Sunteți pe pagina 1din 98

ACTUALITĂŢI CLINICE, NEUROBIOLOGICE ŞI

PSIHOFARMACOLOGICE ÎN DIAGNOSTICUL ŞI
TRATAMENTUL SCHIZOFRENIEI

PROF. UNIV. DR. DRAGOŞ MARINESCU

ŞEF LUCR. DR. ILEANA MARINESCU

ŞEF LUCR. DR. SOC. MIHAIL CRISTIAN PÎRLOG

2016

1
CUPRINS

1 INTRODUCERE ............................................................................................................................ 3
2 ASPECTE EPIDEMIOLOGICE..................................................................................................... 5
3 MODELELE ETIOPATOGENICE DIN SCHIZOFRENIE ........................................................ 11
3.1 Vulnerabilitatea genetică ...................................................................................................... 11
3.2 Vulnerabilitatea neurobiologică ........................................................................................... 15
3.3 Vulnerabilitatea cognitivă ..................................................................................................... 31
3.4 Teoriile neurodegenerative din schizofrenie ........................................................................ 33
3.5 Vulnerabilitatea psihosocială ................................................................................................ 35
4 CLINICA ŞI DIAGNOSTICUL SCHIZOFRENIEI .................................................................... 42
5 MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ ................................................................................................. 54
5.1 Antipsihotice convenţionale/neuroleptice ........................................................................... 54
5.2 Antipsihotice de generaţia a doua (atipice, novel, SDA)....................................................... 57
6 FACTORI SOCIALI DE RISC ÎN SCHIZOFRENIE .................................................................. 74
6.1 Cogniţia socială în schizofrenie. Theory of mind ................................................................... 79
6.2 Stresul social în schizofrenie ................................................................................................. 82
6.3 Stigma în schizofrenie ........................................................................................................... 83
BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................................... 87

2
1 INTRODUCERE

Schizofrenia este considerată o boală a creierului, cu determinism multiplu şi evoluţie


cronică, în care alternează un polimorfism de simptome ce se grefează în jurul axului central
reprezentat de deficitul cognitiv şi integrarea corectă a informaţiei senzoriale, determinând
dizabilităţi multiple, unele primare, corelate cu afecţiunea psihică, şi altele secundare,
corelate cu efectele adverse induse de strategiile terapeutice antipsihotice.
Schizofrenia este considerată cea mai severă tulburare mintală şi cu cel mai mare
impact asupra funcţionalităţii şi integrării sociale a persoanelor afectate de boală şi, în acelaşi
timp, cu efecte negative la nivelul percepţiei în rândul populaţiei generale a suferinţelor
psihiatrice. Modelul medical al bolii, corelat cu cercetările farmacologice şi cu apariţia
primelor medicamente antipsihotice (etapa psihofarmacologică) (Delay& Deniker, 1952), a
permis abordarea bolii din punct de vedere nosologic, plecând de la relaţia cauză-efect şi de
la beneficiile terapeutice ale neurolepticelor (antipsihoticele din prima generaţie).
Această concepţie şi dezvoltarea explozivă a neurobiochimiei şi a neuroanatomiei au
permis trecerea de la conceptul unitar de Einheitpsychose (psihoză endogenă) al lui
Griesinger, prin cel de Dementia praecox (demenţa precoce), al lui Morel, modele statice şi
dominate de analiza predominant fenomenologică a simptomatologiei, fără a urmări relaţiile
directe etiopatogenice din cadrul schizofreniei. Însuşi Kraepelin, fondatorul practic al
conceptului de demenţă precoce, a fost influenţat de fenomenologia germană şi a separat
teoretic demenţa precoce de psihozele afective în ediţia a V-a, din 1896, a manualului de
Psihiatrie (Kraepelin, 1971), introducând şi formele particulare hebefrenia (Hecker, 1871) şi
catatonia (Kahlbaum, 1874), ce au subliniat prognosticul şi evoluţia defavorabilă a
schizofreniei cu debut precoce (hebefrenia) şi implicarea componentelor cerebrale de diferite
origini (infecţioase, toxice, traumatice) în catatonie.
Eugen Bleuler a definit această tulburare mintală sub denumirea de schizofrenie,
plecând de la conceptul neurologic al modificărilor structurale cerebrale grosiere, termenul de
schizofrenie traducându-se drept minte despicată, element ce scoate în evidenţă componenta
cerebrală a bolii, tradusă prin incapacitatea creierului de a realiza o comunicare corectă între
structurile neuroanatomice componente (Bleuler et al., 1974).
Constatând heterogenitatea formelor clinice de schizofrenie, Bleuler discută despre
grupul schizofreniilor, definire ce punctează mecanismele patogenice diferite, făcând
distincţia între un nucleu central de simptome (simptomatologia primară) şi simptome
secundare, dependente de condiţiile patogenice diferite.
3
Ulterior, putem distinge în conturarea conceptelor actuale privind schizofrenia trei
mari direcţii:
 Orientarea predominant clinico-descriptivo-fenomenologică, avându-i printre
reprezentanţi pe Karl Jaspers, Kurt Schneider, Minkowski şi Meehl, care au căutat
evidenţierea unor criterii clinice de diagnostic, ulterior preluate de şcoala
americană, ce au condus la apariţia manualelor „Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders” (DSM), manualele DSM I (1952) şi DSM II (1968) fiind
considerate nişte încercări nereuşite, istoria DSM-ului începând odată cu DSM III
(1980), amintind aici şi contribuţia importantă a lui Robert Spitzer, concretizată
mai ales prin introducerea noţiunii de diagnostic multiaxial. Variantele acestui
manual diagnostic au ajuns la cea de-a cincea ediţie, DSM 5 (2013). Această
orientare a avut şi un corespondent la nivelul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(OMS). Spre deosebire de DSM, „International Classification of Diseases” (ICD)
– aflat în prezent la ediţia a zecea (1994) – cuprinde întreaga patologie medicală,
iar un capitol este dedicat tulburărilor mintale.
 Orientarea psihofarmacologică şi biologică, care a condus la descifrarea
mecanismelor neurobiochimice, genetice şi biologice care contribuie la
mecanismele patogenice ale schizofreniei, precum şi la efectele secundare
medicamentoase şi consecinţele biologice ale acestora, conturând modelul
medical al tulburării mintale – schizofreniei, şi la introducerea conceptului de
afecţiune multisistemică. Reprezentanţii de marcă ai acestei direcţii de dezvoltare
a psihiatriei au fost Paul Deniker, Jean Delay, Therese Lamperier, Arvid Carsson,
Nancy Andreasen, Rachel Gur, Caroll Tamminga, Anissa Abi-Dargham, Sithij
Kapur şi M. Laruelle. În cadrul acestei direcţii de cercetare s-a conturat conceptul
de tulburare de neurodezvoltare, concept susţinut de Daniel Weinberger, Murray
et al., care a creat premisele unei potenţiale prevenţii primare şi secundare în
schizofrenie. Trebuie menţionat că, în cadrul modelelor de tip neurobiologic, un
loc important începe să fie acordat factorilor de neuroprotecţie şi celor vasculari,
susţinându-se implicarea unei componente neurodegenerative pentru unele forme
de schizofrenie cu evoluţie constant deteriorativă pentru funcţia cognitivă,
avându-l printre reprezentanţi pe Jeffrey Liebermann.
 Orientarea psihologico-socială, ce are la bază modelul biologic şi precipitarea
dezechilibrelor homeostatice prin implicarea factorilor de stres social, a factorilor

4
de mediu, a deficitelor de interrelaţionare afectiv-emoţională, a dizabilităţilor de
integrare socială, a stigmatizării şi mediatizării excesive. Factorii psihologici sunt
dominaţi de existenţa unor modificări premorbide (personalitatea schizotipală) şi a
perturbării în condiţii de sarcini cognitive a integrării informaţiilor, bolnavii
schizofreni având o evidentă incapacitate de funcţionare socială, cu alterarea
memoriei de lucru şi a funcţiei executive. Persistenţa simptomelor negative,
asociată cu pierderea funcţionalităţii sociale şi comorbidităţi somatice, a
determinat o creştere importantă a tulburării depresive secundare schizofreniei –
depresia din schizofrenie. Această componentă psihopatologică poate fi
determinată farmacologic - depresia post-neuroleptică; psihologic - depresia post-
psihotică sau aşa-numita depresie de epuizare, determinată de stigmă şi de
pierderea sprijinului socioeconomic.

2 ASPECTE EPIDEMIOLOGICE

Pentru schizofrenie, datele epidemiologice sunt extrem de dificil de colectat şi


interpretat, din cauza diferenţelor existente în criteriile diagnostice şi a absenţei unui factor
cuantificabil caracteristic exclusiv schizofreniei (simptom sau semn patognomonic, fenotip
biochimic, marker genetic), dar şi a diferenţelor existente la populaţiile studiate (Babagian,
1975).
Incidenţa schizofreniei este foarte diferită în diverse studii, având ca limite extreme
50o/oooo şi 250o/oooo. Prevalenţa afecţiunii se situează în jurul cifrei de 4o/oo, cu o distribuţie în
funcţie de sex cvasiegală (raport de 1,4 între bărbaţi şi femei), iar riscul apariţiei
schizofreniei pentru întreaga durată a vieţii este estimat în metanalizele recente la 7,2o/oo, cu
o rată mai înaltă în mediile de rezidenţă urbane, comparativ cu mediul rural (McGrath et al.,
2008). Migraţia constituie un factor de risc semnificativ, prevalenţa bolii în cadrul
populaţiilor de migranţi fiind aproape dublă comparativ cu populaţia nativă (1,8), la fel ca şi
în cazul ţărilor cu economii puternice, în comparaţie cu cele mai puţin dezvoltate (McGrath et
al., 2008). Aceste date statistice sunt corelate pozitiv cu ipotezele privind efectele înfrângerii
sociale (Selten & Cantor-Graae, 2005), ale factorilor nutriţionali (McGrath, 1999) şi infecţioşi
(Squires, 2997) în etiologia schizofreniei, efecte mult mai frecvent întâlnite la populaţiile
defavorizate din punct de vedere socioeconomic.
În anul 1991, Eaton şi colaboratorii au constatat o prevalenţă a schizofreniei de 3,2‰

5
(toate cazurile aflate în evidenţă la un anumit moment), iar riscul pe durata vieţii era estimat
la 4,4‰. Incidenţa anuală (numărul de cazuri noi diagnosticate într-un an) este de 0,2‰, cu o
proporţie relativ egală a tulburării la ambele sexe. Eaton consideră că două treimi din
schizofrenii nu prezintă corelaţie cu anomaliile de neurodezvoltare sau modificări structurale
cerebrale evidenţiabile prin tehnici neuroimagistice, acestea fiind prezente numai la o treime
din cazuri.
În circumstanţele speciale ale populaţiei din ţara noastră, ţinând cont de faptul că
actuala cohortă de schizofreni provine din surse de vulnerabilitate neurobiologic impuse de
condiţiile anterioare Revoluţiei din decembrie 1989 (manevre abortive, calitatea modestă a
asistenţei obstetricale şi maternale), acest raport este inversat.
În evaluarea factorilor de risc pentru schizofrenie, se evidenţiază anomaliile de
neurodezvoltare, clasificate în trei mari grupe:
 Factorii prenatali reprezentaţi de:
o infecţii materne (gripă, rubeolă, citomegalovirus, Zika, varicela, herpes,
poliovirus, papiloma virus, Chlamydia, bronhopneumopatii infecţioase
severe cu disfuncţie ventilatorie maternă etc.) (Duggal, 2008).
Mecanismele prin care acţionează factorii infecţioşi la nivelul structurilor
cerebrale fetale sunt în principal reprezentate de: mecanisme
proinflamatorii, creşterea stresului oxidativ, mecanisme care în condiţiile
unei vulnerabilităţi genetice favorizează lezionalitatea cerebrală,
ventriculomegalia, leucomalacia, atrofiile corticale diverse (Kneelanda &
Fatemi, 2013).
o boli parazitare (Toxoplasma gondii);
o intoxicaţii endogene, în condiţiile insuficienţelor severe de organ, sau
exogene, inclusiv consumul de alcool, medicamente sau substanţe
psihoactive licite sau ilicite;
o boli consumptive, colagenoză, boli autoimune, terapie cu substanţe
chimioterapice sau radioterapie;
o depresia şi stresul maternal pe parcursul sarcinii, ce detemină activări ale
cortizolemiei endogene şi în consecinţă pot periclita dezvoltarea
hipocampului fetal;
o diabetul zaharat insulino-dependent, cu dificultăţi de reechilibrare,
incompatibilitate RH necontrolată, anemie feriprivă, deficit de vitamina
D2, D3, stări hipoanabolice, malnutriţie.
6
 Factorii perinatali sunt dominaţi de traumatismele obstetricale şi de prezenţa
encefalopatiei hipoxice, cu hiperglutamatergie, prematuritate şi asistenţă neonatală
deficitară. În encefalopatia hipoxică sunt identificaţi o serie întreagă de factori de
risc reprezentaţi de disfuncţia tiroidiană a mamei, multiple tratamente pentru
fertilizare sau nuliparitatea, vârsta avansată a mamei. Alţi factori de risc din
perioada sarcinii sunt apariţia fenomenului de hipertensiune arterială severă, cu
sau fără insuficenţă renală, dar cu manifestări preeclamptice, anomalii placentare,
cu decolări ale acesteia şi hemoragii. Factorii de risc pe parcursul naşterii sunt
incompatibilitatea de poziţie a fătului şi întârzierea expulziei, asfixia fătului,
colapsul matern, hiperpirexie, intervenţie cezariană de urgenţă, atonie uterină
(Cannon et al., 2002).
 Factorii postnatali sunt reprezentaţi de o multitudine de condiţii ce determină
întârzierea realizării în totalitate a proceselor de neurodezvoltare, cauzele fiind
reprezentate în principal de terapii cortizonice, traumatisme craniene, minore
chiar, intoxicaţii endo- şi exogene, afecţiuni autoimune cu potenţial demielinizant.
 Greutatea la naştere şi anomalii de dezvoltare (greutate sub 2500 g, malformaţii
congenitale, circumferinţa craniană redusă) (Cannon et al., 2002).
Anomaliile de neurodezvoltare sunt considerate factori potenţiali de amplificare a
riscului genetic, complicaţiile obstetricale având rolul de evidenţiere a riscului genetic, în
timp ce modificările maternale de tip genetic sau modificările genotipale amplifică
comportamentul de risc al mamei pentru generarea efectelor adverse prenatale sau intranatale,
crescând semnificativ riscul de neurodezvoltare pentru făt (Clarke et al., 2006).
Evidenţierea factorilor de risc menţionaţi anterior are o importanţă epidemiologică
majoră, în opinia noastră, întrucât permite elaborarea unor posibile mijloace de prevenţie şi
profilaxie, ce ar conduce la îmbunătăţirea raporturilor între formele de schizofrenie cu deficit
structural cerebral, faţă de cele cu lipsa acestor deficite şi cu o componentă probabil mai bine
exprimată genetic.
Incidenţa debutului atinge un maximum la bărbaţii între 15 şi 24 de ani, iar pentru
femei, vârful este între 25 şi 34 de ani, iar intervenţia terapeutică eficientă este efectuată
pentru ambele sexe în intervalul de vârstă cuprins între 35 şi 39 de ani, distanţă mare ce
influenţează în mod defavorabil prognosticul, necesitând măsuri active de creştere a
randamentului diagnosticului precoce al debutului schizofreniei (Bernheim & Lewine, 1979).
Ambele sexe pot prezenta în majoritatea cazurilor un prodrom cu durată medie de peste un

7
an, cu tulburări cognitive şi unele dizabilităţi motorii şi comportamentale, precum şi
simptome negative care preced debutul clinic, primul episod marcând mai ales apariţia
simptomatologiei pozitive. Există şi debuturi cu prodrom foarte scurt, de obicei precipitat de
un eveniment psihoreactiv sau toxic.
Debutul tardiv şi evoluţia mai bună la sexul feminin reprezintă cea mai importantă
constatare, în viziunea multor autori, de la Kraepelin până în prezent. Cauza acestei diferenţe
rămâne învăluită în mister, iar problematica legată de interpretarea clinică a prodromului în
contextul teoriei factorilor de risc câştigă o altă valoare în contextul abordării modelului
medical al acestei afecţiuni din perspectiva psihiatriei biologice.
Pentru ambele sexe, numărul pacienţilor aflaţi în tratament este maxim între 35 şi 44
de ani, aspect ce reflectă evoluţia de lungă durată a bolii. Dintre pacienţii aflaţi sub tratament,
90% au vârsta cuprinsă între 15 şi 54 de ani. Majoritatea schizofrenilor care depăşesc vârsta
de 60 de ani nu mai au nevoie de tratament activ, deoarece simptomele bolii se atenuează cu
vârsta.
Mortalitatea în rândul pacienţilor cu schizofrenie, în special din cauze nenaturale, este
aproape de trei ori mai mare faţă de restul populaţiei (Brown, Inskip & Barraclough, 2000),
riscul cel mai mare fiind constatat la pacienţii cu vârsta sub 40 de ani şi la cei aflaţi în primii ani
de evoluţie, principalele cauze de deces fiind suicidul, accidentele, iar în ultimele două decenii,
comorbidităţile somatice severe reprezentate de sindromul cardiometabolic, care poate dubla
rata mortalităţii (Lakka et al., 2002), prin infarct miocardic (Joukamaa et al., 2006), stroke,
diabet zaharat, tromboze venoase, embolism pulmonar (Thomassen et al., 2001) şi mortalitate
cauzată de astm (Joseph et al., 1996).
Riscul de comorbidităţi este determinat de apariţia efectelor secundare ale medicaţiei
antipsihotice din prima şi a doua generaţie (Remington, 2006; Joukamaa et al., 2006). Riscul
este amplificat de asocierea mai multor substanţe antipsihotice (polipragmazie, polifarmacie) şi
de nivelurile de dozare ale acestora, fiind direct corelat cu reducerea cu 10 ani a perioadei de
supravieţuire (Waddington et al., 1998; Bralet et al., 2000). Altfel spus, creşterea numărului de
substanţe antipsihotice şi a dozelor acestora constituie un factor major de risc, prescriptorul
derobând de la principiul adecvanţei terapeutice medicale în favoarea ţintelor terapeutice
predominant simptomatice.
În opinia noastră, aceste opţiuni terapeutice inadecvate determină consecinţe majore,
mai ales atunci când se adresează unei populaţii de pacienţi al căror risc genetic pentru bolile
somatice menţionate anterior nu a fost corect evaluat. În acelaşi context, monitorizarea activă şi
switch-ul terapeutic reprezintă o condiţie importantă a ghidurilor de bună practică medicală în
8
terapia cu antipsihotice a schizofrenului. În aceeaşi direcţie, menţionăm faptul că pacienţii cu
schizofrenie au o dificultate în respectarea normelor igieno-dietetice, din cauza perturbării
insightului, această imposibilitate faptică agravând evoluţia bolilor somatice şi a riscului
evolutiv al acestora, fiind evidenţiate multiple mecanisme prin care substanţele antipsihotice
afectează condiţia somatică a pacientului cu schizofrenie (Wirshing et al., 2003).
Fumatul şi sedentarismul excesiv, obezitatea, neintegrarea într-un program de
alimentaţie corectă, în conformitate cu vulnerabilităţile bolilor somatice, constituie, de
asemenea, factori majori de risc ai creşterii mortalităţii pacienţilor schizofreni. La pacienţii cu
evoluţie cronică, cumulul de substanţe antipsihotice prin asocieri creşte riscul mortalităţii şi al
complicaţiilor somatice, iar la aceeaşi categorie de pacienţi, odată cu înaintarea în vârstă,
evaluarea statusului somatic este deficitară, multe afecţiuni somatice predominant
cardiovasculare şi dismetabolice fiind subdiagnosticate.
Morbiditatea generală şi mortalitatea sunt crescute la schizofreni în comparaţie cu
populaţia generală, dar şi faţă de pacienţi cu alte afecţiuni psihotice (psihoze afective,
decompensările personalităţilor dizarmonice etc.). Fără a se putea preciza în totalitate
cauzele, acestea sunt corelate cu riscurile genetice, somatice şi psihofarmacologice, strategiile
terapeutice adecvate jucând un rol important în ceea ce priveşte reducerea riscurilor.
Infracţionalitatea şi comportamentul violent apar frecvent în evoluţia schizofreniei,
ca şi în alte tulburări psihotice. Consumul de băuturi alcoolice şi de droguri (patologie duală)
creşte riscul comportamentului auto- sau heteroagresiv, până la sinucidere sau omucidere
(Dixon, 1991), factori de risc ai comportamentului de tip infracţional fiind reprezentaţi de
nivelul sociocultural şi cognitiv diminuat, mediul familial şi social infracţional, traumatisme
craniene repetate, psihotraume sau abuzuri emoţionale şi fizice, diminuarea complianţei la
tratament, cu rată mare de recidivă psihotică şi reinternări.
Comportamentul antisocial – manifestat prin infracţionalitate, agresivitate şi violenţă
hetero- şi autoagresivă, mergând până la crimă sau suicid, consum abuziv de alcool şi
substanţe psihoactive – este de cinci ori mai frecvent la schizofreni comparativ cu pacienţii cu
altă patologie psihiatrică (Cixon et al., 1991), 11% dintre persoanele acuzate de crimă,
respectiv 9% dintre cele cu comportament violent non-fatal având diagnosticul de
schizofrenie (Taylor & Gunn, 1984).
Agresivitatea în rândul persoanelor cu diagnosticul de schizofrenie este mediată de o
serie de factori corelaţi cu etapele bolii (Mullen, 2006):
 Factori predispozanţi ai actelor violente înainte de debutul bolii:
o probleme de dezvoltare personală;
9
o trăsături de personalitate antisocială;
o eşec educaţional;
o rate înalte ale tulburărilor de comportament;
o delincvenţă;
o debut precoce al abuzului de substanţe psihoactive.
 Factori predispozanţi ai actelor violente în evoluţia bolii:
o simptomatologia pozitivă acută;
o deteriorarea personalităţii;
o dislocare socială;
o şomajul;
o dezinstituţionalizarea fără asigurarea unei îngrijiri comunitare adecvate;
o abuzul de substanţe psihoactive.
 Factori predispozanţi ai actelor violente ca rezultat al procesului terapeutic:
o efectele adverse ale medicaţiei (în special akatisia, sindromul deficitului
serotoninergic, cu tendinţe adictive);
o amplificarea izolării sociale;
o pierderea abilităţilor sociale;
o perioadele de spitalizare sau încarcerare.
Riscul suicidar în schizofrenie este major, cu rate estimate între 10,1% (Philips et al.,
2004) şi 22,3% (Osborn et al., 2008), factorii de risc fiind reprezentaţi de sexul masculin,
vârsta sub 30 de ani, celibatul, izolarea socială, lipsa de ocupaţie, numărul mare al
recăderilor, dispoziţia depresivă, adicţia la substanţe psihoactive, cu o mai mare incidenţă în
cazul subformei paranoide, probabil corelat cu nivelul educaţional ridicat, amplificator al
conştiinţei bolii şi al sentimentelor de nesiguranţă (Halles & Yudofsky, 1999). Suicidul
reprezintă, totodată, cea mai frecventă cauză de moarte în condiţii nenaturale la persoanele
diagnosticate cu schizofrenie (Kendler, 1986), date recente subliniind amplificarea riscului
suicidar în perioada imediat următoare debutului bolii (Palmer, 2005).
Schizofrenia este considerată cea mai severă şi invalidantă tulburare psihică, din
cauza evoluţiei de lungă durată şi a incapacitării medico-sociale, profesionale şi relaţionale
(mania are un tablou clinic la fel de sever, dar evoluţie episodică, iar demenţa debutează, de
obicei, la o vârstă înaintată).

10
3 MODELELE ETIOPATOGENICE DIN SCHIZOFRENIE

Perspectiva etiopatogenică în schizofrenie readuce patologia psihiatrică în rândul


disciplinelor medicale şi se bazează pe combinaţia a patru niveluri de vulnerabilitate:
genetico-biochimică, biologică, cognitivă şi socială.

3.1 Vulnerabilitatea genetică

Factorii genetici sunt importanţi în schizofrenie, dar nu este încă sigur care gene sunt
modificate şi cum contribuie ele la patogenia bolii sau dacă aceleaşi gene sunt implicate în
toate cazurile cu etiologie genetică. Rudin, în 1918, a apreciat că există un risc destul de mare
de a dezvolta boala (de 6,2%) pentru un individ care are o rudă apropiată cu schizofrenie, dar
există un risc mai mare (de 8,2%) de a face schizofrenie la indivizii cu rude apropiate care
suferă de o psihoză non-schizofrenică (în cele mai multe cazuri, o tulburare afectivă)
(Smythies, 1998). Un studiu realizat pe gemeni, de către Slater şi Shields (1953), a relevat
faptul că, în perechile de gemeni în care unul are schizofrenie, prevalenţele tulburărilor
afective şi ale schizofreniei la celălalt frate sunt similare (Markowa & Wandler, 1986). De
asemenea, alte studii realizate de Farmer (1987), Dalby (1986), la gemenii cu schizofrenie şi
tulburare afectivă, sugerează o anumită legătură între cele două tipuri de psihoze (Varma,
1997). Studiile familiale au arătat că un model poligenic este adecvat în schizofrenie, efectele
mai multor gene de risc acţionând aditiv sau multiplicativ.
Principalele date privind vulnerabilitatea genetică din schizofrenie sunt:
 Mai multe regiuni ale genomului par a conţine gene implicate în schizofrenie: 5q,
3p, 11q, 2q, 1q, 22q, 8p, 6p, 20p, 14q (Levinson et al., 2000) (tabelul 1). La
nivelul acestor regiuni au fost identificate diferite gene: COMT (catecol-o-metil-
transferaza) (Egan et al., 2001; Grossman et al., 1992), NRG1 (neuregulina 1)
(Corfas et al., 2004), DTNBP1 (Straub et al., 2002), PRODH2, GRM3, ale căror
variante polimorfice se pare că pot influenţa susceptibilitatea pentru schizofrenie.
 Diferite variante polimorfice ale genelor ce codifică receptorii dopaminergici
DRD1 şi DRD2 au fost asociate cu efecte extrapiramidale la pacienţi trataţi pe
termen lung cu antipsihotice (Dolzan et al., 2007; Dubertret et al., 2001).
 Cele mai frecvente modificări cromozomiale constau în deleţii şi inversii: inv(9),
9qh+, del22q11, del 22q11.2 (modificare ce apare şi în sindromul velocardio-

11
facial), del 9q11-q13 (Park et al., 1991; Harrison & Lewis, 2002), del 21q22, dar
şi translocaţii t(1,8), t(1,7), ceea ce sugerează că la nivelul regiunilor din aceşti
cromozomi se găsesc gene implicate în boală (Demirhan & Tastemir, 2003).
Sporn (2004) sugerează o corelaţie între debutul precoce al schizofreniei şi
modificările cromozomiale, în special del22q11.2 (Sporn et al., 2004).
 Incidenţă crescută a situsurilor fragile la pacienţii cu schizofrenie. M. Trixler
(2005) şi Chen şi colab. (1998) arată într-un studiu pe pacienţi schizofrenici o
prezenţă crescută a situsurilor fragile la nivelul regiunilor 2q11.2, 9q12, 10q23,
10q25, dar şi pe alţi cromozomi: 3, 17, 18, 19 (Trixler et al., 2005; Chen et al.,
1998). Situsurile fragile reprezintă rupturi incipiente şi lacune care apar atunci
când celulele sunt expuse la agenţi sau condiţii de cultură specifice (frecvent,
mediu deficient în folat) (Trixler et al., 2005).
 Corelarea modificărilor neuroregulinei 1 şi a disbindinei 1, precum şi a implicării
COMT, BDNF, 5-HTT, NRG1, DTNBP1 sunt asociate într-o manieră evidentă/
semnificativă cu riscul crescut pentru ventriculomegalie, ventriculomegalia
primară, independentă de factorii de neurodezvoltare şi atrofia hipocampică.
Ventriculomegalia prezentă de la primul episod constituie un marker important al
evoluţiei nefavorabile şi al rezistenţei terapeutice, iar atrofia hipocampică este, la
rândul ei, o trăsătură a potenţialului crescut de deficit cognitiv accentuat.
Identificarea BDNF ca potenţial indicator genetic arată rolul factorilor de
neuroprotecţie, existând şi ipoteza neurogenezei şi sinaptogenezei aberante, sau
absenţa neurogenezei, conducând în cele din urmă la căile bătătorite de
comunicare interneuronală (Ciompi, 1988), respectiv metaneurogeneza din
schizofrenie. Farmacogenomica, mai ales pe model animal, a putut demonstra
stoparea proceselor neurogenetice în condiţiile schizofreniei, probabil o
incapacitate cu determinism genetic, ce nu poate fi modificată chiar în condiţiile
terapiei cu antipsihotice sau alte substanţe psihotrope (Schoenfeld & Cameron,
2015). Mai mult, sunt voci puternice care susţin efectul neurotoxic al medicaţiei
din prima generaţie (haloperidol), subliniind creşterea semnificativă a factorilor
moleculari proapoptotici în defavoarea celor de tip neuroprotectiv (Nassrallah,
2013).
 Schizofrenia este considerată de un curent biologic actual ca o tulburare a
neuroplasticităţii, ipoteză patogenică ce aduce în discuţie rolul proteinelor

12
postsinaptice şi densitatea acestora în stabilirea contactelor între cei doi poli
sinaptici, insistându-se pe rolul postsinaptic al density protein 95 (PSD 95) şi al
dezechilibrării eficienţei acesteia prin dezechilibrul major între structuri
receptorale glutamatergice, metabotropice şi ionotropice, modificând raportul
funcţional între neuron şi astroglie şi modificând raporturile de reaşezare plastică
a circuitelor neuronale în condiţii patologice sau ca urmare a multiplelor episoade
psihotice şi intervenţii terapeutice (McCullumsmith, 2015).

