice
predominant simptomatice.
n opinia noastr, aceste opiuni terapeutice inadecvate determin consecine majore,
mai ales atunci cnd se adreseaz unei populaii de pacieni al cror risc genetic pentru bolile
somatice menionate anterior nu a fost corect evaluat. n acelai context, monitorizarea activ i
switch-ul terapeutic reprezint o condiie important a ghidurilor de bun practic medical n
8

terapia cu antipsihotice a schizofrenului. n aceeai direcie, menionm faptul c pacienii cu


schizofrenie au o dificultate n respectarea normelor igieno-dietetice, din cauza perturbrii
insightului, aceast imposibilitate faptic agravnd evoluia bolilor somatice i a riscului
evolutiv al acestora, fiind evideniate multiple mecanisme prin care substanele antipsihotice
afecteaz condiia somatic a pacientului cu schizofrenie (Wirshing et al., 2003).
Fumatul i sedentarismul excesiv, obezitatea, neintegrarea ntr-un program de
alimentaie corect, n conformitate cu vulnerabilitile bolilor somatice, constituie, de
asemenea, factori majori de risc ai creterii mortalitii pacienilor schizofreni. La pacienii cu
evoluie cronic, cumulul de substane antipsihotice prin asocieri crete riscul mortalitii i al
complicaiilor somatice, iar la aceeai categorie de pacieni, odat cu naintarea n vrst,
evaluarea statusului somatic este deficitar, multe afeciuni somatice predominant
cardiovasculare i dismetabolice fiind subdiagnosticate.
Morbiditatea general i mortalitatea sunt crescute la schizofreni n comparaie cu
populaia general, dar i fa de pacieni cu alte afeciuni psihotice (psihoze afective,
decompensrile personalitilor dizarmonice etc.). Fr a se putea preciza n totalitate
cauzele, acestea sunt corelate cu riscurile genetice, somatice i psihofarmacologice, strategiile
terapeutice adecvate jucnd un rol important n ceea ce privete reducerea riscurilor.
Infracionalitatea i comportamentul violent apar frecvent n evoluia schizofreniei,
ca i n alte tulburri psihotice. Consumul de buturi alcoolice i de droguri (patologie dual)
crete riscul comportamentului auto- sau heteroagresiv, pn la sinucidere sau omucidere
(Dixon, 1991), factori de risc ai comportamentului de tip infracional fiind reprezentai de
nivelul sociocultural i cognitiv diminuat, mediul familial i social infracional, traumatisme
craniene repetate, psihotraume sau abuzuri emoionale i fizice, diminuarea complianei la
tratament, cu rat mare de recidiv psihotic i reinternri.
Comportamentul antisocial manifestat prin infracionalitate, agresivitate i violen
hetero- i autoagresiv, mergnd pn la crim sau suicid, consum abuziv de alcool i
substane psihoactive este de cinci ori mai frecvent la schizofreni comparativ cu pacienii cu
alt patologie psihiatric (Cixon et al., 1991), 11% dintre persoanele acuzate de crim,
respectiv 9% dintre cele cu comportament violent non-fatal avnd diagnosticul de
schizofrenie (Taylor & Gunn, 1984).
Agresivitatea n rndul persoanelor cu diagnosticul de schizofrenie este mediat de o
serie de factori corelai cu etapele bolii (Mullen, 2006):

Factori predispozani ai actelor violente nainte de debutul bolii:


o probleme de dezvoltare personal;
9

o trsturi de personalitate antisocial;


o eec educaional;
o rate nalte ale tulburrilor de comportament;
o delincven;
o debut precoce al abuzului de substane psihoactive.

Factori predispozani ai actelor violente n evoluia bolii:


o simptomatologia pozitiv acut;
o deteriorarea personalitii;
o dislocare social;
o omajul;
o dezinstituionalizarea fr asigurarea unei ngrijiri comunitare adecvate;
o abuzul de substane psihoactive.

Factori predispozani ai actelor violente ca rezultat al procesului terapeutic:


o efectele adverse ale medicaiei (n special akatisia, sindromul deficitului
serotoninergic, cu tendine adictive);
o amplificarea izolrii sociale;
o pierderea abilitilor sociale;
o perioadele de spitalizare sau ncarcerare.

Riscul suicidar n schizofrenie este major, cu rate estimate ntre 10,1% (Philips et al.,
2004) i 22,3% (Osborn et al., 2008), factorii de risc fiind reprezentai de sexul masculin,
vrsta sub 30 de ani, celibatul, izolarea social, lipsa de ocupaie, numrul mare al
recderilor, dispoziia depresiv, adicia la substane psihoactive, cu o mai mare inciden n
cazul subformei paranoide, probabil corelat cu nivelul educaional ridicat, amplificator al
contiinei bolii i al sentimentelor de nesiguran (Halles & Yudofsky, 1999). Suicidul
reprezint, totodat, cea mai frecvent cauz de moarte n condiii nenaturale la persoanele
diagnosticate cu schizofrenie (Kendler, 1986), date recente subliniind amplificarea riscului
suicidar n perioada imediat urmtoare debutului bolii (Palmer, 2005).
Schizofrenia este considerat cea mai sever i invalidant tulburare psihic, din
cauza evoluiei de lung durat i a incapacitrii medico-sociale, profesionale i relaionale
(mania are un tablou clinic la fel de sever, dar evoluie episodic, iar demena debuteaz, de
obicei, la o vrst naintat).

10

3 MODELELE ETIOPATOGENICE DIN SCHIZOFRENIE


Perspectiva etiopatogenic n schizofrenie readuce patologia psihiatric n rndul
disciplinelor medicale i se bazeaz pe combinaia a patru niveluri de vulnerabilitate:
genetico-biochimic, biologic, cognitiv i social.

3.1

Vulnerabilitatea genetic
Factorii genetici sunt importani n schizofrenie, dar nu este nc sigur care gene sunt

modificate i cum contribuie ele la patogenia bolii sau dac aceleai gene sunt implicate n
toate cazurile cu etiologie genetic. Rudin, n 1918, a apreciat c exist un risc destul de mare
de a dezvolta boala (de 6,2%) pentru un individ care are o rud apropiat cu schizofrenie, dar
exist un risc mai mare (de 8,2%) de a face schizofrenie la indivizii cu rude apropiate care
sufer de o psihoz non-schizofrenic (n cele mai multe cazuri, o tulburare afectiv)
(Smythies, 1998). Un studiu realizat pe gemeni, de ctre Slater i Shields (1953), a relevat
faptul c, n perechile de gemeni n care unul are schizofrenie, prevalenele tulburrilor
afective i ale schizofreniei la cellalt frate sunt similare (Markowa & Wandler, 1986). De
asemenea, alte studii realizate de Farmer (1987), Dalby (1986), la gemenii cu schizofrenie i
tulburare afectiv, sugereaz o anumit legtur ntre cele dou tipuri de psihoze (Varma,
1997). Studiile familiale au artat c un model poligenic este adecvat n schizofrenie, efectele
mai multor gene de risc acionnd aditiv sau multiplicativ.
Principalele date privind vulnerabilitatea genetic din schizofrenie sunt:

Mai multe regiuni ale genomului par a conine gene implicate n schizofrenie: 5q,
3p, 11q, 2q, 1q, 22q, 8p, 6p, 20p, 14q (Levinson et al., 2000) (tabelul 1). La
nivelul acestor regiuni au fost identificate diferite gene: COMT (catecol-o-metiltransferaza) (Egan et al., 2001; Grossman et al., 1992), NRG1 (neuregulina 1)
(Corfas et al., 2004), DTNBP1 (Straub et al., 2002), PRODH2, GRM3, ale cror
variante polimorfice se pare c pot influena susceptibilitatea pentru schizofrenie.

Diferite variante polimorfice ale genelor ce codific receptorii dopaminergici


DRD1 i DRD2 au fost asociate cu efecte extrapiramidale la pacieni tratai pe
termen lung cu antipsihotice (Dolzan et al., 2007; Dubertret et al., 2001).

Cele mai frecvente modificri cromozomiale constau n deleii i inversii: inv(9),


9qh+, del22q11, del 22q11.2 (modificare ce apare i n sindromul velocardio-

11

facial), del 9q11-q13 (Park et al., 1991; Harrison & Lewis, 2002), del 21q22, dar
i translocaii t(1,8), t(1,7), ceea ce sugereaz c la nivelul regiunilor din aceti
cromozomi se gsesc gene implicate n boal (Demirhan & Tastemir, 2003).
Sporn (2004) sugereaz o corelaie ntre debutul precoce al schizofreniei i
modificrile cromozomiale, n special del22q11.2 (Sporn et al., 2004).

Inciden crescut a situsurilor fragile la pacienii cu schizofrenie. M. Trixler


(2005) i Chen i colab. (1998) arat ntr-un studiu pe pacieni schizofrenici o
prezen crescut a situsurilor fragile la nivelul regiunilor 2q11.2, 9q12, 10q23,
10q25, dar i pe ali cromozomi: 3, 17, 18, 19 (Trixler et al., 2005; Chen et al.,
1998). Situsurile fragile reprezint rupturi incipiente i lacune care apar atunci
cnd celulele sunt expuse la ageni sau condiii de cultur specifice (frecvent,
mediu deficient n folat) (Trixler et al., 2005).

Corelarea modificrilor neuroregulinei 1 i a disbindinei 1, precum i a implicrii


COMT, BDNF, 5-HTT, NRG1, DTNBP1 sunt asociate ntr-o manier evident/
semnificativ cu riscul crescut pentru ventriculomegalie, ventriculomegalia
primar, independent de factorii de neurodezvoltare i atrofia hipocampic.
Ventriculomegalia prezent de la primul episod constituie un marker important al
evoluiei nefavorabile i al rezistenei terapeutice, iar atrofia hipocampic este, la
rndul ei, o trstur a potenialului crescut de deficit cognitiv accentuat.
Identificarea BDNF ca potenial indicator genetic arat rolul factorilor de
neuroprotecie, existnd i ipoteza neurogenezei i sinaptogenezei aberante, sau
absena neurogenezei, conducnd n cele din urm la cile bttorite de
comunicare interneuronal (Ciompi, 1988), respectiv metaneurogeneza din
schizofrenie. Farmacogenomica, mai ales pe model animal, a putut demonstra
stoparea proceselor neurogenetice n condiiile schizofreniei, probabil o
incapacitate cu determinism genetic, ce nu poate fi modificat chiar n condiiile
terapiei cu antipsihotice sau alte substane psihotrope (Schoenfeld & Cameron,
2015). Mai mult, sunt voci puternice care susin efectul neurotoxic al medicaiei
din prima generaie (haloperidol), subliniind creterea semnificativ a factorilor
moleculari proapoptotici n defavoarea celor de tip neuroprotectiv (Nassrallah,
2013).

Schizofrenia este considerat de un curent biologic actual ca o tulburare a


neuroplasticitii, ipotez patogenic ce aduce n discuie rolul proteinelor

12

postsinaptice i densitatea acestora n stabilirea contactelor ntre cei doi poli


sinaptici, insistndu-se pe rolul postsinaptic al density protein 95 (PSD 95) i al
dezechilibrrii eficienei acesteia prin dezechilibrul major ntre structuri
receptorale glutamatergice, metabotropice i ionotropice, modificnd raportul
funcional ntre neuron i astroglie i modificnd raporturile de reaezare plastic
a circuitelor neuronale n condiii patologice sau ca urmare a multiplelor episoade
psihotice i intervenii terapeutice (McCullumsmith, 2015).
Tabelul 1. Poziia n genom a unor gene susceptibile pentru schizofrenie

Gena

Locus

COMT

22q11

DTNBP1

6p22

NRG1

8p1221

RGS4

1q2122

GRM3

7q2122

DISC1

1q42

G72

13q3234

DAAO

12q24

PPP3CC

8p21

CHRNA7

15q1314

PRODH2

22q11

Akt1

14q2232

Perspectiva vulnerabilitii genetice n practica curent aduce n discuie mai multe


etaje de semnalizare implicate n posibilele demodulri ale semnalizrii sinaptice:

etajul presinaptic dominat de capacitatea limitat de sintez biochimic la acest


nivel a neuromediatorului, n cazul schizofreniei predominnd ipoteza
dopaminergic, dar i a relaiilor cu ceilali neuromediatori, plecnd de la premisa
constantei de neurotransmisie. Principiul constantei de neurotransmisie, elaborat
de coala craiovean de psihofarmacologie, susine c mecanismele ntregului
ansamblu neurobiochimic cerebral se bazeaz pe armonizarea dinamic a
subsistemelor care alctuiesc acest ansamblu, tendina fireasc fiind aceea ca, n
momentul n care unul din neuromediatori este ineficient, ceilali s ncerce s
13

realizeze o compensare a deficitului, prin constanta de neurotransmisie Kn, ce este


meninut la valori constante. Depirea capacitilor de compensare, etapa
dezechilibrelor funcionale, superpozabil peste faza prodromal a bolii,
determin hiperactivri patofiziologice n care constanta de neurotransmisie este
diminuat (Kn-), semnalizarea presinaptic nemaifiind capabil s induc
transducia

corect

la

nivelul

polului

presinaptic,

etap

similar

cu

simptomatologia negativ, disfuncia cognitiv, depresia, semne neurologice de


tip deficit dopaminic (EPS).

Figura 1. Ipoteza constantei de neurotransmisie

etajul postsinaptic, reprezentat de numrul de receptori specifici, receptorii


heterologi, sistemele de semnalizare secundar i teriar, pot avea, la rndul lor,
un determinism de tip genetic. Spre exemplificare, receptorii de tip D2 se grupeaz
n dou mari categorii, cu lan scurt i cu lan lung, iar organizarea hrilor
receptorale de tip D2 controlate genetic pare s fie individual i, dup unele
studii, predictiv pentru responsivitatea terapeutic la anumite tipuri de substane
antipsihotice (farmaco-genomic). Acest etaj intervine n acest moment prin
hiperactivrile de tip glutamatergic i pierderea raportului inhibiie GABAergic/
excitaie glutamatergic n favoarea celui de-al doilea va depi faza de
adaptabilitate funcional, iar apariia excitocitozei excesive, dublat de lansarea
cascadei apoptotice, va conduce la trecerea din etapa dezechilibrelor funcionale
n etapa modificrilor lezionale. Aceste modificri pot s se manifeste att la nivel
molecular, prin pierderea semnalizrii secundare i teriare, ct i la nivel
receptoral, prin amplificarea numrului de receptori postsinaptici i, ulterior, a
depopulrii

acestuia

de

receptori
14

prin

apoptoz

repetat.

Meninerea

dezechilibrului constantei de neurotransmisie va conduce la pierderi neuronale i


astrogliale, situaie similar cu etapa lezional a bolii (modificri structurale
cerebrale evideniabile neuroimagistic). Acest model etiopatogenic se poate corela
foarte bine cu dependena evoluiei bolii de precocitatea interveniei terapeutice,
tiut fiind faptul c intervenia tardiv favorizeaz modificrile de tip lezional
ireversibile, cu un tablou sindromologic dominat de simptomatologia negativ,
deficit cognitiv, modificri cerebrale i somatice consistente.
Este consacrat prescurtarea DUP (Duration of Untreated Psychosis) (Marshall et al.,
2005), care este definit ca distana n timp ntre primul simptom pozitiv din schizofrenie i
prima intervenie psihiatric medicamentoas calificat. Cu ct durata de lips a tratamentului
este mai lung, se contureaz urmtoarele riscuri:

evoluie defavorabil, cu remisiuni incomplete, recidive multiple, spitalizri


repetate;

alterare cognitiv progredient;

comportament disruptiv i acte antisociale potenate de riscul apariiei


componentei patologice duale (adicie);

amplificarea riscului de comportament suicidar;

disfuncie social major.

Vulnerabilitatea neurobiologic

3.2

Vulnerabilitatea neurobiologic cuprinde dou dimensiuni patogenice:

mecanismele neurobiochimice cerebrale, corelate cu modificrile genetice i aspectele


psihofarmacologice;

alterrile structurale cerebrale, att cele grosiere (atrofii, ventriculomegalii,


hiperintensiti etc.), ct i cele microlezionale la nivel neuronal i de substan alb.
O importan din ce n ce mai mare se acord suportului vascular, metabolic sau
aportului de oxigen la acest nivel.
Relaia psihiatriei biologice cu psihofarmacologia menine n axul central al acestui

nivel de vulnerabilitate componenta neurobiochimic.


Ipoteza dopaminergic a schizofreniei domin i n momentul actual ipotezele
patologice predominant neurobiochimice, existnd suficiente argumente experimentale i
psihofarmacologice care s confirme cel puin parial implicarea dopaminei. Dac ntr-o
15

prim etap, contemporan cu dezvoltarea antipsihoticelor din prima generaie, intele


cercetrii erau ndreptate asupra reducerii hiperdopaminergiei, apariia sindroamelor
extrapiramidale, a diskineziei tardive, accentuarea simptomatologiei de tip negativ i
creterea deficitului cognitiv au mutat centrul de interes al cercetrilor spre corectarea
hipodopaminergiei.
Hiperdopaminergia se poate asocia semnificativ cu simptomele pozitive prezente
predominant n episoadele acute ale schizofreniei, fiind un background sindromologic pe care
se deruleaz subsindroamele bolii (agitaia/inhibiia psihomotorie, depresia, alterarea
cogniiei). Din punctul nostru de vedere, considerm c exist cel puin dou variante ale
mecanismelor dopaminergice implicate n schizofrenie, ce pot fi corelate cu clinica bolii:

Hiperdopaminergia primar asociat cu modificrile predominant genetice i lipsa


unor modificri neurostructurale evidente la primul episod de boal. Perioada
prodromal este de scurt durat, dominat de comportament dezorganizat sau
antisocial, iar intrarea n faza psihotic este n general sub 12 luni.

Hipodopaminergia primar asociat cu tulburri de neurodezvoltare, mecanisme


menionate anterior i susinute de Weinberger i Murray. Elementele clinice care
susin aceast ipotez sunt reprezentate de:
o existena n antecedentele pacientului a elementelor distincte evideniabile
anamnestic, a traumatismelor obstetricale, a sindromului hipoxic la natere sau
a altor componente ce au putut perturba neurodezvoltarea n perioada peri-,
intra- i cea postnatal.
o evidenierea prezenei n peste 65% din cazuri a fenomenelor neurologice soft
anterioare primului tratament antipsihotic. Principalele semne neurologice soft
sunt reprezentate de manifestri extrapiramidale, cerebeloase, piramidale sau
de prezena convulsiilor febrile sau a manifestrilor convulsivante nonepileptice (Karp et al., 2001).
o prezena unei perioade prodromale lungi, cu evidenierea unor deficite
cognitive sau senzoriale determinate de modificri structurale minime
cerebrale, cele mai importante fiind reprezentate de dislexii, dezorientri
stnga-dreapta, lipsa abilitilor de tip motor, cu dificulti de integrare a
imaginilor sau semnalelor primite pe ci senzoriale n mecanismele cognitive
necesare transduciei n imagini verbale, simptome ce sunt prezente cu ani
naintea primului episod psihotic. n acest interval de timp, cele mai frecvente

16

subsindroame din cadrul schizofreniei sunt reprezentate de sindromul depresiv


cu sau fr anxietate, coloratura obsesiv-compulsiv, simptome negative,
retracie social, dizabiliti cognitive.
Perioada prodromal de lung durat (ani) este frecvent asociat cu lipsa
tratamentelor adecvate, ncadrndu-se n categoria factorilor de risc, cu recunoaterea tardiv
a bolii i a ntrzierea introducerii precoce a medicaiei. n acest sens, s-au cutat i identificat
o serie ntreag de factori de predicie a riscului pentru schizofrenie, ce pot precede cu mult
timp instalarea simptomelor psihotice (Johnstone et al., 2005):

Vulnerabilitatea genetic pentru hiperdopaminergia primar poate fi evideniat de


apariia unor episoade psihotice tranzitorii induse de medicaia prodopaminergic
(leucotriene sau cortizon) sau de instalarea unui tablou de tip oniroid n timpul unor
episoade febrile de boal.

Problemele comportamentale manifestate la nivelul grupului colar, n discrepan cu


mediul familial i personalitatea anterioar a pacientului, pot fi, de asemenea,
predictori importani ai riscului dezvoltrii schizofreniei.

Scderea randamentului i a performanei colare n decursul ultimelor 12-18 luni.

Existena unor indicatori de certitudine privind anomaliile de neurodezvoltare sau a


modificrilor de tip neuroimagistic (ventriculomegalie, atrofie a polului temporal,
atrofie cerebeloas, hiperintensiti la nivelul substanei albe).

Identificarea recent a creterii activitii microgliale la persoanele cu simptome


subclinice ncadrabile n categoria de ultra high risk of psychosis poate fi considerat
un marker important ce susine procesul neuroinflamator n mecanismele patogenice
ale schizofreniei. Acest proces poate fi identificat prin tehnici neuroimagistice
(Bloomfield et al., 2016) sau prin markeri periferici pentru inflamaie (proteina C
reactiv - high fidelity, interleukina 2, interleukina 6, factorul de necroz tumoral).
Hipodopaminergia secundar este consecutiv scderii transmisiei dopaminergice din

aria de emergen a acesteia, disfuncia circuitului corticostriatal fiind asociat cu


manifestrile de tip neurologic soft, depresia, simptomele negative, drept consecin a
blocrii excesive prin utilizarea medicaiei cu aciune blocant de tip D2. Menionm faptul
c exist o tendin excesiv de utilizare a unor medicamente cu acest potenial (ex.:
metoclopramid). Apariia fenomenelor extrapiramidale parkinsoniene, a distoniilor i
akatisiei, n condiiile unor asemenea terapii sau la doze foarte mici de substane antipsihotice

17

de

tip

haloperidol,

poate

fi

considerat

un

indicator

clinic

al

vulnerabilitii

hipodopaminergice.
Hipodopaminergia primar sau secundar, nerecunoscut clinic i abordat
farmacologic cu medicamente antipsihotice cu aciune de blocare excesiv a receptorilor de
tip D2 la nivel bazal, poate crete riscul dezvoltrii de tip neurodegenerativ, model apropiat
de demena cu corpusculi Lewy. Persistena hipodopaminergiei amplific simptomatologia
negativ i depresia, crete riscul manifestrilor de tip extrapiramidal acut sau tardiv
(diskinezia i akatisia tardiv), dar i riscul suicidar. Persistena acestui melanj
subsindromatic poate fi un indicator valid de risc pentru comportamentul autolitic.

Figura 2. Factorii de risc pentru comportamentul suicidar n schizofrenie: factorii clinici, evolutivi i
psihofarmacologici

Evident, rata suicidului este mai mare la cohortele de pacieni tratai pentru perioade
ndelungate (ani) cu substane antipsihotice din prima generaie, dar acest fenomen poate
aprea i la cei cu simptome negative, hiperdopaminergie primar, depresie, n faza
prodromal de risc pentru schizofrenie. Din punctul de vedere al perspectivei
psihofarmacologice, transmisia dopaminergic n patogenia i tratamentul schizofreniei
realizeaz o veritabil intersecie (dopaminic cross), cu modificarea variabil a semnalizrii
ntre polul presinaptic i cel postsinaptic ntre schizofrenia cu simptome predominant pozitive
i schizofrenia cu simptome predominant negative.