Tabelul 1. Poziţia în genom a unor gene susceptibile pentru schizofrenie

Gena Locus
COMT 22q11
DTNBP1 6p22
NRG1 8p12−21
RGS4 1q21−22
GRM3 7q21−22
DISC1 1q42
G72 13q32−34
DAAO 12q24
PPP3CC 8p21
CHRNA7 15q13−14

PRODH2 22q11
Akt1 14q22−32

Perspectiva vulnerabilităţii genetice în practica curentă aduce în discuţie mai multe


etaje de semnalizare implicate în posibilele demodulări ale semnalizării sinaptice:
 etajul presinaptic dominat de capacitatea limitată de sinteză biochimică la acest
nivel a neuromediatorului, în cazul schizofreniei predominând ipoteza
dopaminergică, dar şi a relaţiilor cu ceilalţi neuromediatori, plecând de la premisa
constantei de neurotransmisie. Principiul constantei de neurotransmisie, elaborat
de şcoala craioveană de psihofarmacologie, susţine că mecanismele întregului
ansamblu neurobiochimic cerebral se bazează pe armonizarea dinamică a
subsistemelor care alcătuiesc acest ansamblu, tendinţa firească fiind aceea ca, în
momentul în care unul din neuromediatori este ineficient, ceilalţi să încerce să

13
realizeze o compensare a deficitului, prin constanta de neurotransmisie Kn, ce este
menţinută la valori constante. Depăşirea capacităţilor de compensare, etapa
dezechilibrelor funcţionale, superpozabilă peste faza prodromală a bolii,
determină hiperactivări patofiziologice în care constanta de neurotransmisie este
diminuată (Kn-), semnalizarea presinaptică nemaifiind capabilă să inducă
transducţia corectă la nivelul polului presinaptic, etapă similară cu
simptomatologia negativă, disfuncţia cognitivă, depresia, semne neurologice de
tip deficit dopaminic (EPS).

Figura 1. Ipoteza constantei de neurotransmisie

 etajul postsinaptic, reprezentat de numărul de receptori specifici, receptorii


heterologi, sistemele de semnalizare secundară şi terţiară, pot avea, la rândul lor,
un determinism de tip genetic. Spre exemplificare, receptorii de tip D2 se grupează
în două mari categorii, cu lanţ scurt şi cu lanţ lung, iar organizarea hărţilor
receptorale de tip D2 controlate genetic pare să fie individuală şi, după unele
studii, predictivă pentru responsivitatea terapeutică la anumite tipuri de substanţe
antipsihotice (farmaco-genomică). Acest etaj intervine în acest moment prin
hiperactivările de tip glutamatergic şi pierderea raportului inhibiţie GABAergică/
excitaţie glutamatergică în favoarea celui de-al doilea va depăşi faza de
adaptabilitate funcţională, iar apariţia excitocitozei excesive, dublată de lansarea
cascadei apoptotice, va conduce la trecerea din etapa dezechilibrelor funcţionale
în etapa modificărilor lezionale. Aceste modificări pot să se manifeste atât la nivel
molecular, prin pierderea semnalizării secundare şi terţiare, cât şi la nivel
receptoral, prin amplificarea numărului de receptori postsinaptici şi, ulterior, a
depopulării acestuia de receptori prin apoptoză repetată. Menţinerea

14
dezechilibrului constantei de neurotransmisie va conduce la pierderi neuronale şi
astrogliale, situaţie similară cu etapa lezională a bolii (modificări structurale
cerebrale evidenţiabile neuroimagistic). Acest model etiopatogenic se poate corela
foarte bine cu dependenţa evoluţiei bolii de precocitatea intervenţiei terapeutice,
ştiut fiind faptul că intervenţia tardivă favorizează modificările de tip lezional
ireversibile, cu un tablou sindromologic dominat de simptomatologia negativă,
deficit cognitiv, modificări cerebrale şi somatice consistente.
Este consacrată prescurtarea DUP (Duration of Untreated Psychosis) (Marshall et al.,
2005), care este definită ca distanţa în timp între primul simptom pozitiv din schizofrenie şi
prima intervenţie psihiatrică medicamentoasă calificată. Cu cât durata de lipsă a tratamentului
este mai lungă, se conturează următoarele riscuri:
 evoluţie defavorabilă, cu remisiuni incomplete, recidive multiple, spitalizări
repetate;
 alterare cognitivă progredientă;
 comportament disruptiv şi acte antisociale potenţate de riscul apariţiei
componentei patologice duale (adicţie);
 amplificarea riscului de comportament suicidar;
 disfuncţie socială majoră.

3.2 Vulnerabilitatea neurobiologică

Vulnerabilitatea neurobiologică cuprinde două dimensiuni patogenice:


 mecanismele neurobiochimice cerebrale, corelate cu modificările genetice şi aspectele
psihofarmacologice;
 alterările structurale cerebrale, atât cele grosiere (atrofii, ventriculomegalii,
hiperintensităţi etc.), cât şi cele microlezionale la nivel neuronal şi de substanţă albă.
O importanţă din ce în ce mai mare se acordă suportului vascular, metabolic sau
aportului de oxigen la acest nivel.
Relaţia psihiatriei biologice cu psihofarmacologia menţine în axul central al acestui
nivel de vulnerabilitate componenta neurobiochimică.
Ipoteza dopaminergică a schizofreniei domină şi în momentul actual ipotezele
patologice predominant neurobiochimice, existând suficiente argumente experimentale şi
psihofarmacologice care să confirme cel puţin parţial implicarea dopaminei. Dacă într-o

15
primă etapă, contemporană cu dezvoltarea antipsihoticelor din prima generaţie, ţintele
cercetării erau îndreptate asupra reducerii hiperdopaminergiei, apariţia sindroamelor
extrapiramidale, a diskineziei tardive, accentuarea simptomatologiei de tip negativ şi
creşterea deficitului cognitiv au mutat centrul de interes al cercetărilor spre corectarea
hipodopaminergiei.
Hiperdopaminergia se poate asocia semnificativ cu simptomele pozitive prezente
predominant în episoadele acute ale schizofreniei, fiind un background sindromologic pe care
se derulează subsindroamele bolii (agitaţia/inhibiţia psihomotorie, depresia, alterarea
cogniţiei). Din punctul nostru de vedere, considerăm că există cel puţin două variante ale
mecanismelor dopaminergice implicate în schizofrenie, ce pot fi corelate cu clinica bolii:
 Hiperdopaminergia primară asociată cu modificările predominant genetice şi lipsa
unor modificări neurostructurale evidente la primul episod de boală. Perioada
prodromală este de scurtă durată, dominată de comportament dezorganizat sau
antisocial, iar intrarea în faza psihotică este în general sub 12 luni.
 Hipodopaminergia primară asociată cu tulburări de neurodezvoltare, mecanisme
menţionate anterior şi susţinute de Weinberger şi Murray. Elementele clinice care
susţin această ipoteză sunt reprezentate de:
o existenţa în antecedentele pacientului a elementelor distincte evidenţiabile
anamnestic, a traumatismelor obstetricale, a sindromului hipoxic la naştere sau
a altor componente ce au putut perturba neurodezvoltarea în perioada peri-,
intra- şi cea postnatală.
o evidenţierea prezenţei în peste 65% din cazuri a fenomenelor neurologice soft
anterioare primului tratament antipsihotic. Principalele semne neurologice soft
sunt reprezentate de manifestări extrapiramidale, cerebeloase, piramidale sau
de prezenţa convulsiilor febrile sau a manifestărilor convulsivante non-
epileptice (Karp et al., 2001).
o prezenţa unei perioade prodromale lungi, cu evidenţierea unor deficite
cognitive sau senzoriale determinate de modificări structurale minime
cerebrale, cele mai importante fiind reprezentate de dislexii, dezorientări
stânga-dreapta, lipsa abilităţilor de tip motor, cu dificultăţi de integrare a
imaginilor sau semnalelor primite pe căi senzoriale în mecanismele cognitive
necesare transducţiei în imagini verbale, simptome ce sunt prezente cu ani
înaintea primului episod psihotic. În acest interval de timp, cele mai frecvente

16
subsindroame din cadrul schizofreniei sunt reprezentate de sindromul depresiv
cu sau fără anxietate, coloratura obsesiv-compulsivă, simptome negative,
retracţie socială, dizabilităţi cognitive.
Perioada prodromală de lungă durată (ani) este frecvent asociată cu lipsa
tratamentelor adecvate, încadrându-se în categoria factorilor de risc, cu recunoaşterea tardivă
a bolii şi a întârzierea introducerii precoce a medicaţiei. În acest sens, s-au căutat şi identificat
o serie întreagă de factori de predicţie a riscului pentru schizofrenie, ce pot precede cu mult
timp instalarea simptomelor psihotice (Johnstone et al., 2005):
 Vulnerabilitatea genetică pentru hiperdopaminergia primară poate fi evidenţiată de
apariţia unor episoade psihotice tranzitorii induse de medicaţia prodopaminergică
(leucotriene sau cortizon) sau de instalarea unui tablou de tip oniroid în timpul unor
episoade febrile de boală.
 Problemele comportamentale manifestate la nivelul grupului şcolar, în discrepanţă cu
mediul familial şi personalitatea anterioară a pacientului, pot fi, de asemenea,
predictori importanţi ai riscului dezvoltării schizofreniei.
 Scăderea randamentului şi a performanţei şcolare în decursul ultimelor 12-18 luni.
 Existenţa unor indicatori de certitudine privind anomaliile de neurodezvoltare sau a
modificărilor de tip neuroimagistic (ventriculomegalie, atrofie a polului temporal,
atrofie cerebeloasă, hiperintensităţi la nivelul substanţei albe).
 Identificarea recentă a creşterii activităţii microgliale la persoanele cu simptome
subclinice încadrabile în categoria de ultra high risk of psychosis poate fi considerată
un marker important ce susţine procesul neuroinflamator în mecanismele patogenice
ale schizofreniei. Acest proces poate fi identificat prin tehnici neuroimagistice
(Bloomfield et al., 2016) sau prin markeri periferici pentru inflamaţie (proteina C
reactivă - high fidelity, interleukina 2, interleukina 6, factorul de necroză tumorală).
Hipodopaminergia secundară este consecutivă scăderii transmisiei dopaminergice din
aria de emergenţă a acesteia, disfuncţia circuitului corticostriatal fiind asociată cu
manifestările de tip neurologic soft, depresia, simptomele negative, drept consecinţă a
blocării excesive prin utilizarea medicaţiei cu acţiune blocantă de tip D2. Menţionăm faptul
că există o tendinţă excesivă de utilizare a unor medicamente cu acest potenţial (ex.:
metoclopramid). Apariţia fenomenelor extrapiramidale parkinsoniene, a distoniilor şi
akatisiei, în condiţiile unor asemenea terapii sau la doze foarte mici de substanţe antipsihotice

17
de tip haloperidol, poate fi considerată un indicator clinic al vulnerabilităţii
hipodopaminergice.
Hipodopaminergia primară sau secundară, nerecunoscută clinic şi abordată
farmacologic cu medicamente antipsihotice cu acţiune de blocare excesivă a receptorilor de
tip D2 la nivel bazal, poate creşte riscul dezvoltării de tip neurodegenerativ, model apropiat
de demenţa cu corpusculi Lewy. Persistenţa hipodopaminergiei amplifică simptomatologia
negativă şi depresia, creşte riscul manifestărilor de tip extrapiramidal acut sau tardiv
(diskinezia şi akatisia tardivă), dar şi riscul suicidar. Persistenţa acestui melanj
subsindromatic poate fi un indicator valid de risc pentru comportamentul autolitic.

Figura 2. Factorii de risc pentru comportamentul suicidar în schizofrenie: factorii clinici, evolutivi şi
psihofarmacologici

Evident, rata suicidului este mai mare la cohortele de pacienţi trataţi pentru perioade
îndelungate (ani) cu substanţe antipsihotice din prima generaţie, dar acest fenomen poate
apărea şi la cei cu simptome negative, hiperdopaminergie primară, depresie, în faza
prodromală de risc pentru schizofrenie. Din punctul de vedere al perspectivei
psihofarmacologice, transmisia dopaminergică în patogenia şi tratamentul schizofreniei
realizează o veritabilă intersecţie (dopaminic cross), cu modificarea variabilă a semnalizării
între polul presinaptic şi cel postsinaptic între schizofrenia cu simptome predominant pozitive
şi schizofrenia cu simptome predominant negative.

18
Figura 3. Variabilitatea semnalizării dopaminergice între polul presinaptic şi polul postsinaptic la nivelul
circuitului cortico-bazal în principalele subsindroame din schizofrenie

Ipoteza noradrenergică
Sistemul noradrenergic prezintă o particularitate biochimică deosebită, având
mecanisme de sinteză comune până la un punct cu dopamina. Activitatea excesivă a
noradrenalinei poate fi asociată cu agitaţia psihomotorie, cu anxietatea şi activarea prin
mecanisme de heteroreglare a dopaminei.
Blocarea receptorilor alfa2-NA a constituit una din ţintele terapiei antipsihotice,
această acţiune psihofarmacologică fiind corelată cu calitatea sedativă a moleculelor
terapeutice. Hipoactivitatea noradrenergică determină inhibiţie psihomotorie, apatie,
adinamism, deficienţă cognitivă şi depresie, iar în plan somatic, o tendinţă la hipotensiune
ortostatică accentuată. Există suspiciunea că blocarea excesivă a receptorilor alfa2
postsinaptici perturbă homeostazia funcţională a sistemului noradrenergic, cu activarea
compensatorie hiperergică a grupului de receptori beta, ce poate fi legată de cardiotoxicitate
şi creştere în greutate. Ipoteza hiperactivării betaadrenergice a fost susţinută şi de unele studii
care au propus utilizarea dozelor mari de betablocante în tratamentul schizofreniei. De altfel,
betablocantele îşi păstrează indicaţia în corectarea akathisiei induse de antipsihotice.

Ipoteza serotoninergică
Implicarea transmisiei serotoninergice în etiopatogenia schizofreniei este susţinută de
următoarele modele psihofarmacologice:
 hiperactivitatea serotoninergică indusă de substanţe psihoactive de tip LSD 25
produce fenomene de tip psihotic schizophrenia like;

19
 mecanismele de balanţă joncţională existente între dopamină şi serotonină la nivel
mezencefalic şi la nivelul cortexului frontal, în condiţiile blocării excesive a
dopaminei prin medicaţie antipsihotică de tip haloperidol, pot provoca
hiperdopaminergie secundară cu reacţie psihotică acută (schizofrenia
serotoninergică);
 aceleaşi mecanisme de balanţă acţionează şi în sens invers – utilizarea în
tulburarea depresivă prodromală a activatorilor serotoninergici antidepresivi poate
accentua deficitul de dopamină, inducând fenomene extrapiramidale şi risc
suicidar;
 corectarea hiperserotoninergiei prin blocarea receptorilor din familia 5HT2
ameliorează simptomele pozitive şi facilitează corectarea hipodopaminergiei, în
special la nivelul structurilor bazale;
 ameliorarea deficitului serotoninergic prin blocarea receptorilor de tip 5HT1A/D,
ce pot corecta depresia, anxietatea şi componenta de tip auto- sau heteroagresiv
disruptiv;
 balanţa serotonină/dopamină a stat la baza concepţiei farmacologice privind
antipsihoticele atipice.
Aceste modele ne permit să susţinem că, din punct de vedere neurobiochimic, există
multe subforme ale schizofreniei, grupul schizofreniei, după cum afirma, genial, Bleuler.
Utilizând în evaluarea subformelor de schizofrenie numai cele două sisteme de
neurotransmisie, putem descoperi patru subforme majore:
 schizofrenia cu predominanţă hipodopaminergică;
 schizofrenia cu predominanţă hiperdopaminergică;
 schizofrenia cu predominanţă hiposerotoninergică;
 schizofrenia cu predominanţă hiperserotoninergică.

Ipoteza acetilcolinergică
Cogniţia în schizofrenie este corelată semnificativ cu nivelul de funcţionare a
sistemului acetilcolinergic. Blocarea sistemului acetilcolinergic constituie modelul
experimental pe animal validat pentru deteriorarea cognitivă din boala Alzheimer
(Coppelmann, 1996), iar amplificarea semnalizării colinergice, prin inhibitori ai enzimelor
distructive, este mecanismul principal al acţiunii medicaţiei antidemenţiale. Acetilcolina are o
organizare neurobiologică particulară, nedispunând de căi de acţiune ultraspecializate, ci de

20
un nucleu central (nucleul Meynert) şi de foarte mulţi interneuroni dispuşi în toate etajele
cerebrale, interneuroni ce asigură comunicarea între principalele sisteme de neurotransmisie.
Interneuronii acetilcolinici au şi un rol de reglaj. Spre exemplu, prin hiperactivitate
compensează deficitul de dopamină. Acţiunea excesivă de blocaj a receptorilor de tip D 2,
asociată cu hiperactivitatea acetilcolinică compensatorie, determină „psihoza colinergică
centrală“, ce poate apărea concomitent cu intervenţia terapeutică antipsihotică, crescând
agitaţia psihomotorie, fenomenele halucinatorii, confuzia şi hipertermia. De altfel, acest
mecanism de tip „furtună colinergică“ asociat altor vulnerabilităţi poate fi implicat în
etiopatogenia sindromului neuroleptic malign.
Scăderea activităţii acetilcolinergice facilitează transmisia dopaminergică, ameliorând
simptomele extrapiramidale şi amplificând semnalul dopaminergic la nivelul ganglionilor
bazali, mecanism eficient la acest nivel datorită bogăţiei neuronilor dopaminergici. Acelaşi
mecanism nu mai este însă valabil la nivelul cortexului frontal, întrucât dezaferentarea
conexiunilor acetilcolinergice nu mai permite semnalizarea dopaminergică.
Utilizarea substanţelor antiparkinsoniene pentru corectarea simptomelor
extrapiramidale induse de medicaţia antipsihotică, blocând acetilcolina, accentuează deficitul
cognitiv (blocada colinergică) şi dezaferentarea neuronilor dopaminergici din cortexul
frontal. Prezenţa sindromului extrapiramidal pe parcursul unui tratament cu substanţe
antipsihotice poate avea mai multe semnificaţii psihofarmacologice dependente predominant
de scăderea semnalizării dopaminergice:
 blocadă excesivă a receptorilor D2;
 vulnerabilitate primară a sistemului extrapiramidal (hipoxică, toxică, vasculară,
infecţioasă etc.);
 vulnerabilitate secundară a sistemului extrapiramidal (episoade extrapiramidale
induse medicamentos în antecedente);
 deprivarea de semnal dopaminergic a cortexului prefrontal, cu facilitarea
acetilcolinergică iniţială şi epuizarea acestuia într-un moment secundar
(accentuarea disfuncţiei cognitive);
Corectarea simptomelor extrapiramidale cu medicamente ce blochează acetilcolina
provoacă perturbări intense ale neurotransmisiei globale. Una din cele mai importante reguli
ale terapiei cu substanţe antipsihotice constă în evaluarea corectă a riscului de declanşare a
simptomelor extrapiramidale şi de non-intervenţie corectoare în prezenţa acestora cu
substanţe antiparkinsoniene.

21
Apariţia simptomelor extrapiramidale constituie o indicaţie absolută de schimbare a
antipsihoticului, semnalizând vulnerabilitatea primară a sistemului dopaminergic privind
mecanismele predominant hipodopaminergice.
Evaluarea corectă a funcţiei acetilcolinergice şi implicit a deficitului cognitiv din
schizofrenie constituie una din cele mai importante probleme ale psihofarmacologiei clinice.
Deficitul acetilcolinergic poate fi primar, corelat cu vulnerabilitatea neurobiologică a zonei
hipocampice prin hipoxie intrauterină şi/sau traumatisme obstetricale, şi secundar, indus
medicamentos de substanţe anticolinergice antiparkinsoniene sau antipsihotice ce au în
molecula lor capacitatea de blocare intensă a receptorilor muscarinici (antipsihoticele
multireceptorale, clozapină, olanzapină).
De altfel, modelul deficitului cognitiv din schizofrenie este complex şi superpozabil
până la un anumit punct peste modelul neurodegenerativ al bolii asemănător demenţei din
boala Alzheimer sau boala Parkinson ori demenţei cu corpusculi Lewy.

GABA/Glutamat
Neurobiochimia cerebrală beneficiază de două sisteme auxiliare de reglaj, sisteme
ubicuitare la nivelul sistemului nervos central, sistemul activator/excitator, reprezentat de
glutamat, şi sistemul inhibitor, reprezentat de GABA.
În ultimul deceniu, argumentele cercetării fundamentale au permis conturarea unor
modele etiopatogenice în care cele două sisteme sunt implicate.
Implicarea sistemului GABA în schizofrenie este susţinută de numeroase studii
(Wassef, Baker & Kochan, 2003), principalele date fiind următoarele:
 descreşterea sintezei şi eliberării GABA;
 descreşterea activităţii transporterilor GAT-1 cu aproximativ 40% în ariile 9 şi 46
la nivelul tuturor straturilor;
 descreşterea glutamat-decarboxylazei şi a expresiei mARN pentru această enzimă;
 creşterea numărului receptorilor GABA-A;
 creşterea siturilor de legare pentru benzodiazepine semnalată numai pe studiile
post-mortem;
 reducerea receptorilor GABA în hipocamp (Reynolds, 1990).
Reducerea globală a activităţii GABA şi a rolului său inhibitor determină o
hiperactivitate dopaminergică la nivelul structurilor mezolimbice şi corticale, probabil prin
eliberarea aminoacizilor excitatori de tip glutamat.

22
Activitatea sistemului dopaminergic poate fi inhibată predominant de către sistemul
GABA şi activată de sistemul glutamat. Sistemul glutamat acţionează asupra dopaminei, fie
mediat prin interneuroni GABAergici, fie direct, prin joncţiuni DA/Glut. În acest sens, se
poate susţine ipoteza că echilibrul raportului GABA/Glutamat acţionează direct asupra
coeficientului de transmisie dopaminergică, prin stimularea eliberării dopaminei în polul
presinaptic, sau indirect, prin modificarea excitabilităţii de membrană, predominant la nivelul
polului presinaptic.
Implicarea glutamatului este din ce în ce mai studiată, existând la ora actuală chiar o
direcţie principală de cercetare psihofarmacologică ce se adresează medicaţiei modulatoare a
transporterilor glutamatergici şi a receptorilor de tip NMDA.
Principalele modificări ale sistemului glutamatergic implicate în schizofrenie şi
confirmate prin studiile de psihofarmacologie experimentală (psihozele induse de fenciclidină
sau de kuetamină) sugerează faptul că antagonismul receptorilor NMDA poate produce
activări de tip simptome pozitive în care în mod indirect este activată dopamina.
Hiperactivitatea glutamatergică stimulează eliberarea de dopamină atât la nivel mezencefalic
(simptome pozitive), cât şi la nivel cortical (ameliorarea simptomelor negative) şi posibil la
nivelul hipocampului (ameliorarea cogniţiei).
În activitatea glutamatergică, considerăm că există o perioadă de adaptare la
hipodopaminergie, perioadă caracterizată prin relativa ameliorare a simptomelor şi
conservarea echilibrului de membrană obiectivabil prin menţinerea în condiţii de normalitate
a raportului unor enzime membranare (Na+/K+-ATPază, Ca2+-ATPază). Dacă echilibrul de tip
homeostatic între dopamină şi ceilalţi neuromediatori nu este restabilit, se amplifică
hiperglutamatergia prin anularea activităţii transporterilor glutamatergici, mecanism corelat
semnificativ cu excitotoxicitatea, de aici şi până la declanşarea mecanismelor de tip apoptotic
nemaifiind decât un pas. Se poate susţine faptul că în implicarea mecanismelor de tip
glutamat în schizofrenie există un stadiu funcţional adaptativ şi unul de tip lezional.
Trecerea de la stadiul funcţional la cel lezional poate fi anticipată de evaluarea
Na+/Ka+-ATPază (El Mallakh, 1995), distingându-se cel puţin două etape ale fazei
funcţionale:
 faza funcţională, cu conservarea transportului membranar şi responsivitate
terapeutică potenţială, obiectivată prin nivelul normal de ATP-ază;
 faza cu perturbarea transportului membranar, obiectivat prin scăderea ATP-azei şi
risc major pentru disconectivitate.

23
În schizofrenie, mecanismele glutamatergice nu au fost în totalitate descifrate,
existând un interes major în acest sens, fiind implicate următoarele alterări:
 fenomene de tip disconectiv la nivelul sinapsei glutamatergice, implicând atât
polul presinaptic (transporterii glutamat), cât şi la nivel postsinaptic (receptorii
NMDA);
 scăderea nivelului de glutamat la schizofreni în studiile post-mortem;
 reducerea numărului şi sensibilităţii receptorilor NMDA (Mohn, 1999), ce ar fi
semnificativ corelată cu apariţia stereotipiilor motorii şi a deficitului de
interacţiune socială;
 descreşterea subunităţilor NMDA-NR1 la nivelul hipocampului şi creşterea
unităţilor NMDA-NR2B la nivelul cortexului prefrontal;
 scăderea semnificativă a tuturor receptorilor NMDA în talamus (Clinton, 2003);
 alterarea proteinelor postsinaptice, în strânsă corelare cu scăderea activităţii
transporterilor glutamatergici (Toyooka, 2002).
Dezechilibrul GABA/Glutamat în aceste situaţii favorizează reacţiile de firing, iar
persistenţa hiperglutamatergiei pe termen mediu şi lung declanşează mecanismele de tip
excitotoxic şi apoptotic, ceea ce explică tendinţa de modificare structurală cerebrală atât în
faza prodromală prelungită, cât şi în evoluţia schizofreniei sub tratament inadecvat.
Aceeaşi hiperglutamatergie reprezintă şi baza patogenică a activărilor dopaminergice
compensatorii la nivel mezencefalic, amigdalian şi cortico-limbic, declanşând recăderile
psihotice. Aceste recăderi/recidive derulate pe fundal hiperglutamatergic potenţează
modificările de structură cerebrală.
Alterările structurale cerebrale recunoscute în schizofrenie sunt reprezentate de
ventriculomegalii, atrofii (hipofrontalietate şi atrofia cerebeloasă), disconectivităţi, precum şi
de disfuncţii ale suportului vascular, metabolic sau privind aportul de oxigen la nivel
cerebral.
Orice tendinţă de amplificare a modificărilor neurostructurale obiectivate prin
neuroimagistică, de la o etapă la alta a evoluţiei şi a tratamentului unui pacient cu
schizofrenie, semnifică:
 hiperactivitate glutamatergică/ hipoactivitate GABA;
 hiperexcitabilitate de tip membranar;
 firing pentru dopamină, cu risc iminent de decompensare psihotică;
 mecanisme de excitotoxicitate şi risc apoptotic crescut.

24
În asemenea circumstanţe, se consideră că mecanismele neuroprotective nu mai
funcţionează şi există, cu siguranţă, riscul de disconectivizare. Acest risc poate fi anticipat şi
în situaţiile unor decompensări psihotice productive frecvente, numărul decompensărilor
(internărilor) corelându-se cu modificări structurale importante. Studiile catamnestice
evidenţiază faptul că modificările de structură albă, dar şi cele neuronale se instalează
progresiv, începând de la a treia recădere.
Această dinamică a modificărilor structurale cerebrale evidenţiabile neuroimagistic se
referă şi la sursa de vulnerabilitate a anomaliilor de neurodezvoltare, în care markerul cel mai
important este reprezentat de ventriculomegalie, ce poate fi pusă în evidenţă prin
ultrasonografie, încă din ultimul trimestru de sarcină (Lyall et al., 2012).
Ventriculomegalia astfel depistată este prezentă constant în primii doi ani de viaţă,
fapt ce sugerează necesitatea unei intervenţii de tip neuroprotectiv specializată pentru
reducerea riscului. A doua condiţie a ventriculomegaliei este generată de asocierea acesteia
cu encefalopatia hipoxică a nou-născutului, moment în care se declanşează modificările de
substanţă albă periventriculare, leukomalacia progresivă.

Figura 4. Pacient cu schizofrenie paranoidă, cu ventriculomegalie progresivă

25
Aşa cum am susţinut în mod repetat, cea mai severă complicaţie apărută pe parcursul
naşterii este reprezentată de hipoxia şi asfixia nou-născutului, care, pe lângă modificările
cerebrale menţionate, vulnerabilizează mai multe sisteme (Aggarwal, Deorari & Paul, 2001):
 la nivelul sistemului nervos central – encefalopatia hipoxic-ischemică, cu riscul de
hemoragie intracerebrală, convulsii şi sechele neurologice pe termen lung;
 la nivelul sistemului cardiac – disfuncţie miocardică, disfuncţionalitate sau leziune
valvulară, tulburări de ritm prin modificarea sistemelor autonome, risc de
insuficienţă congestivă;
 la nivel renal – hematurie, necroză tubulară acută, tromboza venei renale;
 disfuncţii metabolice complexe – acidoză, hipoglicemie, hipocalcemie,
hiponatremie;
 la nivel pulmonar – deficit de adaptare a ritmului respirator, aspiraţia meconiului,
hipertensiune pulmonară primară;
 la nivelul tractului gastrointestinal – enterocolită necrotică, disfuncţie hepatică
complexă;
 la nivelul sistemului hematologic – trombocitopenie, modificări şi anomalii ale
coagulării sanguine.
Aceste elemente susţin ideea că schizofrenia cu sursă de vulnerabilitate în anomaliile
de neurodezvoltare, cu sindrom asfixic în perioada travaliului şi expulziei, are întotdeauna
asociate complicaţii somatice multiple ce pot fi precipitate, cu consecinţe severe, de
intervenţia terapeutică psihotropă (anestezice, antidepresive, terapia deficitului de atenţie,
antipsihotice, benzodiazepine, antiepileptice).
Din punct de vedere practic, progresia elementelor de tip structural-cerebral constituie un
indicator de proastă evoluţie a schizofreniei, iar prezenţa sindromului hipoxic sever la naştere
este un factor ce precipită mortalitatea precoce a schizofrenului.
Anomaliile de neurodezvoltare asociază frecvent disfuncţia şi disrupţia barierei
hemato-encefalice, cu alterarea endoteliului la nivelul plexurilor coroide, alterare ce perturbă
penetrabilitatea şi eficacitatea terapiilor antipsihotice, determinând o eliberare excesivă a
ionului de calciu, care se va depune la nivelul plexurilor coroide. Prezenţa calcifierilor
plexurilor coroide este un potenţial indicator neuroradiologic al rezistenţei terapeutice în
schizofrenie.
În discuţia despre mecanismele patogenice din schizofrenie, studii recente au arătat
modificarea ritmurilor circadiene, cu disfuncţia raportului dintre eliberarea de melatonină,

26
cortizol endogen şi dopamină. Această modificare de ritm circadian este asociată cu creşterea
disfuncţiei cognitive şi perturbările de somn (Wulff & Joyce, 2011). Calcifierea glandei
pineale la pacienţii cu schizofrenie poate fi considerată o indicaţie de proastă evoluţie şi de
rezistenţă terapeutică a bolii.

Figura 5. Pacientă cu schizofrenie paranoidă, tulburări de ritm nictemeral şi calcifierea glandei pineale şi
a plexurilor coroide, cu evoluţie defavorabilă, rezistentă la tratament

Atrofia frontală şi sindromul de hipofrontalietate se întâlnesc frecvent în


schizofrenie şi se asociază cu persistenţa simptomatologiei negative, deficit cognitiv
important, cuprinzând diferite zone anatomice ale lobului frontal. Cel mai frecvent este
întâlnită atrofia disfuncţională a cortexului frontal dorso-lateral, ce asociază o alterare severă
a memoriei de lucru, urmată de atrofia cortexului orbito-frontal, ce asociază simptome de tip
obsesiv-compulsiv, cu rezistenţă terapeutică şi stereotipizarea comportamentului ritualistic.
Cortexul frontal ventro-lateral alterează predominant cogniţia socială, având o contribuţie
majoră în disfuncţionalitatea pacientului.
În mecanismele patogenice ale atrofiei cortexului frontal intervine dezechilibrul între
dopamină şi glutamat, prin alterarea circuitului cortico-striatal, dar şi un posibil marker
genetic (farmacogenetic) legat de scăderea numărului de autoreceptori D1, cu activări
semnificative ale excitocitozei şi apopotozei induse de mecanismele compensatorii

27
hiperglutamatergice. De remarcat faptul că, în studiile post-mortem, la nivelul cortexului
frontal au fost identificaţi neuroni GABAergici profund alteraţi (Basket, Chandler Neurons),
cu o creştere a enzimei de prelucrare a glutamatului (Glutamat decarboxilază).
Aceste mecanisme pot fi primare (genetice), dar şi secundare, consecutive medicaţiei
antipsihotice, cu potenţial mare de blocare a receptorilor de tip D2 la nivel striatal, sau
disfuncţionalităţii vasculare (hipoperfuzie şi scăderea velocităţii circulaţiei cerebrale), sau
hipoxiei prelungite (insuficienţă respiratorie sau cardiorespiratorie şi hipoglicemie).
Atrofia cerebeloasă, pusă în evidenţă de studiile lui Nancy Andreasen, este corelată
cu disconectivitatea circuitelor cognitive şi determinarea unei rezistenţe terapeutice.

Figura 6. Pacientă cu schizofrenie paranoidă şi atrofie cerebeloasă, disfuncţie cognitivă importantă şi


rezistenţă terapeutică

Analiza factorilor vasculari relevă faptul că atât structurile frontale, cât şi cele
corticale temporo-parietale, dar şi nivelurile subcorticale sunt irigate de artera cerebrală
anterioară şi medie.
Alterările funcţionalităţii vasculare cerebrale pot avea cauze diverse:
a) Posibile cauze necorelate cu medicaţia antipsihotică:
 genetice (MM Syndrome);

28
 traumatice, corelate în special cu traumatismele craniene
obstetricale;
 toxice (exogene sau endogene);
 infecţioase (manifestări virale însoţite de hiperpirexie, cu sau fără
convulsii febrile).
b) Posibile cauze corelate cu medicaţia antipsihotică:
 hipotensiune arterială;
 modificarea vâscozităţii sanguine/hipercolesterolemie;
 ateroscleroză;
 ateriopatie diabetică.
Investigarea funcţiei vasculare cerebrale, efectuată prin metoda examenului Doppler
transcranian la pacienţii cu schizofrenie şi rezistenţă terapeutică, a confirmat hipoperfuzia la
nivelul arterei cerebrale anterioare şi medii, semnificativ mai importantă la nivelul celei
anterioare. Această hipoperfuzie a fost asociată cu atrofia frontală.

Figura 7. Imagine Doppler transcranian la o pacientă cu schizofrenie şi rezistenţă terapeutică,


obiectivând o hipoperfuzie la nivelul arterei cerebrale anterioare şi medii (ACA - albastru, MCA - roşu)
(Marinescu, Camen, 2008)

29
Figura 8. Atrofie frontală dreaptă, la aceeaşi pacientă cu schizofrenie

Din datele preliminare ale studiului nostru, la examinarea prin metoda Dopller
transcranian, în schizofrenie se pot evidenţia următoarele anomalii:
 în artera cerebrală medie, rezistenţa şi viteza fluxului sanguin sunt mai scăzute
decât în artera cerebrală posterioară;
 viteza fluxului sanguin este foarte scăzută în arterele din poligonul anterior (artera
cerebrală anterioară şi medie), fiind imposibilă uneori vizualizarea la Doppler
color;
 uneori există un deficit de irigare paradoxal, predominant la nivelul poligonului
posterior, probabil corelat cu atrofia cerebeloasă.
Sperăm ca rezultatele oferite de examenul Doppler transcranian să fie mult mai exacte
şi semnificative atunci când vom putea utiliza agenţi de contrast şi metode de influenţare a
fluxului sanguin.
Hipoglicemia şi deficitul de oxigenare cerebrală sunt frecvent consecinţe ale unor
comorbidităţi somatice asociate schizofreniei, independente sau consecutive terapiei cu
substanţe antipsihotice, consecinţele celor două modificări fiziopatologice fiind corelate cu
pierderea raportului între eficacitatea neuroprotecţiei şi progresia potenţială a elementelor de
tip neurodegenerativ.

30
Figura 9. Eficienţa neuroprotecţiei şi conservarea structurală cerebrală sunt factori profilactici ai
proceselor neurodegenerative implicate în patogenia schizofreniei

3.3 Vulnerabilitatea cognitivă

Calitatea remisiunii conferă elemente de siguranţă, atât la nivelul neuroprotecţiei, cât


şi asupra riscului efectelor adverse induse de medicaţia antipsihotică. Amplificarea stresului
social în situaţia recăderilor frecvente implică cel puţin două mecanisme ce acţionează
defavorabil.
Hipercortizolemia – asociată semnificativ cu condiţia de stres, inclusiv stresul generat
de internarea în timpul episodului acut în unităţile spitaliceşti de urgenţă – acţionează
destructurant la nivelul hipocampului, generând destructurări importante la nivelul girusului
dentat şi al zonei CA1/CA3 sau CA4. Această acţiune dezorganizează circuitele hipocampo-
corticale şi explică amplificarea deficitului cognitiv. Modificările hipocampice în
schizofrenie pot fi:
 primare, corelate cu anomalii de neurodezvoltare;
 secundare:
 hipoxia;
 blocada excesivă a receptorilor D2 (deprivarea structurilor piramidale
de informaţia dopaminergică);
 blocada colinergică;

31
 hipercortizolemia.
Datele prezumptive ale corelaţiei destructurării hipocampice în condiţiile
tratamentului cu haloperidol, hipercortizolemiei şi blocadei colinergice au fost confirmate de
experimentele pe model animal (şobolan) (Marinescu, Udriştoiu & Mogoantă, 2006).

Figura 10. Vulnerabilitatea hipocampică indusă pe model animal (şobolan) de blocarea excesivă a
receptorilor de tip D2 (haloperidol), hipercortizolemie (dexametazonă) şi blocadă colinergică
(atropinizare) (Marinescu, Udriştoiu & Mogoantă, 2006)

Datele obţinute în cadrul experimentului pe model animal sunt sugestive pentru a explica
amplificarea modificărilor structurale hipocampice (scăderea numărului de celule,
pignocitoză, degenerescenţă de tip vacuolar). În condiţiile acceptării modelului experimental
prezentat ca bază a unor extrapolări asupra evoluţiei schizofreniei, se poate estima că
intensitatea destructurării citoarhitecturale hipocampice este direct proporţională cu
amplificarea deficitului cognitiv.
Aceste modificări sunt accentuate de recăderi frecvente (amplificarea agresiunii
cortizolice), episoade îndelungate de tratament cu antipsihotice (haloperidol) cu capacitate
înaltă de blocare prelungită a receptorilor de tip D2 şi fenomene extrapiramidale, blocadă
colinergică secundară acţiunii antipsihoticelor (antipsihotice ce blochează receptorii
colinergici M1 ) sau a medicaţiei antiparkinsoniene. Este discutabilă implicarea
antipsihoticelor atipice care blochează receptorii D2 intensiv, beneficiază de o constantă Koff

32
proastă şi generează fenomene extrapiramidale. După opinia noastră, prezenţa fenomenelor
extrapiramidale în urma administrării unei substanţe antipsihotice atipice impune schimbarea
acesteia, existând riscul de evoluţie lezională hipocampică.
În evaluarea evoluţiei schizofreniei se impune în orice moment corelarea potenţialului
de tip discognitiv cu tendinţele de progresie primară sau secundară a suportului neurobiologic
hipocampic. Această tendinţă defavorabilă – atât a simptomatologiei clinice, cât şi a
suportului neurobiologic – poate fi anticipată de:
 prezenţa anomaliilor de neurodezvoltare şi a hipoxiei perinatale;
 simptomatologia extrapiramidală frustă anterioară terapiei antipsihotice;
 tulburările cognitive minore obiectivate/sesizate sub forma dificultăţilor de limbaj
şi învăţare, a orientării stânga-dreapta şi a deficitelor de atenţie;
 o perioadă îndelungată de tratament cu haloperidol sau cu alte antipsihotice din
prima generaţie;
 prezenţa fenomenelor extrapiramidale induse de medicaţia antipsihotică ce au
necesitat corectare cu antiparkinsoniene;
 recăderi multiple şi spitalizări repetate;
 amplificarea condiţiilor de psihostres;
 condiţii de comorbiditate somatică generatoare de hipercortizolemie primară sau
secundară (tratament cu substanţe cortizonice pe o perioadă mai lungă de trei
luni).

3.4 Teoriile neurodegenerative din schizofrenie

Sunt aduse în discuţie ţinând cont de tendinţa, în majoritatea cazurilor, de progresie a


elementelor degenerative, fazele finale ale bolii îmbrăcând un aspect pseudodemenţial.
Teoriile neurodegenerative reprezintă unele dintre cele mai interesante şi
controversate ipoteze legate de etiopatogenia schizofreniei. Elementele neurodegenerative
sunt cu atât mai mult implicate, cu cât scad elementele de neuroprotecţie, iar sursele scăderii
capacităţii neuroprotective – aşa-numitele momente evolutive disprotective – sunt foarte
numeroase, putând apărea pe tot parcursul evolutiv al bolii.
Scăderea neuroprotecţiei este, în general, determinată de hiperactivitatea glutamatului,
amplificarea semnalizării mesagerilor secundari şi terţiari şi de hiperactivitatea unor enzime
ce pot fi implicate în mecanisme neurodegenerative, cum ar fi depunerea de betaamiloid. Nu

33
întâmplător, schizofrenia a fost iniţial definită ca dementia praecox, iar studiile de la
începutul secolului XX au alăturat-o patologiei de tip Alzheimer. În schizofrenie, cu siguranţă
pot fi implicaţi unii factori ce sugerează perturbarea semnificativă a mecanismelor
neuroprotective, cum ar fi:
 dezechilibrarea homeostaziei sistemului dopaminic, secundară blocării excesive a
receptorilor D2 de medicaţia antipsihotică;
 manifestările extrapiramidale sugerează modelul neurodegenerativ al bolii
Parkinson, în care poate fi implicat rolul alfa-sin-nucleinei, ce favorizează
depunerea de elemente de tip neurofibrilar şi betaamiloid, ca fenomene de stres
oxidativ care pot modifica activitatea transporterilor dopaminergici şi reducerea
semnificativă a parkinului, toate aceste mecanisme generând moartea celulelor
dopaminergice.
Prezenţa elementelor neurodegenerative, în contextul acceptării modelului de tip
parkinsonian, descreşte semnificativ capacitatea presinaptică de semnalizare dopaminergică,
explicându-se stabilitatea simptomelor negative şi deteriorarea cognitivă (Romero-Ramos,
2004). În acelaşi context, al evaluării posibilităţilor de tip neurodegenerativ în schizofrenie,
pe modelul bolii Alzheimer, este interesant de semnalat faptul că:
 hipotensiunea arterială este asociată cu scăderea atât a substanţei cerebrale cenuşii,
cât şi a celei albe, cu reducerea perfuziei cerebrale şi creşterea depunerilor de
betaamiloid şi a neurofibrilelor în hipocamp, hipotalamus, cortexul prefrontal şi
locus coeruleus (Passant, 1996; Adams, 1966);
 diabetul zaharat comorbid, asociat schizofreniei (ca şi în boala Alzheimer),
favorizează creşterea numărului de plăci betaamiloide şi a neurofibrilelor depuse
la nivelul hipocampului şi cortexului, dar este şi un risc major pentru angiopatia
amiloidă cerebrală (Peila, 2002);
 asocierea creşterii în greutate şi a obezităţii la pacienţii cu schizofrenie amplifică
semnificativ riscul pentru diabet zaharat, fiind unul din factorii necesari a fi
monitorizaţi pe parcursul tratamentului cu substanţe antipsihotice, ce poate
anticipa riscul de evoluţie neurodegenerativă. Datele genetice leagă creşterea în
greutate de variaţii alelice ale receptorilor serotoninergici 5HT2C, care
interacţionează cu leptinul la nivelul hipotalamusului şi ale receptorilor 5HT2A,
care, tot la nivelul hipotalamusului, joncţionează cu neuropeptida Y (Basile,
2001).

34
Datele prezentate sugerează o perspectivă etiopatogenică dominată de modificările
biochimice cerebrale, cu diverse posibilităţi de interconectare ce influenţează funcţionarea
etajelor cortico-subcorticale. Termenul de disconectivitate sugerează „ieşirea din joc“ a unor
structuri cerebrale, perturbând integrarea informaţională şi generând majoritatea simptomelor
schizofrenice. Aşa cum am precizat, simptomele şi sindroamele din schizofrenie pot să
exprime alterări funcţionale diferite, dar şi modificări de tip structural. Este posibil, în acest
mod, să distingem o perioadă de evoluţie cu modificări potenţial reversibile şi o altă perioadă
de evoluţie în care disconectivitatea este confirmată, iar reversibilitatea este limitată.

3.5 Vulnerabilitatea psihosocială

Factorii psihosociali joacă un rol important atât în calitate de declanşatori ai


simptomatologiei psihotice, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii, incluzând perioada de
tratament cu substanţe antipsihotice, cât şi a remisiunii şi recăderilor, atât la nivelul
microgrupului, în special al familiei, cât şi al macrogrupului, reprezentat de comunitatea din
care pacientul face parte. În cadrul studiilor privind identificarea acestor factori de risc, au
fost luate în discuţie o serie de aspecte printre care originea socială, care a generat ipoteza
sociogenetică a etiopatogeniei schizofreniei, punct de vedere care susţinea că apartenenţa la
clase sociale defavorizate constituie atât una din cauzele apariţiei schizofreniei, cât şi unul
dintre factorii care amplifică simptomatologia psihotică (Davison GC şi Neale, 1986).
Ipoteza sociogenetică a fost contrazisă ulterior, o serie de studii demonstrând
provenienţa socială diferită atât a pacienţilor cu schizofrenie, cât şi a părinţilor şi rudelor
acestora între factorii de risc psihosociali, pentru apariţia schizofreniei menţinându-se însă
mediul de rezidenţă urban ca factor de risc, şi în special zonele centrale ale oraşelor mari, aici
înregistrându-se, în majoritatea studiilor epidemiologice, o rată mai mare a incidenţei bolii. În
complexul de factori de risc sociodemografici pentru schizofrenie, un loc important este
ocupat de starea civilă a persoanelor, datele din literatura de specialitate susţinând existenţa
unui risc de patru ori mai mare de a dezvolta schizofrenie la persoanele necăsătorite decât la
cele căsătorite (Eaton, Day & Kramer, 1988).
Un alt rol important este jucat, în cadrul vulnerabilităţii psihosociale pentru
schizofrenie, de statutul socioeconomic al pacienţilor, dar nu a fost încă stabilit în mod clar
dacă nivelul socioeconomic scăzut sau foarte scăzut constituie o cauză sau o consecinţă a bolii
(Carpenter & Buchanan, 1994). Nivelul socioeconomic scăzut este confirmat şi de segregarea
socioprofesională la care sunt supuşi pacienţii cu schizofrenie, stigma – cu originile sale