18

Figura 3. Variabilitatea semnalizrii dopaminergice ntre polul presinaptic i polul postsinaptic la nivelul
circuitului cortico-bazal n principalele subsindroame din schizofrenie

Ipoteza noradrenergic
Sistemul noradrenergic prezint o particularitate biochimic deosebit, avnd
mecanisme de sintez comune pn la un punct cu dopamina. Activitatea excesiv a
noradrenalinei poate fi asociat cu agitaia psihomotorie, cu anxietatea i activarea prin
mecanisme de heteroreglare a dopaminei.
Blocarea receptorilor alfa2-NA a constituit una din intele terapiei antipsihotice,
aceast aciune psihofarmacologic fiind corelat cu calitatea sedativ a moleculelor
terapeutice. Hipoactivitatea noradrenergic determin inhibiie psihomotorie, apatie,
adinamism, deficien cognitiv i depresie, iar n plan somatic, o tendin la hipotensiune
ortostatic accentuat. Exist suspiciunea c blocarea excesiv a receptorilor alfa2
postsinaptici perturb homeostazia funcional a sistemului noradrenergic, cu activarea
compensatorie hiperergic a grupului de receptori beta, ce poate fi legat de cardiotoxicitate
i cretere n greutate. Ipoteza hiperactivrii betaadrenergice a fost susinut i de unele studii
care au propus utilizarea dozelor mari de betablocante n tratamentul schizofreniei. De altfel,
betablocantele i pstreaz indicaia n corectarea akathisiei induse de antipsihotice.
Ipoteza serotoninergic
Implicarea transmisiei serotoninergice n etiopatogenia schizofreniei este susinut de
urmtoarele modele psihofarmacologice:

hiperactivitatea serotoninergic indus de substane psihoactive de tip LSD 25


produce fenomene de tip psihotic schizophrenia like;

19

mecanismele de balan joncional existente ntre dopamin i serotonin la nivel


mezencefalic i la nivelul cortexului frontal, n condiiile blocrii excesive a
dopaminei prin medicaie antipsihotic de tip haloperidol, pot provoca
secundar

hiperdopaminergie

cu

reacie

psihotic

acut

(schizofrenia

serotoninergic);

aceleai mecanisme de balan acioneaz i n sens invers utilizarea n


tulburarea depresiv prodromal a activatorilor serotoninergici antidepresivi poate
accentua deficitul de dopamin, inducnd fenomene extrapiramidale i risc
suicidar;

corectarea hiperserotoninergiei prin blocarea receptorilor din familia 5HT2


amelioreaz simptomele pozitive i faciliteaz corectarea hipodopaminergiei, n
special la nivelul structurilor bazale;

ameliorarea deficitului serotoninergic prin blocarea receptorilor de tip 5HT1A/D,


ce pot corecta depresia, anxietatea i componenta de tip auto- sau heteroagresiv
disruptiv;

balana serotonin/dopamin a stat la baza concepiei farmacologice privind


antipsihoticele atipice.

Aceste modele ne permit s susinem c, din punct de vedere neurobiochimic, exist


multe subforme ale schizofreniei, grupul schizofreniei, dup cum afirma, genial, Bleuler.
Utiliznd n evaluarea subformelor de schizofrenie numai cele dou sisteme de
neurotransmisie, putem descoperi patru subforme majore:

schizofrenia cu predominan hipodopaminergic;

schizofrenia cu predominan hiperdopaminergic;

schizofrenia cu predominan hiposerotoninergic;

schizofrenia cu predominan hiperserotoninergic.

Ipoteza acetilcolinergic
Cogniia n schizofrenie este corelat semnificativ cu nivelul de funcionare a
sistemului

acetilcolinergic.

Blocarea

sistemului

acetilcolinergic

constituie

modelul

experimental pe animal validat pentru deteriorarea cognitiv din boala Alzheimer


(Coppelmann, 1996), iar amplificarea semnalizrii colinergice, prin inhibitori ai enzimelor
distructive, este mecanismul principal al aciunii medicaiei antidemeniale. Acetilcolina are o
organizare neurobiologic particular, nedispunnd de ci de aciune ultraspecializate, ci de
20

un nucleu central (nucleul Meynert) i de foarte muli interneuroni dispui n toate etajele
cerebrale, interneuroni ce asigur comunicarea ntre principalele sisteme de neurotransmisie.
Interneuronii acetilcolinici au i un rol de reglaj. Spre exemplu, prin hiperactivitate
compenseaz deficitul de dopamin. Aciunea excesiv de blocaj a receptorilor de tip D 2,
asociat cu hiperactivitatea acetilcolinic compensatorie, determin psihoza colinergic
central, ce poate aprea concomitent cu intervenia terapeutic antipsihotic, crescnd
agitaia psihomotorie, fenomenele halucinatorii, confuzia i hipertermia. De altfel, acest
mecanism de tip furtun colinergic asociat altor vulnerabiliti poate fi implicat n
etiopatogenia sindromului neuroleptic malign.
Scderea activitii acetilcolinergice faciliteaz transmisia dopaminergic, ameliornd
simptomele extrapiramidale i amplificnd semnalul dopaminergic la nivelul ganglionilor
bazali, mecanism eficient la acest nivel datorit bogiei neuronilor dopaminergici. Acelai
mecanism nu mai este ns valabil la nivelul cortexului frontal, ntruct dezaferentarea
conexiunilor acetilcolinergice nu mai permite semnalizarea dopaminergic.
Utilizarea

substanelor

antiparkinsoniene

pentru

corectarea

simptomelor

extrapiramidale induse de medicaia antipsihotic, blocnd acetilcolina, accentueaz deficitul


cognitiv (blocada colinergic) i dezaferentarea neuronilor dopaminergici din cortexul
frontal. Prezena sindromului extrapiramidal pe parcursul unui tratament cu substane
antipsihotice poate avea mai multe semnificaii psihofarmacologice dependente predominant
de scderea semnalizrii dopaminergice:

blocad excesiv a receptorilor D2;

vulnerabilitate primar a sistemului extrapiramidal (hipoxic, toxic, vascular,


infecioas etc.);

vulnerabilitate secundar a sistemului extrapiramidal (episoade extrapiramidale


induse medicamentos n antecedente);

deprivarea de semnal dopaminergic a cortexului prefrontal, cu facilitarea


acetilcolinergic iniial i epuizarea acestuia ntr-un moment secundar
(accentuarea disfunciei cognitive);

Corectarea simptomelor extrapiramidale cu medicamente ce blocheaz acetilcolina


provoac perturbri intense ale neurotransmisiei globale. Una din cele mai importante reguli
ale terapiei cu substane antipsihotice const n evaluarea corect a riscului de declanare a
simptomelor extrapiramidale i de non-intervenie corectoare n prezena acestora cu
substane antiparkinsoniene.
21

Apariia simptomelor extrapiramidale constituie o indicaie absolut de schimbare a


antipsihoticului, semnaliznd vulnerabilitatea primar a sistemului dopaminergic privind
mecanismele predominant hipodopaminergice.
Evaluarea corect a funciei acetilcolinergice i implicit a deficitului cognitiv din
schizofrenie constituie una din cele mai importante probleme ale psihofarmacologiei clinice.
Deficitul acetilcolinergic poate fi primar, corelat cu vulnerabilitatea neurobiologic a zonei
hipocampice prin hipoxie intrauterin i/sau traumatisme obstetricale, i secundar, indus
medicamentos de substane anticolinergice antiparkinsoniene sau antipsihotice ce au n
molecula lor capacitatea de blocare intens a receptorilor muscarinici (antipsihoticele
multireceptorale, clozapin, olanzapin).
De altfel, modelul deficitului cognitiv din schizofrenie este complex i superpozabil
pn la un anumit punct peste modelul neurodegenerativ al bolii asemntor demenei din
boala Alzheimer sau boala Parkinson ori demenei cu corpusculi Lewy.

GABA/Glutamat
Neurobiochimia cerebral beneficiaz de dou sisteme auxiliare de reglaj, sisteme
ubicuitare la nivelul sistemului nervos central, sistemul activator/excitator, reprezentat de
glutamat, i sistemul inhibitor, reprezentat de GABA.
n ultimul deceniu, argumentele cercetrii fundamentale au permis conturarea unor
modele etiopatogenice n care cele dou sisteme sunt implicate.
Implicarea sistemului GABA n schizofrenie este susinut de numeroase studii
(Wassef, Baker & Kochan, 2003), principalele date fiind urmtoarele:

descreterea sintezei i eliberrii GABA;

descreterea activitii transporterilor GAT-1 cu aproximativ 40% n ariile 9 i 46


la nivelul tuturor straturilor;

descreterea glutamat-decarboxylazei i a expresiei mARN pentru aceast enzim;

creterea numrului receptorilor GABA-A;

creterea siturilor de legare pentru benzodiazepine semnalat numai pe studiile


post-mortem;

reducerea receptorilor GABA n hipocamp (Reynolds, 1990).

Reducerea global a activitii GABA i a rolului su inhibitor determin o


hiperactivitate dopaminergic la nivelul structurilor mezolimbice i corticale, probabil prin
eliberarea aminoacizilor excitatori de tip glutamat.
22

Activitatea sistemului dopaminergic poate fi inhibat predominant de ctre sistemul


GABA i activat de sistemul glutamat. Sistemul glutamat acioneaz asupra dopaminei, fie
mediat prin interneuroni GABAergici, fie direct, prin jonciuni DA/Glut. n acest sens, se
poate susine ipoteza c echilibrul raportului GABA/Glutamat acioneaz direct asupra
coeficientului de transmisie dopaminergic, prin stimularea eliberrii dopaminei n polul
presinaptic, sau indirect, prin modificarea excitabilitii de membran, predominant la nivelul
polului presinaptic.
Implicarea glutamatului este din ce n ce mai studiat, existnd la ora actual chiar o
direcie principal de cercetare psihofarmacologic ce se adreseaz medicaiei modulatoare a
transporterilor glutamatergici i a receptorilor de tip NMDA.
Principalele modificri ale sistemului glutamatergic implicate n schizofrenie i
confirmate prin studiile de psihofarmacologie experimental (psihozele induse de fenciclidin
sau de kuetamin) sugereaz faptul c antagonismul receptorilor NMDA poate produce
activri de tip simptome pozitive n care n mod indirect este activat dopamina.
Hiperactivitatea glutamatergic stimuleaz eliberarea de dopamin att la nivel mezencefalic
(simptome pozitive), ct i la nivel cortical (ameliorarea simptomelor negative) i posibil la
nivelul hipocampului (ameliorarea cogniiei).
n activitatea glutamatergic, considerm c exist o perioad de adaptare la
hipodopaminergie, perioad caracterizat prin relativa ameliorare a simptomelor i
conservarea echilibrului de membran obiectivabil prin meninerea n condiii de normalitate
a raportului unor enzime membranare (Na+/K+-ATPaz, Ca2+-ATPaz). Dac echilibrul de tip
homeostatic ntre dopamin i ceilali neuromediatori nu este restabilit, se amplific
hiperglutamatergia prin anularea activitii transporterilor glutamatergici, mecanism corelat
semnificativ cu excitotoxicitatea, de aici i pn la declanarea mecanismelor de tip apoptotic
nemaifiind dect un pas. Se poate susine faptul c n implicarea mecanismelor de tip
glutamat n schizofrenie exist un stadiu funcional adaptativ i unul de tip lezional.
Trecerea de la stadiul funcional la cel lezional poate fi anticipat de evaluarea
Na+/Ka+-ATPaz (El Mallakh, 1995), distingndu-se cel puin dou etape ale fazei
funcionale:

faza funcional, cu conservarea transportului membranar i responsivitate


terapeutic potenial, obiectivat prin nivelul normal de ATP-az;

faza cu perturbarea transportului membranar, obiectivat prin scderea ATP-azei i


risc major pentru disconectivitate.

23

n schizofrenie, mecanismele glutamatergice nu au fost n totalitate descifrate,


existnd un interes major n acest sens, fiind implicate urmtoarele alterri:

fenomene de tip disconectiv la nivelul sinapsei glutamatergice, implicnd att


polul presinaptic (transporterii glutamat), ct i la nivel postsinaptic (receptorii
NMDA);

scderea nivelului de glutamat la schizofreni n studiile post-mortem;

reducerea numrului i sensibilitii receptorilor NMDA (Mohn, 1999), ce ar fi


semnificativ corelat cu apariia stereotipiilor motorii i a deficitului de
interaciune social;

descreterea subunitilor NMDA-NR1 la nivelul hipocampului i creterea


unitilor NMDA-NR2B la nivelul cortexului prefrontal;

scderea semnificativ a tuturor receptorilor NMDA n talamus (Clinton, 2003);

alterarea proteinelor postsinaptice, n strns corelare cu scderea activitii


transporterilor glutamatergici (Toyooka, 2002).

Dezechilibrul GABA/Glutamat n aceste situaii favorizeaz reaciile de firing, iar


persistena hiperglutamatergiei pe termen mediu i lung declaneaz mecanismele de tip
excitotoxic i apoptotic, ceea ce explic tendina de modificare structural cerebral att n
faza prodromal prelungit, ct i n evoluia schizofreniei sub tratament inadecvat.
Aceeai hiperglutamatergie reprezint i baza patogenic a activrilor dopaminergice
compensatorii la nivel mezencefalic, amigdalian i cortico-limbic, declannd recderile
psihotice. Aceste recderi/recidive derulate pe fundal hiperglutamatergic poteneaz
modificrile de structur cerebral.
Alterrile structurale cerebrale recunoscute n schizofrenie sunt reprezentate de
ventriculomegalii, atrofii (hipofrontalietate i atrofia cerebeloas), disconectiviti, precum i
de disfuncii ale suportului vascular, metabolic sau privind aportul de oxigen la nivel
cerebral.
Orice tendin de amplificare a modificrilor neurostructurale obiectivate prin
neuroimagistic, de la o etap la alta a evoluiei i a tratamentului unui pacient cu
schizofrenie, semnific:

hiperactivitate glutamatergic/ hipoactivitate GABA;

hiperexcitabilitate de tip membranar;

firing pentru dopamin, cu risc iminent de decompensare psihotic;

mecanisme de excitotoxicitate i risc apoptotic crescut.


24

n asemenea circumstane, se consider c mecanismele neuroprotective nu mai


funcioneaz i exist, cu siguran, riscul de disconectivizare. Acest risc poate fi anticipat i
n situaiile unor decompensri psihotice productive frecvente, numrul decompensrilor
(internrilor) corelndu-se cu modificri structurale importante. Studiile catamnestice
evideniaz faptul c modificrile de structur alb, dar i cele neuronale se instaleaz
progresiv, ncepnd de la a treia recdere.
Aceast dinamic a modificrilor structurale cerebrale evideniabile neuroimagistic se
refer i la sursa de vulnerabilitate a anomaliilor de neurodezvoltare, n care markerul cel mai
important este reprezentat de ventriculomegalie, ce poate fi pus n eviden prin
ultrasonografie, nc din ultimul trimestru de sarcin (Lyall et al., 2012).
Ventriculomegalia astfel depistat este prezent constant n primii doi ani de via,
fapt ce sugereaz necesitatea unei intervenii de tip neuroprotectiv specializat pentru
reducerea riscului. A doua condiie a ventriculomegaliei este generat de asocierea acesteia
cu encefalopatia hipoxic a nou-nscutului, moment n care se declaneaz modificrile de
substan alb periventriculare, leukomalacia progresiv.

Figura 4. Pacient cu schizofrenie paranoid, cu ventriculomegalie progresiv

25

Aa cum am susinut n mod repetat, cea mai sever complicaie aprut pe parcursul
naterii este reprezentat de hipoxia i asfixia nou-nscutului, care, pe lng modificrile
cerebrale menionate, vulnerabilizeaz mai multe sisteme (Aggarwal, Deorari & Paul, 2001):

la nivelul sistemului nervos central encefalopatia hipoxic-ischemic, cu riscul de


hemoragie intracerebral, convulsii i sechele neurologice pe termen lung;

la nivelul sistemului cardiac disfuncie miocardic, disfuncionalitate sau leziune


valvular, tulburri de ritm prin modificarea sistemelor autonome, risc de
insuficien congestiv;

la nivel renal hematurie, necroz tubular acut, tromboza venei renale;

disfuncii

metabolice

complexe

acidoz,

hipoglicemie,

hipocalcemie,

hiponatremie;

la nivel pulmonar deficit de adaptare a ritmului respirator, aspiraia meconiului,


hipertensiune pulmonar primar;

la nivelul tractului gastrointestinal enterocolit necrotic, disfuncie hepatic


complex;

la nivelul sistemului hematologic trombocitopenie, modificri i anomalii ale


coagulrii sanguine.

Aceste elemente susin ideea c schizofrenia cu surs de vulnerabilitate n anomaliile


de neurodezvoltare, cu sindrom asfixic n perioada travaliului i expulziei, are ntotdeauna
asociate complicaii somatice multiple ce pot fi precipitate, cu consecine severe, de
intervenia terapeutic psihotrop (anestezice, antidepresive, terapia deficitului de atenie,
antipsihotice, benzodiazepine, antiepileptice).
Din punct de vedere practic, progresia elementelor de tip structural-cerebral constituie un
indicator de proast evoluie a schizofreniei, iar prezena sindromului hipoxic sever la natere
este un factor ce precipit mortalitatea precoce a schizofrenului.
Anomaliile de neurodezvoltare asociaz frecvent disfuncia i disrupia barierei
hemato-encefalice, cu alterarea endoteliului la nivelul plexurilor coroide, alterare ce perturb
penetrabilitatea i eficacitatea terapiilor antipsihotice, determinnd o eliberare excesiv a
ionului de calciu, care se va depune la nivelul plexurilor coroide. Prezena calcifierilor
plexurilor coroide este un potenial indicator neuroradiologic al rezistenei terapeutice n
schizofrenie.
n discuia despre mecanismele patogenice din schizofrenie, studii recente au artat
modificarea ritmurilor circadiene, cu disfuncia raportului dintre eliberarea de melatonin,
26

cortizol endogen i dopamin. Aceast modificare de ritm circadian este asociat cu creterea
disfunciei cognitive i perturbrile de somn (Wulff & Joyce, 2011). Calcifierea glandei
pineale la pacienii cu schizofrenie poate fi considerat o indicaie de proast evoluie i de
rezisten terapeutic a bolii.

Figura 5. Pacient cu schizofrenie paranoid, tulburri de ritm nictemeral i calcifierea glandei pineale i
a plexurilor coroide, cu evoluie defavorabil, rezistent la tratament

Atrofia frontal i sindromul de hipofrontalietate se ntlnesc frecvent n


schizofrenie i se asociaz cu persistena simptomatologiei negative, deficit cognitiv
important, cuprinznd diferite zone anatomice ale lobului frontal. Cel mai frecvent este
ntlnit atrofia disfuncional a cortexului frontal dorso-lateral, ce asociaz o alterare sever
a memoriei de lucru, urmat de atrofia cortexului orbito-frontal, ce asociaz simptome de tip
obsesiv-compulsiv, cu rezisten terapeutic i stereotipizarea comportamentului ritualistic.
Cortexul frontal ventro-lateral altereaz predominant cogniia social, avnd o contribuie
major n disfuncionalitatea pacientului.
n mecanismele patogenice ale atrofiei cortexului frontal intervine dezechilibrul ntre
dopamin i glutamat, prin alterarea circuitului cortico-striatal, dar i un posibil marker
genetic (farmacogenetic) legat de scderea numrului de autoreceptori D1, cu activri
semnificative ale excitocitozei i apopotozei induse de mecanismele compensatorii
27

hiperglutamatergice. De remarcat faptul c, n studiile post-mortem, la nivelul cortexului


frontal au fost identificai neuroni GABAergici profund alterai (Basket, Chandler Neurons),
cu o cretere a enzimei de prelucrare a glutamatului (Glutamat decarboxilaz).
Aceste mecanisme pot fi primare (genetice), dar i secundare, consecutive medicaiei
antipsihotice, cu potenial mare de blocare a receptorilor de tip D2 la nivel striatal, sau
disfuncionalitii vasculare (hipoperfuzie i scderea velocitii circulaiei cerebrale), sau
hipoxiei prelungite (insuficien respiratorie sau cardiorespiratorie i hipoglicemie).
Atrofia cerebeloas, pus n eviden de studiile lui Nancy Andreasen, este corelat
cu disconectivitatea circuitelor cognitive i determinarea unei rezistene terapeutice.

Figura 6. Pacient cu schizofrenie paranoid i atrofie cerebeloas, disfuncie cognitiv important i


rezisten terapeutic

Analiza factorilor vasculari relev faptul c att structurile frontale, ct i cele


corticale temporo-parietale, dar i nivelurile subcorticale sunt irigate de artera cerebral
anterioar i medie.
Alterrile funcionalitii vasculare cerebrale pot avea cauze diverse:
a) Posibile cauze necorelate cu medicaia antipsihotic:

genetice (MM Syndrome);

28

traumatice, corelate n special cu traumatismele craniene


obstetricale;

toxice (exogene sau endogene);

infecioase (manifestri virale nsoite de hiperpirexie, cu sau fr


convulsii febrile).

b) Posibile cauze corelate cu medicaia antipsihotic:

hipotensiune arterial;

modificarea vscozitii sanguine/hipercolesterolemie;

ateroscleroz;

ateriopatie diabetic.

Investigarea funciei vasculare cerebrale, efectuat prin metoda examenului Doppler


transcranian la pacienii cu schizofrenie i rezisten terapeutic, a confirmat hipoperfuzia la
nivelul arterei cerebrale anterioare i medii, semnificativ mai important la nivelul celei
anterioare. Aceast hipoperfuzie a fost asociat cu atrofia frontal.

Figura 7. Imagine Doppler transcranian la o pacient cu schizofrenie i rezisten terapeutic,


obiectivnd o hipoperfuzie la nivelul arterei cerebrale anterioare i medii (ACA - albastru, MCA - rou)
(Marinescu, Camen, 2008)

29

Figura 8. Atrofie frontal dreapt, la aceeai pacient cu schizofrenie

Din datele preliminare ale studiului nostru, la examinarea prin metoda Dopller
transcranian, n schizofrenie se pot evidenia urmtoarele anomalii:

n artera cerebral medie, rezistena i viteza fluxului sanguin sunt mai sczute
dect n artera cerebral posterioar;

viteza fluxului sanguin este foarte sczut n arterele din poligonul anterior (artera
cerebral anterioar i medie), fiind imposibil uneori vizualizarea la Doppler
color;

uneori exist un deficit de irigare paradoxal, predominant la nivelul poligonului


posterior, probabil corelat cu atrofia cerebeloas.

Sperm ca rezultatele oferite de examenul Doppler transcranian s fie mult mai exacte
i semnificative atunci cnd vom putea utiliza ageni de contrast i metode de influenare a
fluxului sanguin.
Hipoglicemia i deficitul de oxigenare cerebral sunt frecvent consecine ale unor
comorbiditi somatice asociate schizofreniei, independente sau consecutive terapiei cu
substane antipsihotice, consecinele celor dou modificri fiziopatologice fiind corelate cu
pierderea raportului ntre eficacitatea neuroproteciei i progresia potenial a elementelor de
tip neurodegenerativ.