35
puternice în fundalul cultural al grupurilor sociale – fiind recunoscută ca provocare majoră
pentru integrarea în comunitate a persoanelor cu boli mintale, în special cei cu schizofrenie
(Link et al., 1987)
În multitudinea de acţiuni şi consecinţe ale stigmatizării putem găsi utilizarea
limbajului peiorativ, reducerea şanselor de ocupare a unui loc pe piaţa forţei de muncă sau în
domeniul activităţilor sociale, rele tratamente şi instituţionalizare forţată, respingere socială,
discriminare şi izolare socială. Stigma şi efectele sale conduc la apariţia discriminării la locul
de muncă şi în mediile sociale, pierderea stimei de sine, demoralizare şi, indirect, la o atitudine
necorespunzătoare în procesul terapeutic manifestată prin reducerea aderenţei la tratament
(Mechanic et al., 1994).
În această ecuaţie relativ complicată, familia are o importanţă majoră, studiile asupra
tulburărilor psihotice şi schizofreniei evidenţiind unele aspecte legate de funcţionarea
defectuoasă a microgrupului familial, în special în perioada de debut a bolii. Mediul cel mai
important în care se dezvoltă şi evoluează din punct de vedere biologic, psihologic şi social
individul, familia trebuie să asigure, pentru o bună funcţionalitate, îndeplinirea următoarelor
cerinţe: rezolvarea problemelor, o bună comunicare între membrii săi, afectivitate, îndeplinirea
rolurilor sociale de către membrii săi şi control comportamental (Epstein, Bishop & Baldwin,
1982; Harrington, 2001).
Amplificarea acţiunii unor factori de risc, precum starea de conflictualitate şi violenţa
familială, abuzul asupra copiilor, diminuarea sprijinului familial, exacerbarea afectivităţii sau
lipsa acesteia, abuzul de substanţe, stresul cotidian, alienarea modelului tradiţional al familiei
şi a climatului protectiv al acesteia, comportamentele materne de risc pe durata sarcinii, poate
creşte probabilitatea de apariţie a schizofreniei atât în perioada adolescenţei, cât şi mai târziu,
pe parcursul vieţii (Rutter, 1996; Lyons-Ruth, 1996; Rutter, 2005).
S-a demonstrat, de asemenea, că expresia emoţională înaltă la nivelul familiei,
manifestată prin ostilitate, atitudine critică, autoritarism şi supraimplicare afectivă, poate
conduce la o creştere sensibilă a ratei de recădere în cazul pacienţilor schizofrenici (Goodyer,
1997).
Diferenţele de ordin cultural în perceperea modelului familial şi a funcţionării
acestuia, nivelul de implicare emoţională, controlul şi comunicarea specifice familiilor din
societăţi diferite, disoluţia sau alienarea modelelor familiale tradiţionale (divorţ, copii născuţi
în afara căsătoriei), modificarea structurii familiale (creşterea numărului de familii
monoparentale) contribuie la amplificarea riscurilor la care sunt expuşi membrii acestor
microgrupuri, la posibila asociere a fondului etnic cu tulburările psihiatrice, precum şi la
36
scăderea capacităţii de răspuns a individului la acţiunea factorilor de stres şi în dezvoltarea
tehnicilor de coping şi apărare (Peterson & Zill, 1986).
O altă poziţie importantă în procesul etiopatogenic al schizofreniei este ocupată şi de
nivelul de stres al mamei în perioada sarcinii, alături de prezenţa traumatismelor obstetricale
la naştere. Expunerea femeilor gravide la factori de stres excesiv, în special în perioada
cuprinsă între 14 şi 22 de săptămâni de sarcină, poate genera la nou-născuţi asimetrii
dermatoglifice şi o dezvoltare cognitivă scăzută, markeri de risc pentru schizofrenie (King et
al., 2005). Datele din literatura de specialitate au relevat o rată semnificativ mai mare a
incidenţei schizofreniei la persoanele expuse în perioada de dezvoltare intrauterină la
calamităţi naturale şi stări conflictuale, precum şi la copiii ai căror taţi au decedat în perioada
în care mama era însărcinată (van Os & Selten, 1998; Huttunen & Niskanen, 1978).
O situaţie particulară des întâlnită şi în România ultimei jumătăţi de secol este cea a
copiilor nedoriţi, studiile epidemiologice de cohortă prezentând o incidenţă a schizofreniei de
2,4 ori mai mare comparativ cu copiii proveniţi din sarcini dorite, chiar şi inoportune
(Myhrman et al., 1996), rata schizofreniei fiind crescută (de 1,5 ori mai mare) şi pentru copiii
ale căror mame au fost diagnosticate cu tulburare depresivă în perioada anterioară sarcinii
(Maki et al., 2004).
În prezent, există multe contradicţii cu privire la rolul familiei în etiopatogenia
schizofreniei, acordându-se o atenţie deosebită în special factorilor genetici, însă nu trebuie
neglijată nici importanţa implicării membrilor familiei în îngrijirea şi recuperarea pacienţilor
cu schizofrenie, importanţă recunoscută la nivel mondial şi confirmată prin lansarea unor
programe psihoeducaţionale adresate familiilor pacienţilor schizofreni, în vederea reducerii
ratei recăderilor şi respitalizărilor.
Aceste programe au fost axate pe explicarea către familie şi rudele pacienţilor cu
schizofrenie a unui set de date şi principii în legătură cu această tulburare psihiatrică majoră,
acoperind domeniile următoare: simptomatologia psihotică, modelul vulnerabilitate - stres,
factorii de risc, modalităţile terapeutice pentru aceste tulburări şi raţiunea aplicării unei game
diverse de tratamente, formele de comunicare eficiente cu echipa terapeutică, în scopul
semnalizării precoce a modificărilor comportamentale cu semnificaţie patologică şi a
simptomelor recăderii, cu pacientul în cadrul familiei în vederea reducerii stresului ca factor
precipitant al recăderilor, dezvoltarea de noi strategii de coping pentru schizofrenie şi alte
evenimente stresante din viaţă, anticiparea şi evitarea factorilor de stres cunoscuţi.
Datele din literatura de specialitate menţionează ca rezultat al acestor programe
psihoeducative reducerea semnificativă, la jumătate, a ratei recidivelor şi a ratei
37
respitalizărilor (de la aproximativ 60% la mai puţin de 30% după doi ani) (Pitschel-Walz et
al., 2001).
Unul dintre efectele negative importante ale disfuncţiei la nivelul familiei pacientului
schizofren este afectarea cogniţiei sociale (procesul cognitiv implicat în modul de a gândi
despre el însuşi, despre alţii, de interpretare a situaţiilor şi interacţiunilor sociale) şi a
abilităţilor sociale. Aceste disfuncţionalităţi comportamentale adăugate celorlalte simptome
ale bolii conduc la o construcţie mentală defectuoasă a mediului social în care schizofrenul
trăieşte şi la o modalitate inadecvată de a înţelege fiecare situaţie, în scopul de a interacţiona
cu succes cu ceilalţi, de a percepe stimulii sociali din lumea reală, toţi aceşti factori
conducând la un prognostic nefavorabil al bolii şi la afectarea calităţii vieţii.
Unul dintre versanţii opuşi acestor aspecte poate fi reprezentat de conceptul de
înfrângere socială (Selten & Cantor-Graae, 2005), acesta constituind un factor de risc
redutabil pentru apariţia schizofreniei şi pentru evoluţia nefavorabilă a bolii. Conceptul este
susţinut şi de fondul neurobiologic al schizofreniei, în care receptorii dopaminergici (în
special receptorii D2 striatali) joacă un rol important în sensibilizarea sistemului mezolimbic,
aria cerebrală implicată în generarea simptomelor psihotice. Studii asupra conceptului de
înfrângere socială pe model animal au demonstrat o hiperactivitate dopaminergică în sistemul
mezocorticolimbic, confirmând legăturile dintre experienţele sociale negative repetate
(discriminarea imigranţilor sau a membrilor din clasele sociale de jos) şi dezvoltarea de
tulburări psihotice (Tidey & Miczek, 1996).
Între aspectele negative importante ale evoluţiei nefavorabile a schizofreniei, trebuie
să menţionăm pierderea aderenţei şi a complianţei la medicaţie, proces în care nu sunt
implicaţi doar pacienţii, ci şi membrii familiei, furnizorii de servicii de îngrijire şi membrii
echipei terapeutice. Este recunoscut faptul că ameliorarea simptomelor în câteva zile de la
iniţierea tratamentului cu substanţe antipsihotice prezice în mod semnificativ rezultatele pe
termen lung ale tratamentului, în timp ce lipsa complianţei conduce la dificultăţi în procesul
de recuperare, atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung.
Chiar dacă medicaţia antipsihotică şi-a dovedit eficacitatea prin reducerea duratei de
spitalizare, la schizofreni internările repetate şi recidivele continuă să domine evoluţia bolii,
comportamentul antisocial fiind una din consecinţele multiple ale bolii. Rata recăderilor este,
de asemenea, influenţată de numărul evenimentelor de viaţă negative pe parcursul evoluţiei
bolii, chiar dacă acest număr este mai mic decât cel al evenimentelor care au precedat debutul
schizofreniei, dar până în prezent rezultatele diverselor studii sunt contradictorii şi nu există
elemente concludente şi semnificative statistic despre rolul decisiv al acestor factori
38
psihotraumatici în debutul şi evoluţia tulburărilor psihotice (Ventura et al., 1989).
Având, aşadar, în vedere acţiunea factorilor psihosociali în debutul şi pe parcursul
evoluţiei schizofreniei, aceştia trebuie atent evaluaţi, în vederea gestionării lor corecte pentru
asigurarea respectării principiilor aderenţei şi complianţei la tratament şi, în consecinţă,
pentru asigurarea unei remisiuni de bună calitate şi a îmbunătăţirii calităţii vieţii pacientului
şi aparţinătorilor acestuia.
Teoriile patogenice bazate pe nivelurile de vulnerabilitate multiple permit o abordare
diferenţiată adresată fiecărui pacient, printr-o încercare de cuantificare a particularităţilor
mecanismelor patogenice. În acest sens, o serie întreagă de elemente cuprinse în expunerea
anterioară pot fi sistematizate în folos clinic imediat în următoarele direcţii:
 Direcţia clinico-biologico-biochimică, ce permite identificarea mecanismelor
biochimice principale, suportul biologic al acestora şi corelarea cu subsindroamele
schizofreniei.

Tabelul 2. Niveluri de vulnerabilitate multiplă în schizofrenie

Substrat neurobiologic
Sindroame Simptome Suport biochimic
disfuncţional/lezional

DOLPC stâng
Distorsiunea
Pozitive (suprastimulare) Hiperactivare DA
realităţii
Lob temporo-median stâng
Talamus Hipoactivare DA
Dezorganizare Negative Lob temporal stâng Dezechilibru DA/5-
Cortex cingulat anterior drept HT

Sărăcire Leziuni bilaterale ale nucleului Dezechilibru DA/5-


Negative
psihomotorie caudat HT
Hiperactivarea NA,
Excitaţie
Mixte Cortex frontal? DA şi 5-HT
psihomotorie
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT
Depresie Negative Zona mezolimbică şi DA
Dezechilibru multiplu

 Rolul balanţelor multiple, legat de implicarea nu în totalitate descifrată din punct


de vedere al mecanismelor şi al altor neuromediatori, cum ar fi noradrenalina,
GABA şi glutamatul, mecanismul fiind complex şi dependent de conservarea
funcţionalităţii sinaptice în directă relaţie cu precocitatea diagnostică şi abordarea

39
terapeutică adecvată şi limitarea efectelor nefavorabile ale medicaţiei inadecvate
ce determină dezechilibrul GABA/glutamat, cu declanşarea mecanismelor de tip
apoptotic şi instalarea lezionalităţii ireversibile atât la nivelul conexiunilor
sinaptice, cât şi la nivelul integrării funcţionale a subansamblelor structurale
cerebrale. Acest model impus de cercetarea fundamentală în domeniul
farmacologic şi al biologiei cerebrale poate explica acţiunea psihofarmacologică
diferenţiată a antipsihoticelor cu acţiune multireceptorală (olanzapina, quetiapina,
clozapina) faţă de cele cu acţiune unispectrală (haloperidol, benzamidele
discriminante).

Figura 11. Modelul farmacologic al acţiunii substanţelor antipsihotice cu acţiune multireceptorală în


comparaţie cu antipsihoticele din prima generaţie (haloperidolul) sau benzamidele discriminante

Susţinerea conceptului pentru cea de-a treia clasă de antipsihotice – punct de vedere susţinut
la Congresul European de Psihiatrie de la Nisa (Falkay, 2003) – s-a bazat pe mecanismele
farmacologice total diferite ale aripiprazolului, substanţă antipsihotică cu mecanism
modulator pentru dopamină (blocant selectiv al receptorilor de tip D3 şi agonist parţial al
receptorilor D2) şi blocant pentru receptorii de tip 5HT3, modificând interpretarea modelelor
teoretice ale substanţelor antipsihotice. Introducând principalele concepte farmacologice într-
un sistem computaţional, am putut obţine o diferenţă de grupare a substanţelor antipsihotice

40
în funcţie de acţiunea uni- sau multispectrală, comparativ cu acţiunea unidirecţională
(predominant presinaptică) şi de cea bidirecţională (pre- şi postsinaptică).

Figura 12. Modelul teoretic computaţional al antipsihoticelor

 Identificarea importanţei factorilor de stres social în funcţie de etapele evolutive


ale bolii şi de nivelurile de vulnerabilitate – nivelul primar (anterior terapiei
antipsihotice) şi nivelul secundar (consecutiv tratamentului cu substanţe
psihotrope specifice).

41
Figura 13. Modelul vulnerabilităţii multiple în schizofrenie, corelat cu etapele evolutive (D. Marinescu)

4 CLINICA ŞI DIAGNOSTICUL SCHIZOFRENIEI

Simptomatologia generală a schizofreniei – comună indiferent de forma clinică – a fost


descrisă iniţial de Bleuler, care, în 1911, a stabilit ca tulburări fundamentale ale bolii cei patru
A: tulburarea Asociaţiilor (a gândirii, intelectului), Autismul, tocirea Afectivă şi Ambivalenţa,
revenind ulterior asupra acestei scheme, prin folosirea altei nomenclaturi, şi anume tulburări
primare (independente de alte fenomene) şi tulburări secundare (consecutive altor manifestări
psihiatrice).
Tabloul clinic al schizofreniei se bazează pe o serie de evoluţii neconcordante cu
normalitatea, în planurile comportamental, raţional, afectiv-emoţional, cognitiv şi al
personalităţii pacientului.

Comportament şi expresie
Tabloul exterior al schizofrenului reprezintă manifestarea explicită a dezordinii
esenţiale, a disocierii întregului, ţinuta, postura şi înfăţişarea acestuia exprimând vizibil
sentimentul de neinteligibil, bizar. Aceste bizarerii pasive pot deveni gesturi şi poziţii bizare,
prin ceea ce se cheamă manierism.

42
Tulburări de atenţie
Atenţia voluntară este scăzută, pacientul cu schizofrenie fiind incapabil de a-şi activa
şi focaliza atenţia, element constitutiv – alături de dezorganizarea comportamentală şi a
vorbirii – al sindromului de dezorganizare (Brown & Birley, 1968). Hiproprosexia ar putea
reprezenta, totodată, una dintre cauzele tulburărilor de gândire şi vorbire, atenţia fiind
responsabilă de selecţia şi inhibiţia semantică a cuvintelor, tulburarea de atenţie fiind corelată
cu leziunile cingulate anterioare (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).

Tulburări afective
La pacienţii cu schizofrenie se regăseşte o discordanţă între exprimarea afectivă şi
procesele cognitive, alăturând şi celelalte simptome specifice bolii: ambivalenţă, detaşare,
ermetism, bizarerie. La nivel afectiv, schizofrenia prezintă însă şi unele caracteristici
particulare, pornind de la o regresiune instinctivo-afectivă, caracterizată printr-o
dezorganizare ce îngăduie coexistenţa unor forme normale cu pulsiunile instinctive
manifestate sub forma unor comportamente impulsiv-explozive, trecând prin indiferenţa
afectivă sau atimhormie (răceală emoţională). Având în vedere aceste reacţii discordante
(paratimii), Bleuler a introdus noţiunea de ambivalenţă, referindu-se la coexistenţa aproape
imposibil de conceput a emoţiilor, sentimentelor şi pasiunilor contrare.
Caracteristice pacientului schizofren sunt inversiunea relaţiilor afective,
instinctivitatea dezlănţuită, periodică şi neaşteptată (raptusul), labilitatea emoţională, iar
anhedonia, aplatizarea afectivă şi alogia constituie simptomele negative ale bolii.

Tulburări de gândire
Ambivalenţa se regăseşte şi ca trăsătură a proceselor de gândire ale schizofrenului,
anomaliile acestora manifestându-se pe două paliere:
 tulburările de formă, care reprezintă simptome comune şi perturbatoare în
schizofrenie, cu două aspecte principale, productivitatea verbală defectuoasă, şi
tulburările de asociaţie (alogia, destrămarea, incoerenţa, neologismele, paralogismele,
paragramatismele, blocajele, fadingul, stereotipii şi automatisme mintale), acest tip de
tulburări distorsionând capacitatea de comunicare a pacientului, discursul său
devenind greu de înţeles;

43
 tulburările de conţinut sunt cele în care survin fenomene psihopatologice de mare
importanţă pentru diagnostic, referindu-ne în primul rând la delirul primar
(necondiţionat de altă manifestare psihică), cu cele trei forme (dispoziţia, intuiţia şi
percepţia delirantă) care alcătuiesc sistemul delirant. Cele mai importante idei
delirante sunt cele de influenţă exterioară, ecou al gândirii, furt şi ghicire a gândurilor
sau transmiterea lor de la distanţă. Delirul secundar este rezultatul unei prelucrări, a
unei interpretări proprii a halucinaţiilor. Ideaţia delirantă se manifestă într-o paletă
vastă: persecuţie, urmărire, otrăvire, grandoare, referinţă (relaţie), control al
gândurilor, acţiunilor sau senzaţiilor de către forţe sau persoane exterioare, invenţie,
misticism, fond al gândirii sau sonorizare a gândirii, idei delirante somatice.

Tulburări de limbaj
Acestea reprezintă un alt set de tulburări specifice schizofreniei, strâns legate de
tulburările gândirii, manifestându-se prin scăderi şi modificări ale tonalităţii, fading, solilocvie
de dedublare, regresiune puerilă, paragramatisme, vorbire impersonală, neologisme, care
conduc la grosolalie împinsă până la schizofazie şi verbigeraţie. Tulburările de limbaj din
schizofrenie sunt de simbolizare, putând fi exprimate atât în pictură, cât şi în scris (scrisul
invers, în oglindă, ornamentări bizare, contorsionări, introduceri ilogice de litere).

Tulburări de percepţie
Acestea sunt reprezentate în principal de halucinaţii şi pseudohalucinaţii auditive
(voci), şi mai rar de iluzii şi cenestopatii. Specifică schizofreniei este scindarea Eului într-un
dialog compensator, cauzat de retracţia socială şi de fenomenul de regresiune. Totodată,
pacientul schizofren poate conversa cu personaje ce pot fi interpretate ca fiind duşmani
personali, care i-au violat intimitatea. Halucinaţiile pot fi din domeniul auditiv, tactil,
cenestezic, gustativ, olfactiv, kinestezic sau vizual, în timp ce fenomenul pseudohalucinator
nu reprezintă decât manifestarea unei depersonalizări avansate, în care subiectul s-a dedublat,
valoarea pseudohalucinaţiilor crescând dacă sunt asociate unui fenomen primar.

Tulburări de personalitate
Trăirea apartenenţei la Eu (Meinhaftigkeit) (Zubin, Steinhauer & Condray, 1992) este
caracteristică schizofreniei, fiind reprezentată de fenomenele care constau dintr-o trăire
particulară, în cursul căreia actele şi stările proprii sunt resimţite ca fiind realizate, produse,
conduse sau influenţate de alţii. Tulburările de personalitate se referă şi la tulburări ale
44
conştiinţei apartenenţei la propria personalitate (furtul gândirii, influenţarea stărilor afective,
tendinţelor şi voinţei) şi automatisme mintale, incluzând halucinaţiile (Falloon et al., 1996).
Corelate cu aceste tulburări sunt fenomenele de depersonalizare psihică sau somatică (trăirile
de înstrăinare a tuturor fenomenelor psihice conştiente sau chiar a propriului corp) şi
pierderea unităţii propriei persoane (fenomenul dublei contabilităţi).
O altă tulburare a personalităţii este tranzitivismul, generat de ştergerea graniţelor
dintre Eu şi non-Eu, schizofrenii identificându-se cu obiecte din lumea exterioară,
manifestarea psihică opusă fiind apersonalizarea (resimţirea unor trăiri sau întâmplări ale
altor persoane ca fiind personale).

Tulburări ale activităţii motorii


Aspectul caracteristic din punct de vedere al disfuncţiilor motorii în schizofrenie a fost
reprezentat de comportamentul catatonic, care s-a atenuat însă în urma introducerii
tratamentului antipsihotic (pierderea iniţiativei motrice, fenomene cataleptice, stereotipii).
Fundalul de pasivitate al catatoniei este suprapus de fenomene psihomotorii semiautomate şi
semiintenţionale caracteristice: catalepsia (menţinerea atitudinilor impuse), flexibilitatea
ceroasă, parakineziile (stereotipii, manierisme, patetisme, mimică paradoxală sau paramimie),
negativismul şi sugestibilitatea, cu formele ei extreme, ecopraxia, ecomimia şi ecolalia.
(Bateson et al., 1956). Exacerbarea fenomenelor catatonice inhibitorii, hipokinetismul,
reprezintă starea stuporoasă catatonică, ce poate fi întreruptă de impulsiuni sau crize
hiperkinetice, care constituie agitaţia catatonică.

Tulburări cognitive
Termenul utilizat de Kraepelin pentru schizofrenie – dementia praecox – descrie cel
mai bine combinaţia dintre deficitul de atenţie, declinul aparent al inteligenţei, defectele
memoriei, sărăcirile perceptuale şi lipsa voinţei, elemente care se regăsesc ulterior sub
denumirea de deficite psihologice sau simptome negative. Datele din literatura de specialitate
argumentează declinul inteligenţei pacienţilor cu schizofrenie din stadiul prodromal al bolii
până la debutul simptomatologiei psihotice şi cronicizarea bolii, cu precădere în domeniile
care implică şi aportul analizatorilor senzoriali (în special vizuali) şi sporirea atenţiei (Hubert
et al., 1980). Paralelismul între amplitudinea declinului cognitiv din schizofrenie şi cel al
bolii Alzheimer este în continuare controversat, evidenţele furnizate de cercetările
neurobiologice şi neuroimagistice nefiind încă suficient de concludente. Sindromul amnestic,
simptom clasic al psihozelor organice, apare tot mai des în tabloul evolutiv al schizofreniei
45
cronice, la un nivel similar celui întâlnit la pacienţii cu leziuni cerebrale (Kalafi & Torabi,
1996). Declinul cognitiv la schizofrenici este amplificat şi de tulburările perceptive, această
simptomatologie înlăturând preocupările privind cunoaşterea şi înţelegerea corespunzătoare a
lumii exterioare (Agerbo et al., 2004).

Etapele evolutive ale schizofreniei


Literatura de specialitate precizează în prezent următoarele etape evolutive ale
schizofreniei:
 faza premorbidă, specifice acestei etape fiind modificările de personalitate (trăsăturile
schizotipale), disfuncţiile cognitive (hipoprosexie, deficite ale memoriei), inabilităţi
sociale, semne minore neurologice (piramidale, extrapiramidale, dismetrii, dificultăţi
de orientare stânga-dreapta);
 faza prodromală, în care se întâlneşte declinul cognitiv semnificativ, retragerea
socială şi inabilitatea de prospectare a viitorului;
 primul episod psihotic, marcat de apariţia simptomatologiei pozitive;
 remisiunea, definită prin ameliorarea semnificativă prin măsurare pe scala PANSS
pentru o perioadă de cel puţin 6 luni a ideaţiei delirante, a dezorganizării conceptuale,
a comportamentului halucinator, a conţinutului neobişnuit şi aberant al gândurilor, a
manierismului postural şi proceselor ideative, a aplatizării afective, retragerii sociale,
a lipsei de spontaneitate şi cursivitate a conversaţiei (Tarrant & Jones, 1999);
 reacutizarea marcată de momentul reapariţiei simptomatologiei pozitive, cu depăşirea
scorurilor PANSS înregistrate la momentul remisiunii în mai puţin de 6 luni;
 recăderea, reprezentată de apariţia unui nou episod psihotic după cel puţin 6 luni de la
remisiune.

Criterii de clasificare a schizofreniei


Clasificarea tulburărilor psihiatrice – şi schizofrenia în mod special – reprezintă unul
dintre terenurile favorabile disputelor şi controverselor atât în rândul clinicienilor, cât şi al
teoreticienilor din psihopatologie. La momentul actual, în psihiatrie sunt utilizate două
sisteme de clasificare şi diagnostic de importanţă majoră:
 Capitolul V (F) din Clasificarea Internaţională a Maladiilor (ICD-10), elaborat de
Organizaţia Mondială a Sănătăţii;

46
 A IV-a ediţie a Manualului de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mintale (DSM
IV şi DSM IV TR) al Asociaţiei Americane de Psihiatrie.
Sistemele de clasificare prezintă o serie de diferenţe în clasificarea formelor de
schizofrenie.

Tabelul 3. Diferenţele între sistemele de clasificare a formelor de schizofrenie


ICD-10 DSM-IV
F.20.0 – schizofrenia paranoidă 295.30 – tipul paranoid
F.20.1 – schizofrenia dezorganizată (hebefrenică) 295.10 – tipul dezorganizat
F.20.2 – schizofrenia catatonică 295.20 – tipul catatonic
F.20.3 – schizofrenia nediferenţiată 295.90 – tipul nediferenţiat
F.20.4 – depresia post-schizofrenică 295.60 – tipul rezidual
F.20.5 – schizofrenia reziduală
F.20.6 – schizofrenia simplă
F.20.8 – alte forme (schizofrenie cenestopată, 295.40 – tulburarea schizofreniformă
tulburare schizofreniformă) 296.70 – tulburarea schizoafectivă

Schizofrenia în ICD-10

Conform ICD-10, diagnosticul de schizofrenie se stabileşte pe baza unor simptome


caracteristice, a duratei acestora şi în funcţie de diferenţierea de alte tulburări psihice,
recunoscându-se faptul că nu există simptome patognomonice pentru schizofrenie.
Simptomele caracteristice sunt împărţite în 8 grupuri cu importanţă diagnostică, care deseori
se manifestă concomitent. În primele patru grupuri sunt incluse ideile delirante şi
halucinaţiile tipice, în timp ce în celelalte patru regăsim ideile delirante şi halucinaţiile mai
puţin tipice, neologismele, barajul gândirii, manifestările catatonice, simptomele negative
(apatia, sărăcirea limbajului, tocirea afectivă, discordanţa). Din perspectiva clinicianului,
simptomele luate în considerare pentru stabilirea diagnosticului pot fi (re)grupate în funcţie
de importanţă şi frecvenţa apariţiei:
a) ecoul gândirii, inserţia sau furtul şi răspândirea gândirii;
b) idei delirante de control, influenţă sau pasivitate, referitoare la mişcările corpului,
membrelor sau la gânduri, acţiuni sau sentimente specifice; percepţia delirantă;

47
c) halucinaţii auditive sub forma unui comentariu continuu ori dialog despre
comportamentul subiectului sau alte tipuri de halucinaţii auditive, venind dintr-o
anumită parte a corpului;
d) idei delirante persistente, de orice fel, cultural inadecvate şi complet imposibile, de
pildă: idei delirante de identitate politică sau religioasă, capacitate şi puteri
supranaturale;
e) halucinaţii persistente, de orice tip, însoţite fie de idei delirante temporare sau abia
schiţate, fără un conţinut afectiv clar, fie de idei de supraevaluare persistente, sau
halucinaţii care apar zilnic, timp de mai multe zile sau luni succesiv;
f) întreruperi sau alterări prin interpolare în cursul gândirii, din care rezultă incoerenţă,
vorbire irelevantă sau neologisme;
g) comportament catatonic, cum ar fi: excitaţie, postură catatonică, flexibilitate ceroasă,
negativism, mutism, stupor;
h) simptome negative: apatie marcantă, sărăcire a vorbirii, răcirea sau incongruenţa
răspunsurilor emoţionale (care, de obicei, au ca rezultat retragerea socială şi scăderea
performanţelor); trebuie specificat că aceste simptome nu se datorează depresiei sau
medicaţiei antipsihotice;
i) modificare semnificativă şi intensă în calitatea globală a unor aspecte ale
comportamentului, ce se manifestă prin lipsă de interes, de finalitate, inutilitate,
atitudine de tip autorepliere şi retragere socială.
Diagnosticul de schizofrenie necesită ca cel puţin un simptom foarte clar (şi, de
obicei, două sau mai multe, dacă sunt mai puţin clar conturate), aparţinând oricăreia dintre
grupele de la (a) la (d), sau cel puţin două simptome din grupele de la (e) la (h) să fie în mod
clar prezente în majoritatea timpului pentru o perioadă de peste o lună. Stările psihice care
întrunesc aceste exigenţe simptomatice, dar au durata de manifestare sub o lună (în condiţiile
prezenţei sau absenţei terapiei) trebuie să fie diagnosticate iniţial drept tulburări psihotice
acute schizophrenia-like (F.23.2) şi, ulterior, reclasificate ca schizofrenie în condiţiile
persistenţei simptomelor.

Schizofrenia paranoidă (F.20.0)


Pentru sistemul diagnostic ICD-10, schizofrenia paranoidă reprezintă tipul cel mai
comun de schizofrenie, cu un tabloul clinic dominat de deliruri relativ stabile, de obicei
paranoide, însoţite de regulă de halucinaţii, în special auditive, şi de alte tulburări perceptive.
Tulburările afectivităţii, voinţei şi limbajului şi simptomele catatonice nu sunt proeminente.
48
Tulburarea de gândire poate fi evidentă în stările acute, dar nu împiedică descrierea clară a
ideilor delirante şi a halucinaţiilor tipice. Sunt prezente iritabilitatea, accesele de furie,
anxietatea şi suspiciozitatea. Simptomele negative (aplatizarea afectivă, afectarea voinţei)
sunt adesea prezente, fără a domina tabloul clinic. Evoluţia schizofreniei paranoide poate fi
episodică (cu remisiuni parţiale complete) sau cronică, caz în care simptomele floride
persistă, făcând dificilă identificarea episoadelor distincte. Debutul este mai tardiv decât în
formele de schizofrenie hebefrenică sau catatonică, acestei forme fiindu-i caracteristice ideile
delirante de control, influenţă sau pasivitate şi convingerea de tip persecutoriu, care prezintă
însă şi un determinism sociocultural. Forma paranoidă trebuie să îndeplinească criteriile
generale pentru diagnosticul de schizofrenie, diagnosticul diferenţial făcându-se cu psihozele
induse de substanţele psihoactive şi cele epileptice.

Schizofrenia dezorganizată (hebefrenică) (F.20.1)


Această formă de schizofrenie este caracterizată de discursul şi comportamentul
dezorganizat, aplatizare afectivă, absenţa sindromului catatonic, idei delirante şi halucinaţii
fragmentare. Debutează în adolescenţă (între 15 şi 25 de ani), cu dezvoltarea insidioasă a unei
simptomatologii caracterizate prin abulie, aplatizare afectivă, deteriorarea habitudinilor,
modificări discomportamentale şi deficit cognitiv. Prognosticul pe termen lung este rezervat,
din cauza dezvoltării rapide a simptomelor negative, iar evoluţia bolii este continuă, cu
schimbări afective proeminente, delir şi halucinaţii efemere şi fragmentare, comportament
iresponsabil şi imprevizibil, manierisme, grimase, acuze hipocondriace, stereotipii verbale,
care însoţesc o dispoziţie superficială şi inadecvată, cu tendinţă la retragere socială.
Diagnosticul de hebefrenie trebuie să fie elaborat pentru prima dată numai la adolescenţi şi
adulţi tineri, pentru certitudine diagnostică fiind necesară, de obicei, o perioadă de observaţie
a simptomatologiei de 2-3 luni.

Schizofrenia catatonică (F.20.2)


Această formă de schizofrenie este dominată de cel puţin două simptome în tabloul
clinic manifestat prin imobilitate motorie de tip stuporos sau cataleptic, alternând cu agitaţie
extremă, negativism, mutism, conduite motorii particulare (stereotipii, manierisme, grimase
bizare), ecolalie, ecopraxie. Debutează la vârsta cea mai tânără, cu o evoluţie îndelungată şi
cu cel mai redus nivel de funcţionare socială, în prezent fiind rar întâlnită. Diagnosticul
diferenţial se face faţă de celelalte forme de schizofrenie în care pot fi întâlnite simptome

49
catatonice izolate şi afecţiuni medicale (encefalita virală, tumori de lob frontal, porfirie) sau
condiţii toxice. Fenomenele catatonice se pot asocia oneiroidiei, cu halucinaţii scenice vii.

Schizofrenia nediferenţiată (F.20.3)


Conform ICD-10, schizofrenia nediferenţiată include stările ce întrunesc criteriile
diagnosticului general pentru schizofrenie, dar nu sunt concordante cu nici una din
subformele paranoidă, hebefrenică sau catatonică, ori manifestă trăsături comune mai multor
tipuri, fără o clară predominanţă a unui set particular de caracteristici diagnostice,
excluzându-se schizofrenia reziduală şi depresia post-schizofrenică. Această formă de
schizofrenie mai este cunoscută şi ca schizofrenie atipică.

Depresia post-schizofrenică (F.20.4)


Această formă de schizofrenie reprezintă un episod depresiv prelungit, consecinţă a
schizofreniei, ale cărei simptome (pozitive, dar mai ales negative) sunt încă prezente, fără a
mai domina tabloul clinic. Simptomatologia depresivă nu întruneşte criteriile unui episod
depresiv major, fiind dificil de evaluat etiopatogenia acestor simptome. Depresia post-
schizofrenică asociază un risc suicidar crescut. Diagnosticul se justifică doar dacă simptomele
depresive sunt proeminente, produc suferinţă şi au fost prezente cel puţin două săptămâni.

Schizofrenia reziduală (F.20.5)


Se referă la formele clinice lipsite de simptome psihotice proeminente, care au întrunit
în trecut criteriile diagnostice de schizofrenie şi prezintă în continuare manifestări
caracteristice bolii. ICD-10 consideră această formă drept un stadiu cronic al schizofreniei, cu
progresul clar al simptomatologiei de la un stadiu iniţial la o stare tardivă cu simptome
negative şi deteriorări durabile, dar nu în mod obligatoriu ireversibile. Criterii diagnostice:
 simptome schizofrenice negative proeminente (lentoare psihomotorie, hipoactivitate,
aplatizare afectivă, pasivitate, slabă comunicare non-verbală prin mimică, privire,
modularea vocii şi postură, dificultăţi de autoîngrijire, dizabilităţi sociale);
 istoric pozitiv pentru cel puţin un episod psihotic clar ce întruneşte criteriile
diagnostice pentru schizofrenie;
 perioadă de cel puţin un an de reducere a intensităţii şi frecvenţei simptomelor
pozitive şi prezenţă a simptomele negative;

50
 absenţa demenţei sau a altei patologii organice cerebrale; absenţa depresiei cronice
sau a hospitalismului, suficiente pentru a explica afectările negative.

Schizofrenia simplă (F.20.6)


În conformitate cu ICD-10, schizofrenia simplă este o tulburare rară, cu o dezvoltare
insidioasă şi progresivă a unor bizarerii comportamentale, inabilităţi în funcţionarea socială şi
diminuarea globală a performanţelor. Simptomele pozitive nu sunt evidenţiabile ca în celelalte
forme de schizofrenie. Simptomatologia negativă (aplatizare afectivă, avoliţie) se dezvoltă fără
a fi precedate de simptome psihotice evidente de orice natură. Deteriorarea socială devine
manifestă şi poate urma vagabondajul, iar pacientul devine treptat închis în sine, inactiv şi lipsit
de obiectiv.

Tulburarea schizoafectivă (F.25)


Simptomatologia acestei entităţi nosologice nu satisface criteriile diagnostice nici
pentru schizofrenie şi nici pentru o tulburare de dispoziţie, certitudinea diagnostică venind în
urma excluderii oricărei etiologii organice. Tulburarea schizoafectivă are legături strânse atât
cu schizofrenia, cât şi cu tulburarea afectivă bipolară.

Schizofrenia în DSM-IV
Diagnosticul de schizofrenie este susţinut în DSM IV şi DSM IV TR de existenţa
simptomelor caracteristice, de durata minimă a acestora, durata minimă a tulburării, deficitul
de integrare socio-ocupaţională, de diferenţierea de tulburările afective, schizoafective, alte
tulburări psihotice, afecţiuni somatice, consumul de substanţe sau o tulburare a dezvoltării din
copilărie.

CRITERII DIAGNOSTICE
A. Simptome caracteristice: două sau mai multe dintre următoarele simptome, fiecare
fiind prezent o perioadă semnificativă de timp, pe parcursul unei luni (sau mai puţin, dacă a
fost tratată cu succes):
1. ideaţie delirantă
2. halucinaţii
3. discurs dezorganizat (de exemplu, deraiere sau incoerenţă)
4. comportament catatonic sau major dezorganizat
5. simptome negative (aplatizare afectivă, alogie sau avoliţie).
51
Notă: este necesar numai un simptom A dacă delirul este bizar sau halucinaţiile sunt
sub forma vocilor comentative sau care discută între ele.
B. Disfuncţie socială/ocupaţională. Un sector important al funcţionării – cum ar fi
munca, relaţiile interpersonale, grija faţă de propria persoană – este puternic afectat, sub
nivelul anterior de la debutul afecţiunii, pentru o perioadă semnificativă de timp (dacă
debutul este în copilărie sau adolescenţă, referinţa se face la incapacitatea atingerii unui nivel
social, educaţional sau ocupaţional corespunzător aşteptărilor).
C. Durata: manifestările permanente ale tulburării persistă timp de cel puţin 6 luni.
Această perioadă de 6 luni trebuie să includă cel puţin o lună (sau mai puţin, în cazul terapiei
eficace) cu simptome de tip A (ale fazei active) şi poate include perioade în care sunt
prezente numai simptome reziduale sau ale fazei prodromale. Pe parcursul perioadelor cu
simptome prodromale sau reziduale, manifestările tulburării pot fi simptome negative ori
două sau mai multe simptome de tip A, dar într-o formă şi intensitate atenuate (de exemplu,
convingeri ciudate, experienţe perceptuale neobişnuite).
D. Excluderea tulburărilor schizoafective şi afective: tulburarea schizoafectivă şi
tulburarea dispoziţională cu elemente psihotice vor fi excluse în baza următoarelor:
1. absenţa unui episod major depresiv, maniacal sau mixt concomitent cu
simptomele fazei acute;
2. dacă există modificări episodice ale afectivităţii în timpul fazei acute, durata
acestora va fi scurtă comparativ cu perioadele active şi reziduale ale bolii.
E. Excluderea abuzului de droguri sau alte substanţe şi a condiţiilor medicale:
tulburarea nu este determinată de efectul fiziologic direct al unei substanţe (abuz de drog,
medicament) sau al unei condiţii medicale generale.
F. Relaţia cu o tulburare pervazivă de dezvoltare: dacă există istoric de tulburare
autistă sau altă tulburare pervazivă, diagnosticul adiţional de schizofrenie va fi exprimat
numai în cazul prezenţei certe a delirului sau halucinaţiilor timp de cel puţin o lună (sau mai
puţin în caz de tratament eficace). Diagnosticul de schizofrenie impune prezenţa de simptome
din cel puţin două grupuri descrise mai sus. Simptomele dintr-un singur grup sunt suficiente
doar în cazul în care delirul este bizar sau halucinaţiile constau în voci care comentează
comportamentul sau gândurile pacientului ori voci care discută între ele. Fiecare simptom
trebuie să fie prezent pentru o perioadă semnificativă de timp, pe parcursul unei luni (sau mai
puţin în cazul tratamentului eficace).
Tipurile clinice conform DSM-IV sunt definite de simptomele predominante la
momentul evaluării, deşi implicaţiile prognostice şi terapeutice sunt variabile. Diagnosticul
52
este bazat pe tabloul clinic la cea mai recentă evaluare sau la internarea în clinică şi poate să
varieze în timp.

Criterii diagnostice pentru tipul paranoid


Un tip de schizofrenie în care sunt satisfăcute următoarele criterii:
A. Preocupare pentru unul sau mai multe deliruri sau halucinaţii auditive frecvente.
B. Nici una din următoarele nu este marcantă: dezorganizarea vorbirii, comportament
dezorganizat sau catatonic, afectivitate plată sau inadecvată.

Criterii diagnostice pentru tipul dezorganizat


Un tip de schizofrenie în care sunt satisfăcute următoarele criterii:
A. Toate următoarele:
1. vorbire dezorganizată
2. comportament dezorganizat
3. afectivitate plată sau inadecvată.
B. Nu sunt satisfăcute criteriile pentru tipul catatonic.

Criterii diagnostice pentru tipul catatonic


Un tip de schizofrenie în care tabloul clinic este dominat de minimum două dintre
următoarele:
1. imobilitate motorie, aşa cum este evidenţiată de catalepsie (incluzând flexibilitatea
ceroasă) sau stupor;
2. activitate motorie în exces (care este în aparenţă fără scop şi nu este influenţată de
stimuli externi);
3. negativism extrem (o rezistenţă aparent fără motiv la toate instrucţiunile sau
menţinerea unei posturi rigide, în ciuda încercărilor de a fi mişcat) sau mutism;
4. bizarerii ale mişcărilor voluntare, evidenţiate prin posturing (asumarea voluntară a
unor posturi inadecvate sau bizare), mişcări stereotipe, manierism marcat, grimase;
5. ecolalie sau ecopraxie.

Criterii diagnostice pentru tipul nediferenţiat


Un tip de schizofrenie în care sunt prezente criteriile A de fază activă, dar nu sunt
întrunite criteriile pentru forma paranoidă, dezorganizată sau catatonică.

53
Criterii diagnostice pentru schizofrenia simplă
Un tip de schizofrenie cu:
A. Evoluţie progresivă, pe o perioadă de cel puţin un an, cu următoarele:
1. declin marcant în funcţionalitatea ocupaţională/şcolară;
2. apariţie gradată şi agravare a simptomelor negative (de exemplu, aplatizare
afectivă, alogie, avoliţie);
3. relaţii interpersonale sărace (izolare sau retragere socială).
B. Criteriile A ale schizofreniei nu au fost prezente niciodată.
C. Simptomatologia nu poate fi diagnosticată ca tulburare de personalitate schizotipală
sau schizoidă ori ca alte tulburări psihotice (afectivă, anxioasă, demenţă sau retard
mental) şi nu constituie efectul direct al unei substanţe sau afecţiuni medicale
somatice.

Criterii diagnostice pentru tipul rezidual


Un tip de schizofrenie în care sunt prezente următoarele:
A. Absenţa delirului marcant, a halucinaţiilor, a dezorganizării vorbirii şi
comportamentului evident dezorganizat sau catatonic.
B. Există o dovadă continuă a tulburării, indicată de prezenţa simptomelor negative,
sau două sau mai multe simptome din criteriul A al schizofreniei, prezente în
formă atenuată (de exemplu, credinţe bizare şi experienţe perceptuale
neobişnuite).

5 MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ

În scopul menţinerii concepţiei unitare privind medicaţia antipsihotică şi strategiile


terapeutice din schizofrenie, am optat pentru prezentarea punctelor de vedere exprimate de
Asociaţia Română de Psihiatrie şi Psihoterapie şi de Societatea Română de Psihiatrie
Biologică şi Psihofarmacologie în Ghidul de terapie farmacologică pentru schizofrenie
(Udriştoiu & Marinescu, 2012).

5.1 Antipsihotice convenţionale/neuroleptice

54
Preparatele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul
schizofreniei şi tulburărilor psihotice. Antipsihoticele cu potenţă ridicată sau scăzută nu sunt
numai blocante stereo-neselective ale receptorilor D2, ci pot avea afinitate şi pentru receptorii
muscarinici, histarninici, alfa adrenergici şi alte sisteme de receptori.
Se consideră că efectele antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei
sistemului dopaminic, în special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor în
simptomele pozitive (deliruri, halucinaţii, tulburări de gândire, perturbări comportamentale)
derivă din studiile controlate începute în anii ‘50 şi din experienţa clinică de până acum.
Antipsihoticele convenţionale scurtează episoadele psihotice, dar eficacitatea lor este
mai mică în simptomele negative şi afective, ca şi în prevenirea recăderilor. De fapt, pot chiar
agrava simptomele negative sau afective şi accentua deficitul cognitiv. Prevalenţa ridicată a
efectelor secundare limitează utilizarea lor şi influenţează negativ complianţa. Rata înaltă a
recidivelor în urma tratamentelor cu neuroleptice subliniază potenţialul disconectiv,
neurostructural, cu creşterea importantă a costurilor prin internări repetate şi rezistenţă
terapeutică.

Tabelul 4. Antipsihotice convenţionale (neuroleptice)


DCI Condiţionare Doze uzuale
Chlorpromazinum Fiole 5 mg/ml, fiolă de 5 ml 75-150 mg/zi, creştere gradată
Levomepromazinum Comprimate 25 mg 25-100 mg/zi
Fiole 25 mg
Haloperidolum Comprimate 5 mg Până la 30 mg/zi (cazuri severe)
Fiole 5 mg Doza de întreţinere: 5-10 mg/zi
Soluţie orală 0,2%, flacon 10 ml
Zuclopenthixolum Comprimate film. 10, 25 mg 20-150 mg/zi
Soluţie orală, soluţie 20 mg/ml Întreţinere: 20-40 mg/zi
Clopentixolum Comprimate filmate 10, 25 mg
Soluţie orală 20 mg/ml
Fiole 50 mg

Tabelul 5. Neuroleptice cu acţiune prelungită


DCI Condiţionare Doze uzuale
Flupentixolum Fiole 20 mg 20-40 mg/2 săptămâni

55
Clopentixolum Fiole 200 mg 200 mg/săptămână
Haloperidolum Fiole 50 mg 50 mg/3-4 săptămâni
decanoat

Tabelul 6. Rata recăderilor după primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenţionale
Autori Durata de follow-up (ani) Procentaj recăderi
Kane et al. (1982) 3,5 69%
Rabiner et al. (1986) 1 29%
Crow et al. (1986) 2 55%
Prudo şi Blum (1987) 5 80%
McCreadie et al. (1988, 1992) 5 70%
Rajkumar şi Thara (1989) 3 59%
Robinson et al. (1999) 5 82%

Efecte adverse ale neurolepticelor


 manifestări extrapiramidale – direct proporţionale cu blocarea D2:
 precoce – reacţiile distonice
 timpurii – parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie/disforie
 tardive – diskinezia tardivă.
Notă: Apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu
o substanţă antipsihotică poate constitui un important marker spre evoluţia de tip
neurodegenerativ şi rezistenţă terapeutică.
 manifestări anticolinergice – direct proporţionale cu blocarea M1 (efect
antimuscarinic):
 centrale – accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic, cu
manifestări confuzionale în condiţii de discontinuitate;
 periferice – greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii
intraoculare – pseudoglaucom;
 hipotensiune ortostatică – direct proporţională cu blocarea alpha2 NA:
 hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;
 hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal, cu
accentuarea simptomatologiei negative şi risc lezional.

56
Notă: Hipotensiunea ortostatică, acompaniată de sincopă, poate determina accidente
traumatice prin cădere, predominant craniocerebrale, cu consecinţe majore.
 cardiotoxicitate:
 creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită
(Abdelmawla & Mitchell, 2006).
 hiperprolactinemie – prin blocarea excesivă a receptorilor D2 de la nivelul zonei
tubero-infundibulare, tradusă prin galactoree, risc pentru cancerul de sân,
amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc
cardiovascular.
Notă: Nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de
timp, a putut fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi cu creşterea
agresivităţii.
 sedare excesivă – blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1 scade
semnificativ complianţa, poate masca comorbidităţi somatice şi agrava simptomele
de tip negativ şi cognitiv.
Alte efecte adverse: creştere în greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip 2,
retinită pigmentară, fotodermatoză, sindrom neuroleptic malign.

5.2 Antipsihotice de generaţia a doua (atipice, novel, SDA)


Generalităţi
Antipsihoticele de generaţia a doua constituie un grup heterogen de medicamente. Pe
scurt, sunt descrise ca antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult mai bine tolerate decât
antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS (Pierre, 2005).
Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, fiind introdusă în anii ‘60 şi ’70, urmată apoi de
risperidonă, olanzapină, amisulprid, quetiapină, aripiprazol, ziprasidonă, paliperidonă şi
sertindol.
Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D2 postsinaptici, ele diferă
prin capacitatea de a ţinti o multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au
afinităţi foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea lor faţă de receptorii serotoninici, ocuparea
selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 şi D3 în aria mezolimbică
(blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţători.
Metaanaliza lui Davis (2003) şi studiul „CATIE” (Lieberman, 2005) au demonstrat eficacitatea
superioară asupra cogniţiei şi simptomelor negative a antipsihoticelor novel.

57
Clasificare
 antagonişti selectivi ai dopaminei D2/D3 – amisulprid;
 agonişti de serotonină/ dopamină/ alfa-l – risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă,
sertindol;
 cu acţiune multireceptorală (multi-acting receptor targeting antipsychotics,
MARTA) – clozapină, olanzapină, quetiapină;
 agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici – aripiprazol.
Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare orală lichide (risperidonă soluţie
orală), tablete cu dizolvare rapidă (olanzapină), preparate pentru administrarea acută
intramusculară (olanzapină, aripiprazol, ziprasidonă) şi formulări injectabile cu eliberare
prelungită (risperidonă, olanzapină, aripiprazol, paliperidonă). Eficacitatea terapeutică în
simptomele pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung
şi la pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.

Amisulprid
Este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D2/D3 pre- şi
postsinaptici în mod dependent de doză. În studiile controlate la pacienţi cu episod acut,
amisulpridul a avut o eficacitate similară celei a antipsihoticelor convenţionale asupra
simptomelor pozitive, dar net superioară asupra simptomelor negative şi depresive, incluzând
tendinţele suicidare.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactină; incidenţa EPS este mai mică decât în
cazul antipsihoticelor convenţionale. Au mai fost observate insomnie, anxietate, creştere în
greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

Aripiprazol
Exercită o acţiune combinată de agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici
D2 şi serotoninergici 5HT1A şi de antagonist al receptorilor serotoninergici 5HT2A. S-au
constatat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi
proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro,
aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3,
receptorii serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii
dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, receptorii alfa-1 adrenergici şi receptorii
histaminergici H1. Datorită proprietăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial),

58
aripiprazolul îmbunătăţeşte semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru
hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune
pe simptomatologia pozitivă şi negativă.
Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor
extrapiramidale şi hiperprolactinemie, nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, nu
creşte nivelul glucozei libere, având un risc practic nul de inducţie a diabetului zaharat.
Molecula prezintă şi forma cu administrare injectabilă intramuscular (7,5 mg/ml),
indicată pentru controlul rapid al stării de agitaţie sau al comportamentului deviant la adulţii
cu diagnosticul de schizofrenie, şi forma injectabilă cu acţiune prelungită (flacon care conţine
aripiprazol 300 mg sau 400 mg, iar după reconstituire fiecare ml de suspensie conţine
aripiprazol 200 mg), indicată pentru tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţii
adulţi stabilizaţi cu aripiprazol oral.

Clozapină
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de generaţia a doua, cu eficacitate şi
efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, cu un raport
foarte ridicat de afinitate 5HT2-D2, demonstrându-se experimental că serotonina şi dopamina
participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal prin intermediul receptorilor
5HT2-D2 (Matz, 1990; Godhout, 1991). De altfel, caracteristice clozapinei sunt spectrul larg
al acţiunii blocante exercitată asupra receptorilor D2 varianţi (receptorii D3/D4)
corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical ale ariei A10, o înaltă afinitate
pentru receptorii D4 şi o extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei
negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune
anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.
Clozapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de antipsihoticele convenţionale la
pacienţii rezistenţi la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenţii parţiali a fost
comparabilă cu cea a altor antipsihotice de generaţia a doua, risperidona şi olanzapina. S-a
constatat, de asemenea, eficienţă în reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive.
Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie a agranulocitozei, potenţial
letală. Necesitatea de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen
limitează utilizarea acestui medicament în prima linie. Printre alte efecte secundare se numără
sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea accentuată în greutate
şi anormalităţi ale nivelului glucozei şi lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru

59
sindrom metabolic). Se asociază rar cu miocardită letală, dar în prezenţa suspiciunii de
miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.

Loxapină
Loxapina este un antipsihotic cu poziţie intermediară între neuroleptice şi substanţele
antipsihotice atipice, având o acţiune blocantă atât la nivelul receptorilor de tip 5HT, cât şi
DA, care prezintă actual o formă de administrare particulară (pulbere unidoză de inhalat, 4,5
mg, respectiv 9,1 mg). Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agitaţiei uşoare
până la moderate la pacienţii adulţi cu schizofrenie, în doză iniţială recomandată de 9,1 mg,
iar în cazul în care este necesară o a doua doză, aceasta poate fi administrată după 2 ore. Nu
trebuie administrate mai mult de două doze. După obţinerea controlului simptomelor agitaţiei
acute, se va trece la administrarea terapiei antipsihotice conform managementului terapeutic
medicamentos individualizat cazului respectiv.
Preparatul trebuie administrat numai în mediu spitalicesc, sub supraveghere, existând
riscul instalării bronhospasmului, efect secundar întâlnit mai rar la pacienţii cu schizofrenie şi
agitaţie psihomotorie şi frecvent la schizofrenii cu antecedente de astm bronşic sau BPOC. În
cazul apariţiei bronhospasmului, acesta trebuie tratat cu bronhodilatator beta-agonist cu
acţiune de scurtă durată, iar antipsihoticul nu trebuie readministrat. Din aceste motive,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie în prima oră după fiecare doză, pentru semne şi
simptome de bronhospasm.
Este contraindicată utilizarea preparatului în alte circumstanţe etiopatogenice ale
agitaţiei psihomotorii sau la persoane vârstnice.

Olanzapină
Olanzapina are acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6,
5HT7, H1, M1 şi alpha-2. Are o capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D2,
exercitând un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte
extrapiramidale fiind minimizat datorită selectivităţii înalte de blocare a receptorilor 5HT2 de
la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6 şi 5HT7
îi conferă o acţiune procognitivă. Olanzapina a fost superioară haloperidolului în simptomele
negative, afective (anxietate/depresie) şi cognitive, la pacienţii cu exacerbare acută a
schizofreniei. La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficientă precum
clozapina şi superioară haloperidolului.
60
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale, se asociază cu sedare excesivă,
creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi, posibil, cu creşterea
reversibilă a enzimelor hepatice, motive pentru care necesită monitorizare, conform
standardelor de bună practică medicală.

Paliperidonă
Este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, se leagă puternic de receptorii
serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2, blochează receptorii adrenergici alfa 1 şi, într-o
măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi cei adrenergici alfa 2, fără a avea acţiune
anticolinergică.
Antagonismul serotoninergic central dominant reduce tendinţa paliperidonei de a
determina reacţii adverse extrapiramidale. Medicamentul păstrează profilul de eficacitate al
risperidonei, în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Eficacitatea produsului este
susţinută de numeroase studii multicentrice, dublu-orb, controlate placebo, conduse de echipe
redutabile (Kane et al., 2006; Davidson et al., 2006; Kramer et al. 2007; Tzimos et al., 2006),
principalele indicaţii fiind tulburarea psihotică acută, schizofrenia şi tulburarea
schizoafectivă. Paliperidona poate induce creştere limitată în greutate (aproximativ 6%) şi
incidenţă scăzută a EPS.
Paliperidona se prezintă şi sub forma injectabilă cu acţiune prelungită (palmitat de
paliperidonă - suspensie injectabilă cu eliberare prelungită, echivalent cu paliperidonă 25 mg,
50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg), indicată în tratamentul de întreţinere al schizofreniei la
pacienţii adulţi stabilizaţi cu paliperidonă sau risperidonă.

Quetiapină
Are acţiune antagonistă pe receptorii dopaminici (D2 şi D2 varianţi – D3, D4, D1),
serotoninici (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi noradrenergici (alpha-1 şi alpha-2).
Quetiapina este un antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1 şi slab pentru
receptorii anticolinergici muscarinici. O calitate farmacologică particulară a quetiapinei este
capacitatea redusă de blocare a receptorilor de tip D2 comparativ cu toate celelalte
antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate
farmacologică ce determină risc minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a
creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET (Kapur, 2001). Medicamentul prezintă
eficacitate în exacerbarea acută a schizofreniei, în simptomatologia depresivă, precum şi
asupra simptomelor negative şi cognitive. Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeală
61
şi hipotensiune, tahicardie, creştere în greutate şi creştere tranzitorie a enzimelor hepatice.
Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar
profilul efectelor adverse o recomandă ca soluţie de schimb în prezenţa hiperprolactinemiei şi
a manifestărilor extrapiramidale.

Quetiapina XR
Există argumente psihofarmacologice şi clinice care susţin că cele două forme
farmaceutice ale quetiapinei – respectiv quetiapina cu eliberare imediată (Quetiapina IR) şi
quetiapina cu eliberare prelungită (Quetiapina XR) – nu sunt asimilabile.
Efectul central asupra receptorilor dopaminici de tip D2: quetiapina XR realizează o
ocupare constantă pe parcursul unei zile şi poate fi administrată o singură dată pe zi (Nord,
Farde, 2011). Profilul psihofarmacologic de binding pentru receptorii D2 este diferit,
confirmând faptul că cele două forme de prezentare sunt, de fapt, medicamente cu acţiune
farmacologică diferenţiată, fapt confirmat şi de atingerea nivelului plasmatic şi de instalarea
efectului terapeutic diferenţiat între cele două preparate: 2-3 zile pentru Quetiapina XR şi 7 zile
numai pentru titrarea Quetiapinei IR.
Quetiapina XR generează o cantitate mai mare de norquetiapină (metabolitul activ) cu
peak plasmatic constant, spre deosebire de Quetiapina IR. Pe lângă efectele asupra
receptorilor D2 şi asupra sistemului serotoninergic, norquetiapina acţionează şi ca blocant al
transporterilor pentru noradrenalină, ceea ce aduce importante beneficii pentru deficitul
cognitiv şi simptomatologia negativă din schizofrenie.
Din punct de vedere clinic, există categorii de pacienţi cu risc înalt de decompensare
la trecerea de la Quetiapină XR la Quetiapină IR: pacienţi cu schizofrenie şi tulburare
afectivă bipolară stabilizaţi cu Quetiapină XR, pacienţi spitalizaţi cu schizofrenie ce necesită
atingerea rapidă a dozei terapeutice (600-1000 mg) pentru control al simptomelor specifice şi
ale celor discomportamentale auto- şi heteroagresive.