30

Figura 9. Eficiena neuroproteciei i conservarea structural cerebral sunt factori profilactici ai


proceselor neurodegenerative implicate n patogenia schizofreniei

3.3

Vulnerabilitatea cognitiv
Calitatea remisiunii confer elemente de siguran, att la nivelul neuroproteciei, ct

i asupra riscului efectelor adverse induse de medicaia antipsihotic. Amplificarea stresului


social n situaia recderilor frecvente implic cel puin dou mecanisme ce acioneaz
defavorabil.
Hipercortizolemia asociat semnificativ cu condiia de stres, inclusiv stresul generat
de internarea n timpul episodului acut n unitile spitaliceti de urgen acioneaz
destructurant la nivelul hipocampului, genernd destructurri importante la nivelul girusului
dentat i al zonei CA1/CA3 sau CA4. Aceast aciune dezorganizeaz circuitele hipocampocorticale i explic amplificarea deficitului cognitiv. Modificrile hipocampice n
schizofrenie pot fi:

primare, corelate cu anomalii de neurodezvoltare;

secundare:

hipoxia;

blocada excesiv a receptorilor D2 (deprivarea structurilor piramidale


de informaia dopaminergic);

blocada colinergic;
31


Datele

hipercortizolemia.

prezumptive

ale

corelaiei

destructurrii

hipocampice

condiiile

tratamentului cu haloperidol, hipercortizolemiei i blocadei colinergice au fost confirmate de


experimentele pe model animal (obolan) (Marinescu, Udritoiu & Mogoant, 2006).

Figura 10. Vulnerabilitatea hipocampic indus pe model animal (obolan) de blocarea excesiv a
receptorilor de tip D2 (haloperidol), hipercortizolemie (dexametazon) i blocad colinergic
(atropinizare) (Marinescu, Udritoiu & Mogoant, 2006)

Datele obinute n cadrul experimentului pe model animal sunt sugestive pentru a explica
amplificarea modificrilor structurale hipocampice (scderea numrului de celule,
pignocitoz, degenerescen de tip vacuolar). n condiiile acceptrii modelului experimental
prezentat ca baz a unor extrapolri asupra evoluiei schizofreniei, se poate estima c
intensitatea destructurrii citoarhitecturale hipocampice este direct proporional cu
amplificarea deficitului cognitiv.
Aceste modificri sunt accentuate de recderi frecvente (amplificarea agresiunii
cortizolice), episoade ndelungate de tratament cu antipsihotice (haloperidol) cu capacitate
nalt de blocare prelungit a receptorilor de tip D2 i fenomene extrapiramidale, blocad
colinergic secundar aciunii antipsihoticelor (antipsihotice ce blocheaz receptorii
colinergici

M1 )

sau

medicaiei

antiparkinsoniene.

Este

discutabil

implicarea

antipsihoticelor atipice care blocheaz receptorii D2 intensiv, beneficiaz de o constant Koff


32

proast i genereaz fenomene extrapiramidale. Dup opinia noastr, prezena fenomenelor


extrapiramidale n urma administrrii unei substane antipsihotice atipice impune schimbarea
acesteia, existnd riscul de evoluie lezional hipocampic.
n evaluarea evoluiei schizofreniei se impune n orice moment corelarea potenialului
de tip discognitiv cu tendinele de progresie primar sau secundar a suportului neurobiologic
hipocampic. Aceast tendin defavorabil att a simptomatologiei clinice, ct i a
suportului neurobiologic poate fi anticipat de:

prezena anomaliilor de neurodezvoltare i a hipoxiei perinatale;

simptomatologia extrapiramidal frust anterioar terapiei antipsihotice;

tulburrile cognitive minore obiectivate/sesizate sub forma dificultilor de limbaj


i nvare, a orientrii stnga-dreapta i a deficitelor de atenie;

o perioad ndelungat de tratament cu haloperidol sau cu alte antipsihotice din


prima generaie;

prezena fenomenelor extrapiramidale induse de medicaia antipsihotic ce au


necesitat corectare cu antiparkinsoniene;

recderi multiple i spitalizri repetate;

amplificarea condiiilor de psihostres;

condiii de comorbiditate somatic generatoare de hipercortizolemie primar sau


secundar (tratament cu substane cortizonice pe o perioad mai lung de trei
luni).

3.4

Teoriile neurodegenerative din schizofrenie


Sunt aduse n discuie innd cont de tendina, n majoritatea cazurilor, de progresie a

elementelor degenerative, fazele finale ale bolii mbrcnd un aspect pseudodemenial.


Teoriile neurodegenerative reprezint unele dintre cele mai interesante i
controversate ipoteze legate de etiopatogenia schizofreniei. Elementele neurodegenerative
sunt cu att mai mult implicate, cu ct scad elementele de neuroprotecie, iar sursele scderii
capacitii neuroprotective aa-numitele momente evolutive disprotective sunt foarte
numeroase, putnd aprea pe tot parcursul evolutiv al bolii.
Scderea neuroproteciei este, n general, determinat de hiperactivitatea glutamatului,
amplificarea semnalizrii mesagerilor secundari i teriari i de hiperactivitatea unor enzime
ce pot fi implicate n mecanisme neurodegenerative, cum ar fi depunerea de betaamiloid. Nu
33

ntmpltor, schizofrenia a fost iniial definit ca dementia praecox, iar studiile de la


nceputul secolului XX au alturat-o patologiei de tip Alzheimer. n schizofrenie, cu siguran
pot fi implicai unii factori ce sugereaz perturbarea semnificativ a mecanismelor
neuroprotective, cum ar fi:

dezechilibrarea homeostaziei sistemului dopaminic, secundar blocrii excesive a


receptorilor D2 de medicaia antipsihotic;

manifestrile extrapiramidale sugereaz modelul neurodegenerativ al bolii


Parkinson, n care poate fi implicat rolul alfa-sin-nucleinei, ce favorizeaz
depunerea de elemente de tip neurofibrilar i betaamiloid, ca fenomene de stres
oxidativ care pot modifica activitatea transporterilor dopaminergici i reducerea
semnificativ a parkinului, toate aceste mecanisme genernd moartea celulelor
dopaminergice.

Prezena elementelor neurodegenerative, n contextul acceptrii modelului de tip


parkinsonian, descrete semnificativ capacitatea presinaptic de semnalizare dopaminergic,
explicndu-se stabilitatea simptomelor negative i deteriorarea cognitiv (Romero-Ramos,
2004). n acelai context, al evalurii posibilitilor de tip neurodegenerativ n schizofrenie,
pe modelul bolii Alzheimer, este interesant de semnalat faptul c:

hipotensiunea arterial este asociat cu scderea att a substanei cerebrale cenuii,


ct i a celei albe, cu reducerea perfuziei cerebrale i creterea depunerilor de
betaamiloid i a neurofibrilelor n hipocamp, hipotalamus, cortexul prefrontal i
locus coeruleus (Passant, 1996; Adams, 1966);

diabetul zaharat comorbid, asociat schizofreniei (ca i n boala Alzheimer),


favorizeaz creterea numrului de plci betaamiloide i a neurofibrilelor depuse
la nivelul hipocampului i cortexului, dar este i un risc major pentru angiopatia
amiloid cerebral (Peila, 2002);

asocierea creterii n greutate i a obezitii la pacienii cu schizofrenie amplific


semnificativ riscul pentru diabet zaharat, fiind unul din factorii necesari a fi
monitorizai pe parcursul tratamentului cu substane antipsihotice, ce poate
anticipa riscul de evoluie neurodegenerativ. Datele genetice leag creterea n
greutate de variaii alelice ale receptorilor serotoninergici 5HT2C, care
interacioneaz cu leptinul la nivelul hipotalamusului i ale receptorilor 5HT2A,
care, tot la nivelul hipotalamusului, joncioneaz cu neuropeptida Y (Basile,
2001).
34

Datele prezentate sugereaz o perspectiv etiopatogenic dominat de modificrile


biochimice cerebrale, cu diverse posibiliti de interconectare ce influeneaz funcionarea
etajelor cortico-subcorticale. Termenul de disconectivitate sugereaz ieirea din joc a unor
structuri cerebrale, perturbnd integrarea informaional i genernd majoritatea simptomelor
schizofrenice. Aa cum am precizat, simptomele i sindroamele din schizofrenie pot s
exprime alterri funcionale diferite, dar i modificri de tip structural. Este posibil, n acest
mod, s distingem o perioad de evoluie cu modificri potenial reversibile i o alt perioad
de evoluie n care disconectivitatea este confirmat, iar reversibilitatea este limitat.

3.5

Vulnerabilitatea psihosocial
Factorii psihosociali joac un rol important att n calitate de declanatori ai

simptomatologiei psihotice, ct i pe parcursul evoluiei bolii, incluznd perioada de


tratament cu substane antipsihotice, ct i a remisiunii i recderilor, att la nivelul
microgrupului, n special al familiei, ct i al macrogrupului, reprezentat de comunitatea din
care pacientul face parte. n cadrul studiilor privind identificarea acestor factori de risc, au
fost luate n discuie o serie de aspecte printre care originea social, care a generat ipoteza
sociogenetic a etiopatogeniei schizofreniei, punct de vedere care susinea c apartenena la
clase sociale defavorizate constituie att una din cauzele apariiei schizofreniei, ct i unul
dintre factorii care amplific simptomatologia psihotic (Davison GC i Neale, 1986).
Ipoteza sociogenetic a fost contrazis ulterior, o serie de studii demonstrnd
proveniena social diferit att a pacienilor cu schizofrenie, ct i a prinilor i rudelor
acestora ntre factorii de risc psihosociali, pentru apariia schizofreniei meninndu-se ns
mediul de reziden urban ca factor de risc, i n special zonele centrale ale oraelor mari, aici
nregistrndu-se, n majoritatea studiilor epidemiologice, o rat mai mare a incidenei bolii. n
complexul de factori de risc sociodemografici pentru schizofrenie, un loc important este
ocupat de starea civil a persoanelor, datele din literatura de specialitate susinnd existena
unui risc de patru ori mai mare de a dezvolta schizofrenie la persoanele necstorite dect la
cele cstorite (Eaton, Day & Kramer, 1988).
Un alt rol important este jucat, n cadrul vulnerabilitii psihosociale pentru
schizofrenie, de statutul socioeconomic al pacienilor, dar nu a fost nc stabilit n mod clar
dac nivelul socioeconomic sczut sau foarte sczut constituie o cauz sau o consecin a bolii
(Carpenter & Buchanan, 1994). Nivelul socioeconomic sczut este confirmat i de segregarea
socioprofesional la care sunt supui pacienii cu schizofrenie, stigma cu originile sale
35

puternice n fundalul cultural al grupurilor sociale fiind recunoscut ca provocare major


pentru integrarea n comunitate a persoanelor cu boli mintale, n special cei cu schizofrenie
(Link et al., 1987)
n multitudinea de aciuni i consecine ale stigmatizrii putem gsi utilizarea
limbajului peiorativ, reducerea anselor de ocupare a unui loc pe piaa forei de munc sau n
domeniul activitilor sociale, rele tratamente i instituionalizare forat, respingere social,
discriminare i izolare social. Stigma i efectele sale conduc la apariia discriminrii la locul
de munc i n mediile sociale, pierderea stimei de sine, demoralizare i, indirect, la o atitudine
necorespunztoare n procesul terapeutic manifestat prin reducerea aderenei la tratament
(Mechanic et al., 1994).
n aceast ecuaie relativ complicat, familia are o importan major, studiile asupra
tulburrilor psihotice i schizofreniei evideniind unele aspecte legate de funcionarea
defectuoas a microgrupului familial, n special n perioada de debut a bolii. Mediul cel mai
important n care se dezvolt i evolueaz din punct de vedere biologic, psihologic i social
individul, familia trebuie s asigure, pentru o bun funcionalitate, ndeplinirea urmtoarelor
cerine: rezolvarea problemelor, o bun comunicare ntre membrii si, afectivitate, ndeplinirea
rolurilor sociale de ctre membrii si i control comportamental (Epstein, Bishop & Baldwin,
1982; Harrington, 2001).
Amplificarea aciunii unor factori de risc, precum starea de conflictualitate i violena
familial, abuzul asupra copiilor, diminuarea sprijinului familial, exacerbarea afectivitii sau
lipsa acesteia, abuzul de substane, stresul cotidian, alienarea modelului tradiional al familiei
i a climatului protectiv al acesteia, comportamentele materne de risc pe durata sarcinii, poate
crete probabilitatea de apariie a schizofreniei att n perioada adolescenei, ct i mai trziu,
pe parcursul vieii (Rutter, 1996; Lyons-Ruth, 1996; Rutter, 2005).
S-a demonstrat, de asemenea, c expresia emoional nalt la nivelul familiei,
manifestat prin ostilitate, atitudine critic, autoritarism i supraimplicare afectiv, poate
conduce la o cretere sensibil a ratei de recdere n cazul pacienilor schizofrenici (Goodyer,
1997).
Diferenele de ordin cultural n perceperea modelului familial i a funcionrii
acestuia, nivelul de implicare emoional, controlul i comunicarea specifice familiilor din
societi diferite, disoluia sau alienarea modelelor familiale tradiionale (divor, copii nscui
n afara cstoriei), modificarea structurii familiale (creterea numrului de familii
monoparentale) contribuie la amplificarea riscurilor la care sunt expui membrii acestor
microgrupuri, la posibila asociere a fondului etnic cu tulburrile psihiatrice, precum i la
36

scderea capacitii de rspuns a individului la aciunea factorilor de stres i n dezvoltarea


tehnicilor de coping i aprare (Peterson & Zill, 1986).
O alt poziie important n procesul etiopatogenic al schizofreniei este ocupat i de
nivelul de stres al mamei n perioada sarcinii, alturi de prezena traumatismelor obstetricale
la natere. Expunerea femeilor gravide la factori de stres excesiv, n special n perioada
cuprins ntre 14 i 22 de sptmni de sarcin, poate genera la nou-nscui asimetrii
dermatoglifice i o dezvoltare cognitiv sczut, markeri de risc pentru schizofrenie (King et
al., 2005). Datele din literatura de specialitate au relevat o rat semnificativ mai mare a
incidenei schizofreniei la persoanele expuse n perioada de dezvoltare intrauterin la
calamiti naturale i stri conflictuale, precum i la copiii ai cror tai au decedat n perioada
n care mama era nsrcinat (van Os & Selten, 1998; Huttunen & Niskanen, 1978).
O situaie particular des ntlnit i n Romnia ultimei jumti de secol este cea a
copiilor nedorii, studiile epidemiologice de cohort prezentnd o inciden a schizofreniei de
2,4 ori mai mare comparativ cu copiii provenii din sarcini dorite, chiar i inoportune
(Myhrman et al., 1996), rata schizofreniei fiind crescut (de 1,5 ori mai mare) i pentru copiii
ale cror mame au fost diagnosticate cu tulburare depresiv n perioada anterioar sarcinii
(Maki et al., 2004).
n prezent, exist multe contradicii cu privire la rolul familiei n etiopatogenia
schizofreniei, acordndu-se o atenie deosebit n special factorilor genetici, ns nu trebuie
neglijat nici importana implicrii membrilor familiei n ngrijirea i recuperarea pacienilor
cu schizofrenie, importan recunoscut la nivel mondial i confirmat prin lansarea unor
programe psihoeducaionale adresate familiilor pacienilor schizofreni, n vederea reducerii
ratei recderilor i respitalizrilor.
Aceste programe au fost axate pe explicarea ctre familie i rudele pacienilor cu
schizofrenie a unui set de date i principii n legtur cu aceast tulburare psihiatric major,
acoperind domeniile urmtoare: simptomatologia psihotic, modelul vulnerabilitate - stres,
factorii de risc, modalitile terapeutice pentru aceste tulburri i raiunea aplicrii unei game
diverse de tratamente, formele de comunicare eficiente cu echipa terapeutic, n scopul
semnalizrii precoce a modificrilor comportamentale cu semnificaie patologic i a
simptomelor recderii, cu pacientul n cadrul familiei n vederea reducerii stresului ca factor
precipitant al recderilor, dezvoltarea de noi strategii de coping pentru schizofrenie i alte
evenimente stresante din via, anticiparea i evitarea factorilor de stres cunoscui.
Datele din literatura de specialitate menioneaz ca rezultat al acestor programe
psihoeducative reducerea semnificativ, la jumtate, a ratei recidivelor i a ratei
37

respitalizrilor (de la aproximativ 60% la mai puin de 30% dup doi ani) (Pitschel-Walz et
al., 2001).
Unul dintre efectele negative importante ale disfunciei la nivelul familiei pacientului
schizofren este afectarea cogniiei sociale (procesul cognitiv implicat n modul de a gndi
despre el nsui, despre alii, de interpretare a situaiilor i interaciunilor sociale) i a
abilitilor sociale. Aceste disfuncionaliti comportamentale adugate celorlalte simptome
ale bolii conduc la o construcie mental defectuoas a mediului social n care schizofrenul
triete i la o modalitate inadecvat de a nelege fiecare situaie, n scopul de a interaciona
cu succes cu ceilali, de a percepe stimulii sociali din lumea real, toi aceti factori
conducnd la un prognostic nefavorabil al bolii i la afectarea calitii vieii.
Unul dintre versanii opui acestor aspecte poate fi reprezentat de conceptul de
nfrngere social (Selten & Cantor-Graae, 2005), acesta constituind un factor de risc
redutabil pentru apariia schizofreniei i pentru evoluia nefavorabil a bolii. Conceptul este
susinut i de fondul neurobiologic al schizofreniei, n care receptorii dopaminergici (n
special receptorii D2 striatali) joac un rol important n sensibilizarea sistemului mezolimbic,
aria cerebral implicat n generarea simptomelor psihotice. Studii asupra conceptului de
nfrngere social pe model animal au demonstrat o hiperactivitate dopaminergic n sistemul
mezocorticolimbic, confirmnd legturile dintre experienele sociale negative repetate
(discriminarea imigranilor sau a membrilor din clasele sociale de jos) i dezvoltarea de
tulburri psihotice (Tidey & Miczek, 1996).
ntre aspectele negative importante ale evoluiei nefavorabile a schizofreniei, trebuie
s menionm pierderea aderenei i a complianei la medicaie, proces n care nu sunt
implicai doar pacienii, ci i membrii familiei, furnizorii de servicii de ngrijire i membrii
echipei terapeutice. Este recunoscut faptul c ameliorarea simptomelor n cteva zile de la
iniierea tratamentului cu substane antipsihotice prezice n mod semnificativ rezultatele pe
termen lung ale tratamentului, n timp ce lipsa complianei conduce la dificulti n procesul
de recuperare, att pe termen scurt, ct i pe termen lung.
Chiar dac medicaia antipsihotic i-a dovedit eficacitatea prin reducerea duratei de
spitalizare, la schizofreni internrile repetate i recidivele continu s domine evoluia bolii,
comportamentul antisocial fiind una din consecinele multiple ale bolii. Rata recderilor este,
de asemenea, influenat de numrul evenimentelor de via negative pe parcursul evoluiei
bolii, chiar dac acest numr este mai mic dect cel al evenimentelor care au precedat debutul
schizofreniei, dar pn n prezent rezultatele diverselor studii sunt contradictorii i nu exist
elemente concludente i semnificative statistic despre rolul decisiv al acestor factori
38

psihotraumatici n debutul i evoluia tulburrilor psihotice (Ventura et al., 1989).


Avnd, aadar, n vedere aciunea factorilor psihosociali n debutul i pe parcursul
evoluiei schizofreniei, acetia trebuie atent evaluai, n vederea gestionrii lor corecte pentru
asigurarea respectrii principiilor aderenei i complianei la tratament i, n consecin,
pentru asigurarea unei remisiuni de bun calitate i a mbuntirii calitii vieii pacientului
i aparintorilor acestuia.
Teoriile patogenice bazate pe nivelurile de vulnerabilitate multiple permit o abordare
difereniat adresat fiecrui pacient, printr-o ncercare de cuantificare a particularitilor
mecanismelor patogenice. n acest sens, o serie ntreag de elemente cuprinse n expunerea
anterioar pot fi sistematizate n folos clinic imediat n urmtoarele direcii:

Direcia clinico-biologico-biochimic, ce permite identificarea mecanismelor


biochimice principale, suportul biologic al acestora i corelarea cu subsindroamele
schizofreniei.
Tabelul 2. Niveluri de vulnerabilitate multipl n schizofrenie

Simptome

Substrat neurobiologic
disfuncional/lezional

Suport biochimic

Distorsiunea
realitii

Pozitive

DOLPC stng
(suprastimulare)
Lob temporo-median stng

Hiperactivare DA

Dezorganizare

Negative

Talamus
Lob temporal stng
Cortex cingulat anterior drept

Hipoactivare DA
Dezechilibru DA/5HT

Srcire
psihomotorie

Negative

Leziuni bilaterale ale nucleului


caudat

Dezechilibru DA/5HT

Sindroame

Excitaie
psihomotorie

Mixte

Cortex frontal?

Depresie

Negative

Zona mezolimbic

Hiperactivarea NA,
DA i 5-HT
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT
i DA
Dezechilibru multiplu

Rolul balanelor multiple, legat de implicarea nu n totalitate descifrat din punct


de vedere al mecanismelor i al altor neuromediatori, cum ar fi noradrenalina,
GABA i glutamatul, mecanismul fiind complex i dependent de conservarea
funcionalitii sinaptice n direct relaie cu precocitatea diagnostic i abordarea
39

terapeutic adecvat i limitarea efectelor nefavorabile ale medicaiei inadecvate


ce determin dezechilibrul GABA/glutamat, cu declanarea mecanismelor de tip
apoptotic i instalarea lezionalitii ireversibile att la nivelul conexiunilor
sinaptice, ct i la nivelul integrrii funcionale a subansamblelor structurale
cerebrale. Acest model impus de cercetarea fundamental n domeniul
farmacologic i al biologiei cerebrale poate explica aciunea psihofarmacologic
difereniat a antipsihoticelor cu aciune multireceptoral (olanzapina, quetiapina,
clozapina) fa de cele cu aciune unispectral (haloperidol, benzamidele
discriminante).

Figura 11. Modelul farmacologic al aciunii substanelor antipsihotice cu aciune multireceptoral n


comparaie cu antipsihoticele din prima generaie (haloperidolul) sau benzamidele discriminante

Susinerea conceptului pentru cea de-a treia clas de antipsihotice punct de vedere susinut
la Congresul European de Psihiatrie de la Nisa (Falkay, 2003) s-a bazat pe mecanismele
farmacologice total diferite ale aripiprazolului, substan antipsihotic cu mecanism
modulator pentru dopamin (blocant selectiv al receptorilor de tip D3 i agonist parial al
receptorilor D2) i blocant pentru receptorii de tip 5HT3, modificnd interpretarea modelelor
teoretice ale substanelor antipsihotice. Introducnd principalele concepte farmacologice ntrun sistem computaional, am putut obine o diferen de grupare a substanelor antipsihotice

40

n funcie de aciunea uni- sau multispectral, comparativ cu aciunea unidirecional


(predominant presinaptic) i de cea bidirecional (pre- i postsinaptic).

Figura 12. Modelul teoretic computaional al antipsihoticelor

Identificarea importanei factorilor de stres social n funcie de etapele evolutive


ale bolii i de nivelurile de vulnerabilitate nivelul primar (anterior terapiei
antipsihotice) i nivelul secundar (consecutiv tratamentului cu substane
psihotrope specifice).