Risperidonă
Este un antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate ridicată pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. De asemenea, se leagă de receptorii alfa 1-
adrenergici şi mai puţin de receptorii H1-histaminergici şi alfa 2-adrenergici, fără afinitate
pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un potent antagonist D2, considerat a
îmbunătăţi simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice,
induce mai puţin depresia activităţii motorii şi catalepsia. Antagonismul central echilibrat al
62
serotoninei şi al dopaminei poate reduce incidenţa efectelor secundare extrapiramidale şi
extinde activitatea terapeutică asupra simptomelor negative şi afective ale schizofreniei.
Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice
ale prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidonă, cu toate că EPS au fost constatate ca fiind
comparabile cu placebo la o doză sub cea de 6 mg pe zi. Risperidona poate induce insomnie,
creştere moderată în greutate şi hipotensiune.
Notă: Preparatul injectabil cu eliberare prelungită atinge nivelul farmacologic de
acţiune începând din ziua 20-22 de la administrare (Chue, 2003), motiv pentru care acest
interval va fi acoperit de administrarea per os.

Sertindol
Are efect inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbică şi
efect de echilibrare prin inhibiţia receptorilor centrali dopaminergici D2 şi serotoninergici
5HT2, ca şi a receptorilor α1-adrenergici.
Sertindolul acţionează complex asupra simptomelor pozitive, negative, discognitive,
ameliorând defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de
primă alegere în schizofrenia cu rezistenţă terapeutică.
Produsul nu are efecte anticolinergice, nu influenţează prolactina, prezintă risc scăzut
de efecte extrapiramidale şi de sindrom metabolic. Are acţiune procognitivă recunoscută şi nu
produce sedare excesivă. De asemenea, nu determină sindrom metabolic, dar prezintă risc de
prelungire a intervalului QT.

Ziprasidonă
Este antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi pe receptorii serotoninergici de tip
5HT2A şi 5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină
şi noradrenalină este datorată efectului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici
alpha-1, proprietăţi particulare ce pot conferi medicamentului şi efect antidepresiv. Nu are
acţiune antimuscarinică (efect procognitiv), având efect minim pe receptorii histaminici, fără
sedare excesivă.
Ziprasidona a manifestat o bună eficacitate în studiile controlate la pacienţii cu
tulburare schizoafectiva şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette. Este bine tolerată, în
special datorită frecvenţei joase a EPS şi absenţei creşterii în greutate. Au mai fost raportate
greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală. Trebuie monitorizat intervalul QTc.

63
Notă: Administrarea orală în timpul alimentaţiei creşte semnificativ nivelurile
plasmatice ale preparatului.

Tabelul 7. Antipsihoticele atipice


Doză
DCI Prezentare Acţiune
(mg)
Comprimate de 50, 100, 200
Amisulpridum 200-800 D2/D3
sau 400 mg
Comprimate de 5, 10, 15, 30 mg
5-HT2 antagonist şi modulator
Aripiprazolum Flacon soluţie 1,3 ml (7,5 20-30
al transmisiei dopaminergice
mg/ml) (i.m.)
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2,
Clozapinum Tablete de 25 sau 100 mg 200-600
5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4
Comprimate 5, 10 mg,
Flacon 10 mg pulbere (IM) Antagonist D1/D2/D4/5-
Olanzapinum 10-20
Comprimate de 5, 10, 15, 20 mg HT2C/M3/M4
(orodispersabile)
Metabolit activ al
Comprimate cu eliberare
Paliperidonum 3-12 risperidonum, cu aceleaşi
prelungită, de 3, 6, 9, sau 12 mg
proprietăţi farmacologice
D2/5-HT2 moderat α-2
Quetiapinum Tablete de 25, 100 sau 200 mg 300-800
antagonist
Tablete de 1, 2, 3, 4 mg
Puternic antagonist 5-HT2/D2
Risperidonum Flacon soluţie orală de 30 ml, 3-6
(parţial)
100 ml (1 mg/1 ml)
Blocant al receptorilor D2,
Comprimate filmate de 4, 12, 5HT2 mezencefalici, acţiune
Sertindolum 4-20
16 sau 20 mg pe receptorii α1, fără acţiune
anticolinergică
Capsule de 20, 40, 60, 80 mg
Ziprasidonum 80-160 5-HT2/D2 antagonist
Flacon 20 mg/ml liofilizat (IM)

64
Tabelul 8. Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungită
DCI/Comercial Prezentare Doză (mg) Acţiune
210 mg/2 săpt.
Olanzapinum 210 mg pulbere şi 300 mg/2 săpt. Antagonist D1/D2/D4/5-
(Zyp-Adhera) solvent 405 mg 4 săpt. HT2C/M3/M4
300 mg/4 săpt.
Risperidonum
Flacon 25 mg, Puternic antagonist 5-HT2/D2
(Rispolept 25-50 mg/2 săpt.
37,5 mg şi 50 mg (parţial)
Consta)
Flacon 300 mg,
respectiv 400 mg Agonism parţial faţă de
Aripiprazolum aripiprazol, iar Doza iniţială şi receptorii dopaminei D2 şi
(Abilify după reconstituire, doza de întreţinere: serotoninei 5-HT1A şi de
Maintena) fiecare ml de 400 mg antagonism faţă de receptorii
suspensie conţine serotoninei 5-HT2A
aripiprazol 200 mg
Seringă 150 mg în ziua Paliperidona se leagă puternic
preumplută care întâi de tratament şi de receptorii serotoninergici
conţine palmitat de o doză de 100 mg o 5-HT2 şi dopaminergici D2 şi
Paliperidonum paliperidonă, săptămână mai blochează receptorii
(Xeplion) echivalent cu târziu (ziua a opta). adrenergici alfa-1 şi, într-o
paliperidonă 25 Doza lunară de măsură mai mică, receptorii
mg, 50 mg, 75 mg, întreţinere histaminergici H1 şi cei
100 mg, 150 mg recomandată:75 mg adrenergici alfa-2.

65
Tabelul 9. Schema dozelor recomandate la trecerea de la tratamentul cu olanzapină per os
la tratamentul cu formă injectabilă cu acţiunea prelungită
Doza ţintă de
Doza iniţială recomandată de Doza de întreţinere după 2 luni
olanzapină
Zypadhera de tratament cu Zypadhera
administrată oral
10 mg/zi 210 mg/2 săptămâni sau 405 150 mg/2 săptămâni sau 300 mg/4
mg/4 săptămâni săptămâni
15 mg/zi 300 mg/2 săptămâni 210 mg/2 săptămâni sau 405 mg/4
săptămâni
20 mg/zi 300 mg/2 săptămâni 300 mg/2 săptămâni

Tabelul 10. Antipsihotice atipice orale cu acţiune prelungită


DCI Prezentare Doză Acţiune
Comprimate cu eliberare D2/5-HT2 şi moderat α-
200-1000
Quetiapinum XR prelungită, de 50, 150, 200, 2 antagonist
mg/zi
300 sau 400 mg

Antipsihoticele de generaţia a doua (atipice) constituie medicaţia de primă alegere


pentru toate etapele evolutive, cu sau fără disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate
antipsihoticelor din prima generaţie pe toată gama de simptome şi sindroame, cu risc minim
de inducere a efectelor secundare, ce pot fi markeri ai evoluţiei nefavorabile (simptome
extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificări cardiovasculare).

Strategia farmacoterapeutică în schizofrenie


Populaţia-ţintă
Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în ICD 10 şi a principiilor psihiatriei
biologice, am identificat 4 clustere de pacienţi, relevante în abordarea terapeutică diferenţiată,
cu aplicarea a două principii de bună practică medicală:
I. Principiul neuroprotecţiei şi conservării cognitive:
 Perioada de debut include manifestările prodromale, primul episod de boală şi 1-2
ani de la debutul clinic.
 Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar
important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau
paraclinic.

66
II. Principiul limitării consecinţelor evoluţiei de tip defectual:
 Forma cu simptomatologie predominant pozitivă, fără deficit cognitiv semnificativ
şi simptome afective sau elemente lezionale.
 Forme cronice, reziduale.
Obiective generale
 reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive şi afective;
 obţinerea remisiunii;
 prevenirea recăderilor;
 tolerabilitatea şi siguranţa, cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice;
 asigurarea neuroprotecţiei, cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea
modificărilor structurale cerebrale.
A. Primul episod psihotic

Evidenţele psihofarmacologice privind eficacitatea şi tolerabilitatea sunt net în


favoarea antipsihoticelor din a doua generaţie, care scad semnificativ costurile îngrijirilor pe
termen mediu şi lung, reduc perioada şi numărul recăderilor şi ameliorează semnificativ
calitatea vieţii pacienţilor. În plus, antipsihoticele din a doua generaţie au modificat pozitiv
capacitatea de răspuns terapeutic, influenţând simptomele pozitive, negative, depresive,
ameliorând cogniţia şi menţinând neuroprotecţia. Acestea cresc semnificativ complianţa şi
aderenţa la tratament, favorizând alianţa terapeutică şi îmbunătăţind semnificativ evoluţia şi
prognosticul bolii, în condiţiile tratamentului precoce cu aceste substanţe încă de la primul
episod psihotic.
Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulpridul, olanzapina, risperidona,
quetiapina, ziprasidona, aripiprazolul şi paliperidona. Existenţa formelor injectabile permite
abordarea cu aceste antipsihotice a condiţiilor de urgenţă (agitaţie psihomotorie majoră,
comportament disruptiv, agresivitate) – olanzapină, aripiprazol, ziprasidonă.
Utilizarea antipsihoticelor din prima generaţie în primele episoade de boală amplifică
semnificativ riscul efectelor secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardivă,
parkinsonism, evoluţie pseudodemenţială), reduce complianţa şi afectează negativ
prognosticul pe termen mediu şi lung.
B. Episodul acut de schizofrenie

Decizia de a institui orice tratament trebuie să fie precedată de o evaluare amănunţită


a pacientului. Examinarea trebuie să includă evaluarea riscului de comportament hetero- sau
autoagresiv şi consecinţele previzibile ale întârzierii tratamentului. Dat fiind că nu există teste

67
definitive pentru tulburările psihotice acute, diagnosticul trebuie să se bazeze pe evaluarea
comprehensivă a istoricului, simptomelor şi semnelor clinice. Este justificat ca în unele cazuri
să se înceapă tratamentul farmacologic chiar dacă nu a fost făcută o categorializare
diagnostică specifică. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a
reduce riscul de suicid sau de acte violente, de a evita consecinţele sociale devastatoare ale
schizofreniei în termenii rejecţiei de către comunitate şi reintegrarea dificilă ulterioară.
Recent, a apărut o controversă majoră însoţită de dileme etice în legătură cu
propunerile de a introduce tratamentul atunci când sunt prezente semne ale stărilor
prodromale ale tulburărilor psihotice – cu alte cuvinte, înainte de debutul diagnosticabil al
bolii. Deoarece suportul ştiinţific al acestei proceduri rămâne echivoc, tratamentul
antipsihotic nu trebuie iniţiat decât în prezenţa simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea în secţii de spital, într-un spital de zi, un
centru de criză, o locuinţă comunitară sau managementul în facilităţi ambulatorii) depinde de
severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaţiei şi sprijinului social al
pacientului, de nevoia de terapie specifică, de disponibilitatea diferitelor opţiuni terapeutice
în diferite medii, de cooperarea şi preferinţele pacientului şi de caracteristicile serviciilor de
sănătate. De regulă, cadrul de tratament trebuie să fie sigur pentru pacient şi pentru cei din
jur, cât mai puţin restrictiv cu putinţă, iar comunicarea şi precizarea expectaţiilor trebuie să
fie simple, clare şi coerente.

Decizia terapeutică
Pe baza principiului adecvanţei terapeutice, am stabilit trei etape:
I. Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
 cu simptome predominant pozitive;
 cu simptome predominant negative;
 cu simptome mixte.
II. Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate
 schizofrenie fără modificări structurale cerebrale, cu conectivitate conservată;
 schizofrenie cu modificări structurale cerebrale, cu disconectivitate primară.
III. Opţiunea terapeutică
În schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate înaltă:
amisulpridul, risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazolul, paliperidona.
Când situaţia clinică impune, se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei şi
aripiprazolului.
68
Notă: La pacienţii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenţionale (haloperidol,
clopixol, fluanxol) este restrânsă la cei cu toleranţă bună şi absenţa cvasicompletă a
elementelor deficitare cognitive. Chiar şi în aceste condiţii, apariţia EPS impune trecerea la un
antipsihotic atipic, de preferinţă olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidona.
Notă: La pacienţii cu agitaţie psihomotorie şi necomplianţă terapeutică, se recomandă
efectuarea sedării prin utilizarea loxapinei în formă de pulbere unidoză de inhalat,
respectându-se normele de monitorizare, prevenţie şi tratament al bronhospasmului.
În schizofrenia cu simptome predominant negative, utilizarea antipsihoticelor atipice
reprezintă o indicaţie majoră, fiind recunoscută lipsa de eficacitate a antipsihoticelor
convenţionale (neuroleptice).
În schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie, de asemenea,
prima linie.
Notă: Apariţia efectelor adverse, chiar în condiţiile medicaţiei atipice, impune schimbarea
medicamentului, sugerându-se următoarele variante:
 EPS – trecere la quetiapină, olanzapină sau aripiprazol;
 Prolactinemie – trecere la quetiapină sau aripiprazol;
 Sindrom metabolic – trecere la ziprasidonă, aripiprazol sau paliperidonă;
 Prelungirea intervalului QT – trecere la aripiprazol sau amisulprid;
 Sedarea excesivă – trecerea la ziprasidonă, aripiprazol, risperidonă sau paliperidonă;
 Comportament disruptiv, agresiv – trecere la quetiapină sau, la pacienţii
necomplianţi, pe risperidonă cu acţiune prelungită 50 mg/2 săptămâni (Pecenak,
2008; Peuskens, 2008);
 Comportament autolitic recurent – trecere la olanzapină sau clozapină;
 Efecte adverse la tratamentul cu risperidonă – trecerea la paliperidonă reduce
semnificativ riscul acestora.
Factorii neurobiologici şi neurobiochimici aduc în discuţie prezenţa unor sindroame
specifice a căror responsivitate la substanţele antipsihotice (AP) este diferită.

Tabelul 11. Acţiunea AP asupra principalelor sindroame


Simptome AP convenţional AP atipic
Pozitive +++ +++
Negative +- +++
Disfuncţionalităţi cognitive - ++

69
Depresive +- ++
Agitaţie psihomotorie +++ +++
Inhibiţie psihomotorie + ++

C. Perioada de stabilizare/întreţinere
Se recomandă utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea
mai bună în episodul acut, în condiţii de toleranţă şi lipsă de efecte adverse, cu menţinerea
eficacităţii pe toată gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive şi cognitive.
Scopurile tratamentului prelungit sunt de a se asigura că nivelul de funcţionare şi calitatea
vieţii pacientului se menţin şi se ameliorează, în timp ce simptomele sunt controlate, iar
efectele secundare sunt evitate.
În cazul apariţiei unor simptome noi – de exemplu, simptome negative sau depresive –
poate fi luată în considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. După
primul episod de boală, de obicei se recomandă o perioadă de 12-24 de luni de tratament de
menţinere. La pacienţii cu episoade multiple, perioada de întreţinere este mai lungă; în astfel
de cazuri se recomandă să se continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani
după dispariţia simptomelor psihotice.
Aderenţa şi complianţa la tratament pot fi semnificativ îmbunătăţite prin utilizarea
antipsihoticelor atipice cu acţiune prelungită injectabile (risperidonă, olanzapină, aripiprazol,
paliperidonă) sau cu administrare orală (quetiapină XR). Antipsihoticele atipice injectabile cu
acţiune prelungită conservă eficacitatea produsului oral, cu scăderea semnificativă a riscului
apariţiei efectelor adverse.
Notă: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol,
flufenazină) este limitată pentru cazurile cu evoluţie prelungită (episoade multiple,
comportament disruptiv, tratamente prelungite cu antipsihotice convenţionale -
neuroleptice), fiind considerată depăşită etapa etiopatogenică. Pentru aceste cazuri este
necesară augmentarea îngrijirilor cu caracter psihosocial.

D. Răspuns insuficient – rezistenţă terapeutică


Una din problemele managementului tulburărilor psihotice este numărul mare de
pacienţi care răspund slab sau parţial la tratamentul antipsihotic. Recomandările cu privire la
durata administrării unui anumit tratament se întind de la 2-4 săptămâni la câteva luni. Unii
autori sugerează că absenţa oricărei descreşteri a severităţii simptomelor în primele două

70
săptămâni de tratament indică faptul că starea pacientului nu se va ameliora. Un răspuns
întârziat se poate aştepta în recăderile bolii la pacienţii cu evoluţie cronică a schizofreniei sau
atunci când există un istoric de răspuns nesatisfăcător la tratament. Principalele antipsihotice
atipice recomandate în schizofrenia rezistentă sunt clozapina şi sertindolul. Neurolepticele
prescrise în formele rezistente de boală cresc riscul de apariţie a efectelor adverse severe, de
tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive şi morţii subite.
Terapiile eroice susţinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite în situaţii
excepţionale, fiind instituite numai în condiţii de spital (Taylor, 1999), însoţite de măsuri
speciale de monitorizare:
 asocierea antipsihoticelor de generaţia a doua cu SSRI sau nefazodonă (riscuri
crescute de sindrom serotoninergic);
 asociere clozapină + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
 asocieri între două sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenţare şi
însumare a efectelor adverse);
 asocieri între antipsihotice convenţionale şi cele atipice, care nu şi-au dovedit
eficacitatea (riscul de diskinezie tardivă şi moarte subită).

E. Efecte adverse ale antipsihoticelor – monitorizare


Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de AP atipice, nu se
va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator
de scădere a neuroprotecţiei. Având în vedere şi riscul accentuării deteriorării cognitive prin
medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariţia EPS la un pacient cu schizofrenie
trebuie să determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapină,
aripiprazol, quetiapină) (Stanniland şi Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariţia akatisiei poate fi
tratată pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadină,
cu indicaţia majoră de schimbare a antipsihoticului. În caz de hiperprolactinemie, se trece la
un AP atipic, cu risc minim de creştere a prolactinemiei – quetiapină, aripiprazol, olanzapină
(Turone, 2002). La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi
gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi clonazepam, apoi tratament de elecţie cu
clozapină (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea tratamentului antipsihotic, monitorizare
într-o secţie de terapie intensivă şi ulterior reluarea terapiei cu un agent cu capacitate mică de
blocare a receptorilor D2 (clozapină, olanzapină sau quetiapină) (Lemmens, 1999).

71
În cazul în care pacientul nu-şi poate controla creşterea în greutate sau prezintă
intoleranţă la glucoză, se poate trece la aripiprazol sau ziprasidonă (medicamente cu risc
nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice).
Notă: Manifestările convulsive pot apărea la o treime din cazurile tratate cu
clozapină, iar discrazia sanguină, la 0,2-0,6% din pacienţii sub tratament cu clozapină.
Prevenţia efectelor adverse va fi realizată prin selecţia corectă a cazurilor,
individualizarea tratamentului, monitorizare specifică şi schimbarea terapiei, în condiţiile
apariţiei sau persistenţei riscurilor determinate de efectul advers.

Tabelul 12. Efectele adverse ale AP


Efecte adverse AP convenţional AP atipic
Simptome extrapiramidale +++ +
Hiperprolactinemie ++ +
Diskinezie tardivă +++ +-
Hipotensiune ortostatică ++ +-
Prelungirea intervalului QT +++ +-
Sindrom metabolic + ++
Crize comiţiale + +
Diabet zaharat + +
Moarte subită ++ +
Sindrom neuroleptic malign +++ +-
Sindrom serotoninergic* +- +
Deteriorare cognitivă ++ +-
* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive
serotoninergice

72
Tabelul 13. AP atipice şi disfuncţiile metabolice
Modificarea profilului
Antipsihotic Creştere în greutate Risc de diabet
lipidic
Clozapină +++ + +
Olanzapină +++ + +
Risperidonă ++ D D
Quetiapină ++ D D
Aripiprazol +/– – –
Ziprasidonă +/– – –
Paliperidona +/– – –
D= rezultate contradictorii

Tabelul 14. Monitorizarea tratamentului cu AP atipice


4 8 12
Iniţiere Trimestrial Anual Cincinal
săpt. săpt. săpt.
Istoricul personal/ X X
familial
Greutate (BMI) X X X X X
Circumferinţa X X
abdominală
Tensiunea arterială X X X
Profilul glucidic X X X
rapid
Profilul lipidic rapid X X X
(După Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and
Diabetes – American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American
Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of
Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Progresele realizate în tratamentul farmacologic al psihozelor impun în prezent faptul


că schizofrenia este o afecţiune care poate răspunde la terapie, în condiţiile unui management
corespunzător. Sunt necesare programe care ajută pacienţii să îşi dezvolte abilităţile
relaţionale, să se reintegreze în viaţa socială, să înţeleagă boala şi impactul acesteia, să
realizeze o recuperare funcţională.

73
Rezultatele studiilor controlate arată că eficacitatea antipsihoticelor de a doua
generaţie în tratamentul simptomelor pozitive este similară sau în unele cazuri superioară
celei a antipsihoticelor convenţionale (neuroleptice). Eficacitatea medicamentelor
antipsihotice de a doua generaţie în prevenirea recăderilor pe termen mediu este superioară
celei a medicamentelor convenţionale, în special pentru simptomele negative, afective şi
cognitive.
Antipsihoticele de a doua generaţie sunt în general mai bine tolerate, cu efecte
secundare mai puţin frecvente şi mai puţin severe şi cu o complianţă mai bună decât
neurolepticele tradiţionale.
Disponibilitatea formulărilor i.m. cu acţiune rapidă ale olanzapinei, ziprasidonei şi
aripiprazolului amplifică oportunităţile de intervenţie în fazele acute, iar formulările cu
acţiune prelungită ameliorează eficacitatea tratamentului de întreţinere, în condiţii de
siguranţă net superioare.
Deşi preţurile de achiziţie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaţie reduc
ratele de recădere şi de respitalizare, cu scăderea costurilor pe termen mediu şi lung şi cu
ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor. Datorită eficacităţii, profilului de siguranţă favorabil,
complianţei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opţiunea de prima linie pentru toţi
pacienţii cu un prim episod psihotic şi cel puţin pentru primii 10 ani de evoluţie.
Este important să notăm că există un mare grad de variabilitate interindividuală în
termenii răspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rămâne să selecteze
medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit la momentul potrivit, respectând întotdeauna
principiul managementului individual.
Notă: Pentru alte tulburări psihotice, se va aplica strategia stabilită pentru primul
episod psihotic şi pentru episodul psihotic din schizofrenie, adaptată severităţii clinice.

6 FACTORI SOCIALI DE RISC ÎN SCHIZOFRENIE

Determinismul geografic, economic şi mai ales cel sociocultural al definirii,


înţelegerii şi chiar al manifestării bolilor psihice a constituit terenul fertil al implicării
sociologiei în psihiatrie, chiar dacă iniţial această implicare s-a manifestat de pe poziţii
contrare. Spre exemplu, conceptul de tulburare psihică (mental illness) a constituit subiect de
dispută asupra modalităţii în care a apărut, fiind văzut drept o simplă construcţie socială

74
justificativă pentru instituţiile psihiatrice (Scheff, 1999) şi care a oferit, ulterior, „muniţie“
curentelor antipsihiatrie, în care devenea un „mit” (Szasz, 1974).
Cauzele bolilor psihice, metodele diagnostice, diferenţele existente între distribuţia pe
sexe, categorii de vârstă, etnice sau rasiale în ceea ce priveşte incidenţa tulburărilor
psihiatrice au constituit tot atâtea subiecte de contradicţie între cele două discipline aflate în
prezent de aceeaşi parte a baricadei în susţinerea pacientului psihic. În acest sens, remarcăm
deja frecventa utilizare a unor concepte precum stigmă, (re)integrare şi sprijin social, status
social şi ocupaţional, cogniţie socială ori theory of mind în abordarea modernă a bolilor
psihice. În plus, într-o societate contemporană dominată de elementul economic al vieţii,
analiza costurilor socioeconomice ale tulburările psihiatrice, ale dizabilităţilor induse de
acestea la nivelul individului (conform raportului Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii din 2004,
alături de bolile cardiovasculare, bolile psihice sunt principalele cauze generatoare de
dizabilităţi) reprezintă una dintre preocupările majore ale organizaţiilor şi instituţiilor
implicate în sănătatea mintală, sociologia medicală regăsindu-şi terenul propice de
desfăşurare şi acţiune.
Construirea modelului complex al tulburărilor psihiatrice a trebuit astfel să ţină cont
de o serie de factori extrem de importanţi precum determinismul neurobiologic al acestora şi
influenţa modelului medical, consecinţele socioeconomice pe care le au asupra persoanelor
afectate şi specificul sociocultural al acestor persoane sau impactul pe care boala psihică îl
are asupra stării de sănătate generală a individului (Marinescu & Pîrlog, 2010).
Implicarea factorilor sociali în etiologia acestor tulburări nu este încă pe deplin
elucidată, o serie de teorii emise anterior fiind infirmate de cercetările recente, dar pot fi luate
în considerare următoarele aspecte legate de un adevărat complex vulnerabilizant psiho-
socio-cultural al schizofreniei şi tulburărilor psihotice:
 prezenţa în antecedente a evenimentelor psihotraumatice (moartea unei persoane
apropiate, pierderea statutului socioeconomic), corelate cu debutul şi proasta evoluţie
a schizofreniei;
 evenimentele psihotraumatice constituie şi un indicator al episoadelor psihotice, peste
50% dintre pacienţi prezentând un astfel de episod înaintea recăderii (Brown &
Birley, 1968), cumularea mai multor episoade moderate pe parcursul a 12 luni având
un rol mai mare în declanşarea recăderilor faţă de un singur eveniment major (Hirsch,
Bowen & Enami, 1996);