41

Figura 13. Modelul vulnerabilitii multiple n schizofrenie, corelat cu etapele evolutive (D. Marinescu)

4 CLINICA I DIAGNOSTICUL SCHIZOFRENIEI


Simptomatologia general a schizofreniei comun indiferent de forma clinic a fost
descris iniial de Bleuler, care, n 1911, a stabilit ca tulburri fundamentale ale bolii cei patru
A: tulburarea Asociaiilor (a gndirii, intelectului), Autismul, tocirea Afectiv i Ambivalena,
revenind ulterior asupra acestei scheme, prin folosirea altei nomenclaturi, i anume tulburri
primare (independente de alte fenomene) i tulburri secundare (consecutive altor manifestri
psihiatrice).
Tabloul clinic al schizofreniei se bazeaz pe o serie de evoluii neconcordante cu
normalitatea, n planurile comportamental, raional, afectiv-emoional, cognitiv i al
personalitii pacientului.
Comportament i expresie
Tabloul exterior al schizofrenului reprezint manifestarea explicit a dezordinii
eseniale, a disocierii ntregului, inuta, postura i nfiarea acestuia exprimnd vizibil
sentimentul de neinteligibil, bizar. Aceste bizarerii pasive pot deveni gesturi i poziii bizare,
prin ceea ce se cheam manierism.

42

Tulburri de atenie
Atenia voluntar este sczut, pacientul cu schizofrenie fiind incapabil de a-i activa
i focaliza atenia, element constitutiv alturi de dezorganizarea comportamental i a
vorbirii al sindromului de dezorganizare (Brown & Birley, 1968). Hiproprosexia ar putea
reprezenta, totodat, una dintre cauzele tulburrilor de gndire i vorbire, atenia fiind
responsabil de selecia i inhibiia semantic a cuvintelor, tulburarea de atenie fiind corelat
cu leziunile cingulate anterioare (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).
Tulburri afective
La pacienii cu schizofrenie se regsete o discordan ntre exprimarea afectiv i
procesele cognitive, alturnd i celelalte simptome specifice bolii: ambivalen, detaare,
ermetism, bizarerie. La nivel afectiv, schizofrenia prezint ns i unele caracteristici
particulare, pornind de la o regresiune instinctivo-afectiv, caracterizat printr-o
dezorganizare ce ngduie coexistena unor forme normale cu pulsiunile instinctive
manifestate sub forma unor comportamente impulsiv-explozive, trecnd prin indiferena
afectiv sau atimhormie (rceal emoional). Avnd n vedere aceste reacii discordante
(paratimii), Bleuler a introdus noiunea de ambivalen, referindu-se la coexistena aproape
imposibil de conceput a emoiilor, sentimentelor i pasiunilor contrare.
Caracteristice

pacientului

schizofren

sunt

inversiunea

relaiilor

afective,

instinctivitatea dezlnuit, periodic i neateptat (raptusul), labilitatea emoional, iar


anhedonia, aplatizarea afectiv i alogia constituie simptomele negative ale bolii.
Tulburri de gndire
Ambivalena se regsete i ca trstur a proceselor de gndire ale schizofrenului,
anomaliile acestora manifestndu-se pe dou paliere:

tulburrile de form, care reprezint simptome comune i perturbatoare n


schizofrenie, cu dou aspecte principale, productivitatea verbal defectuoas, i
tulburrile de asociaie (alogia, destrmarea, incoerena, neologismele, paralogismele,
paragramatismele, blocajele, fadingul, stereotipii i automatisme mintale), acest tip de
tulburri distorsionnd capacitatea de comunicare a pacientului, discursul su
devenind greu de neles;

43

tulburrile de coninut sunt cele n care survin fenomene psihopatologice de mare


importan pentru diagnostic, referindu-ne n primul rnd la delirul primar
(necondiionat de alt manifestare psihic), cu cele trei forme (dispoziia, intuiia i
percepia delirant) care alctuiesc sistemul delirant. Cele mai importante idei
delirante sunt cele de influen exterioar, ecou al gndirii, furt i ghicire a gndurilor
sau transmiterea lor de la distan. Delirul secundar este rezultatul unei prelucrri, a
unei interpretri proprii a halucinaiilor. Ideaia delirant se manifest ntr-o palet
vast: persecuie, urmrire, otrvire, grandoare, referin (relaie), control al
gndurilor, aciunilor sau senzaiilor de ctre fore sau persoane exterioare, invenie,
misticism, fond al gndirii sau sonorizare a gndirii, idei delirante somatice.
Tulburri de limbaj
Acestea reprezint un alt set de tulburri specifice schizofreniei, strns legate de

tulburrile gndirii, manifestndu-se prin scderi i modificri ale tonalitii, fading, solilocvie
de dedublare, regresiune pueril, paragramatisme, vorbire impersonal, neologisme, care
conduc la grosolalie mpins pn la schizofazie i verbigeraie. Tulburrile de limbaj din
schizofrenie sunt de simbolizare, putnd fi exprimate att n pictur, ct i n scris (scrisul
invers, n oglind, ornamentri bizare, contorsionri, introduceri ilogice de litere).
Tulburri de percepie
Acestea sunt reprezentate n principal de halucinaii i pseudohalucinaii auditive
(voci), i mai rar de iluzii i cenestopatii. Specific schizofreniei este scindarea Eului ntr-un
dialog compensator, cauzat de retracia social i de fenomenul de regresiune. Totodat,
pacientul schizofren poate conversa cu personaje ce pot fi interpretate ca fiind dumani
personali, care i-au violat intimitatea. Halucinaiile pot fi din domeniul auditiv, tactil,
cenestezic, gustativ, olfactiv, kinestezic sau vizual, n timp ce fenomenul pseudohalucinator
nu reprezint dect manifestarea unei depersonalizri avansate, n care subiectul s-a dedublat,
valoarea pseudohalucinaiilor crescnd dac sunt asociate unui fenomen primar.
Tulburri de personalitate
Trirea apartenenei la Eu (Meinhaftigkeit) (Zubin, Steinhauer & Condray, 1992) este
caracteristic schizofreniei, fiind reprezentat de fenomenele care constau dintr-o trire
particular, n cursul creia actele i strile proprii sunt resimite ca fiind realizate, produse,
conduse sau influenate de alii. Tulburrile de personalitate se refer i la tulburri ale
44

contiinei apartenenei la propria personalitate (furtul gndirii, influenarea strilor afective,


tendinelor i voinei) i automatisme mintale, incluznd halucinaiile (Falloon et al., 1996).
Corelate cu aceste tulburri sunt fenomenele de depersonalizare psihic sau somatic (tririle
de nstrinare a tuturor fenomenelor psihice contiente sau chiar a propriului corp) i
pierderea unitii propriei persoane (fenomenul dublei contabiliti).
O alt tulburare a personalitii este tranzitivismul, generat de tergerea granielor
dintre Eu i non-Eu, schizofrenii identificndu-se cu obiecte din lumea exterioar,
manifestarea psihic opus fiind apersonalizarea (resimirea unor triri sau ntmplri ale
altor persoane ca fiind personale).
Tulburri ale activitii motorii
Aspectul caracteristic din punct de vedere al disfunciilor motorii n schizofrenie a fost
reprezentat de comportamentul catatonic, care s-a atenuat ns n urma introducerii
tratamentului antipsihotic (pierderea iniiativei motrice, fenomene cataleptice, stereotipii).
Fundalul de pasivitate al catatoniei este suprapus de fenomene psihomotorii semiautomate i
semiintenionale caracteristice: catalepsia (meninerea atitudinilor impuse), flexibilitatea
ceroas, parakineziile (stereotipii, manierisme, patetisme, mimic paradoxal sau paramimie),
negativismul i sugestibilitatea, cu formele ei extreme, ecopraxia, ecomimia i ecolalia.
(Bateson

et al., 1956).

Exacerbarea fenomenelor catatonice inhibitorii, hipokinetismul,

reprezint starea stuporoas catatonic, ce poate fi ntrerupt de impulsiuni sau crize


hiperkinetice, care constituie agitaia catatonic.
Tulburri cognitive
Termenul utilizat de Kraepelin pentru schizofrenie dementia praecox descrie cel
mai bine combinaia dintre deficitul de atenie, declinul aparent al inteligenei, defectele
memoriei, srcirile perceptuale i lipsa voinei, elemente care se regsesc ulterior sub
denumirea de deficite psihologice sau simptome negative. Datele din literatura de specialitate
argumenteaz declinul inteligenei pacienilor cu schizofrenie din stadiul prodromal al bolii
pn la debutul simptomatologiei psihotice i cronicizarea bolii, cu precdere n domeniile
care implic i aportul analizatorilor senzoriali (n special vizuali) i sporirea ateniei (Hubert
et al., 1980). Paralelismul ntre amplitudinea declinului cognitiv din schizofrenie i cel al
bolii Alzheimer este n continuare controversat, evidenele furnizate de cercetrile
neurobiologice i neuroimagistice nefiind nc suficient de concludente. Sindromul amnestic,
simptom clasic al psihozelor organice, apare tot mai des n tabloul evolutiv al schizofreniei
45

cronice, la un nivel similar celui ntlnit la pacienii cu leziuni cerebrale (Kalafi & Torabi,
1996). Declinul cognitiv la schizofrenici este amplificat i de tulburrile perceptive, aceast
simptomatologie nlturnd preocuprile privind cunoaterea i nelegerea corespunztoare a
lumii exterioare (Agerbo et al., 2004).

Etapele evolutive ale schizofreniei


Literatura de specialitate precizeaz n prezent urmtoarele etape evolutive ale
schizofreniei:

faza premorbid, specifice acestei etape fiind modificrile de personalitate (trsturile


schizotipale), disfunciile cognitive (hipoprosexie, deficite ale memoriei), inabiliti
sociale, semne minore neurologice (piramidale, extrapiramidale, dismetrii, dificulti
de orientare stnga-dreapta);

faza prodromal, n care se ntlnete declinul cognitiv semnificativ, retragerea


social i inabilitatea de prospectare a viitorului;

primul episod psihotic, marcat de apariia simptomatologiei pozitive;

remisiunea, definit prin ameliorarea semnificativ prin msurare pe scala PANSS


pentru o perioad de cel puin 6 luni a ideaiei delirante, a dezorganizrii conceptuale,
a comportamentului halucinator, a coninutului neobinuit i aberant al gndurilor, a
manierismului postural i proceselor ideative, a aplatizrii afective, retragerii sociale,
a lipsei de spontaneitate i cursivitate a conversaiei (Tarrant & Jones, 1999);

reacutizarea marcat de momentul reapariiei simptomatologiei pozitive, cu depirea


scorurilor PANSS nregistrate la momentul remisiunii n mai puin de 6 luni;

recderea, reprezentat de apariia unui nou episod psihotic dup cel puin 6 luni de la
remisiune.

Criterii de clasificare a schizofreniei


Clasificarea tulburrilor psihiatrice i schizofrenia n mod special reprezint unul
dintre terenurile favorabile disputelor i controverselor att n rndul clinicienilor, ct i al
teoreticienilor din psihopatologie. La momentul actual, n psihiatrie sunt utilizate dou
sisteme de clasificare i diagnostic de importan major:

Capitolul V (F) din Clasificarea Internaional a Maladiilor (ICD-10), elaborat de


Organizaia Mondial a Sntii;

46

A IV-a ediie a Manualului de Diagnostic i Statistic a Tulburrilor Mintale (DSM


IV i DSM IV TR) al Asociaiei Americane de Psihiatrie.
Sistemele de clasificare prezint o serie de diferene n clasificarea formelor de

schizofrenie.
Tabelul 3. Diferenele ntre sistemele de clasificare a formelor de schizofrenie

ICD-10

DSM-IV

F.20.0 schizofrenia paranoid

295.30 tipul paranoid

F.20.1 schizofrenia dezorganizat (hebefrenic)

295.10 tipul dezorganizat

F.20.2 schizofrenia catatonic

295.20 tipul catatonic

F.20.3 schizofrenia nedifereniat

295.90 tipul nedifereniat

F.20.4 depresia post-schizofrenic

295.60 tipul rezidual

F.20.5 schizofrenia rezidual


F.20.6 schizofrenia simpl
F.20.8 alte forme (schizofrenie cenestopat, 295.40 tulburarea schizofreniform
tulburare schizofreniform)

296.70 tulburarea schizoafectiv

Schizofrenia n ICD-10

Conform ICD-10, diagnosticul de schizofrenie se stabilete pe baza unor simptome


caracteristice, a duratei acestora i n funcie de diferenierea de alte tulburri psihice,
recunoscndu-se faptul c nu exist simptome patognomonice pentru schizofrenie.
Simptomele caracteristice sunt mprite n 8 grupuri cu importan diagnostic, care deseori
se manifest concomitent. n primele patru grupuri sunt incluse ideile delirante i
halucinaiile tipice, n timp ce n celelalte patru regsim ideile delirante i halucinaiile mai
puin tipice, neologismele, barajul gndirii, manifestrile catatonice, simptomele negative
(apatia, srcirea limbajului, tocirea afectiv, discordana). Din perspectiva clinicianului,
simptomele luate n considerare pentru stabilirea diagnosticului pot fi (re)grupate n funcie
de importan i frecvena apariiei:
a) ecoul gndirii, inseria sau furtul i rspndirea gndirii;
b) idei delirante de control, influen sau pasivitate, referitoare la micrile corpului,
membrelor sau la gnduri, aciuni sau sentimente specifice; percepia delirant;

47

c) halucinaii auditive sub forma unui comentariu continuu ori dialog despre
comportamentul subiectului sau alte tipuri de halucinaii auditive, venind dintr-o
anumit parte a corpului;
d) idei delirante persistente, de orice fel, cultural inadecvate i complet imposibile, de
pild: idei delirante de identitate politic sau religioas, capacitate i puteri
supranaturale;
e) halucinaii persistente, de orice tip, nsoite fie de idei delirante temporare sau abia
schiate, fr un coninut afectiv clar, fie de idei de supraevaluare persistente, sau
halucinaii care apar zilnic, timp de mai multe zile sau luni succesiv;
f) ntreruperi sau alterri prin interpolare n cursul gndirii, din care rezult incoeren,
vorbire irelevant sau neologisme;
g) comportament catatonic, cum ar fi: excitaie, postur catatonic, flexibilitate ceroas,
negativism, mutism, stupor;
h) simptome negative: apatie marcant, srcire a vorbirii, rcirea sau incongruena
rspunsurilor emoionale (care, de obicei, au ca rezultat retragerea social i scderea
performanelor); trebuie specificat c aceste simptome nu se datoreaz depresiei sau
medicaiei antipsihotice;
i) modificare semnificativ i intens n calitatea global a unor aspecte ale
comportamentului, ce se manifest prin lips de interes, de finalitate, inutilitate,
atitudine de tip autorepliere i retragere social.
Diagnosticul de schizofrenie necesit ca cel puin un simptom foarte clar (i, de
obicei, dou sau mai multe, dac sunt mai puin clar conturate), aparinnd oricreia dintre
grupele de la (a) la (d), sau cel puin dou simptome din grupele de la (e) la (h) s fie n mod
clar prezente n majoritatea timpului pentru o perioad de peste o lun. Strile psihice care
ntrunesc aceste exigene simptomatice, dar au durata de manifestare sub o lun (n condiiile
prezenei sau absenei terapiei) trebuie s fie diagnosticate iniial drept tulburri psihotice
acute schizophrenia-like (F.23.2) i, ulterior, reclasificate ca schizofrenie n condiiile
persistenei simptomelor.
Schizofrenia paranoid (F.20.0)
Pentru sistemul diagnostic ICD-10, schizofrenia paranoid reprezint tipul cel mai
comun de schizofrenie, cu un tabloul clinic dominat de deliruri relativ stabile, de obicei
paranoide, nsoite de regul de halucinaii, n special auditive, i de alte tulburri perceptive.
Tulburrile afectivitii, voinei i limbajului i simptomele catatonice nu sunt proeminente.
48

Tulburarea de gndire poate fi evident n strile acute, dar nu mpiedic descrierea clar a
ideilor delirante i a halucinaiilor tipice. Sunt prezente iritabilitatea, accesele de furie,
anxietatea i suspiciozitatea. Simptomele negative (aplatizarea afectiv, afectarea voinei)
sunt adesea prezente, fr a domina tabloul clinic. Evoluia schizofreniei paranoide poate fi
episodic (cu remisiuni pariale complete) sau cronic, caz n care simptomele floride
persist, fcnd dificil identificarea episoadelor distincte. Debutul este mai tardiv dect n
formele de schizofrenie hebefrenic sau catatonic, acestei forme fiindu-i caracteristice ideile
delirante de control, influen sau pasivitate i convingerea de tip persecutoriu, care prezint
ns i un determinism sociocultural. Forma paranoid trebuie s ndeplineasc criteriile
generale pentru diagnosticul de schizofrenie, diagnosticul diferenial fcndu-se cu psihozele
induse de substanele psihoactive i cele epileptice.
Schizofrenia dezorganizat (hebefrenic) (F.20.1)
Aceast form de schizofrenie este caracterizat de discursul i comportamentul
dezorganizat, aplatizare afectiv, absena sindromului catatonic, idei delirante i halucinaii
fragmentare. Debuteaz n adolescen (ntre 15 i 25 de ani), cu dezvoltarea insidioas a unei
simptomatologii caracterizate prin abulie, aplatizare afectiv, deteriorarea habitudinilor,
modificri discomportamentale i deficit cognitiv. Prognosticul pe termen lung este rezervat,
din cauza dezvoltrii rapide a simptomelor negative, iar evoluia bolii este continu, cu
schimbri afective proeminente, delir i halucinaii efemere i fragmentare, comportament
iresponsabil i imprevizibil, manierisme, grimase, acuze hipocondriace, stereotipii verbale,
care nsoesc o dispoziie superficial i inadecvat, cu tendin la retragere social.
Diagnosticul de hebefrenie trebuie s fie elaborat pentru prima dat numai la adolesceni i
aduli tineri, pentru certitudine diagnostic fiind necesar, de obicei, o perioad de observaie
a simptomatologiei de 2-3 luni.
Schizofrenia catatonic (F.20.2)
Aceast form de schizofrenie este dominat de cel puin dou simptome n tabloul
clinic manifestat prin imobilitate motorie de tip stuporos sau cataleptic, alternnd cu agitaie
extrem, negativism, mutism, conduite motorii particulare (stereotipii, manierisme, grimase
bizare), ecolalie, ecopraxie. Debuteaz la vrsta cea mai tnr, cu o evoluie ndelungat i
cu cel mai redus nivel de funcionare social, n prezent fiind rar ntlnit. Diagnosticul
diferenial se face fa de celelalte forme de schizofrenie n care pot fi ntlnite simptome

49

catatonice izolate i afeciuni medicale (encefalita viral, tumori de lob frontal, porfirie) sau
condiii toxice. Fenomenele catatonice se pot asocia oneiroidiei, cu halucinaii scenice vii.
Schizofrenia nedifereniat (F.20.3)
Conform ICD-10, schizofrenia nedifereniat include strile ce ntrunesc criteriile
diagnosticului general pentru schizofrenie, dar nu sunt concordante cu nici una din
subformele paranoid, hebefrenic sau catatonic, ori manifest trsturi comune mai multor
tipuri, fr o clar predominan a unui set particular de caracteristici diagnostice,
excluzndu-se schizofrenia rezidual i depresia post-schizofrenic. Aceast form de
schizofrenie mai este cunoscut i ca schizofrenie atipic.
Depresia post-schizofrenic (F.20.4)
Aceast form de schizofrenie reprezint un episod depresiv prelungit, consecin a
schizofreniei, ale crei simptome (pozitive, dar mai ales negative) sunt nc prezente, fr a
mai domina tabloul clinic. Simptomatologia depresiv nu ntrunete criteriile unui episod
depresiv major, fiind dificil de evaluat etiopatogenia acestor simptome. Depresia postschizofrenic asociaz un risc suicidar crescut. Diagnosticul se justific doar dac simptomele
depresive sunt proeminente, produc suferin i au fost prezente cel puin dou sptmni.
Schizofrenia rezidual (F.20.5)
Se refer la formele clinice lipsite de simptome psihotice proeminente, care au ntrunit
n trecut criteriile diagnostice de schizofrenie i prezint n continuare manifestri
caracteristice bolii. ICD-10 consider aceast form drept un stadiu cronic al schizofreniei, cu
progresul clar al simptomatologiei de la un stadiu iniial la o stare tardiv cu simptome
negative i deteriorri durabile, dar nu n mod obligatoriu ireversibile. Criterii diagnostice:

simptome schizofrenice negative proeminente (lentoare psihomotorie, hipoactivitate,


aplatizare afectiv, pasivitate, slab comunicare non-verbal prin mimic, privire,
modularea vocii i postur, dificulti de autongrijire, dizabiliti sociale);

istoric pozitiv pentru cel puin un episod psihotic clar ce ntrunete criteriile
diagnostice pentru schizofrenie;

perioad de cel puin un an de reducere a intensitii i frecvenei simptomelor


pozitive i prezen a simptomele negative;

50

absena demenei sau a altei patologii organice cerebrale; absena depresiei cronice
sau a hospitalismului, suficiente pentru a explica afectrile negative.
Schizofrenia simpl (F.20.6)
n conformitate cu ICD-10, schizofrenia simpl este o tulburare rar, cu o dezvoltare

insidioas i progresiv a unor bizarerii comportamentale, inabiliti n funcionarea social i


diminuarea global a performanelor. Simptomele pozitive nu sunt evideniabile ca n celelalte
forme de schizofrenie. Simptomatologia negativ (aplatizare afectiv, avoliie) se dezvolt fr
a fi precedate de simptome psihotice evidente de orice natur. Deteriorarea social devine
manifest i poate urma vagabondajul, iar pacientul devine treptat nchis n sine, inactiv i lipsit
de obiectiv.
Tulburarea schizoafectiv (F.25)
Simptomatologia acestei entiti nosologice nu satisface criteriile diagnostice nici
pentru schizofrenie i nici pentru o tulburare de dispoziie, certitudinea diagnostic venind n
urma excluderii oricrei etiologii organice. Tulburarea schizoafectiv are legturi strnse att
cu schizofrenia, ct i cu tulburarea afectiv bipolar.
Schizofrenia n DSM-IV
Diagnosticul de schizofrenie este susinut n DSM IV i DSM IV TR de existena
simptomelor caracteristice, de durata minim a acestora, durata minim a tulburrii, deficitul
de integrare socio-ocupaional, de diferenierea de tulburrile afective, schizoafective, alte
tulburri psihotice, afeciuni somatice, consumul de substane sau o tulburare a dezvoltrii din
copilrie.

CRITERII DIAGNOSTICE
A. Simptome caracteristice: dou sau mai multe dintre urmtoarele simptome, fiecare
fiind prezent o perioad semnificativ de timp, pe parcursul unei luni (sau mai puin, dac a
fost tratat cu succes):
1. ideaie delirant
2. halucinaii
3. discurs dezorganizat (de exemplu, deraiere sau incoeren)
4. comportament catatonic sau major dezorganizat
5. simptome negative (aplatizare afectiv, alogie sau avoliie).
51

Not: este necesar numai un simptom A dac delirul este bizar sau halucinaiile sunt
sub forma vocilor comentative sau care discut ntre ele.
B. Disfuncie social/ocupaional. Un sector important al funcionrii cum ar fi
munca, relaiile interpersonale, grija fa de propria persoan este puternic afectat, sub
nivelul anterior de la debutul afeciunii, pentru o perioad semnificativ de timp (dac
debutul este n copilrie sau adolescen, referina se face la incapacitatea atingerii unui nivel
social, educaional sau ocupaional corespunztor ateptrilor).
C. Durata: manifestrile permanente ale tulburrii persist timp de cel puin 6 luni.
Aceast perioad de 6 luni trebuie s includ cel puin o lun (sau mai puin, n cazul terapiei
eficace) cu simptome de tip A (ale fazei active) i poate include perioade n care sunt
prezente numai simptome reziduale sau ale fazei prodromale. Pe parcursul perioadelor cu
simptome prodromale sau reziduale, manifestrile tulburrii pot fi simptome negative ori
dou sau mai multe simptome de tip A, dar ntr-o form i intensitate atenuate (de exemplu,
convingeri ciudate, experiene perceptuale neobinuite).
D. Excluderea tulburrilor schizoafective i afective: tulburarea schizoafectiv i
tulburarea dispoziional cu elemente psihotice vor fi excluse n baza urmtoarelor:
1. absena unui episod major depresiv, maniacal sau mixt concomitent cu
simptomele fazei acute;
2. dac exist modificri episodice ale afectivitii n timpul fazei acute, durata
acestora va fi scurt comparativ cu perioadele active i reziduale ale bolii.
E. Excluderea abuzului de droguri sau alte substane i a condiiilor medicale:
tulburarea nu este determinat de efectul fiziologic direct al unei substane (abuz de drog,
medicament) sau al unei condiii medicale generale.
F. Relaia cu o tulburare pervaziv de dezvoltare: dac exist istoric de tulburare
autist sau alt tulburare pervaziv, diagnosticul adiional de schizofrenie va fi exprimat
numai n cazul prezenei certe a delirului sau halucinaiilor timp de cel puin o lun (sau mai
puin n caz de tratament eficace). Diagnosticul de schizofrenie impune prezena de simptome
din cel puin dou grupuri descrise mai sus. Simptomele dintr-un singur grup sunt suficiente
doar n cazul n care delirul este bizar sau halucinaiile constau n voci care comenteaz
comportamentul sau gndurile pacientului ori voci care discut ntre ele. Fiecare simptom
trebuie s fie prezent pentru o perioad semnificativ de timp, pe parcursul unei luni (sau mai
puin n cazul tratamentului eficace).
Tipurile clinice conform DSM-IV sunt definite de simptomele predominante la
momentul evalurii, dei implicaiile prognostice i terapeutice sunt variabile. Diagnosticul
52

este bazat pe tabloul clinic la cea mai recent evaluare sau la internarea n clinic i poate s
varieze n timp.

Criterii diagnostice pentru tipul paranoid


Un tip de schizofrenie n care sunt satisfcute urmtoarele criterii:
A. Preocupare pentru unul sau mai multe deliruri sau halucinaii auditive frecvente.
B. Nici una din urmtoarele nu este marcant: dezorganizarea vorbirii, comportament
dezorganizat sau catatonic, afectivitate plat sau inadecvat.

Criterii diagnostice pentru tipul dezorganizat


Un tip de schizofrenie n care sunt satisfcute urmtoarele criterii:
A. Toate urmtoarele:
1. vorbire dezorganizat
2. comportament dezorganizat
3. afectivitate plat sau inadecvat.
B. Nu sunt satisfcute criteriile pentru tipul catatonic.

Criterii diagnostice pentru tipul catatonic


Un tip de schizofrenie n care tabloul clinic este dominat de minimum dou dintre
urmtoarele:
1. imobilitate motorie, aa cum este evideniat de catalepsie (incluznd flexibilitatea
ceroas) sau stupor;
2. activitate motorie n exces (care este n aparen fr scop i nu este influenat de
stimuli externi);
3. negativism extrem (o rezisten aparent fr motiv la toate instruciunile sau
meninerea unei posturi rigide, n ciuda ncercrilor de a fi micat) sau mutism;
4. bizarerii ale micrilor voluntare, evideniate prin posturing (asumarea voluntar a
unor posturi inadecvate sau bizare), micri stereotipe, manierism marcat, grimase;
5. ecolalie sau ecopraxie.
Criterii diagnostice pentru tipul nedifereniat
Un tip de schizofrenie n care sunt prezente criteriile A de faz activ, dar nu sunt
ntrunite criteriile pentru forma paranoid, dezorganizat sau catatonic.

53

Criterii diagnostice pentru schizofrenia simpl


Un tip de schizofrenie cu:
A. Evoluie progresiv, pe o perioad de cel puin un an, cu urmtoarele:
1. declin marcant n funcionalitatea ocupaional/colar;
2. apariie gradat i agravare a simptomelor negative (de exemplu, aplatizare
afectiv, alogie, avoliie);
3. relaii interpersonale srace (izolare sau retragere social).
B. Criteriile A ale schizofreniei nu au fost prezente niciodat.
C. Simptomatologia nu poate fi diagnosticat ca tulburare de personalitate schizotipal
sau schizoid ori ca alte tulburri psihotice (afectiv, anxioas, demen sau retard
mental) i nu constituie efectul direct al unei substane sau afeciuni medicale
somatice.

Criterii diagnostice pentru tipul rezidual


Un tip de schizofrenie n care sunt prezente urmtoarele:
A. Absena delirului marcant, a halucinaiilor, a dezorganizrii vorbirii i
comportamentului evident dezorganizat sau catatonic.
B. Exist o dovad continu a tulburrii, indicat de prezena simptomelor negative,
sau dou sau mai multe simptome din criteriul A al schizofreniei, prezente n
form atenuat (de exemplu, credine bizare i experiene perceptuale
neobinuite).

5 MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
n scopul meninerii concepiei unitare privind medicaia antipsihotic i strategiile
terapeutice din schizofrenie, am optat pentru prezentarea punctelor de vedere exprimate de
Asociaia Romn de Psihiatrie i Psihoterapie i de Societatea Romn de Psihiatrie
Biologic i Psihofarmacologie n Ghidul de terapie farmacologic pentru schizofrenie
(Udritoiu & Marinescu, 2012).

5.1

Antipsihotice convenionale/neuroleptice

54

Preparatele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul


schizofreniei i tulburrilor psihotice. Antipsihoticele cu poten ridicat sau sczut nu sunt
numai blocante stereo-neselective ale receptorilor D2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii
muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei
sistemului dopaminic, n special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor n
simptomele pozitive (deliruri, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale)
deriv din studiile controlate ncepute n anii 50 i din experiena clinic de pn acum.
Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice, dar eficacitatea lor este
mai mic n simptomele negative i afective, ca i n prevenirea recderilor. De fapt, pot chiar
agrava simptomele negative sau afective i accentua deficitul cognitiv. Prevalena ridicat a
efectelor secundare limiteaz utilizarea lor i influeneaz negativ compliana. Rata nalt a
recidivelor n urma tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul disconectiv,
neurostructural, cu creterea important a costurilor prin internri repetate i rezisten
terapeutic.
Tabelul 4. Antipsihotice convenionale (neuroleptice)

DCI

Condiionare

Doze uzuale

Chlorpromazinum

Fiole 5 mg/ml, fiol de 5 ml

75-150 mg/zi, cretere gradat

Levomepromazinum

Comprimate 25 mg

25-100 mg/zi

Fiole 25 mg
Haloperidolum

Comprimate 5 mg

Pn la 30 mg/zi (cazuri severe)

Fiole 5 mg

Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi

Soluie oral 0,2%, flacon 10 ml


Zuclopenthixolum

Clopentixolum

Comprimate film. 10, 25 mg

20-150 mg/zi

Soluie oral, soluie 20 mg/ml

ntreinere: 20-40 mg/zi

Comprimate filmate 10, 25 mg


Soluie oral 20 mg/ml
Fiole 50 mg
Tabelul 5. Neuroleptice cu aciune prelungit

DCI

Condiionare

Doze uzuale

Flupentixolum

Fiole 20 mg

20-40 mg/2 sptmni

55

Clopentixolum

Fiole 200 mg

200 mg/sptmn

Haloperidolum

Fiole 50 mg

50 mg/3-4 sptmni

decanoat
Tabelul 6. Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale

Autori

Durata de follow-up (ani)

Procentaj recderi

Kane et al. (1982)

3,5

69%

Rabiner et al. (1986)

29%

Crow et al. (1986)

55%

Prudo i Blum (1987)

80%

McCreadie et al. (1988, 1992)

70%

Rajkumar i Thara (1989)

59%

Robinson et al. (1999)

82%

Efecte adverse ale neurolepticelor


manifestri extrapiramidale direct proporionale cu blocarea D2:
precoce reaciile distonice
timpurii parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie/disforie
tardive diskinezia tardiv.
Not: Apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu
o substan antipsihotic poate constitui un important marker spre evoluia de tip
neurodegenerativ i rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct proporionale cu blocarea M1 (efect
antimuscarinic):
centrale accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic, cu
manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate;
periferice grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii
intraoculare pseudoglaucom;
hipotensiune ortostatic direct proporional cu blocarea alpha2 NA:
hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac;
hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal, cu
accentuarea simptomatologiei negative i risc lezional.

56

Not: Hipotensiunea ortostatic, acompaniat de sincop, poate determina accidente


traumatice prin cdere, predominant craniocerebrale, cu consecine majore.
cardiotoxicitate:
creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit
(Abdelmawla & Mitchell, 2006).
hiperprolactinemie prin blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei
tubero-infundibulare, tradus prin galactoree, risc pentru cancerul de sn,
amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc
cardiovascular.
Not: Nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de
timp, a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i cu creterea
agresivitii.
sedare excesiv blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1 scade
semnificativ compliana, poate masca comorbiditi somatice i agrava simptomele
de tip negativ i cognitiv.
Alte efecte adverse: cretere n greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip 2,
retinit pigmentar, fotodermatoz, sindrom neuroleptic malign.

5.2

Antipsihotice de generaia a doua (atipice, novel, SDA)


Generaliti
Antipsihoticele de generaia a doua constituie un grup heterogen de medicamente. Pe

scurt, sunt descrise ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect
antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS (Pierre, 2005).
Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, fiind introdus n anii 60 i 70, urmat apoi de
risperidon, olanzapin, amisulprid, quetiapin, aripiprazol, ziprasidon, paliperidon i
sertindol.
Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 postsinaptici, ele difer
prin capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au
afiniti foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici, ocuparea
selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic
(blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de neurotransmitori.
Metaanaliza lui Davis (2003) i studiul CATIE (Lieberman, 2005) au demonstrat eficacitatea
superioar asupra cogniiei i simptomelor negative a antipsihoticelor novel.

57

Clasificare

antagoniti selectivi ai dopaminei D2/D3 amisulprid;

agoniti de serotonin/ dopamin/ alfa-l risperidon, ziprasidon, paliperidon,


sertindol;

cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics,


MARTA) clozapin, olanzapin, quetiapin;

agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici aripiprazol.

Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon soluie
oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin), preparate pentru administrarea acut
intramuscular (olanzapin, aripiprazol, ziprasidon) i formulri injectabile cu eliberare
prelungit (risperidon, olanzapin, aripiprazol, paliperidon). Eficacitatea terapeutic n
simptomele pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung
i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare.

Amisulprid
Este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i
postsinaptici n mod dependent de doz. n studiile controlate la pacieni cu episod acut,
amisulpridul a avut o eficacitate similar celei a antipsihoticelor convenionale asupra
simptomelor pozitive, dar net superioar asupra simptomelor negative i depresive, incluznd
tendinele suicidare.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n
cazul antipsihoticelor convenionale. Au mai fost observate insomnie, anxietate, cretere n
greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

Aripiprazol
Exercit o aciune combinat de agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici
D2 i serotoninergici 5HT1A i de antagonist al receptorilor serotoninergici 5HT2A. S-au
constatat proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i
proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro,
aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3,
receptorii serotoninergici 5HT1A i 5HT2A i afinitate moderat pentru receptorii
dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C i 5HT7, receptorii alfa-1 adrenergici i receptorii
histaminergici H1. Datorit proprietilor agonistice prodopaminergice (agonist parial),
58

aripiprazolul mbuntete semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru


hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune
pe simptomatologia pozitiv i negativ.
Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor
extrapiramidale i hiperprolactinemie, nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, nu
crete nivelul glucozei libere, avnd un risc practic nul de inducie a diabetului zaharat.
Molecula prezint i forma cu administrare injectabil intramuscular (7,5 mg/ml),
indicat pentru controlul rapid al strii de agitaie sau al comportamentului deviant la adulii
cu diagnosticul de schizofrenie, i forma injectabil cu aciune prelungit (flacon care conine
aripiprazol 300 mg sau 400 mg, iar dup reconstituire fiecare ml de suspensie conine
aripiprazol 200 mg), indicat pentru tratamentul de ntreinere al schizofreniei la pacienii
aduli stabilizai cu aripiprazol oral.
Clozapin
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de generaia a doua, cu eficacitate i
efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, cu un raport
foarte ridicat de afinitate 5HT2-D2, demonstrndu-se experimental c serotonina i dopamina
particip la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal prin intermediul receptorilor
5HT2-D2 (Matz, 1990; Godhout, 1991). De altfel, caracteristice clozapinei sunt spectrul larg
al aciunii blocante exercitat asupra receptorilor D2 variani (receptorii D3/D4)
corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical ale ariei A10, o nalt afinitate
pentru receptorii D4 i o extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai zonei
negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5.
Clozapina a demonstrat eficacitate superioar fa de antipsihoticele convenionale la
pacienii rezisteni la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenii pariali a fost
comparabil cu cea a altor antipsihotice de generaia a doua, risperidona i olanzapina. S-a
constatat, de asemenea, eficien n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive.
Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie a agranulocitozei, potenial
letal. Necesitatea de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen
limiteaz utilizarea acestui medicament n prima linie. Printre alte efecte secundare se numr
sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea accentuat n greutate
i anormaliti ale nivelului glucozei i lipidelor la pacienii predispui (risc nalt pentru

59

sindrom metabolic). Se asociaz rar cu miocardit letal, dar n prezena suspiciunii de


miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat.

Loxapin
Loxapina este un antipsihotic cu poziie intermediar ntre neuroleptice i substanele
antipsihotice atipice, avnd o aciune blocant att la nivelul receptorilor de tip 5HT, ct i
DA, care prezint actual o form de administrare particular (pulbere unidoz de inhalat, 4,5
mg, respectiv 9,1 mg). Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agitaiei uoare
pn la moderate la pacienii aduli cu schizofrenie, n doz iniial recomandat de 9,1 mg,
iar n cazul n care este necesar o a doua doz, aceasta poate fi administrat dup 2 ore. Nu
trebuie administrate mai mult de dou doze. Dup obinerea controlului simptomelor agitaiei
acute, se va trece la administrarea terapiei antipsihotice conform managementului terapeutic
medicamentos individualizat cazului respectiv.
Preparatul trebuie administrat numai n mediu spitalicesc, sub supraveghere, existnd
riscul instalrii bronhospasmului, efect secundar ntlnit mai rar la pacienii cu schizofrenie i
agitaie psihomotorie i frecvent la schizofrenii cu antecedente de astm bronic sau BPOC. n
cazul apariiei bronhospasmului, acesta trebuie tratat cu bronhodilatator beta-agonist cu
aciune de scurt durat, iar antipsihoticul nu trebuie readministrat. Din aceste motive,
pacienii trebuie inui sub observaie n prima or dup fiecare doz, pentru semne i
simptome de bronhospasm.
Este contraindicat utilizarea preparatului n alte circumstane etiopatogenice ale
agitaiei psihomotorii sau la persoane vrstnice.
Olanzapin
Olanzapina are aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6,
5HT7, H1, M1 i alpha-2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2,
exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte
extrapiramidale fiind minimizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de
la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6 i 5HT7
i confer o aciune procognitiv. Olanzapina a fost superioar haloperidolului n simptomele
negative, afective (anxietate/depresie) i cognitive, la pacienii cu exacerbare acut a
schizofreniei. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient precum
clozapina i superioar haloperidolului.
60

Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale, se asociaz cu sedare excesiv,


cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i, posibil, cu creterea
reversibil a enzimelor hepatice, motive pentru care necesit monitorizare, conform
standardelor de bun practic medical.
Paliperidon
Este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, se leag puternic de receptorii
serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2, blocheaz receptorii adrenergici alfa 1 i, ntr-o
msur mai mic, receptorii histaminergici H1 i cei adrenergici alfa 2, fr a avea aciune
anticolinergic.
Antagonismul serotoninergic central dominant reduce tendina paliperidonei de a
determina reacii adverse extrapiramidale. Medicamentul pstreaz profilul de eficacitate al
risperidonei, n condiii de toleran i siguran superioare. Eficacitatea produsului este
susinut de numeroase studii multicentrice, dublu-orb, controlate placebo, conduse de echipe
redutabile (Kane et al., 2006; Davidson et al., 2006; Kramer et al. 2007; Tzimos et al., 2006),
principalele

indicaii

fiind

tulburarea

psihotic

acut,

schizofrenia

tulburarea

schizoafectiv. Paliperidona poate induce cretere limitat n greutate (aproximativ 6%) i


inciden sczut a EPS.
Paliperidona se prezint i sub forma injectabil cu aciune prelungit (palmitat de
paliperidon - suspensie injectabil cu eliberare prelungit, echivalent cu paliperidon 25 mg,
50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg), indicat n tratamentul de ntreinere al schizofreniei la
pacienii aduli stabilizai cu paliperidon sau risperidon.
Quetiapin
Are aciune antagonist pe receptorii dopaminici (D2 i D2 variani D3, D4, D1),
serotoninici (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i noradrenergici (alpha-1 i alpha-2).
Quetiapina este un antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1 i slab pentru
receptorii anticolinergici muscarinici. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este
capacitatea redus de blocare a receptorilor de tip D2 comparativ cu toate celelalte
antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate
farmacologic ce determin risc minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a
creterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET (Kapur, 2001). Medicamentul prezint
eficacitate n exacerbarea acut a schizofreniei, n simptomatologia depresiv, precum i
asupra simptomelor negative i cognitive. Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeal
61

i hipotensiune, tahicardie, cretere n greutate i cretere tranzitorie a enzimelor hepatice.


Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar
profilul efectelor adverse o recomand ca soluie de schimb n prezena hiperprolactinemiei i
a manifestrilor extrapiramidale.

Quetiapina XR
Exist argumente psihofarmacologice i clinice care susin c cele dou forme
farmaceutice ale quetiapinei respectiv quetiapina cu eliberare imediat (Quetiapina IR) i
quetiapina cu eliberare prelungit (Quetiapina XR) nu sunt asimilabile.
Efectul central asupra receptorilor dopaminici de tip D2: quetiapina XR realizeaz o
ocupare constant pe parcursul unei zile i poate fi administrat o singur dat pe zi (Nord,
Farde, 2011). Profilul psihofarmacologic de binding pentru receptorii D2 este diferit,
confirmnd faptul c cele dou forme de prezentare sunt, de fapt, medicamente cu aciune
farmacologic difereniat, fapt confirmat i de atingerea nivelului plasmatic i de instalarea
efectului terapeutic difereniat ntre cele dou preparate: 2-3 zile pentru Quetiapina XR i 7 zile
numai pentru titrarea Quetiapinei IR.
Quetiapina XR genereaz o cantitate mai mare de norquetiapin (metabolitul activ) cu
peak plasmatic constant, spre deosebire de Quetiapina IR. Pe lng efectele asupra
receptorilor D2 i asupra sistemului serotoninergic, norquetiapina acioneaz i ca blocant al
transporterilor pentru noradrenalin, ceea ce aduce importante beneficii pentru deficitul
cognitiv i simptomatologia negativ din schizofrenie.
Din punct de vedere clinic, exist categorii de pacieni cu risc nalt de decompensare
la trecerea de la Quetiapin XR la Quetiapin IR: pacieni cu schizofrenie i tulburare
afectiv bipolar stabilizai cu Quetiapin XR, pacieni spitalizai cu schizofrenie ce necesit
atingerea rapid a dozei terapeutice (600-1000 mg) pentru control al simptomelor specifice i
ale celor discomportamentale auto- i heteroagresive.
Risperidon
Este un antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate ridicat pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. De asemenea, se leag de receptorii alfa 1adrenergici i mai puin de receptorii H1-histaminergici i alfa 2-adrenergici, fr afinitate
pentru receptorii colinergici. Dei risperidona este un potent antagonist D2, considerat a
mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice,
induce mai puin depresia activitii motorii i catalepsia. Antagonismul central echilibrat al
62

serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare extrapiramidale i


extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei.
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice
ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon, cu toate c EPS au fost constatate ca fiind
comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidona poate induce insomnie,
cretere moderat n greutate i hipotensiune.
Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit atinge nivelul farmacologic de
aciune ncepnd din ziua 20-22 de la administrare (Chue, 2003), motiv pentru care acest
interval va fi acoperit de administrarea per os.

Sertindol
Are efect inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i
efect de echilibrare prin inhibiia receptorilor centrali dopaminergici D2 i serotoninergici
5HT2, ca i a receptorilor 1-adrenergici.
Sertindolul acioneaz complex asupra simptomelor pozitive, negative, discognitive,
ameliornd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de
prim alegere n schizofrenia cu rezisten terapeutic.
Produsul nu are efecte anticolinergice, nu influeneaz prolactina, prezint risc sczut
de efecte extrapiramidale i de sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu
produce sedare excesiv. De asemenea, nu determin sindrom metabolic, dar prezint risc de
prelungire a intervalului QT.
Ziprasidon
Este antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i pe receptorii serotoninergici de tip
5HT2A i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin
i noradrenalin este datorat efectului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici
alpha-1, proprieti particulare ce pot conferi medicamentului i efect antidepresiv. Nu are
aciune antimuscarinic (efect procognitiv), avnd efect minim pe receptorii histaminici, fr
sedare excesiv.
Ziprasidona a manifestat o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu
tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. Este bine tolerat, n
special datorit frecvenei joase a EPS i absenei creterii n greutate. Au mai fost raportate
grea, constipaie, somnolen i ameeal. Trebuie monitorizat intervalul QTc.

63

Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelurile


plasmatice ale preparatului.

Tabelul 7. Antipsihoticele atipice

DCI

Amisulpridum

Doz

Prezentare

(mg)

Comprimate de 50, 100, 200


sau 400 mg

200-800

Comprimate de 5, 10, 15, 30 mg


Aripiprazolum Flacon soluie 1,3 ml (7,5 20-30
mg/ml) (i.m.)
Clozapinum

Tablete de 25 sau 100 mg

200-600

Aciune

D2/D3
5-HT2 antagonist i modulator
al transmisiei dopaminergice
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2,
5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4

Comprimate 5, 10 mg,
Olanzapinum

Flacon 10 mg pulbere (IM)


Comprimate de 5, 10, 15, 20 mg

10-20

Antagonist

D1/D2/D4/5-

HT2C/M3/M4

(orodispersabile)

Paliperidonum

Quetiapinum

Comprimate

cu

eliberare

prelungit, de 3, 6, 9, sau 12 mg

Tablete de 25, 100 sau 200 mg

3-12

activ

risperidonum,

cu

al
aceleai

proprieti farmacologice
300-800

Tablete de 1, 2, 3, 4 mg
Risperidonum

Metabolit

Flacon soluie oral de 30 ml, 3-6


100 ml (1 mg/1 ml)

D2/5-HT2

moderat

-2

antagonist
Puternic antagonist 5-HT2/D2
(parial)
Blocant al receptorilor D2,

Sertindolum

Comprimate filmate de 4, 12,


16 sau 20 mg

4-20

5HT2 mezencefalici, aciune


pe receptorii 1, fr aciune
anticolinergic

Ziprasidonum

Capsule de 20, 40, 60, 80 mg


Flacon 20 mg/ml liofilizat (IM)

64

80-160

5-HT2/D2 antagonist

Tabelul 8. Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit

DCI/Comercial

Doz (mg)

Prezentare

Aciune

210 mg/2 spt.