75
 nivelul înalt al psihostresului corelat cu anomaliile la nivelul sistemelor de
neurotransmisie (Falloon et al., 1996);
 receptarea de către copii a mesajelor contradictorii şi conflictuale la nivelul familiei
este factor vulnerabilizant pentru apariţia schizofreniei – modelul familiei
schizofrenigene (Bateson et al., 1956), iar exacerbarea emoţională la acelaşi nivel
(Hubert et al., 1980), dar şi inexpresivitatea emoţională sau climatul emoţional
familial negativ amplifică stresul peste limitele capacităţii de coping, declanşând
simptomatologia psihotică (Kalafi & Torabi, 1996);
 stigmatizarea consecutivă manifestărilor comportamentale asociate episoadelor
psihotice, care conduce la amplificarea ulterioară a simptomatologiei (Scheff, 1999).
Din cauza deficienţelor proceselor cognitive asociate performanţelor sociale întâlnite
în cazul pacienţilor cu tulburări psihiatrice majore (schizofrenia şi tulburările psihotice
ocupând, fără îndoială, poziţia centrală), strategiile terapeutice trebuie să includă şi o corectă
evaluare a nivelului cogniţiei sociale. Acest proces este unul mai puţin stigmatizant decât
evaluarea simptomatologiei psihotice, incluzând informaţii obţinute direct de la pacient, sub
rezerva minimalizării sau, dimpotrivă, a exagerării impactului bolii, informaţii a căror
corectitudine este, de asemenea, influenţată de nivelul cultural al pacientului şi de gradul de
înţelegere a simptomelor, care pot prezenta inconsecvenţă în timp. Nu trebuie omise ca surse
de informaţii familia sau aparţinătorii, favorizându-se parteneriatul terapeutic, precum şi
echipa terapeutică, caz în care datele colectate sunt obiective, pot fi corelate, iar contactul
frecvent cu pacientul conduce la sesizarea unor modificări subtile ale funcţionării sociale şi
ale substratului cognitiv al acesteia.
Interpretarea corectă a rezultatelor unei astfel de evaluări a performanţelor cognitive
în domeniul social poate conduce clinicianul spre o diagnosticare timpurie, însoţită de o
abordare terapeutică precoce, obţinându-se astfel remisiuni de bună calitate, un prognostic
pozitiv pe termen lung, precum şi o bună funcţionare socială, ca aspect-cheie al reinserţiei
pacientului cu tulburări psihiatrice în micro- şi macrogrupul din care face parte.
Consecinţele directe ale schizofreniei şi ale tulburărilor psihotice sunt reprezentate la
nivel socioeconomic de perioade lungi de absenţă de la locul de muncă şi de dificultăţi în
găsirea şi menţinerea unui loc de muncă, implicând costuri ridicate atât pentru persoana care
suferă de o tulburare din această categorie, cât şi pentru comunitatea din care face parte.
Afectarea statutului social şi economic al unei persoane ce suferă de schizofrenie constituie,
fără îndoială, un element ce trebuie luat în considerare în evaluarea evoluţiei pacienţilor,

76
legătura între boală şi nivelul social al pacientului fiind una cu o posibilă dublă determinare
de tipul cauză-efect (Agerbo et al., 2004).
Ipoteza cauzalităţii sociale a schizofreniei s-a bazat pe amplificarea stresului social
generat de adversitatea socială manifestată în faţa pacienţilor cu tulburări psihiatrice majore în
general şi a celor cu schizofrenie în special (Tarrant & Jones, 1999; Pîrlog, Andronic & Matei,
2009), capacitatea scăzută de coping, asociată cu o vulnerabilitate genetică, putând constitui
unul dintre elementele cu un potenţial important în declanşarea bolii (Wicks et al., 2005).
Acestor factori li s-au adăugat naşterea şi dezvoltarea în mediul urban, care presupuneau şi
apariţia conceptului de eşec social (derivă socială), concept considerat a avea, la rândul său, o
influenţă semnificativă în apariţia bolii (Selten JP, Cantor-Graae, 2005; Marcelis, Takei & van
Os, 1999).
Migraţia a fost considerată, încă de la începutul studierii cauzelor schizofreniei
(Odergard, 1932), un factor de risc major, cu o creştere a incidenţei schizofreniei de până la
3,7 ori faţă de populaţia normală, remarcându-se însă patternuri diferite ale impactului acestui
fenomen socioeconomic în funcţie de specificul etnic şi cultural al populaţiei migrante, dar şi
cel al ţării de adopţie (van Os, Castle & Takei, 1996). Influenţa fenomenului migraţiei asupra
apariţiei şi evoluţiei schizofreniei a fost contrazisă de-a lungul timpului, considerându-se că
diferenţele de ordin cultural privind percepţia şi interpretarea simptomatologiei bolii, inclusiv
la nivelul psihiatrului clinician, pot modifica în mod categoric procesul de diagnosticare şi,
implicit, datele epidemiologice. Studiile de epidemiologie comparativă între ţările de origine
şi cele de adopţie au remarcat atât diferenţe, cât şi similitudini semnificative din punct de
vedere statistic, ce vin să susţină rolul migraţiei în etiopatogenia psihosocială a schizofreniei,
populaţia din această categorie aflându-se şi în categoria de risc major a minorităţilor etnice şi
socioeconomice (Hickling, McKenzie & Mullen, 1999; King, Coker & Leavey, 1994;
Cooper, 2005).
Relaţionarea socială – atât la nivelul microgrupului familial, cât şi la cel al anturajului
şi al grupului social de apartenenţă – este, de asemenea, un element al relaţiei duale cauză-
efect între factorii sociali şi schizofrenie. Dacă anterior menţionam că disfuncţionalităţile de
ordin emoţional şi comunicaţional la nivelul familiei joacă un rol extrem de important în
etiopatogenia bolii, consecinţele acestora se numără între elementele ce conduc la
amplificarea stresului social ca factor perturbator al evoluţiei schizofreniei, generându-se, din
acest punct de vedere, un adevărat cerc vicios ce scade şansele unui prognostic favorabil pe
termen lung (Pîrlog et al., 2011). Cercetările referitoare la impactul social al schizofreniei au
relevat faptul că, în comparaţie cu populaţia generală, pacienţii suferinzi de schizofrenie
77
prezintă de şase ori mai multe şanse pentru celibat, manifestând şi o dizabilitate importantă
de a dezvolta şi menţine o relaţie pe termen lung (MacCabe, Koupil & Leon, 2009).
Un alt aspect important al implicării factorilor psihosociali în apariţia şi evoluţia
schizofreniei este reprezentat de anomaliile comportamentale premorbide din perioada
copilăriei, datele din literatura de specialitate demonstrând o corelaţie directă între
funcţionarea psihosocială defectuală în perioada copilăriei şi adolescenţei şi prezenţa
ulterioară a diagnosticului de schizofrenie (Van Os et al., 1995; Done et al., 1994).
Prezenţa acestor manifestări discomportamentale în perioada copilăriei sau
adolescenţei se asociază şi cu deteriorarea poziţiei sociale a individului, în cadrul micro- sau
macrogrupului social în care acesta evoluează, abaterea de la normele prestabilite conducând
la ostilitate şi izolare socială. Din acest punct de vedere, inabilitatea de relaţionare şi
convieţuire socială în aceste perioade de viaţă poate fi considerată manifestare timpurie a
vulnerabilităţii pentru dezvoltarea tulburărilor psihotice şi a schizofreniei la vârsta adultă
(Cannon et al., 1997). Aceste fenomene precoce, privite ca un posibil marker pentru
dezvoltarea ulterioară a schizofreniei, pot fi de origine neurodegenerativă, aceleaşi
mecanisme biologice care conduc la apariţia schizofreniei la maturitate putând fi şi cauza
tulburărilor de atenţie, a distorsiunilor perceptive sau a inabilităţilor de expresie emoţională la
vârstă tânără, afectând astfel în mod negativ funcţionarea socială a individului (Weinberger,
1987; Pîrlog, Dutescu & Andronic, 2012).
Disfuncţionalităţile sociale ale pacienţilor cu schizofrenie nu se rezumă, aşadar, doar
la perioada de evoluţie a bolii, putând fi interpretate ca elemente generate de condiţiile de
spitalizare sau de efectele medicaţiei psihotrope, studiile longitudinale remarcând o stabilitate
a acestora în timp şi, mai important, prezenţa lor în perioada prodromală, predicţionând
debutul simptomatologiei psihotice cu aproximativ 1 an (Cornblatt, 2007).
Mai mult, datele din literatura de specialitate subliniază importanţa deficitului de
funcţionare socială a pacienţilor cu schizofrenie în estimarea prognosticului bolii şi în
elaborarea strategiilor terapeutice (Kim & Han, 1997; Couture, Penn & Roberts, 2006).
Astfel, deficitul funcţional grav este menţionat ca un indicator al evoluţiei nefavorabile, fiind
asociat cu disfuncţionalităţile cognitive specifice simptomatologiei negative din schizofrenie
şi în special cu inabilităţile din domeniul cogniţiei sociale şi al theory of mind.

78
6.1 Cogniţia socială în schizofrenie. Theory of mind

Reprezintă un concept provenit din sfera socialului, a sociologiei şi psihologiei


sociale, tot mai des întâlnit în literatura de specialitate, atunci când se face referire la cauzele,
dar mai ales la efectele tulburărilor psihiatrice majore. Domeniul social al cogniţiei şi, asociat
lui, theory of mind, reprezintă două concepte complementare, specifice fiinţei umane ca parte
a unui grup şi generatoare a abilităţilor de relaţionare între membrii grupului, fiind în prezent
subiectul a numeroase studii privind impactul pe care o serie de boli psihice, precum
schizofrenia şi tulburările psihotice, boala bipolară ori depresia majoră, le au asupra evoluţiei
sociale a individului.
Cogniţia socială a suscitat un interes deosebit în cercetările multidisciplinare, însăşi
definirea acestui concept fiind un proces îndelungat şi contradictoriu, iar intricarea sa între
elementele care pot caracteriza patologia psihiatrică fiind privită cu reţinere. Într-o primă
accepţiune, cogniţia socială (cognitive miser) a făcut referire la modul în care oamenii
gândesc despre lume şi se gândesc la modul în care gândesc despre lume, precum şi la
abilitatea de a utiliza formule cognitive care înlocuiesc informaţiile de bază în procesele
decizionale (Fiske & Taylor, 1984). Ulterior, o serie întreagă de definiţii şi alocări de domenii
de cercetare au condus la o abordare complexă a acestui concept.
Astfel, cogniţia socială nu reprezintă o teorie singulară, ci mai degrabă poate fi văzută
ca o colecţie de perspective teoretice, precum percepţia socială, recunoaşterea emoţiilor,
cunoaşterea şi respectarea normelor sociale, bazate pe convingerea că procesele cognitive şi
de reprezentare sunt fundamentale pentru înţelegerea răspunsurilor fiinţei umane în context
social (Carlston & Smith, 1996).
Putem include sub această umbrelă factorii comportamentali implicaţi în procesarea
informaţiilor sociale, codarea, stocarea, reactualizarea şi organizarea informaţiilor necesare în
contextul social şi putem, de asemenea, sublinia rolul jucat de factorul emoţional în acest
context. Din punctul de vedere al psihologiei sociale, putem privi cogniţia socială ca fiind
modul de a gândi, simţi şi influenţa relaţiile interumane, în timp ce cognitiviştii au considerat-o
drept complexul de abilităţi mentale primare ce include percepţia, învăţarea şi memoria
(Pîrlog, Roman & Andronic, 2011).
Ariile majore de acţiune ale acestei abilităţi cognitive sunt reprezentate de procesele
de atribuire (identificare şi recunoaştere a expresivităţii faciale), percepţia socială (expresia şi
mişcarea privirii interlocutorului, limbajul spaţiului, expresivitatea dinamică a
interlocutorului, imitaţia), influenţa şi procesele decizionale din spectrul vieţii sociale,

79
utilizând în acest sens o serie de reprezentări mintale schematice şi asociative, precum şi
procese euristice.
Theory of mind poate fi rezumat drept mecanismul prin care individul înţelege
comportamentele proprii şi ale celor din jurul său pe baza unor credinţe, raţionamente şi
credinţe, conducând la construirea unei reacţii adecvate la intenţiile percepute ale
interlocutorului (Premack & Woodruff, 1978). Susţinut de procese psihice relativ similare
celor implicate în cogniţia socială, procesul cognitiv atribuit theory of mind – procesul de
mentalizare (mentalizing) – include elemente primare, precum decodarea expresiilor faciale
şi înţelegerea mişcărilor şi acţiunilor individului, dar şi un nivel superior, în care pe baza
reprezentărilor putem raţiona asupra stării mentale a altor indivizi (Lieberman, 2007).
La fel ca în cazul oricărui proces cognitiv, întâlnim şi în cazul cogniţiei sociale şi al theory of
mind un suport neurobiologic bine definit care furnizează individului capacitatea de a realiza
inferenţe rapide şi precise privind starea psihică a altei persoane, suport ale cărui componente
sunt implicate, de altfel, în majoritatea proceselor psihice de relaţionare socială şi care a fost
obiectivat de numeroase cercetări neuroimagistice. Implicarea ariilor cerebrale în aceste
procese psihice specifice relaţionării sociale a individului este diferenţiată, fiind identificate
neuroimagistic corespondenţe între procesele cognitive specifice sociale şi zonele de
procesare la nivel cerebral (Pîrlog & Marinescu, 2012). De asemenea, s-au remarcat o rată
mai mare a activităţii metabolice în zonele cerebrale implicate în cogniţia socială faţă de
ariile implicate în cogniţia non-socială, cu o dezactivare în lipsa proceselor sociale cognitive,
mecanism unic în sistemul cerebral, precum şi existenţa unui proces continuu de adaptare
pentru prelucrarea informaţiilor de tip social (Adolphs, 2001; Winston, Strange & O’Doherty,
2002; Frith & Frith, 2003; Amodio & Frith, 2006):
 Cortexul prefrontal medial (MPFC) este implicat în procesele de mentalizare privind
motivaţiile, dorinţele, idealurie şi încrederea în alte persoane în context social, fiind
sesizate diferenţe de memorizare în favoarea sarcinilor care implică formarea unor
imagini pe baza impresiei personale, faţă de cele bazate pe descrieri. Activarea acestei
arii cerebrale are loc doar pe durata proceselor perceptive şi de formare a impresiilor,
fiind, de asemenea, implicată în monitorizarea acţiunilor şi corectarea erorilor.
 Joncţiunea temporo-parietală (TPJ) se activează în contextul evaluării unor credinţe
sau opinii eronate ale altei persoane, acţionând şi în procesele de reorientare mintală
consecutive abaterii atenţiei de la sarcina principală.

80
 Polii temporali sunt implicaţi în recunoaştere facială la primate, în memoria episodică
a stimulilor audiovizuali şi constituie suportul cerebral al memoriei emoţionale şi al
memoriei autobiografice, activându-se, de asemenea, la recunoaşterea şi evocarea
feţelor sau vocilor familiare.
 Sulcusul temporal superior (STS) este asociat cu înţelegerea sensului acţiunilor altor
persoane, cu cauzalitatea şi intenţionalitatea propriilor acţiuni, cu sentimentul de
încredere, perceperea mişcărilor corporale şi ale ochilor, precum şi cu responsivitatea
facială.
 Amigdala cerebrală constituie elementul nodal al sistemelor senzoriale, fiind o
structură neuronală multimodală, responsabilă în principal de răspunsul la stimulii
legaţi de ameninţare sau pericol, care se activează automat la stimuli sociali intenşi
sau la expresii faciale care nu prezintă încredere.
 Cortexul orbito-frontal prezintă, de asemenea, un automatism de activare la încălcări
deliberate sau involuntare ale normelor sociale şi la reacţiile de aversive ale altora, în
special la furie.
Deficienţele de cogniţie socială şi theory of mind, consecutive alterărilor funcţionale
ale zonelor cerebrale mai sus menţionate, se întâlnesc în entităţi nosologice precum
schizofrenia şi tulburările psihotice, autismul şi bolile din spectru autist (sindromul
Asperger), tulburările de personalitate, sindromul hiperkinetic şi al deficitului de atenţie
(ADHD), acest deficit cognitiv şi neuropsihologic fiind corelat cu statusul funcţional
deficitar, caracteristic acestor tulburări psihiatrice. Debutul precoce al acestor tulburări
conduce la afectarea mai multor domenii ale funcţionării sociale a individului, precum
dezvoltarea şi menţinerea relaţiilor sociale, până la insuficienţă severă în autonomia social-
economică, de statut familial şi de grup (Pîrlog, Marinescu & Marinescu, 2010).
În cazul schizofreniei şi al tulburărilor psihotice, comportamentul social al individului
– incluzând aici cogniţia socială şi theory of mind – este direct afectat, pacientul schizofren
prezentând incapacitatea de a desfăşura activităţi cotidiene şi recreative, viaţă independentă,
relaţii interpersonale şi profesionale normale, deficienţe ale unor abilităţi neurocognitive
(atenţie, memorie verbală, funcţie executivă, flexibilitate cognitivă), precum şi dizabilităţi
cognitive în realizarea interacţiunilor sociale (recepţionare şi recunoaştere, generare şi
selectare a unui răspuns, emitere verbală sau non-verbală a răspunsului).

81
6.2 Stresul social în schizofrenie

Stresul social constituie poate cea mai importantă alternativă la modelele biologice ale
tulburărilor psihiatrice, schizofrenia nefăcând excepţie de la această ipoteză etiopatogenică.
Deplina comprehensiune a modelului stresului social în existenţa cotidiană poate conduce la
o mai bună exprimare a rolului pe care acesta îl are în domeniul sănătăţii mintale (Wheaton,
1999). În corelaţia dintre stresul social şi schizofrenie se naşte însă dubitaţia primordialităţii
cauză-efect, stresul putând sta la originea bolii psihice, dar putând fi şi o consecinţă a evoluţiei
acesteia. Dacă modelul stres - vulnerabilitate a fost tratat în paginile anterioare, stresul social
poate fi privit şi ca o importantă consecinţă a bolii psihice atât la nivelul individului, cât şi al
microgrupului familial sau al anturajului apropiat. Tulburările psihiatrice induc astfel o serie
de modificări importante ale statusului şi rolului social pe care pacientul şi le-a asumat
anterior declanşării bolii şi care, la rândul lor, pot agrava simptomatologia (Pîrlog et al.,
2011). Putem menţiona astfel:
 alterarea conştiinţei de sine (insight);
 evoluţia imprevizibilă a bolii psihice, cu alternanţă a episoadelor acute şi a
perioadelor de remisiune;
 debutul predispozant la vârstă tânără, afectând dezvoltarea socioprofesională
ulterioară a individului;
 apariţia unor disfuncţionalităţi majore în relaţiile intrafamiliale, generate de
suspendarea responsabilităţilor individului consecutivă apariţiei bolii;
 manifestări comportamentale deviante, care pot conduce la limitarea relaţiilor în
cadrul grupului social;
 dificultăţi de comunicare;
 pierderea independenţei economico-financiare, cauzată de diminuarea sau suprimarea
activităţii profesionale;
 restrângerea semnificativă a activităţii extraprofesionale;
 comorbidităţi legate de abuzul de alcool sau de substanţe psihostimulante.
Efectele generate de stresul psihosocial în schizofrenie sunt amplificate de expunerea
constantă la factorii stresori şi de incapacitatea pacienţilor cu această boală de a recepta,
interpreta şi reacţiona la impulsurile emoţionale (Leff, 1994). La acest tip de pacienţi a fost
identificată o sensibilitate crescută la stimulii ce induc stări afective negative (Docherty,
1996), asociată cu amplificarea deficitelor de gândire şi limbaj şi a dizabilităţilor sociale

82
(Bellack et al., 1992; Mueser et al., 1993), factorii de psihostres cotidian contribuind, de
asemenea, la augmentarea simptomatologiei negative a schizofrenicilor, care demonstrează o
reactivitate sporită la acest tip de stresori, reactivitate transpusă şi la membrii familiei sau
persoanele responsabile de îngrijirea pacienţilor (Myin-Germeys et al., 2001).
Capacitatea scăzută de coping a indivizilor suferinzi de schizofrenie sau tulburări
psihotice este susţinută şi de trăsăturile de personalitate ale acestora, dizabilităţile de reacţie
emoţională putând conduce la efecte inverse în reacţia de apărare la stres, mai precis la
amplificarea efectelor factorilor de stres psihosocial. Deficienţele de ordin cognitiv ale
pacienţilor cu schizofrenie sunt, de asemenea, factori ce contribuie la o evoluţie nefavorabilă
a bolii, prin interacţiunile cu inexpresivitatea emoţională şi incapacitatea de relaţionare
socială (Horan & Blanchard, 2003). Expunerea la evenimente psihostresante constituie şi un
factor de risc recunoscut pentru recădere în schizofrenie, recidivele fiind precedate, în
proporţie de 23% până la 41%, de expunerea la acest tip de stresori, într-o intensitate
variabilă (Hirsch, Bowen & Enami, 1996).
În viziunea teoreticienilor etichetării sociale, efectele factorilor de stres psihosocial la
pacienţii cu schizofrenie au fost sporite de apartenenţa acestora la societăţile dezvoltate
economic şi urbanizate excesiv, specifice lumii occidentale, în care sprijinul familial şi
cultural tradiţional a fost abolit, în favoarea unei dezvoltări cvasiindividuale (Warner, 1985),
în care, pe fundalul unui conglomerat uman, schizofrenia îşi găseşte teren propice de apariţie
şi dezvoltare, asemănător agenţilor patogeni din epidemiile virale (Torrey, 1987).
Unul dintre cele mai importante elemente care influenţează în mod negativ evoluţia pe
plan social a persoanelor cu dizabilităţi psihiatrice este legat de stigmatizarea şi discriminarea
acestora, proces care generează anxietate, psihostres şi eforturi de camuflare a bolii şi a
simptomelor ei. Aceste aspecte necesită crearea unor premise care să favorizeze evoluţia
pozitivă pe plan social a persoanelor cu acest tip de dizabilităţi, precum climatul psiho-socio-
protectiv ulterior perioadei de spitalizare sau asigurarea unor condiţii economico-sociale care
să compenseze disfuncţionalităţile cauzate de boală.

6.3 Stigma în schizofrenie

Conceptul de stigmă este unul caracteristic întregului spectru de boli psihice, fiind
definit prin etichetarea pacienţilor cu acest tip de tulburări ca indivizi care prezintă devianţe
comportamentale sau abateri de la regulile şi normele grupului social. În cazul schizofreniei
şi al tulburărilor psihotice, în care simptomatologia pozitivă se manifestă cu intensitate şi

83
îmbracă forme discomportamentale cu un impact major asupra celorlalţi membri ai grupului
social, stigma ajunge să domine portretul sociocultural al pacientului şi să afecteze întreaga sa
existenţă.
Teoria sociologică a stigmatizării şi a efectelor sale a susţinut puternicul impact
psihologic şi social al etichetării asupra individului suferind, simptomatologia bolii psihice
care conduce la stigmat fiind, de multe ori, comună şi altor indivizi, dar la care, îmbrăcând o
formă tranzitorie, nu produce efecte asupra grupului. Asupra pacienţilor cu suferinţe psihice,
stigmatizarea conduce chiar la impunerea unui pattern de comportamentul deviant, conform
modelului sociocultural acceptat pentru bolile psihice (Scheff, 1996).
Opozanţii acestei teorii consideră că prin etichetare pacienţii se bucură, de fapt, de un
climat protectiv, nu de unul de excludere, consecinţele stigmatului asupra poziţiei sociale, a
statutului socioprofesional al individului şi chiar asupra evoluţiei bolii fiind, de asemenea,
negate, iar reacţiile de respingere şi izolare a pacienţilor cu boli psihice sunt doar o reacţie
temporară a societăţii la tulburările de comportament ale acestora (Gove, 1982).
Se poate discuta despre un complex biologico-social al schizofreniei, caz în care
trebuie luată în considerare şi posibila asociere a acesteia cu comportamentul deviant al
individului afectat de boală, dar şi percepţia acestuia de către ceilalţi membri ai societăţii, de
cele mai multe ori incorectă şi dominată de stigmă.
Cel mai des întâlnite efecte negative ale stigmatizării sunt pierderea respectului de
sine, dificultăţile în crearea şi menţinerea unor relaţii sociale şi/sau de prietenie, dificultăţile
în găsirea unui loc de muncă (Wahl & Harman, 1989), dar au fost raportate şi efecte ale
acţiunii indirecte a stigmatizării, prin comentarii şi descrieri inexacte ale bolilor psihice în
mass-media sau în grupul social sau prin comportamente de evitare a pacienţilor psihiatrici
(Wahl, 1999).
Datele din literatura de specialitate relevă şi existenţa unor diferenţe în funcţie de sex
în perceperea stigmatizării şi reacţia la această atitudine, femeile cu schizofrenie prezentând
un nivel de toleranţă mai mare faţă de bărbaţi, care sunt predispuşi la manifestări agresive ca
reacţie la acest proces (Farina, 1998).
Un alt aspect care trebuie luat în considerare atunci când se evaluează stigmatizarea
pacientului cu schizofrenie este cel al nivelului socioeconomic al pacientului, dar şi al grupului
social în care acesta era integrat. Dacă nivelul socioeconomic înalt al grupului social a fost
corelat cu un acces lărgit la informaţii din domeniul medical şi psihiatric şi, implicit, cu o mai
mare toleranţă (Hall et al., 1993), în cazul pacienţilor cu schizofrenie stigma este percepută cu o

84
mai mare intensitate de persoanele cu un nivel economic şi educaţional înalt (Angermeyer,
Bruce & Majcher-Angermeyer, 1987).
Vulnerabilitatea socială a pacientului schizofren este evidentă din acest punct de
vedere, impactului negativ al tulburării în sine adăugându-i-se situaţia marginală a individului
afectat ca posibil factor generator de instabilitate emoţională şi stări conflictuale,
egocentrismul acestuia ca o condiţie impusă de starea de boală, precum şi anxietatea
consecutivă unei perspective temporare de lungă durată a bolii. Stigma percepută de
schizofreni este rezultat al unor procese sociocogntive consecutive:
 lipsei de cunoştinţe legate de problematica sănătăţii mintale, care conduce la
ignoranţă;
 ignoranţei, ce conduce la formarea de atitudini negative şi prejudecăţi;
 discriminării ca rezultat comportamental al acestor prejudecăţi, conducând la evitarea
contactului cu persoanele cu suferinţe psihiatrice.
Totodată, au fost identificate şi trei forme ale stigmatului asociat persoanelor cu
dizabilităţi psihiatrice:
 stigmatul public, care are, de altfel, şi cele mai nocive efecte, prin discriminarea
indivizilor afectaţi de boli psihice;
 autostigmatizarea, manifestată printr-o serie de stereotipuri devalorizante (ex.: „nu
sunt capabil”), care pot conduce la sentimente de disperare ori neputinţă;
 evitarea etichetării prin ocolirea serviciilor medicale psihiatrice, care sunt considerate
generatoare de etichete negative (ex.: „dacă voi fi consultat de un psihiatru, voi fi
considerat nebun”).
Procesul de stigmatizare se manifestă şi are consecinţe şi la nivelul familiei sau al
celor responsabili de îngrijirea pacienţilor cu tulburări psihice, cercetările în acest domeniu
demonstrând că peste jumătate din persoanele implicate în îngrijirea pacienţilor cu
schizofrenie au menţionat reducerea contactelor sociale şi secretizarea cu mari eforturi a
naturii bolii de care suferă pacientul (Phelan, Bromet & Link, 1998). Consecinţele acestui
proces sunt nefaste, eliminându-se astfel sprijinul grupului social şi reducându-se astfel
şansele de reabilitare şi reintegrare socială a pacienţilor cu schizofrenie.
A fost, de asemenea, obiectivată şi o stigmatizare asociată profesioniştilor din
domeniul sănătăţii mintale, devalorizarea acestora fiind motivată de contactul permanent cu
pacienţii psihiatrici (Corrigan et al., 2001). Mai mult chiar, prin atitudinea pseudoprotectivă
faţă de pacient şi familia sau aparţinătorii acestora şi ascunderea gravităţii sau a stadiului

85
evolutiv al bolii, acţionează în sens contrar necesităţii unei intervenţii terapeutice şi a unor
măsuri de control social la momentul oportun (Brugha, Wing & Brewin, 1993).