Olanzapinum

210 mg pulbere i 300 mg/2 spt.

Antagonist

(Zyp-Adhera)

solvent

HT2C/M3/M4

405 mg 4 spt.

D1/D2/D4/5-

300 mg/4 spt.


Risperidonum
(Rispolept
Consta)

Flacon

25

mg,

37,5 mg i 50 mg

25-50 mg/2 spt.

Puternic antagonist 5-HT2/D2


(parial)

Flacon 300 mg,


Agonism

respectiv 400 mg
iar Doza

iniial

parial

fa

de

i receptorii dopaminei D2 i

Aripiprazolum

aripiprazol,

(Abilify

dup reconstituire, doza de ntreinere: serotoninei 5-HT1A i de

Maintena)

fiecare

ml

antagonism fa de receptorii

de 400 mg

suspensie conine

serotoninei 5-HT2A

aripiprazol 200 mg
Sering
preumplut

150 mg n ziua Paliperidona se leag puternic


care nti de tratament i de receptorii serotoninergici

conine palmitat de o doz de 100 mg o 5-HT2 i dopaminergici D2 i


Paliperidonum

paliperidon,

sptmn

(Xeplion)

echivalent

cu trziu (ziua a opta). adrenergici alfa-1 i, ntr-o

paliperidon

25 Doza

lunar

mg, 50 mg, 75 mg, ntreinere


100 mg, 150 mg

mai blocheaz

receptorii

de msur mai mic, receptorii


histaminergici

H1

recomandat:75 mg adrenergici alfa-2.

65

cei

Tabelul 9. Schema dozelor recomandate la trecerea de la tratamentul cu olanzapin per os


la tratamentul cu form injectabil cu aciunea prelungit

Doza

int

de

Doza iniial recomandat de Doza de ntreinere dup 2 luni

olanzapin

Zypadhera

administrat oral

de tratament cu Zypadhera

210 mg/2 sptmni sau 405 150 mg/2 sptmni sau 300 mg/4

10 mg/zi

15 mg/zi

mg/4 sptmni

sptmni

300 mg/2 sptmni

210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4


sptmni

300 mg/2 sptmni

20 mg/zi

300 mg/2 sptmni

Tabelul 10. Antipsihotice atipice orale cu aciune prelungit

DCI

Doz

Prezentare
Comprimate

Quetiapinum XR

cu

eliberare

prelungit, de 50, 150, 200,


300 sau 400 mg

200-1000
mg/zi

Aciune
D2/5-HT2 i moderat 2 antagonist

Antipsihoticele de generaia a doua (atipice) constituie medicaia de prim alegere


pentru toate etapele evolutive, cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate
antipsihoticelor din prima generaie pe toat gama de simptome i sindroame, cu risc minim
de inducere a efectelor secundare, ce pot fi markeri ai evoluiei nefavorabile (simptome
extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).
Strategia farmacoterapeutic n schizofrenie
Populaia-int
Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei
biologice, am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat,
cu aplicarea a dou principii de bun practic medical:
I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive:
Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2
ani de la debutul clinic.
Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar
important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau
paraclinic.
66

II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual:


Forma cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ
i simptome afective sau elemente lezionale.
Forme cronice, reziduale.
Obiective generale
reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective;
obinerea remisiunii;
prevenirea recderilor;
tolerabilitatea i sigurana, cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;
asigurarea neuroproteciei, cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea
modificrilor structurale cerebrale.
A. Primul episod psihotic
Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n
favoarea antipsihoticelor din a doua generaie, care scad semnificativ costurile ngrijirilor pe
termen mediu i lung, reduc perioada i numrul recderilor i amelioreaz semnificativ
calitatea vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv
capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptomele pozitive, negative, depresive,
ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Acestea cresc semnificativ compliana i
aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i
prognosticul bolii, n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul
episod psihotic.
Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulpridul, olanzapina, risperidona,
quetiapina, ziprasidona, aripiprazolul i paliperidona. Existena formelor injectabile permite
abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de urgen (agitaie psihomotorie major,
comportament disruptiv, agresivitate) olanzapin, aripiprazol, ziprasidon.
Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie n primele episoade de boal amplific
semnificativ riscul efectelor secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv,
parkinsonism, evoluie pseudodemenial), reduce compliana i afecteaz negativ
prognosticul pe termen mediu i lung.
B. Episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit
a pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero- sau
autoagresiv i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste
67

definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea


comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice. Este justificat ca n unele cazuri
s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare
diagnostic specific. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a
reduce riscul de suicid sau de acte violente, de a evita consecinele sociale devastatoare ale
schizofreniei n termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar.
Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu
propunerile de a introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor
prodromale ale tulburrilor psihotice cu alte cuvinte, nainte de debutul diagnosticabil al
bolii. Deoarece suportul tiinific al acestei proceduri rmne echivoc, tratamentul
antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un
centru de criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de
severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i sprijinului social al
pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice
n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile serviciilor de
sntate. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru cei din
jur, ct mai puin restrictiv cu putin, iar comunicarea i precizarea expectaiilor trebuie s
fie simple, clare i coerente.
Decizia terapeutic
Pe baza principiului adecvanei terapeutice, am stabilit trei etape:
I. Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
cu simptome predominant pozitive;
cu simptome predominant negative;
cu simptome mixte.
II. Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate
schizofrenie fr modificri structurale cerebrale, cu conectivitate conservat;
schizofrenie cu modificri structurale cerebrale, cu disconectivitate primar.
III. Opiunea terapeutic
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt:
amisulpridul, risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazolul, paliperidona.
Cnd situaia clinic impune, se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei i
aripiprazolului.
68

Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale (haloperidol,


clopixol, fluanxol) este restrns la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a
elementelor deficitare cognitive. Chiar i n aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un
antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidona.
Not: La pacienii cu agitaie psihomotorie i necomplian terapeutic, se recomand
efectuarea sedrii prin utilizarea loxapinei n form de pulbere unidoz de inhalat,
respectndu-se normele de monitorizare, prevenie i tratament al bronhospasmului.
n schizofrenia cu simptome predominant negative, utilizarea antipsihoticelor atipice
reprezint o indicaie major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor
convenionale (neuroleptice).
n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie, de asemenea,
prima linie.
Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice, impune schimbarea
medicamentului, sugerndu-se urmtoarele variante:
EPS trecere la quetiapin, olanzapin sau aripiprazol;
Prolactinemie trecere la quetiapin sau aripiprazol;
Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol sau paliperidon;
Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol sau amisulprid;
Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon sau paliperidon;
Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin sau, la pacienii
necompliani, pe risperidon cu aciune prelungit 50 mg/2 sptmni (Pecenak,
2008; Peuskens, 2008);
Comportament autolitic recurent trecere la olanzapin sau clozapin;
Efecte adverse la tratamentul cu risperidon trecerea la paliperidon reduce
semnificativ riscul acestora.
Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena unor sindroame
specifice a cror responsivitate la substanele antipsihotice (AP) este diferit.
Tabelul 11. Aciunea AP asupra principalelor sindroame
Simptome

AP convenional

AP atipic

Pozitive

+++

+++

Negative

+-

+++

Disfuncionaliti cognitive

++

69

Depresive

+-

++

Agitaie psihomotorie

+++

+++

Inhibiie psihomotorie

++

C. Perioada de stabilizare/ntreinere
Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea
mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea
eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive.
Scopurile tratamentului prelungit sunt de a se asigura c nivelul de funcionare i calitatea
vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate, iar
efectele secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi de exemplu, simptome negative sau depresive
poate fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup
primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de
meninere. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel
de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani
dup dispariia simptomelor psihotice.
Aderena i compliana la tratament pot fi semnificativ mbuntite prin utilizarea
antipsihoticelor atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin, aripiprazol,
paliperidon) sau cu administrare oral (quetiapin XR). Antipsihoticele atipice injectabile cu
aciune prelungit conserv eficacitatea produsului oral, cu scderea semnificativ a riscului
apariiei efectelor adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol,
flufenazin) este limitat pentru cazurile cu evoluie prelungit (episoade multiple,
comportament

disruptiv,

tratamente

prelungite

cu

antipsihotice

convenionale

neuroleptice), fiind considerat depit etapa etiopatogenic. Pentru aceste cazuri este
necesar augmentarea ngrijirilor cu caracter psihosocial.
D. Rspuns insuficient rezisten terapeutic
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de
pacieni care rspund slab sau parial la tratamentul antipsihotic. Recomandrile cu privire la
durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii
autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou

70

sptmni de tratament indic faptul c starea pacientului nu se va ameliora. Un rspuns


ntrziat se poate atepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei sau
atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament. Principalele antipsihotice
atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul. Neurolepticele
prescrise n formele rezistente de boal cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de
tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite.
Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii
excepionale, fiind instituite numai n condiii de spital (Taylor, 1999), nsoite de msuri
speciale de monitorizare:
asocierea antipsihoticelor de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri
crescute de sindrom serotoninergic);
asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i
nsumare a efectelor adverse);
asocieri ntre antipsihotice convenionale i cele atipice, care nu i-au dovedit
eficacitatea (riscul de diskinezie tardiv i moarte subit).
E. Efecte adverse ale antipsihoticelor monitorizare
Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de AP atipice, nu se
va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator
de scdere a neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul accenturii deteriorrii cognitive prin
medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie
trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin,
aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariia akatisiei poate fi
tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin,
cu indicaia major de schimbare a antipsihoticului. n caz de hiperprolactinemie, se trece la
un AP atipic, cu risc minim de cretere a prolactinemiei quetiapin, aripiprazol, olanzapin
(Turone, 2002). La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i
gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i clonazepam, apoi tratament de elecie cu
clozapin (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea tratamentului antipsihotic, monitorizare
ntr-o secie de terapie intensiv i ulterior reluarea terapiei cu un agent cu capacitate mic de
blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin sau quetiapin) (Lemmens, 1999).

71

n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint
intoleran la glucoz, se poate trece la aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc
nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice).
Not: Manifestrile convulsive pot aprea la o treime din cazurile tratate cu
clozapin, iar discrazia sanguin, la 0,2-0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin.
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor,
individualizarea tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei, n condiiile
apariiei sau persistenei riscurilor determinate de efectul advers.

Tabelul 12. Efectele adverse ale AP

Efecte adverse

AP convenional

AP atipic

Simptome extrapiramidale

+++

Hiperprolactinemie

++

Diskinezie tardiv

+++

+-

Hipotensiune ortostatic

++

+-

Prelungirea intervalului QT

+++

+-

Sindrom metabolic

++

Crize comiiale

Diabet zaharat

Moarte subit

++

Sindrom neuroleptic malign

+++

+-

Sindrom serotoninergic*

+-

Deteriorare cognitiv

++

+-

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive


serotoninergice

72

Tabelul 13. AP atipice i disfunciile metabolice

Modificarea profilului

Antipsihotic

Cretere n greutate

Risc de diabet

Clozapin

+++

Olanzapin

+++

Risperidon

++

Quetiapin

++

Aripiprazol

+/

Ziprasidon

+/

Paliperidona

+/

lipidic

D= rezultate contradictorii
Tabelul 14. Monitorizarea tratamentului cu AP atipice

Iniiere
Istoricul

12

spt.

spt.

spt.

Trimestrial Anual Cincinal

personal/ X

familial
Greutate (BMI)

Circumferina

X
X

abdominal
Tensiunea arterial
Profilul

glucidic X

rapid
Profilul lipidic rapid

(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and


Diabetes American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American
Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of
Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)
Progresele realizate n tratamentul farmacologic al psihozelor impun n prezent faptul
c schizofrenia este o afeciune care poate rspunde la terapie, n condiiile unui management
corespunztor. Sunt necesare programe care ajut pacienii s i dezvolte abilitile
relaionale, s se reintegreze n viaa social, s neleag boala i impactul acesteia, s
realizeze o recuperare funcional.
73

Rezultatele studiilor controlate arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua


generaie n tratamentul simptomelor pozitive este similar sau n unele cazuri superioar
celei

antipsihoticelor

convenionale

(neuroleptice).

Eficacitatea

medicamentelor

antipsihotice de a doua generaie n prevenirea recderilor pe termen mediu este superioar


celei a medicamentelor convenionale, n special pentru simptomele negative, afective i
cognitive.
Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte
secundare mai puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun dect
neurolepticele tradiionale.
Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei, ziprasidonei i
aripiprazolului amplific oportunitile de intervenie n fazele acute, iar formulrile cu
aciune prelungit amelioreaz eficacitatea tratamentului de ntreinere, n condiii de
siguran net superioare.
Dei preurile de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie reduc
ratele de recdere i de respitalizare, cu scderea costurilor pe termen mediu i lung i cu
ameliorarea calitii vieii pacienilor. Datorit eficacitii, profilului de siguran favorabil,
complianei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opiunea de prima linie pentru toi
pacienii cu un prim episod psihotic i cel puin pentru primii 10 ani de evoluie.
Este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n
termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze
medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit la momentul potrivit, respectnd ntotdeauna
principiul managementului individual.
Not: Pentru alte tulburri psihotice, se va aplica strategia stabilit pentru primul
episod psihotic i pentru episodul psihotic din schizofrenie, adaptat severitii clinice.

6 FACTORI SOCIALI DE RISC N SCHIZOFRENIE


Determinismul geografic, economic i mai ales cel sociocultural al definirii,
nelegerii i chiar al manifestrii bolilor psihice a constituit terenul fertil al implicrii
sociologiei n psihiatrie, chiar dac iniial aceast implicare s-a manifestat de pe poziii
contrare. Spre exemplu, conceptul de tulburare psihic (mental illness) a constituit subiect de
disput asupra modalitii n care a aprut, fiind vzut drept o simpl construcie social

74

justificativ pentru instituiile psihiatrice (Scheff, 1999) i care a oferit, ulterior, muniie
curentelor antipsihiatrie, n care devenea un mit (Szasz, 1974).
Cauzele bolilor psihice, metodele diagnostice, diferenele existente ntre distribuia pe
sexe, categorii de vrst, etnice sau rasiale n ceea ce privete incidena tulburrilor
psihiatrice au constituit tot attea subiecte de contradicie ntre cele dou discipline aflate n
prezent de aceeai parte a baricadei n susinerea pacientului psihic. n acest sens, remarcm
deja frecventa utilizare a unor concepte precum stigm, (re)integrare i sprijin social, status
social i ocupaional, cogniie social ori theory of mind n abordarea modern a bolilor
psihice. n plus, ntr-o societate contemporan dominat de elementul economic al vieii,
analiza costurilor socioeconomice ale tulburrile psihiatrice, ale dizabilitilor induse de
acestea la nivelul individului (conform raportului Organizaiei Mondiale a Sntii din 2004,
alturi de bolile cardiovasculare, bolile psihice sunt principalele cauze generatoare de
dizabiliti) reprezint una dintre preocuprile majore ale organizaiilor i instituiilor
implicate n sntatea mintal, sociologia medical regsindu-i terenul propice de
desfurare i aciune.
Construirea modelului complex al tulburrilor psihiatrice a trebuit astfel s in cont
de o serie de factori extrem de importani precum determinismul neurobiologic al acestora i
influena modelului medical, consecinele socioeconomice pe care le au asupra persoanelor
afectate i specificul sociocultural al acestor persoane sau impactul pe care boala psihic l
are asupra strii de sntate general a individului (Marinescu & Prlog, 2010).
Implicarea factorilor sociali n etiologia acestor tulburri nu este nc pe deplin
elucidat, o serie de teorii emise anterior fiind infirmate de cercetrile recente, dar pot fi luate
n considerare urmtoarele aspecte legate de un adevrat complex vulnerabilizant psihosocio-cultural al schizofreniei i tulburrilor psihotice:

prezena n antecedente a evenimentelor psihotraumatice (moartea unei persoane


apropiate, pierderea statutului socioeconomic), corelate cu debutul i proasta evoluie
a schizofreniei;

evenimentele psihotraumatice constituie i un indicator al episoadelor psihotice, peste


50% dintre pacieni prezentnd un astfel de episod naintea recderii (Brown &
Birley, 1968), cumularea mai multor episoade moderate pe parcursul a 12 luni avnd
un rol mai mare n declanarea recderilor fa de un singur eveniment major (Hirsch,
Bowen & Enami, 1996);

75

nivelul nalt al psihostresului corelat cu anomaliile la nivelul sistemelor de


neurotransmisie (Falloon et al., 1996);

receptarea de ctre copii a mesajelor contradictorii i conflictuale la nivelul familiei


este factor vulnerabilizant pentru apariia schizofreniei modelul familiei
schizofrenigene (Bateson et al., 1956), iar exacerbarea emoional la acelai nivel
(Hubert et al., 1980), dar i inexpresivitatea emoional sau climatul emoional
familial negativ amplific stresul peste limitele capacitii de coping, declannd
simptomatologia psihotic (Kalafi & Torabi, 1996);

stigmatizarea consecutiv manifestrilor comportamentale asociate episoadelor


psihotice, care conduce la amplificarea ulterioar a simptomatologiei (Scheff, 1999).
Din cauza deficienelor proceselor cognitive asociate performanelor sociale ntlnite

n cazul pacienilor cu tulburri psihiatrice majore (schizofrenia i tulburrile psihotice


ocupnd, fr ndoial, poziia central), strategiile terapeutice trebuie s includ i o corect
evaluare a nivelului cogniiei sociale. Acest proces este unul mai puin stigmatizant dect
evaluarea simptomatologiei psihotice, incluznd informaii obinute direct de la pacient, sub
rezerva minimalizrii sau, dimpotriv, a exagerrii impactului bolii, informaii a cror
corectitudine este, de asemenea, influenat de nivelul cultural al pacientului i de gradul de
nelegere a simptomelor, care pot prezenta inconsecven n timp. Nu trebuie omise ca surse
de informaii familia sau aparintorii, favorizndu-se parteneriatul terapeutic, precum i
echipa terapeutic, caz n care datele colectate sunt obiective, pot fi corelate, iar contactul
frecvent cu pacientul conduce la sesizarea unor modificri subtile ale funcionrii sociale i
ale substratului cognitiv al acesteia.
Interpretarea corect a rezultatelor unei astfel de evaluri a performanelor cognitive
n domeniul social poate conduce clinicianul spre o diagnosticare timpurie, nsoit de o
abordare terapeutic precoce, obinndu-se astfel remisiuni de bun calitate, un prognostic
pozitiv pe termen lung, precum i o bun funcionare social, ca aspect-cheie al reinseriei
pacientului cu tulburri psihiatrice n micro- i macrogrupul din care face parte.
Consecinele directe ale schizofreniei i ale tulburrilor psihotice sunt reprezentate la
nivel socioeconomic de perioade lungi de absen de la locul de munc i de dificulti n
gsirea i meninerea unui loc de munc, implicnd costuri ridicate att pentru persoana care
sufer de o tulburare din aceast categorie, ct i pentru comunitatea din care face parte.
Afectarea statutului social i economic al unei persoane ce sufer de schizofrenie constituie,
fr ndoial, un element ce trebuie luat n considerare n evaluarea evoluiei pacienilor,

76

legtura ntre boal i nivelul social al pacientului fiind una cu o posibil dubl determinare
de tipul cauz-efect (Agerbo et al., 2004).
Ipoteza cauzalitii sociale a schizofreniei s-a bazat pe amplificarea stresului social
generat de adversitatea social manifestat n faa pacienilor cu tulburri psihiatrice majore n
general i a celor cu schizofrenie n special (Tarrant & Jones, 1999; Prlog, Andronic & Matei,
2009), capacitatea sczut de coping, asociat cu o vulnerabilitate genetic, putnd constitui
unul dintre elementele cu un potenial important n declanarea bolii (Wicks et al., 2005).
Acestor factori li s-au adugat naterea i dezvoltarea n mediul urban, care presupuneau i
apariia conceptului de eec social (deriv social), concept considerat a avea, la rndul su, o
influen semnificativ n apariia bolii (Selten JP, Cantor-Graae, 2005; Marcelis, Takei & van
Os, 1999).
Migraia a fost considerat, nc de la nceputul studierii cauzelor schizofreniei
(Odergard, 1932), un factor de risc major, cu o cretere a incidenei schizofreniei de pn la
3,7 ori fa de populaia normal, remarcndu-se ns patternuri diferite ale impactului acestui
fenomen socioeconomic n funcie de specificul etnic i cultural al populaiei migrante, dar i
cel al rii de adopie (van Os, Castle & Takei, 1996). Influena fenomenului migraiei asupra
apariiei i evoluiei schizofreniei a fost contrazis de-a lungul timpului, considerndu-se c
diferenele de ordin cultural privind percepia i interpretarea simptomatologiei bolii, inclusiv
la nivelul psihiatrului clinician, pot modifica n mod categoric procesul de diagnosticare i,
implicit, datele epidemiologice. Studiile de epidemiologie comparativ ntre rile de origine
i cele de adopie au remarcat att diferene, ct i similitudini semnificative din punct de
vedere statistic, ce vin s susin rolul migraiei n etiopatogenia psihosocial a schizofreniei,
populaia din aceast categorie aflndu-se i n categoria de risc major a minoritilor etnice i
socioeconomice (Hickling, McKenzie & Mullen, 1999; King, Coker & Leavey, 1994;
Cooper, 2005).
Relaionarea social att la nivelul microgrupului familial, ct i la cel al anturajului
i al grupului social de apartenen este, de asemenea, un element al relaiei duale cauzefect ntre factorii sociali i schizofrenie. Dac anterior menionam c disfuncionalitile de
ordin emoional i comunicaional la nivelul familiei joac un rol extrem de important n
etiopatogenia bolii, consecinele acestora se numr ntre elementele ce conduc la
amplificarea stresului social ca factor perturbator al evoluiei schizofreniei, generndu-se, din
acest punct de vedere, un adevrat cerc vicios ce scade ansele unui prognostic favorabil pe
termen lung (Prlog et al., 2011). Cercetrile referitoare la impactul social al schizofreniei au
relevat faptul c, n comparaie cu populaia general, pacienii suferinzi de schizofrenie
77

prezint de ase ori mai multe anse pentru celibat, manifestnd i o dizabilitate important
de a dezvolta i menine o relaie pe termen lung (MacCabe, Koupil & Leon, 2009).
Un alt aspect important al implicrii factorilor psihosociali n apariia i evoluia
schizofreniei este reprezentat de anomaliile comportamentale premorbide din perioada
copilriei, datele din literatura de specialitate demonstrnd o corelaie direct ntre
funcionarea psihosocial defectual n perioada copilriei i adolescenei i prezena
ulterioar a diagnosticului de schizofrenie (Van Os et al., 1995; Done et al., 1994).
Prezena acestor manifestri discomportamentale n perioada copilriei sau
adolescenei se asociaz i cu deteriorarea poziiei sociale a individului, n cadrul micro- sau
macrogrupului social n care acesta evolueaz, abaterea de la normele prestabilite conducnd
la ostilitate i izolare social. Din acest punct de vedere, inabilitatea de relaionare i
convieuire social n aceste perioade de via poate fi considerat manifestare timpurie a
vulnerabilitii pentru dezvoltarea tulburrilor psihotice i a schizofreniei la vrsta adult
(Cannon et al., 1997). Aceste fenomene precoce, privite ca un posibil marker pentru
dezvoltarea ulterioar a schizofreniei, pot fi de origine neurodegenerativ, aceleai
mecanisme biologice care conduc la apariia schizofreniei la maturitate putnd fi i cauza
tulburrilor de atenie, a distorsiunilor perceptive sau a inabilitilor de expresie emoional la
vrst tnr, afectnd astfel n mod negativ funcionarea social a individului (Weinberger,
1987; Prlog, Dutescu & Andronic, 2012).
Disfuncionalitile sociale ale pacienilor cu schizofrenie nu se rezum, aadar, doar
la perioada de evoluie a bolii, putnd fi interpretate ca elemente generate de condiiile de
spitalizare sau de efectele medicaiei psihotrope, studiile longitudinale remarcnd o stabilitate
a acestora n timp i, mai important, prezena lor n perioada prodromal, predicionnd
debutul simptomatologiei psihotice cu aproximativ 1 an (Cornblatt, 2007).
Mai mult, datele din literatura de specialitate subliniaz importana deficitului de
funcionare social a pacienilor cu schizofrenie n estimarea prognosticului bolii i n
elaborarea strategiilor terapeutice (Kim & Han, 1997; Couture, Penn & Roberts, 2006).
Astfel, deficitul funcional grav este menionat ca un indicator al evoluiei nefavorabile, fiind
asociat cu disfuncionalitile cognitive specifice simptomatologiei negative din schizofrenie
i n special cu inabilitile din domeniul cogniiei sociale i al theory of mind.