86
BIBLIOGRAFIE

1. Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Current Opinion in Neurobiology,


2001, 11, 231-239.
2. Agerbo E, Byrne M, Eaton WW, Mortensen PB. Marital and labor market status in the
long run in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2004; 61:28–33.
3. Aggarwal R, Deorari AK, Paul VK. Post-resuscitation management of asphyxiated
neonates. Indian J Pediatr. 2001 Dec; 68(12):1149-53.
4. Amodio DM, Frith CD. Meeting of Minds: The medial frontal cortex and social
cognition, Nature Reviews: Neuroscience, 2006, 7, 268-277.
5. Angermeyer MC, Bruce BG, Majcher-Angermeyer A. Stigma perceived by patients
attending modern treatment settings: Some unanticipated effects of community psychiatry
reforms. Journal of Nervous and Mental Disease, 1987, 175:4-11.
6. Babagian HM. Schizophrenia: epidemiologiy, Comprehensive textbook of Psychiatry, II,
(eds. Freeman AM, Kaplan HL, Sadock BJ), Baltimore, Wiliams and Wilkins, 1975.
7. Bateson G, Jackson DD, Haley J, Weakland J. Towards a Theory of Schizophrenia,
Behavioral Science, Vol 1, 251-264, 1956.
8. Bellack AS, Mueser KT, Wade J, Sayers S, Morrison RL. The ability of schizophrenics to
perceive and cope with negative affect, Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 473–480.
9. Bernheim KM, Lewine RRJ. Schizophrenia: Simptoms, causes, treatments, New York,
WW. Norton, 1979.
10. Berrios GE, Hauser R. The early development of Kraepelin’s ideas on classification. A
conceptual history. Psychological Medicine, 1988, 18, 813-821.
11. Bleuler M, Huber G, Gross G. Der langfristige Verlauf schizophrener Psychosen.
Gemeinsame Ergebnisse zweier Untersughungen. Nervenarzt, 1974, 47, 477-481.
12. Bloomfield PS, Selvaraj S, Veronese M, Rizzo G, Bertoldo A, Owen DR, Bloomfield
MAP, Bonoldi I, Kalk N, Turkheimer F, McGuire P, de Paola V, Howes OD. Microglial
Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28
PET Brain Imaging Study, American Journal of Psychiatry, Volume 173 Issue 1, January
01, 2016, pp. 44-52
13. Bralet MC, Yon V, Loas G, et al.. Causes de la mortalite chez les schizophrenes: etude
prospective sur 8 ans d’une cohorte de 150 schizophrenes chroniques. Encephale, 2000, 26,
32-41.

87
14. Brown GW, Birley J. Crises and life changes and the onset of schizophrenia, Journal of
Health and Social Behaviour, 1968, 203-14.
15. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J
Psychiatry. 2000 Sep; 177:212-7.
16. Brugha TS, Wing JK, Brewin CR. The relationship of social network deficits with deficits in
social functioning in long-term psychiatric disorders. Social Psychiatry and Psychiatric
Epidemiology, 1993, 28, 218–224.
17. Cannon M, Jones P, Gilvarry C, Rifkin L, McKenzie K, Foerster A, Murray RM.
Premorbid Social Functioning in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Similarities and
Differences, Am J Psychiatry, 1997; 154:1544–1550.
18. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical
and meta-analytic review. Am J Psychiatry. 2002 Jul; 159(7):1080-92.
19. Carlston DE, Smith ER. Principles of mental representation. In: Higgins ET & Kruglanski
AW (Eds.) Social psychology: Handbook of basic principles. New York: Guilford, 1996.
20. Carpenter WT Jr, Buchanan RW. Schizophrenia. New Engl J Med 1994; 330:681–690.
21. Chen CH, Shih HH, Sheng WW, Jen Tai J, Wuu DK. Chromosomal fragile site
expression in lymphocytes from patients with schizophrenia. Hum Genet, 1998:103:702–
706.
22. Ciompi L. The Psyche and Schizophrenia. The Bond between Affect and Logic Harvard
University Press, Cambridge/Mass. (USA) and London (GB), 1988.
23. Clarke MC, Harley M, Cannon M. The Role of Obstetric Events in Schizophrenia,
Schizophr Bull (2006) 32 (1): 3-8.
24. Clinton, S.M., V. Haroutunian, et al. (2003). Altered transcript expression of NMDA
receptor-associated postsynaptic proteins in the thalamus of subjects with schizophrenia.
Am J Psychiatry 160(6): 1100-1109.
25. Cooper B. Immigration and schizophrenia: the social causation hypothesis revisited, BJP,
2005, 186, 361-363.
26. Corfas G, Roy K, Buxbaum JD. Neuregulin 1 erbB signaling and molecular/cellular basis
of sschizofrenia. Nat Neurosci 2004:7:575/-80.
27. Cornblatt BA, Auther AM, Niendam T, Smith CW, Zinberg J, Bearden CE, Cannon TD.
Preliminary findings for two new measures of social and role functioning in the
prodromal phase of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2007, 33, 688–702.

88
28. Corrigan PW, River LP, Lundin RK, Penn DL, Uphoff-Wasowski K, Campion J,
Mathisen J, Gagnon C, Bergman M, Goldstein H, Kubiak MA. Three strategies for
changing attributions about severe mental illness. Schizophr Bull. 2001; 27 (2):187–95.
29. Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in
schizophrenia: a review. Schizophr Bull, 2006; 32 suppl 1:S44-S63.
30. Davison GC and Neale JM. Abnormal Psychology, Wiley and Sons. New York, 1986.
31. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique d’une phénothiazine d’action
centrale selective. Annales Médico-psychologiques. 1952; 110:112–7.
32. Demirhan O, Tastemir D. Chromosome aberrations in a schizophrenia population.
Schizophrenia Research 65, 2003; 1–7.
33. Dixon L, Haas F, Weiden PJ. Drugs abuse in schizophrenic patients: clinical correlates
and reasons for use. Am. J. Psychiat., 1991, 148, 224-230.
34. Docherty NM. Affective reactivity of symptoms as a process discriminator in
schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis., 1996, 184, 535–541.
35. Dolzan V, Plesnicar BK, Serretti A, Mandelli L, Zalar B, Koprivsek J, Breskvar K.
Polymorphisms in dopamine receptor DRD1 and DRD2 genes and psychopathological
and extrapyramidal symptoms in patients on long-term antipsychotic treatment. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007; 144(6):809-15.
36. Done DJ, Crow TJ, Johnson EC, Sacker A: Childhood antecedents of schizophrenia and
affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. BMJ, 1994; 309:699–703.
37. Dubertret C, Gorwood P, Gouya L, Ades J. Association and excess of transmission of a
DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients. Schizophr. Res. apr.15: 49
(1-2); 203-12, 2001.
38. Dutt A, McDonald C, Dempster E, Prata D, Shaikh M, Williams I, Schulze K, Marshall N,
Walshe M, Allin M, Collier D, Murray R, Bramon E. The effect of COMT, BDNF, 5-HTT,
NRG1 and DTNBP1 genes on hippocampal and lateral ventricular volume in psychosis.
Psychol Med. 2009 Nov; 39(11):1783-97.
39. Eaton WW, Day R, Kramer M. The use of epidemiology for risk factor research in
schizophrenia: An overview and methodological critique. In Tsuang MT, Simpsom JC
(Eds.) Handbook of schizophrenia, pp. 169-204, 1988, New York, Elsevier.
40. Eaton WW. Update on epidemiology of schizophrenia. Epidemiol. Rev., 1991, 13, 320-
328.

89
41. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, et al.
Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for
schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences 98, 2001, 6917–22.
42. El Mallakh, R.S., Wyatt RJ. (1995). The Na, K-ase hypothesis for bipolar illness;
Biological Psych. 37: 235-244.
43. Epstein NB, Bishop DS, Baldwin LM. McMaster model of family functioning: a view of
the normal family. In: Walsh F, editor. Normal family processes. New York: Guilford
Press; 1982: 138-60.
44. Falloon IRH, Kydd RR, Coverdale JH, Laidlaw TM. Early detection and intervention for
initial episodes of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22(2):271-282, 1996.
45. Farina A. Stigma. In: Mueser KT, Tamer N., eds. Handbook of Social Functioning.
Boston, MA: Allyn and Bacon, 1998. pp. 247-279.
46. Fiske ST, Taylor SE. Social cognition (1st ed.). Reading, MA: Addison-Wesley, 1984.
47. Frith U, Frith CD. Development and neurophysiology of mentalizing. Philos. Trans. R.
Soc. Lond. B Biol. Sci. 2003, 358, 459–473.
48. Goodyer IM, Herbert J, Tamplin A, Secher SM, Pearson J. Short-term outcome of major
depression: II. Life events, family dysfunction, and friendship difficulties as predictors of
persistent disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 474-80.
49. Gove WR. The current status of the labeling theory of mental illness. In Gove WR (Ed.),
Deviance and Mental Illness. Beverly Hills, CA: Sage, 1982.
50. Grossman MH, Littrel JB, Weinstein R, Szumlanski C, Weinshilboum R. - Identification
of the possible basis for inherited differences in human catechol-O-methyltransferase.
Trans Neurosci Soc; 18: 70, 1992.
51. Hall P, Brockington IF, Levings J, Murphy C. A comparison of responses to the mentally
ill in two communities. British Journal of Psychiatry, 162:99-108, 1993.
52. Halles RE, Yudofsky SC. Clinical psychiatry. American Psychiatric Press Inc.,
Washington, 233-277, 1999.
53. Harrington R. Causal processes in development and psychopathology. Br J Psychiatry
2001; 179: 93–4.
54. Harrison PJ, Lewis DA. Neuropathology of schizophrenia. In Schizophrenia, eds Hirsch
SR, Weinberger DR. 2nd edition. Oxford: Blackwell Science, 2002.
55. Hecker E. Die Hebephrenie: ein Beitrag zur klinischen Psychiatrie. [Hebephrenia: a
contribution to clinical psychiatry] Archiv für pathologische Anatomie und für klinische
Medizin. 1871;52:394–429.
90
56. Hickling FW, McKenzie K, Mullen R. A Jamaican psychiatrist evaluates diagnoses at a
London psychiatric hospital. British Journal of Psychiatry, 1999, 175, 283–285.
57. Hirsch S, Bowen J, Enami J. A one year prospective study of the effect of life events and
medication in the aetiology of schizophrenic relapse. British Journal of Psychiatry, 1996,
168, 49–56.
58. Horan WP, Blanchard JJ. Emotional responses to psychosocial stress in schizophrenia:
the role of individual differences in affective traits and coping, Schizophrenia Research,
60 (2003) 271–283.
59. Hubert G, Gross G, Schuttler R, Linz M. Longitudinal studies of schizophrenic patients.
Schizophr Bull. 1980; 6(4):592-605.
60. Huttunen MO, Niskanen P. Prenatal loss of father and psychiatric disorders. Arch Gen
Psychiatry, 1978, 35, 429-31.
61. Johnstone EC, Ebmeier KP, Miller P, Owens DGC, Lawrie SM. Predicting schizophrenia:
findings from the Edinburgh High-Risk Study, The British Journal of Psychiatry Jan
2005, 186 (1) 18-25.
62. Joseph KS, Blais L, Ernst P, Joseph KS, Blais L, Ernst P et al. Increased morbidity and
mortality related to asthma among morbidity and mortality related to asthma among
asthmatic patients who use major tranquillisers. BMJ, 1996, 31, 79-82.
63. Joukamaa M, Heliovaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V.
Schizophrenia, neuroleptic medication Schizophrenia, neuroleptic medication and
mortality British Journal of Psychiatry, 2006, 188, 122-127.
64. Kalafi Y, Torabi M. The role of of parental “expressed emotion” in relapse of
Schizophrenia, Iranian Journal of Medical Science, 1996, 21 (12), 46.
65. Karp BI, Garvey M, Jacobsen LK, Frazier JA, Hamburger SD, Bedwell JS, Rapoport JL.
Abnormal neurologic maturation in adolescents with early-onset schizophrenia. Am J
Psychiatry. 2001 Jan; 158(1):118-22.
66. Kendler KS. A twin study of mortality in schizophrenia and neurosis. Archives of General
Psychiatry, 1986, 43, 643-649.
67. Kim SJ, Han YS. The relation of social function, cognitive function and symptom of
chronic schizophrenia. Korean J Clin Psychol, 1997; 16:27-40.
68. King M, Coker E, Leavey G. Incidence of psychotic illness in London: a comparison of
ethnic groups. BMJ, 1994, 309, 1115–1119.

91
69. King M, Nazroo J, Weich S, Mckenzie K, Bhui K, Karlsen S, et al.. Psychotic symptoms
in the general population of England: a comparison of ethnic groups (The EMPIRIC
study). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005; 40:375-81.
70. Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia, Robertson GM (ed), Translated by
Barclay RM & Krieger RE, Huntington, New York, 1971.
71. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-16.
72. Leff J. Stress reduction in the social environment of schizophrenic patients. Acta
Psychiatr. Scand., 1994, 90, 133–139.
73. Levinson DF, Holmans P, Straub RE. Multicenter Linkage Study of Schizophrenia
candidate regions on chromosoms 5q, 6q, 10q and 13q: schizophrenia linkage
collaborative group III, Am J Med Genet, Jun 12; 67 (3): 652-63, 2000.
74. Lieberman MD. Social cognitive neuroscience: a review of core processes. Annu. Rev.
Psychol., 2007, 58, 259–289.
75. Link BG, Cullen FT, Frank J, Wozniak JF. The social rejection of former mental patients:
understanding why labels matter. Am J Sociol 1987; 92: 1461–500.
76. Lyall AE, Woolson S, Wolfe HM, Goldman BD, Reznick JS, Hamer RM, Lin W, Styner
M, Gerig G, Gilmore JH. Prenatal isolated mild ventriculomegaly is associated with
persistent ventricle enlargement at ages 1 and 2. Early Hum Dev. 2012 Aug;88(8):691-8.
doi: 10.1016/j.earlhumdev.2012.02.003. Epub 2012 Mar 22.
77. Lyons-Ruth K. Attachment relationships among children with aggressive behavior: the
role of disorganised early attachment patterns. J Consult Clin Psychol 1996; 64: 64–73.
78. MacCabe JH, Koupil I, Leon DA. Lifetime reproductive output over two generations in
patients with psychosis and their unaffected siblings: The Uppsala 1915–1929 Birth
Cohort Multigenerational Study. Psychological Medicine, 2009, 39, 1667–1676.
79. Maki P, Veijola J, Rantakallio P, Jokelainen J, Jones PB, Isohanni M. Schizophrenia in
the offspring of antenatally depressed mothers–a 31-year follow-up of the Northern
Finland 1966 Birth Cohort. Schizophr Res, 2004, 66, 79–81.
80. Marcelis M, Takei N, van Os J. Urbanization and risk for schizophrenia: does the effect
operate before or around the time of illness onset? Psychological Medicine, 1999, 29,
1197–1203.
81. Marinescu D, Pîrlog M. Dimensiunea neurobiologică şi socială a complexităţii clinice şi a
diagnosticului integrativ al psihiatriei centrate pe persoană, Bulletin of Integrative
Psychiatry, 2010, An XVI, Nr. 1(44).
92
82. Markowa TA, Wandler K. Fluctuating dermatoglyphic asymmetry and the genetics of
liability to schizophrenia, Psychiatry Research Volume 19, Issue 4, December 1986,
Pages 323-328.
83. Marshall M, Lewis S, Lockwood A, Drake R, Jones P & Croudace T (2005) Association
between duration of untreated psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients:
a systematic review. Arch Gen Psychiatry 62(9): 975–983.
84. McCullumsmith RE. Evidence for Schizophrenia as a Disorder of Neuroplasticity, Am J
Psychiatry 172:4, April 2015.
85. McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Schizophrenia: a concise overview of incidence,
prevalence, and mortality. Epidemiol Rev. 2008;30:67-76. doi: 10.1093/epirev/mxn001.
Epub 2008 May 14.
86. McGrath J. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for
schizophrenia? Schizophr Res 1999; 40:173-7.
87. Mechanic D, McAlpine D, Rosenbield S, Davis D. Effects of illness attribution and
depression on the quality of life among persons with serious mental illness. Social Sci
Med 1994; 39: 155–64.
88. Mueser KT, Bellack AS, Wade JH, Sayers SL, Tierney A, Haas G. Expressed emotion,
social skill, and response to negative affect in schizophrenia, J. Abnorm. Psychol., 1993,
102, 339–351.
89. Mullen PE. Schizophrenia and violence: from correlations to preventive strategies,
Advances in Psychiatric Treatment Jun 2006, 12 (4) 239-248.
90. Myhrman A, Rantakallio P, Isohanni M, Jones P, Partanen U. Unwantedness of a
pregnancy and schizophrenia in the child. Br J Psychiatry, 1996, 169, 637–40.
91. Myin-Germeys I, van Os J, Schwartz JE, Stone AA, Delespaul PA. Emotional reactivity
to daily life stress in psychosis, Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58, 1137–1144.
92. Nasrallah HA. Haloperidol clearly is neurotoxic. Should it be banned? Why use an old
and harmful antipsychotic when safer alternatives are available? Current Psychiatry 2013
July; 12(7):7-8.
93. Odergard O. Emigration and insanity: a study of mental disease among Norwegian born
population in Minnesota. Acta Psychiatrica Neurologica Scandinavica, 1932, suppl. 4, 1–
206.
94. Osborn D, Levy G, Nazareth I and King M (2008) Suicide and severe mental illnesses.
Cohort study within the UK General Practice Research Database. Schizophr Res 99: 134–
138.
93
95. Palmer PA, Pankratz S, Bostwick JM. The Lifetime Risk of Suicide in Schizophrenia A
Reexamination, Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(3):247-253.
96. Park JP, Moeschler JB, Berg SZ, Wurster-Hill DH. Schizophrenia and Mental
Retardation in an Adult Male with a de novo interstitial deletion 9 (q23-q24), J. Med.
Genet., 28, 282-283, 1991.
97. Peterson JL, Zill N. Marital disruption, parent-child relationship and behavior problems in
children, Journal of Marriage and the Family, 1986, 48, 295–307.
98. Phelan JC, Bromet EJ, Link BG. Psychiatric illness and family stigma. Schizophrenia Bull,
1998, 24, 115–126.
99. Phillips MR, Yang G, Li S and Yue L (2004) Suicide and the unique prevalence pattern
of schizophrenia in mainland China: A retrospective observational study. Lancet 364:
1062–1068.
100. Pierre JM. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics : incidence,
prevention and management. Drug Saf. 2005;28(3):191-208.
101. Pîrlog M, Andronic I, Matei F. Corelaţii între modelul social şi cel neurobiologic în
schizofrenie (Correlations Between the Social Model and Neurobiological Model in
Schizophrenia), Romanian Journal of Psychopharmacology, volume 9, Supplement 1,
Year 2009, National Conference of Biological Psychiatry and Psychopharmacology,
Craiova, March 26-28, 2009.
102. Pîrlog M, Marinescu D, Marinescu I. The Social Cognition in the Treatment of
Schizophrenia with Long Action Antipsychotics, European Psychiatry - The Journal of
European Psychiatric Association, Vol. 25, Suppl.1, 2010, (P03-180), 18th European
Congress of Psychiatry, February 27 – March 2, 2010, Munchen, Germany.
103. Pîrlog M, Marinescu D. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Psychiatria Danubina, 24 (suppl.2):211-260, 2012, The 25th Danube
Symposium of Psychiatru – Psychiatry, Medicine and Society, Timişoara, Romania,
September 26-29.
104. Pîrlog M, Roman M, Andronic I. Neurobiological Background of Social Cognition in
Schizophrenia, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol. 11, 1, 53-59, 2011.
105. Pîrlog MC, Dutescu M, Andronic I. Riscurile familiale si sociale in schizofrenie
(Familial and Social Risk Factors for Schizophrenia), Romanian Journal of
Psychopharmacology, Vol. 12, Suppl. 1, 2012, Editura Medicală Universitară Craiova,
Rezumate Conferinţa Naţională de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie, Craiova,
28-31 martie 2012.
94
106. Pîrlog MC, Rada C, Nechita F, Prejbeanu I. Psychosocial Factors and the Course of
Schizophrenia and Psychotic Disorders, Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol.
11, 4, 216-223, 2011.
107. Pîrlog MC, Rada C, Radescu P, Prejbeanu I, Badulescu F, Dragomir M. Family Model
Failures. Psychopatological Risks, Romanian Journal of Psychiatry, Nr. 1, 2011, pp. 21-
26.
108. Pitschel-Walz G, Leucht S, Bäuml J, Kissling W, Engel RR. The effect of family
interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia: a meta-analysis.
Schizophr Bull 2001; 27: 73–92.
109. Premack D, Woodruff G: Chimpanzee problem-solving: a test for comprehension. Science,
1978, 202, 532–535.
110. Rachel E. Kneelanda and S. Hossein Fatemi Viral infection, inflammation and
schizophrenia, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 April 5; 42: 35–48.
doi:10.1016/j.pnpbp.2012.02.001.
111. Remington G. Schizophrenia, antipsychotics, and the metabolic syndrome: is there a silver
lining? Am J Psychiatry 2006;163:1132-4.
112. Reynolds, G.P., Czudek, C., Andrews, H.B., (1989). Deficit and hemispheric asymetry
of GABA uptake sites in the hyppocampus in schizophrenia. Biol. Psychiat., 27, 1038-
1044.
113. Rutter M. Connections between child and adult psychopathology. Eur Child Adolesc
Psychiatry 1996; 5: 4–7.
114. Rutter M. How the environment affects mental health. Br J Psychiatry 2005; 186: 4–6.
115. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the
differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry. 2007 Oct;
64(10):1123-31.
116. Scheff T. Being Mentally Ill: A Sociological Theory, 3rd Edition. Chicago: Aldine de
Gruyter, 1999.
117. Schoenfeld TJ, Cameron HA. Adult Neurogenesis and Mental Illness
Neuropsychopharmacology, Reviews (2015) 40, 113–128.
118. Selten JP, Cantor-Graae E. Social defeat: risk factor for schizophrenia? BJP, 2005, 187,
101-102.
119. Selten JP, Cantor-Graae E. Social defeat: risk factor for schizophrenia? Br J Psychiatry
2005;187:101-2.

95
120. Shalini Duggal, Nirmaljit Kaur Bhatia, Ashish Kumar Duggal, M.S. Bhatia. Viral
Infections and Schizophrenia, Delhi Psychiatry Journal Vol. 11 No. 2 October 2008.
121. Smythies J. Recent Advances in the Neurobiology of schizophrenia, German Journal of
Psychiatry, 1998.
122. Sporn A, Addington, Reiss A, Dean M, Gogtay N, Potocnik U, Greenstein D, Hallmayer
J, Gochman P, Lenane M, Baker N, T J, Rapoport JL. 22q11 deletion syndrome in
childhood onset schizophrenia: an update Molecular Psychiatry, 2004:9, 225–226.
123. Squires RF. How a poliovirus might cause schizophrenia: a commentary on Eagles'
hypothesis. Neurochem Res 1997; 22:647-56.
124. Straub RE, Jiang Y, Maclean CJ, Ma Y, Webb BT, Myakishev MV, Harris-Kerr C,
Wormley B, Sadek H, Kadambi B. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the
human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am. J.
Hum. Genet., 71, 337–348, 2002.
125. Szasz T. The myth of mental illness (rev. ed.). New York: Harper & Row, 1974.
126. Tarrant J, Jones PB. Precursors to schizophrenia: do biological markers for
schizophrenia have specificity? Canadian Journal of Psychiatry, 1999, 44, 335–349.
127. Taylor PJ & Gunn J. Violence and psychosis. I: The risk of violence among psychotic
men. BMJ, 1984, 288, 1945–1949.
128. Thomassen R, Vandenbroucke JP & Rosendaal FR. Antipsychotic medication and
venous Antipsychotic medication and venous thrombosis. thrombosis. British Journal of
Psychiatry, 2001, 179, 63-66.
129. Tidey JW, Miczek KA. Social defeat stress selectively alters mesocorticolimbic
dopamine release:an in vivo microdialysis study. Brain Research, 1996, 721, 140-149.
130. Torrey EF. Prevalence studies in schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 150:598-
608, 1987.
131. Toyooka, K., S. Iritani, et al. (2002). Selective reduction of a PDZ protein, SAP-97, in
the prefrontal cortex of patients with chronic schizophrenia. J Neurochem 83(4):797-806.
132. Trixler M, Tényi T, Kosztolányi G. Minor Physical Anomalies and Chromosomal
Fragility as Potential Markers in Schizophrenia. Preliminary Report Int J Hum Genet,
5(3): 173-177 (2005).
133. Udriştoiu T, Marinescu D (sub redacția). Ghiduri de terapie farmacologică în tulburările
psihiatrice majore. Editura Medicală Universitară, Craiova, 2012.
134. van Os J, Castle DJ, Takei N. Psychotic illness in ethnic minorities: clarification from
the 1991 census. Psychological Medicine, 1996, 26, 203–208.
96
135. Van Os J, Takei N, Castle D, Wessley S, Der G, Murray RM: Premorbid abnormalities in
mania, schizomania, acute schizophrenia and chronic schizophrenia. Soc Psychiatry
Psychiatr Epidemiol 1995; 30:274–278.
136. Van Os J, Selten JP. Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia.
The May 1940 invasion of The Netherlands. Br J Psychiatry, 1998, 172, 324–6.
137. Varma SL. Genetics of schizophrenia and affective disorder - an overlap, Psychiatry On-
Line 1997.
138. Ventura J, Nuechterlein KH, Lukoff D, Hardesty JP. A prospective study of stressful life
events and schizophrenic relapse. J Abnorm Psychol 1989; 98:407-11.
139. Waddington JL,Youssef HA & Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic
polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year
prospective study. British Journal of Psychiatry, 1998, 173, 325-329.
140. Wahl OF, Harman CR. Family views of stigma. Schizophrenia Bulletin, 15(1):131-139,
1989.
141. Wahl OF. Mental health consumers' experience of stigma. Schizophrenia Bulletin, 1999,
25(3):467-78.
142. Warner R. Recovery From Schizophrenia: Psychiatry and Political Economy. London,
England: Routledge and Kegan Paul, 1985.
143. Wassef A, Baker J, Kochan LD. GABA and schizophrenia: a review of basic science and
clinical studies. J Clin Psychopharmacol. 2003 Dec; 23(6):601-40.
144. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660–669.
145. Wheaton B. Social Stress in Aneshensel CS, Phelan JC (eds.), Handbook of the
Sociology of Mental Health, 1999, Springer Science& Business Media, LLC.
146. Wicks S, Hjern A, Gunnell D, Lewis G, Dalman C. Social Adversity in Childhood and
the Risk of Developing Psychosis: A National Cohort Study, Am J Psychiatry 2005;
62:1652–1657.
147. Winston JS, Strange BA, O’Doherty J. Automatic and intentional brain responses during
evaluation of trustworthiness of faces. Nature Neuroscience, 2002, 5, 277-283.
148. Wirshing DA, Pierre JM, Erhart SM, et al. Understanding the new and evolving profile of
adverse drug effects in schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America, 2003, 26, 16-
190.
149. Wulff K, Joyce E. Circadian rhythms and cognition in schizophrenia. Br J Psychiatry.
2011 Apr; 198(4):250-2. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085068.
97
150. *** The WHOQOL Group. (1995), The World Health Organisation Quality of Life
Assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organisation. Soc
SciMed; 10: 1403-1409.

98