78

6.1

Cogniia social n schizofrenie. Theory of mind


Reprezint un concept provenit din sfera socialului, a sociologiei i psihologiei

sociale, tot mai des ntlnit n literatura de specialitate, atunci cnd se face referire la cauzele,
dar mai ales la efectele tulburrilor psihiatrice majore. Domeniul social al cogniiei i, asociat
lui, theory of mind, reprezint dou concepte complementare, specifice fiinei umane ca parte
a unui grup i generatoare a abilitilor de relaionare ntre membrii grupului, fiind n prezent
subiectul a numeroase studii privind impactul pe care o serie de boli psihice, precum
schizofrenia i tulburrile psihotice, boala bipolar ori depresia major, le au asupra evoluiei
sociale a individului.
Cogniia social a suscitat un interes deosebit n cercetrile multidisciplinare, nsi
definirea acestui concept fiind un proces ndelungat i contradictoriu, iar intricarea sa ntre
elementele care pot caracteriza patologia psihiatric fiind privit cu reinere. ntr-o prim
accepiune, cogniia social (cognitive miser) a fcut referire la modul n care oamenii
gndesc despre lume i se gndesc la modul n care gndesc despre lume, precum i la
abilitatea de a utiliza formule cognitive care nlocuiesc informaiile de baz n procesele
decizionale (Fiske & Taylor, 1984). Ulterior, o serie ntreag de definiii i alocri de domenii
de cercetare au condus la o abordare complex a acestui concept.
Astfel, cogniia social nu reprezint o teorie singular, ci mai degrab poate fi vzut
ca o colecie de perspective teoretice, precum percepia social, recunoaterea emoiilor,
cunoaterea i respectarea normelor sociale, bazate pe convingerea c procesele cognitive i
de reprezentare sunt fundamentale pentru nelegerea rspunsurilor fiinei umane n context
social (Carlston & Smith, 1996).
Putem include sub aceast umbrel factorii comportamentali implicai n procesarea
informaiilor sociale, codarea, stocarea, reactualizarea i organizarea informaiilor necesare n
contextul social i putem, de asemenea, sublinia rolul jucat de factorul emoional n acest
context. Din punctul de vedere al psihologiei sociale, putem privi cogniia social ca fiind
modul de a gndi, simi i influena relaiile interumane, n timp ce cognitivitii au considerat-o
drept complexul de abiliti mentale primare ce include percepia, nvarea i memoria
(Prlog, Roman & Andronic, 2011).
Ariile majore de aciune ale acestei abiliti cognitive sunt reprezentate de procesele
de atribuire (identificare i recunoatere a expresivitii faciale), percepia social (expresia i
micarea

privirii

interlocutorului,

limbajul

spaiului,

expresivitatea

dinamic

interlocutorului, imitaia), influena i procesele decizionale din spectrul vieii sociale,


79

utiliznd n acest sens o serie de reprezentri mintale schematice i asociative, precum i


procese euristice.
Theory of mind poate fi rezumat drept mecanismul prin care individul nelege
comportamentele proprii i ale celor din jurul su pe baza unor credine, raionamente i
credine, conducnd la construirea unei reacii adecvate la inteniile percepute ale
interlocutorului (Premack & Woodruff, 1978). Susinut de procese psihice relativ similare
celor implicate n cogniia social, procesul cognitiv atribuit theory of mind procesul de
mentalizare (mentalizing) include elemente primare, precum decodarea expresiilor faciale
i nelegerea micrilor i aciunilor individului, dar i un nivel superior, n care pe baza
reprezentrilor putem raiona asupra strii mentale a altor indivizi (Lieberman, 2007).
La fel ca n cazul oricrui proces cognitiv, ntlnim i n cazul cogniiei sociale i al theory of
mind un suport neurobiologic bine definit care furnizeaz individului capacitatea de a realiza
inferene rapide i precise privind starea psihic a altei persoane, suport ale crui componente
sunt implicate, de altfel, n majoritatea proceselor psihice de relaionare social i care a fost
obiectivat de numeroase cercetri neuroimagistice. Implicarea ariilor cerebrale n aceste
procese psihice specifice relaionrii sociale a individului este difereniat, fiind identificate
neuroimagistic corespondene ntre procesele cognitive specifice sociale i zonele de
procesare la nivel cerebral (Prlog & Marinescu, 2012). De asemenea, s-au remarcat o rat
mai mare a activitii metabolice n zonele cerebrale implicate n cogniia social fa de
ariile implicate n cogniia non-social, cu o dezactivare n lipsa proceselor sociale cognitive,
mecanism unic n sistemul cerebral, precum i existena unui proces continuu de adaptare
pentru prelucrarea informaiilor de tip social (Adolphs, 2001; Winston, Strange & ODoherty,
2002; Frith & Frith, 2003; Amodio & Frith, 2006):

Cortexul prefrontal medial (MPFC) este implicat n procesele de mentalizare privind


motivaiile, dorinele, idealurie i ncrederea n alte persoane n context social, fiind
sesizate diferene de memorizare n favoarea sarcinilor care implic formarea unor
imagini pe baza impresiei personale, fa de cele bazate pe descrieri. Activarea acestei
arii cerebrale are loc doar pe durata proceselor perceptive i de formare a impresiilor,
fiind, de asemenea, implicat n monitorizarea aciunilor i corectarea erorilor.

Jonciunea temporo-parietal (TPJ) se activeaz n contextul evalurii unor credine


sau opinii eronate ale altei persoane, acionnd i n procesele de reorientare mintal
consecutive abaterii ateniei de la sarcina principal.

80

Polii temporali sunt implicai n recunoatere facial la primate, n memoria episodic


a stimulilor audiovizuali i constituie suportul cerebral al memoriei emoionale i al
memoriei autobiografice, activndu-se, de asemenea, la recunoaterea i evocarea
feelor sau vocilor familiare.

Sulcusul temporal superior (STS) este asociat cu nelegerea sensului aciunilor altor
persoane, cu cauzalitatea i intenionalitatea propriilor aciuni, cu sentimentul de
ncredere, perceperea micrilor corporale i ale ochilor, precum i cu responsivitatea
facial.

Amigdala cerebral constituie elementul nodal al sistemelor senzoriale, fiind o


structur neuronal multimodal, responsabil n principal de rspunsul la stimulii
legai de ameninare sau pericol, care se activeaz automat la stimuli sociali inteni
sau la expresii faciale care nu prezint ncredere.

Cortexul orbito-frontal prezint, de asemenea, un automatism de activare la nclcri


deliberate sau involuntare ale normelor sociale i la reaciile de aversive ale altora, n
special la furie.
Deficienele de cogniie social i theory of mind, consecutive alterrilor funcionale

ale zonelor cerebrale mai sus menionate, se ntlnesc n entiti nosologice precum
schizofrenia i tulburrile psihotice, autismul i bolile din spectru autist (sindromul
Asperger), tulburrile de personalitate, sindromul hiperkinetic i al deficitului de atenie
(ADHD), acest deficit cognitiv i neuropsihologic fiind corelat cu statusul funcional
deficitar, caracteristic acestor tulburri psihiatrice. Debutul precoce al acestor tulburri
conduce la afectarea mai multor domenii ale funcionrii sociale a individului, precum
dezvoltarea i meninerea relaiilor sociale, pn la insuficien sever n autonomia socialeconomic, de statut familial i de grup (Prlog, Marinescu & Marinescu, 2010).
n cazul schizofreniei i al tulburrilor psihotice, comportamentul social al individului
incluznd aici cogniia social i theory of mind este direct afectat, pacientul schizofren
prezentnd incapacitatea de a desfura activiti cotidiene i recreative, via independent,
relaii interpersonale i profesionale normale, deficiene ale unor abiliti neurocognitive
(atenie, memorie verbal, funcie executiv, flexibilitate cognitiv), precum i dizabiliti
cognitive n realizarea interaciunilor sociale (recepionare i recunoatere, generare i
selectare a unui rspuns, emitere verbal sau non-verbal a rspunsului).

81

Stresul social n schizofrenie

6.2

Stresul social constituie poate cea mai important alternativ la modelele biologice ale
tulburrilor psihiatrice, schizofrenia nefcnd excepie de la aceast ipotez etiopatogenic.
Deplina comprehensiune a modelului stresului social n existena cotidian poate conduce la
o mai bun exprimare a rolului pe care acesta l are n domeniul sntii mintale (Wheaton,
1999). n corelaia dintre stresul social i schizofrenie se nate ns dubitaia primordialitii
cauz-efect, stresul putnd sta la originea bolii psihice, dar putnd fi i o consecin a evoluiei
acesteia. Dac modelul stres - vulnerabilitate a fost tratat n paginile anterioare, stresul social
poate fi privit i ca o important consecin a bolii psihice att la nivelul individului, ct i al
microgrupului familial sau al anturajului apropiat. Tulburrile psihiatrice induc astfel o serie
de modificri importante ale statusului i rolului social pe care pacientul i le-a asumat
anterior declanrii bolii i care, la rndul lor, pot agrava simptomatologia (Prlog et al.,
2011). Putem meniona astfel:

alterarea contiinei de sine (insight);

evoluia imprevizibil a bolii psihice, cu alternan a episoadelor acute i a


perioadelor de remisiune;

debutul predispozant la vrst tnr, afectnd dezvoltarea socioprofesional


ulterioar a individului;

apariia unor disfuncionaliti majore n relaiile intrafamiliale, generate de


suspendarea responsabilitilor individului consecutiv apariiei bolii;

manifestri comportamentale deviante, care pot conduce la limitarea relaiilor n


cadrul grupului social;

dificulti de comunicare;

pierderea independenei economico-financiare, cauzat de diminuarea sau suprimarea


activitii profesionale;

restrngerea semnificativ a activitii extraprofesionale;

comorbiditi legate de abuzul de alcool sau de substane psihostimulante.


Efectele generate de stresul psihosocial n schizofrenie sunt amplificate de expunerea

constant la factorii stresori i de incapacitatea pacienilor cu aceast boal de a recepta,


interpreta i reaciona la impulsurile emoionale (Leff, 1994). La acest tip de pacieni a fost
identificat o sensibilitate crescut la stimulii ce induc stri afective negative (Docherty,
1996), asociat cu amplificarea deficitelor de gndire i limbaj i a dizabilitilor sociale
82

(Bellack et al., 1992; Mueser et al., 1993), factorii de psihostres cotidian contribuind, de
asemenea, la augmentarea simptomatologiei negative a schizofrenicilor, care demonstreaz o
reactivitate sporit la acest tip de stresori, reactivitate transpus i la membrii familiei sau
persoanele responsabile de ngrijirea pacienilor (Myin-Germeys et al., 2001).
Capacitatea sczut de coping a indivizilor suferinzi de schizofrenie sau tulburri
psihotice este susinut i de trsturile de personalitate ale acestora, dizabilitile de reacie
emoional putnd conduce la efecte inverse n reacia de aprare la stres, mai precis la
amplificarea efectelor factorilor de stres psihosocial. Deficienele de ordin cognitiv ale
pacienilor cu schizofrenie sunt, de asemenea, factori ce contribuie la o evoluie nefavorabil
a bolii, prin interaciunile cu inexpresivitatea emoional i incapacitatea de relaionare
social (Horan & Blanchard, 2003). Expunerea la evenimente psihostresante constituie i un
factor de risc recunoscut pentru recdere n schizofrenie, recidivele fiind precedate, n
proporie de 23% pn la 41%, de expunerea la acest tip de stresori, ntr-o intensitate
variabil (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).
n viziunea teoreticienilor etichetrii sociale, efectele factorilor de stres psihosocial la
pacienii cu schizofrenie au fost sporite de apartenena acestora la societile dezvoltate
economic i urbanizate excesiv, specifice lumii occidentale, n care sprijinul familial i
cultural tradiional a fost abolit, n favoarea unei dezvoltri cvasiindividuale (Warner, 1985),
n care, pe fundalul unui conglomerat uman, schizofrenia i gsete teren propice de apariie
i dezvoltare, asemntor agenilor patogeni din epidemiile virale (Torrey, 1987).
Unul dintre cele mai importante elemente care influeneaz n mod negativ evoluia pe
plan social a persoanelor cu dizabiliti psihiatrice este legat de stigmatizarea i discriminarea
acestora, proces care genereaz anxietate, psihostres i eforturi de camuflare a bolii i a
simptomelor ei. Aceste aspecte necesit crearea unor premise care s favorizeze evoluia
pozitiv pe plan social a persoanelor cu acest tip de dizabiliti, precum climatul psiho-socioprotectiv ulterior perioadei de spitalizare sau asigurarea unor condiii economico-sociale care
s compenseze disfuncionalitile cauzate de boal.

6.3

Stigma n schizofrenie
Conceptul de stigm este unul caracteristic ntregului spectru de boli psihice, fiind

definit prin etichetarea pacienilor cu acest tip de tulburri ca indivizi care prezint deviane
comportamentale sau abateri de la regulile i normele grupului social. n cazul schizofreniei
i al tulburrilor psihotice, n care simptomatologia pozitiv se manifest cu intensitate i
83

mbrac forme discomportamentale cu un impact major asupra celorlali membri ai grupului


social, stigma ajunge s domine portretul sociocultural al pacientului i s afecteze ntreaga sa
existen.
Teoria sociologic a stigmatizrii i a efectelor sale a susinut puternicul impact
psihologic i social al etichetrii asupra individului suferind, simptomatologia bolii psihice
care conduce la stigmat fiind, de multe ori, comun i altor indivizi, dar la care, mbrcnd o
form tranzitorie, nu produce efecte asupra grupului. Asupra pacienilor cu suferine psihice,
stigmatizarea conduce chiar la impunerea unui pattern de comportamentul deviant, conform
modelului sociocultural acceptat pentru bolile psihice (Scheff, 1996).
Opozanii acestei teorii consider c prin etichetare pacienii se bucur, de fapt, de un
climat protectiv, nu de unul de excludere, consecinele stigmatului asupra poziiei sociale, a
statutului socioprofesional al individului i chiar asupra evoluiei bolii fiind, de asemenea,
negate, iar reaciile de respingere i izolare a pacienilor cu boli psihice sunt doar o reacie
temporar a societii la tulburrile de comportament ale acestora (Gove, 1982).
Se poate discuta despre un complex biologico-social al schizofreniei, caz n care
trebuie luat n considerare i posibila asociere a acesteia cu comportamentul deviant al
individului afectat de boal, dar i percepia acestuia de ctre ceilali membri ai societii, de
cele mai multe ori incorect i dominat de stigm.
Cel mai des ntlnite efecte negative ale stigmatizrii sunt pierderea respectului de
sine, dificultile n crearea i meninerea unor relaii sociale i/sau de prietenie, dificultile
n gsirea unui loc de munc (Wahl & Harman, 1989), dar au fost raportate i efecte ale
aciunii indirecte a stigmatizrii, prin comentarii i descrieri inexacte ale bolilor psihice n
mass-media sau n grupul social sau prin comportamente de evitare a pacienilor psihiatrici
(Wahl, 1999).
Datele din literatura de specialitate relev i existena unor diferene n funcie de sex
n perceperea stigmatizrii i reacia la aceast atitudine, femeile cu schizofrenie prezentnd
un nivel de toleran mai mare fa de brbai, care sunt predispui la manifestri agresive ca
reacie la acest proces (Farina, 1998).
Un alt aspect care trebuie luat n considerare atunci cnd se evalueaz stigmatizarea
pacientului cu schizofrenie este cel al nivelului socioeconomic al pacientului, dar i al grupului
social n care acesta era integrat. Dac nivelul socioeconomic nalt al grupului social a fost
corelat cu un acces lrgit la informaii din domeniul medical i psihiatric i, implicit, cu o mai
mare toleran (Hall et al., 1993), n cazul pacienilor cu schizofrenie stigma este perceput cu o

84

mai mare intensitate de persoanele cu un nivel economic i educaional nalt (Angermeyer,


Bruce & Majcher-Angermeyer, 1987).
Vulnerabilitatea social a pacientului schizofren este evident din acest punct de
vedere, impactului negativ al tulburrii n sine adugndu-i-se situaia marginal a individului
afectat ca posibil factor generator de instabilitate emoional i stri conflictuale,
egocentrismul acestuia ca o condiie impus de starea de boal, precum i anxietatea
consecutiv unei perspective temporare de lung durat a bolii. Stigma perceput de
schizofreni este rezultat al unor procese sociocogntive consecutive:

lipsei de cunotine legate de problematica sntii mintale, care conduce la


ignoran;

ignoranei, ce conduce la formarea de atitudini negative i prejudeci;

discriminrii ca rezultat comportamental al acestor prejudeci, conducnd la evitarea


contactului cu persoanele cu suferine psihiatrice.
Totodat, au fost identificate i trei forme ale stigmatului asociat persoanelor cu

dizabiliti psihiatrice:

stigmatul public, care are, de altfel, i cele mai nocive efecte, prin discriminarea
indivizilor afectai de boli psihice;

autostigmatizarea, manifestat printr-o serie de stereotipuri devalorizante (ex.: nu


sunt capabil), care pot conduce la sentimente de disperare ori neputin;

evitarea etichetrii prin ocolirea serviciilor medicale psihiatrice, care sunt considerate
generatoare de etichete negative (ex.: dac voi fi consultat de un psihiatru, voi fi
considerat nebun).
Procesul de stigmatizare se manifest i are consecine i la nivelul familiei sau al

celor responsabili de ngrijirea pacienilor cu tulburri psihice, cercetrile n acest domeniu


demonstrnd c peste jumtate din persoanele implicate n ngrijirea pacienilor cu
schizofrenie au menionat reducerea contactelor sociale i secretizarea cu mari eforturi a
naturii bolii de care sufer pacientul (Phelan, Bromet & Link, 1998). Consecinele acestui
proces sunt nefaste, eliminndu-se astfel sprijinul grupului social i reducndu-se astfel
ansele de reabilitare i reintegrare social a pacienilor cu schizofrenie.
A fost, de asemenea, obiectivat i o stigmatizare asociat profesionitilor din
domeniul sntii mintale, devalorizarea acestora fiind motivat de contactul permanent cu
pacienii psihiatrici (Corrigan et al., 2001). Mai mult chiar, prin atitudinea pseudoprotectiv
fa de pacient i familia sau aparintorii acestora i ascunderea gravitii sau a stadiului
85

evolutiv al bolii, acioneaz n sens contrar necesitii unei intervenii terapeutice i a unor
msuri de control social la momentul oportun (Brugha, Wing & Brewin, 1993).

86

BIBLIOGRAFIE
1. Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Current Opinion in Neurobiology,
2001, 11, 231-239.
2. Agerbo E, Byrne M, Eaton WW, Mortensen PB. Marital and labor market status in the
long run in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2004; 61:2833.
3. Aggarwal R, Deorari AK, Paul VK. Post-resuscitation management of asphyxiated
neonates. Indian J Pediatr. 2001 Dec; 68(12):1149-53.
4. Amodio DM, Frith CD. Meeting of Minds: The medial frontal cortex and social
cognition, Nature Reviews: Neuroscience, 2006, 7, 268-277.
5. Angermeyer MC, Bruce BG, Majcher-Angermeyer A. Stigma perceived by patients
attending modern treatment settings: Some unanticipated effects of community psychiatry
reforms. Journal of Nervous and Mental Disease, 1987, 175:4-11.
6. Babagian HM. Schizophrenia: epidemiologiy, Comprehensive textbook of Psychiatry, II,
(eds. Freeman AM, Kaplan HL, Sadock BJ), Baltimore, Wiliams and Wilkins, 1975.
7. Bateson G, Jackson DD, Haley J, Weakland J. Towards a Theory of Schizophrenia,
Behavioral Science, Vol 1, 251-264, 1956.
8. Bellack AS, Mueser KT, Wade J, Sayers S, Morrison RL. The ability of schizophrenics to
perceive and cope with negative affect, Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 473480.
9. Bernheim KM, Lewine RRJ. Schizophrenia: Simptoms, causes, treatments, New York,
WW. Norton, 1979.
10. Berrios GE, Hauser R. The early development of Kraepelins ideas on classification. A
conceptual history. Psychological Medicine, 1988, 18, 813-821.
11. Bleuler M, Huber G, Gross G. Der langfristige Verlauf schizophrener Psychosen.
Gemeinsame Ergebnisse zweier Untersughungen. Nervenarzt, 1974, 47, 477-481.
12. Bloomfield PS, Selvaraj S, Veronese M, Rizzo G, Bertoldo A, Owen DR, Bloomfield
MAP, Bonoldi I, Kalk N, Turkheimer F, McGuire P, de Paola V, Howes OD. Microglial
Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28
PET Brain Imaging Study, American Journal of Psychiatry, Volume 173 Issue 1, January
01, 2016, pp. 44-52
13. Bralet MC, Yon V, Loas G, et al.. Causes de la mortalite chez les schizophrenes: etude
prospective sur 8 ans dune cohorte de 150 schizophrenes chroniques. Encephale, 2000, 26,
32-41.

87

14. Brown GW, Birley J. Crises and life changes and the onset of schizophrenia, Journal of
Health and Social Behaviour, 1968, 203-14.
15. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J
Psychiatry. 2000 Sep; 177:212-7.
16. Brugha TS, Wing JK, Brewin CR. The relationship of social network deficits with deficits in
social functioning in long-term psychiatric disorders. Social Psychiatry and Psychiatric
Epidemiology, 1993, 28, 218224.
17. Cannon M, Jones P, Gilvarry C, Rifkin L, McKenzie K, Foerster A, Murray RM.
Premorbid Social Functioning in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Similarities and
Differences, Am J Psychiatry, 1997; 154:15441550.
18. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical
and meta-analytic review. Am J Psychiatry. 2002 Jul; 159(7):1080-92.
19. Carlston DE, Smith ER. Principles of mental representation. In: Higgins ET & Kruglanski
AW (Eds.) Social psychology: Handbook of basic principles. New York: Guilford, 1996.
20. Carpenter WT Jr, Buchanan RW. Schizophrenia. New Engl J Med 1994; 330:681690.
21. Chen CH, Shih HH, Sheng WW, Jen Tai J, Wuu DK. Chromosomal fragile site
expression in lymphocytes from patients with schizophrenia. Hum Genet, 1998:103:702
706.
22. Ciompi L. The Psyche and Schizophrenia. The Bond between Affect and Logic Harvard
University Press, Cambridge/Mass. (USA) and London (GB), 1988.
23. Clarke MC, Harley M, Cannon M. The Role of Obstetric Events in Schizophrenia,
Schizophr Bull (2006) 32 (1): 3-8.
24. Clinton, S.M., V. Haroutunian, et al. (2003). Altered transcript expression of NMDA
receptor-associated postsynaptic proteins in the thalamus of subjects with schizophrenia.
Am J Psychiatry 160(6): 1100-1109.
25. Cooper B. Immigration and schizophrenia: the social causation hypothesis revisited, BJP,
2005, 186, 361-363.
26. Corfas G, Roy K, Buxbaum JD. Neuregulin 1 erbB signaling and molecular/cellular basis
of sschizofrenia. Nat Neurosci 2004:7:575/-80.
27. Cornblatt BA, Auther AM, Niendam T, Smith CW, Zinberg J, Bearden CE, Cannon TD.
Preliminary findings for two new measures of social and role functioning in the
prodromal phase of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2007, 33, 688702.

88

28. Corrigan PW, River LP, Lundin RK, Penn DL, Uphoff-Wasowski K, Campion J,
Mathisen J, Gagnon C, Bergman M, Goldstein H, Kubiak MA. Three strategies for
changing attributions about severe mental illness. Schizophr Bull. 2001; 27 (2):18795.
29. Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in
schizophrenia: a review. Schizophr Bull, 2006; 32 suppl 1:S44-S63.
30. Davison GC and Neale JM. Abnormal Psychology, Wiley and Sons. New York, 1986.
31. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thrapeutique dune phnothiazine daction
centrale selective. Annales Mdico-psychologiques. 1952; 110:1127.
32. Demirhan O, Tastemir D. Chromosome aberrations in a schizophrenia population.
Schizophrenia Research 65, 2003; 17.
33. Dixon L, Haas F, Weiden PJ. Drugs abuse in schizophrenic patients: clinical correlates
and reasons for use. Am. J. Psychiat., 1991, 148, 224-230.
34. Docherty NM. Affective reactivity of symptoms as a process discriminator in
schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis., 1996, 184, 535541.
35. Dolzan V, Plesnicar BK, Serretti A, Mandelli L, Zalar B, Koprivsek J, Breskvar K.
Polymorphisms in dopamine receptor DRD1 and DRD2 genes and psychopathological
and extrapyramidal symptoms in patients on long-term antipsychotic treatment. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007; 144(6):809-15.
36. Done DJ, Crow TJ, Johnson EC, Sacker A: Childhood antecedents of schizophrenia and
affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. BMJ, 1994; 309:699703.
37. Dubertret C, Gorwood P, Gouya L, Ades J. Association and excess of transmission of a
DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients. Schizophr. Res. apr.15: 49
(1-2); 203-12, 2001.
38. Dutt A, McDonald C, Dempster E, Prata D, Shaikh M, Williams I, Schulze K, Marshall N,
Walshe M, Allin M, Collier D, Murray R, Bramon E. The effect of COMT, BDNF, 5-HTT,
NRG1 and DTNBP1 genes on hippocampal and lateral ventricular volume in psychosis.
Psychol Med. 2009 Nov; 39(11):1783-97.
39. Eaton WW, Day R, Kramer M. The use of epidemiology for risk factor research in
schizophrenia: An overview and methodological critique. In Tsuang MT, Simpsom JC
(Eds.) Handbook of schizophrenia, pp. 169-204, 1988, New York, Elsevier.
40. Eaton WW. Update on epidemiology of schizophrenia. Epidemiol. Rev., 1991, 13, 320328.

89

41. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, et al.
Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for
schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences 98, 2001, 691722.
42. El Mallakh, R.S., Wyatt RJ. (1995). The Na, K-ase hypothesis for bipolar illness;
Biological Psych. 37: 235-244.
43. Epstein NB, Bishop DS, Baldwin LM. McMaster model of family functioning: a view of
the normal family. In: Walsh F, editor. Normal family processes. New York: Guilford
Press; 1982: 138-60.
44. Falloon IRH, Kydd RR, Coverdale JH, Laidlaw TM. Early detection and intervention for
initial episodes of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22(2):271-282, 1996.
45. Farina A. Stigma. In: Mueser KT, Tamer N., eds. Handbook of Social Functioning.
Boston, MA: Allyn and Bacon, 1998. pp. 247-279.
46. Fiske ST, Taylor SE. Social cognition (1st ed.). Reading, MA: Addison-Wesley, 1984.
47. Frith U, Frith CD. Development and neurophysiology of mentalizing. Philos. Trans. R.
Soc. Lond. B Biol. Sci. 2003, 358, 459473.
48. Goodyer IM, Herbert J, Tamplin A, Secher SM, Pearson J. Short-term outcome of major
depression: II. Life events, family dysfunction, and friendship difficulties as predictors of
persistent disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 474-80.
49. Gove WR. The current status of the labeling theory of mental illness. In Gove WR (Ed.),
Deviance and Mental Illness. Beverly Hills, CA: Sage, 1982.
50. Grossman MH, Littrel JB, Weinstein R, Szumlanski C, Weinshilboum R. - Identification
of the possible basis for inherited differences in human catechol-O-methyltransferase.
Trans Neurosci Soc; 18: 70, 1992.
51. Hall P, Brockington IF, Levings J, Murphy C. A comparison of responses to the mentally
ill in two communities. British Journal of Psychiatry, 162:99-108, 1993.
52. Halles RE, Yudofsky SC. Clinical psychiatry. American Psychiatric Press Inc.,
Washington, 233-277, 1999.
53. Harrington R. Causal processes in development and psychopathology. Br J Psychiatry
2001; 179: 934.
54. Harrison PJ, Lewis DA. Neuropathology of schizophrenia. In Schizophrenia, eds Hirsch
SR, Weinberger DR. 2nd edition. Oxford: Blackwell Science, 2002.
55. Hecker E. Die Hebephrenie: ein Beitrag zur klinischen Psychiatrie. [Hebephrenia: a
contribution to clinical psychiatry] Archiv fr pathologische Anatomie und fr klinische
Medizin. 1871;52:394429.
90

56. Hickling FW, McKenzie K, Mullen R. A Jamaican psychiatrist evaluates diagnoses at a


London psychiatric hospital. British Journal of Psychiatry, 1999, 175, 283285.
57. Hirsch S, Bowen J, Enami J. A one year prospective study of the effect of life events and
medication in the aetiology of schizophrenic relapse. British Journal of Psychiatry, 1996,
168, 4956.
58. Horan WP, Blanchard JJ. Emotional responses to psychosocial stress in schizophrenia:
the role of individual differences in affective traits and coping, Schizophrenia Research,
60 (2003) 271283.
59. Hubert G, Gross G, Schuttler R, Linz M. Longitudinal studies of schizophrenic patients.
Schizophr Bull. 1980; 6(4):592-605.
60. Huttunen MO, Niskanen P. Prenatal loss of father and psychiatric disorders. Arch Gen
Psychiatry, 1978, 35, 429-31.
61. Johnstone EC, Ebmeier KP, Miller P, Owens DGC, Lawrie SM. Predicting schizophrenia:
findings from the Edinburgh High-Risk Study, The British Journal of Psychiatry Jan
2005, 186 (1) 18-25.
62. Joseph KS, Blais L, Ernst P, Joseph KS, Blais L, Ernst P et al. Increased morbidity and
mortality related to asthma among morbidity and mortality related to asthma among
asthmatic patients who use major tranquillisers. BMJ, 1996, 31, 79-82.
63. Joukamaa M, Heliovaara M,

Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V.

Schizophrenia, neuroleptic medication Schizophrenia, neuroleptic medication and


mortality British Journal of Psychiatry, 2006, 188, 122-127.
64. Kalafi Y, Torabi M. The role of of parental expressed emotion in relapse of
Schizophrenia, Iranian Journal of Medical Science, 1996, 21 (12), 46.
65. Karp BI, Garvey M, Jacobsen LK, Frazier JA, Hamburger SD, Bedwell JS, Rapoport JL.
Abnormal neurologic maturation in adolescents with early-onset schizophrenia. Am J
Psychiatry. 2001 Jan; 158(1):118-22.
66. Kendler KS. A twin study of mortality in schizophrenia and neurosis. Archives of General
Psychiatry, 1986, 43, 643-649.
67. Kim SJ, Han YS. The relation of social function, cognitive function and symptom of
chronic schizophrenia. Korean J Clin Psychol, 1997; 16:27-40.
68. King M, Coker E, Leavey G. Incidence of psychotic illness in London: a comparison of
ethnic groups. BMJ, 1994, 309, 11151119.

91

69. King M, Nazroo J, Weich S, Mckenzie K, Bhui K, Karlsen S, et al.. Psychotic symptoms
in the general population of England: a comparison of ethnic groups (The EMPIRIC
study). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005; 40:375-81.
70. Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia, Robertson GM (ed), Translated by
Barclay RM & Krieger RE, Huntington, New York, 1971.
71. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-16.
72. Leff J. Stress reduction in the social environment of schizophrenic patients. Acta
Psychiatr. Scand., 1994, 90, 133139.
73. Levinson DF, Holmans P, Straub RE. Multicenter Linkage Study of

Schizophrenia

candidate regions on chromosoms 5q, 6q, 10q and 13q: schizophrenia linkage
collaborative group III, Am J Med Genet, Jun 12; 67 (3): 652-63, 2000.
74. Lieberman MD. Social cognitive neuroscience: a review of core processes. Annu. Rev.
Psychol., 2007, 58, 259289.
75. Link BG, Cullen FT, Frank J, Wozniak JF. The social rejection of former mental patients:
understanding why labels matter. Am J Sociol 1987; 92: 1461500.
76. Lyall AE, Woolson S, Wolfe HM, Goldman BD, Reznick JS, Hamer RM, Lin W, Styner
M, Gerig G, Gilmore JH. Prenatal isolated mild ventriculomegaly is associated with
persistent ventricle enlargement at ages 1 and 2. Early Hum Dev. 2012 Aug;88(8):691-8.
doi: 10.1016/j.earlhumdev.2012.02.003. Epub 2012 Mar 22.
77. Lyons-Ruth K. Attachment relationships among children with aggressive behavior: the
role of disorganised early attachment patterns. J Consult Clin Psychol 1996; 64: 6473.
78. MacCabe JH, Koupil I, Leon DA. Lifetime reproductive output over two generations in
patients with psychosis and their unaffected siblings: The Uppsala 19151929 Birth
Cohort Multigenerational Study. Psychological Medicine, 2009, 39, 16671676.
79. Maki P, Veijola J, Rantakallio P, Jokelainen J, Jones PB, Isohanni M. Schizophrenia in
the offspring of antenatally depressed mothersa 31-year follow-up of the Northern
Finland 1966 Birth Cohort. Schizophr Res, 2004, 66, 7981.
80. Marcelis M, Takei N, van Os J. Urbanization and risk for schizophrenia: does the effect
operate before or around the time of illness onset? Psychological Medicine, 1999, 29,
11971203.
81. Marinescu D, Prlog M. Dimensiunea neurobiologic i social a complexitii clinice i a
diagnosticului integrativ al psihiatriei centrate pe persoan, Bulletin of Integrative
Psychiatry, 2010, An XVI, Nr. 1(44).
92

82. Markowa TA, Wandler K. Fluctuating dermatoglyphic asymmetry and the genetics of
liability to schizophrenia, Psychiatry Research Volume 19, Issue 4, December 1986,
Pages 323-328.
83. Marshall M, Lewis S, Lockwood A, Drake R, Jones P & Croudace T (2005) Association
between duration of untreated psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients:
a systematic review. Arch Gen Psychiatry 62(9): 975983.
84. McCullumsmith RE. Evidence for Schizophrenia as a Disorder of Neuroplasticity, Am J
Psychiatry 172:4, April 2015.
85. McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Schizophrenia: a concise overview of incidence,
prevalence, and mortality. Epidemiol Rev. 2008;30:67-76. doi: 10.1093/epirev/mxn001.
Epub 2008 May 14.
86. McGrath J. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for
schizophrenia? Schizophr Res 1999; 40:173-7.
87. Mechanic D, McAlpine D, Rosenbield S, Davis D. Effects of illness attribution and
depression on the quality of life among persons with serious mental illness. Social Sci
Med 1994; 39: 15564.
88. Mueser KT, Bellack AS, Wade JH, Sayers SL, Tierney A, Haas G. Expressed emotion,
social skill, and response to negative affect in schizophrenia, J. Abnorm. Psychol., 1993,
102, 339351.
89. Mullen PE. Schizophrenia and violence: from correlations to preventive strategies,
Advances in Psychiatric Treatment Jun 2006, 12 (4) 239-248.
90. Myhrman A, Rantakallio P, Isohanni M, Jones P, Partanen U. Unwantedness of a
pregnancy and schizophrenia in the child. Br J Psychiatry, 1996, 169, 63740.
91. Myin-Germeys I, van Os J, Schwartz JE, Stone AA, Delespaul PA. Emotional reactivity
to daily life stress in psychosis, Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58, 11371144.
92. Nasrallah HA. Haloperidol clearly is neurotoxic. Should it be banned? Why use an old
and harmful antipsychotic when safer alternatives are available? Current Psychiatry 2013
July; 12(7):7-8.
93. Odergard O. Emigration and insanity: a study of mental disease among Norwegian born
population in Minnesota. Acta Psychiatrica Neurologica Scandinavica, 1932, suppl. 4, 1
206.
94. Osborn D, Levy G, Nazareth I and King M (2008) Suicide and severe mental illnesses.
Cohort study within the UK General Practice Research Database. Schizophr Res 99: 134
138.
93

95. Palmer PA, Pankratz S, Bostwick JM. The Lifetime Risk of Suicide in Schizophrenia A
Reexamination, Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(3):247-253.
96. Park JP, Moeschler JB, Berg SZ, Wurster-Hill DH. Schizophrenia and Mental
Retardation in an Adult Male with a de novo interstitial deletion 9 (q23-q24), J. Med.
Genet., 28, 282-283, 1991.
97. Peterson JL, Zill N. Marital disruption, parent-child relationship and behavior problems in
children, Journal of Marriage and the Family, 1986, 48, 295307.
98. Phelan JC, Bromet EJ, Link BG. Psychiatric illness and family stigma. Schizophrenia Bull,
1998, 24, 115126.
99. Phillips MR, Yang G, Li S and Yue L (2004) Suicide and the unique prevalence pattern
of schizophrenia in mainland China: A retrospective observational study. Lancet 364:
10621068.
100. Pierre JM. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics : incidence,
prevention and management. Drug Saf. 2005;28(3):191-208.
101. Prlog M, Andronic I, Matei F. Corelaii ntre modelul social i cel neurobiologic n
schizofrenie (Correlations Between the Social Model and Neurobiological Model in
Schizophrenia), Romanian Journal of Psychopharmacology, volume 9, Supplement 1,
Year 2009, National Conference of Biological Psychiatry and Psychopharmacology,
Craiova, March 26-28, 2009.
102. Prlog M, Marinescu D, Marinescu I. The Social Cognition in the Treatment of
Schizophrenia with Long Action Antipsychotics, European Psychiatry - The Journal of
European Psychiatric Association, Vol. 25, Suppl.1, 2010, (P03-180), 18th European
Congress of Psychiatry, February 27 March 2, 2010, Munchen, Germany.
103. Prlog M, Marinescu D. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Psychiatria Danubina, 24 (suppl.2):211-260, 2012, The 25th Danube
Symposium of Psychiatru Psychiatry, Medicine and Society, Timioara, Romania,
September 26-29.
104. Prlog M, Roman M, Andronic I. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol. 11, 1, 53-59, 2011.
105. Prlog MC, Dutescu M, Andronic I. Riscurile familiale si sociale in schizofrenie
(Familial and Social Risk Factors for Schizophrenia), Romanian Journal of
Psychopharmacology, Vol. 12, Suppl. 1, 2012, Editura Medical Universitar Craiova,
Rezumate Conferina Naional de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie, Craiova,
28-31 martie 2012.
94

106. Prlog MC, Rada C, Nechita F, Prejbeanu I. Psychosocial Factors and the Course of
Schizophrenia and Psychotic Disorders, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol.
11, 4, 216-223, 2011.
107. Prlog MC, Rada C, Radescu P, Prejbeanu I, Badulescu F, Dragomir M. Family Model
Failures. Psychopatological Risks, Romanian Journal of Psychiatry, Nr. 1, 2011, pp. 2126.
108. Pitschel-Walz G, Leucht S, Buml J, Kissling W, Engel RR. The effect of family
interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia: a meta-analysis.
Schizophr Bull 2001; 27: 7392.
109. Premack D, Woodruff G: Chimpanzee problem-solving: a test for comprehension. Science,
1978, 202, 532535.
110. Rachel E. Kneelanda and S. Hossein Fatemi Viral infection, inflammation and
schizophrenia, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 April 5; 42: 3548.
doi:10.1016/j.pnpbp.2012.02.001.
111. Remington G. Schizophrenia, antipsychotics, and the metabolic syndrome: is there a silver
lining? Am J Psychiatry 2006;163:1132-4.
112. Reynolds, G.P., Czudek, C., Andrews, H.B., (1989). Deficit and hemispheric asymetry
of GABA uptake sites in the hyppocampus in schizophrenia. Biol. Psychiat., 27, 10381044.
113. Rutter M. Connections between child and adult psychopathology. Eur Child Adolesc
Psychiatry 1996; 5: 47.
114. Rutter M. How the environment affects mental health. Br J Psychiatry 2005; 186: 46.
115. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the
differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry. 2007 Oct;
64(10):1123-31.
116. Scheff T. Being Mentally Ill: A Sociological Theory, 3rd Edition. Chicago: Aldine de
Gruyter, 1999.
117. Schoenfeld

TJ,

Cameron

HA.

Adult

Neurogenesis

and

Mental

Illness

Neuropsychopharmacology, Reviews (2015) 40, 113128.


118. Selten JP, Cantor-Graae E. Social defeat: risk factor for schizophrenia? BJP, 2005, 187,
101-102.
119. Selten JP, Cantor-Graae E. Social defeat: risk factor for schizophrenia? Br J Psychiatry
2005;187:101-2.

95

120. Shalini Duggal, Nirmaljit Kaur Bhatia, Ashish Kumar Duggal, M.S. Bhatia. Viral
Infections and Schizophrenia, Delhi Psychiatry Journal Vol. 11 No. 2 October 2008.
121. Smythies J. Recent Advances in the Neurobiology of schizophrenia, German Journal of
Psychiatry, 1998.
122. Sporn A, Addington, Reiss A, Dean M, Gogtay N, Potocnik U, Greenstein D, Hallmayer
J, Gochman P, Lenane M, Baker N, T J, Rapoport JL. 22q11 deletion syndrome in
childhood onset schizophrenia: an update Molecular Psychiatry, 2004:9, 225226.
123. Squires RF. How a poliovirus might cause schizophrenia: a commentary on Eagles'
hypothesis. Neurochem Res 1997; 22:647-56.
124. Straub RE, Jiang Y, Maclean CJ, Ma Y, Webb BT, Myakishev MV, Harris-Kerr C,
Wormley B, Sadek H, Kadambi B. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the
human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am. J.
Hum. Genet., 71, 337348, 2002.
125. Szasz T. The myth of mental illness (rev. ed.). New York: Harper & Row, 1974.
126. Tarrant J, Jones PB. Precursors to schizophrenia: do biological markers for
schizophrenia have specificity? Canadian Journal of Psychiatry, 1999, 44, 335349.
127. Taylor PJ & Gunn J. Violence and psychosis. I: The risk of violence among psychotic
men. BMJ, 1984, 288, 19451949.
128. Thomassen R, Vandenbroucke JP & Rosendaal FR. Antipsychotic medication and
venous Antipsychotic medication and venous thrombosis. thrombosis. British Journal of
Psychiatry, 2001, 179, 63-66.
129. Tidey JW, Miczek KA. Social defeat stress selectively alters mesocorticolimbic
dopamine release:an in vivo microdialysis study. Brain Research, 1996, 721, 140-149.
130. Torrey EF. Prevalence studies in schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 150:598608, 1987.
131. Toyooka, K., S. Iritani, et al. (2002). Selective reduction of a PDZ protein, SAP-97, in
the prefrontal cortex of patients with chronic schizophrenia. J Neurochem 83(4):797-806.
132. Trixler M, Tnyi T, Kosztolnyi G. Minor Physical Anomalies and Chromosomal
Fragility as Potential Markers in Schizophrenia. Preliminary Report Int J Hum Genet,
5(3): 173-177 (2005).
133. Udritoiu T, Marinescu D (sub redacia). Ghiduri de terapie farmacologic n tulburrile
psihiatrice majore. Editura Medical Universitar, Craiova, 2012.
134. van Os J, Castle DJ, Takei N. Psychotic illness in ethnic minorities: clarification from
the 1991 census. Psychological Medicine, 1996, 26, 203208.
96

135. Van Os J, Takei N, Castle D, Wessley S, Der G, Murray RM: Premorbid abnormalities in
mania, schizomania, acute schizophrenia and chronic schizophrenia. Soc Psychiatry
Psychiatr Epidemiol 1995; 30:274278.
136. Van Os J, Selten JP. Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia.
The May 1940 invasion of The Netherlands. Br J Psychiatry, 1998, 172, 3246.
137. Varma SL. Genetics of schizophrenia and affective disorder - an overlap, Psychiatry OnLine 1997.
138. Ventura J, Nuechterlein KH, Lukoff D, Hardesty JP. A prospective study of stressful life
events and schizophrenic relapse. J Abnorm Psychol 1989; 98:407-11.
139. Waddington JL,Youssef HA & Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic
polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year
prospective study. British Journal of Psychiatry, 1998, 173, 325-329.
140. Wahl OF, Harman CR. Family views of stigma. Schizophrenia Bulletin, 15(1):131-139,
1989.
141. Wahl OF. Mental health consumers' experience of stigma. Schizophrenia Bulletin, 1999,
25(3):467-78.
142. Warner R. Recovery From Schizophrenia: Psychiatry and Political Economy. London,
England: Routledge and Kegan Paul, 1985.
143. Wassef A, Baker J, Kochan LD. GABA and schizophrenia: a review of basic science and
clinical studies. J Clin Psychopharmacol. 2003 Dec; 23(6):601-40.
144. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660669.
145. Wheaton B. Social Stress in Aneshensel CS, Phelan JC (eds.), Handbook of the
Sociology of Mental Health, 1999, Springer Science& Business Media, LLC.
146. Wicks S, Hjern A, Gunnell D, Lewis G, Dalman C. Social Adversity in Childhood and
the Risk of Developing Psychosis: A National Cohort Study, Am J Psychiatry 2005;
62:16521657.
147. Winston JS, Strange BA, ODoherty J. Automatic and intentional brain responses during
evaluation of trustworthiness of faces. Nature Neuroscience, 2002, 5, 277-283.
148. Wirshing DA, Pierre JM, Erhart SM, et al. Understanding the new and evolving profile of
adverse drug effects in schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America, 2003, 26, 16190.
149. Wulff K, Joyce E. Circadian rhythms and cognition in schizophrenia. Br J Psychiatry.
2011 Apr; 198(4):250-2. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085068.
97

150. *** The WHOQOL Group. (1995), The World Health Organisation Quality of Life
Assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organisation. Soc
SciMed; 10: 1403-1409.

98