B.

Calea respiratorie important mai ales n cazul intoxicaiilor profesionale cu gaze toxice, solveni volatili, aerosoli, praf epiteliul alveolelor pulmonare permite difuziunea rapid a toxicului n capilarele sanguine anumite toxice sunt mai active prin inhalare dect prin ingestie viteza de absorbie pe cale digestiv este aproximativ egal cu viteza de biotransformare i eliminare Exemple: CO2, H2S, CHCl3 emanaiile industriale (fum, praf) care conin particule de metale - foarte periculoase au sarcini electrice de acelai semn nu sunt reinute la nivelul cilor respiratorii superioare rmn n suspensie n aer pn la nivelul plmnilor Medicamentele se pot absorbi: pe cale nazal: instilaii, sprayuri, inhalaii, prizarea unor pulberi absorbie prin mucoasa nazal n special pentru aciune local n rinite, infecii locale, inflamaii chimioterapice antimicrobiene, antiseptice, decongestive vasoconstrictoare ! la copii de evitat tratamente locale intensive efecte sistemice, tahifilaxie pe cale pulmonar (calea respiratorie propriu-zis) absorbie prin mucoasa broniolar (substane hidro- i liposolubile) sau prin epiteliul alveolar (substane gazoase i volatile) pentru aciune general (anestezice, vaccinuri) sau local (expectorante, bronhodilatatoare, antibiotice etc). administrare prin inhalarea de lichide foarte volatile, gaze, aerosoli C. Calea percutanat (transcutanat) Pielea (tegumentul) - cel mai mare organ al corpului uman (cca 2 m2, 10-15% din greutatea unui organism adult, grosime ntre 0,5-5mm) alctuit din 3 straturi (de la exterior spre interior): epidermul, dermul si hipodermul structur i funcii distincte. Epidermul (epiderma) mai multe straturi de celule epiteliale keratinizate

* la suprafa - un film lipidic sub care se afl un strat cornos (bogat n keratin) barier aproape impermeabil mpotriva factorilor de mediu * stratul granulos i * stratul spinos * stratul inferior (stratul bazal) strat germinativ, pe baza cruia tegumentul se regenereaz continuu nu este vascularizat dar este foarte bine inervat la acest nivel se biosintetizeaz melanina Dermul esut conjunctiv dens: spre epiderm - un strat papilar, spre hipoderm un strat reticular formeaz papile dermice ridicarea epidermului crestele papilare de pe suprafaa pielii prin imprimare se formeaz amprentele digitale este bine vascularizat i inervat Hipodermul (esutul subcutanat, stratul grasos) stratul profund al pielii foarte bogat n adipocite (celule grasoase) grupate n paniculi adipoi n special rol de protecie termic Structuri anexe ale pielii: unghiile i prul, glandele sebacee Ptrunderea toxicelor (liposolubilitate foarte mare; gaze i substane volatile) dup trecerea de stratul cornos prin celulele epidermei (componentele majore ale pielii), ale glandei sebacee sau prin foliculii piloi (celulele acestora sunt mult mai permeabile dect cele ale epidermei) Administrarea medicamentelor aciune local (pentru afeciuni dermatologice) sau general (n tratamentele moderne TTS = sisteme terapeutice transdermice tratamente hormonale, antiastmatice, antihipertensive, antianginoase etc). forme de administrare: soluii, emulsii, unguente, creme, geluri, emplastre ori sisteme terapeutice transdermice posibilitatea ptrunderii n circulaia general intoxicaii excipienii i solvenii utilizai n formele farmaceutice percutanate s nu fie toxici i iritani

Exemple: unguente cu acid acetilsalicilic, acid picric, mercur, soluii de regenerare a prului ce conin sruri de plumb etc.; dimetilsulfoxidul D. Cile parenterale(injectabile) se utilizeaz atunci cnd administrarea pe cale oral nu este posibil i n situaii de urgen. intravasculare (intravenos, intraarterial, intracardiac) sau extravasculare (intramuscular, subcutanat, intraarticular, intrarahidian, intraseroase - intraperitoneal, intrapleural etc.) avantaje: ptrunderea n organism a ntregii cantiti de substan administrat, timp de absorbie foarte mic (sau zero), efecte rapide (aciunea unui toxic injectat intravenos este de 7 ori mai intens dect n cazul injectrii subcutanate i de 14 ori mai mare fa de administrarea per os) dezavantaj: riscul crescut i severitatea posibil mai mare a reaciilor adverse condiii pentru formele farmaceutice injectabile: pH 7,4, izotone sau slab hipertone, sterile i apirogene, excluse substanele hemolitice i cele care precipit proteinele plasmatice (formele injectabile intravascular), s nu irite esuturile (formele injectabile extravascular ) E. Calea transplacentar calea prin care toxicele vehiculate de sngele mamei trec n circulaia fetal, prin bariera placenatar Exemple: etanolul - provoac ncetinirea creterii intrauterine a ftului i sindromul de alcoolism fetal (apariia de anomalii congenitale); numeroase medicamente, substane chimice F. Alte ci (mai puin importante) mucoasele conjunctival i vaginal lipsa epidermului i vascularizaie bogat traversare uoar calea rectal - important n cazul medicamentelor aciune local sau general avantaje: * utilizabil pentru copii, bolnavi n stare de vom sau de * ocolirea primului pasaj hepatic i intestinal incontien; medicamente iritante ale sistemului digestiv sau care se degradeaz sub aciunea secreiilor digestive.

 Dezavantaje: absorbie lent, incomplet i inegal, reflex de respingere micorarea timpului de contact doze mai mari cu cca 25 30 % dect pe calea per os Mecanismele absorbiei absorbia, difuzia i eliminarea toxicelor/medicamentelor necesit traversarea membranelor biologice n organism se gsesc urmtoarele tipuri de membrane: epidermul pielii separ mediul intern al organismului de mediul exterior epiteliile mucoaselor delimiteaz mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar endoteliile capilarelor separ spaiul intravascular de cel interstiial membrana celular separ spaiul intracelular de cel interstiial (intercelular) membranele organitelor celulare delimiteaz organitele celulare traverseaz uor membranele: moleculele cu un coeficient de distribuie lipide/ap mare, substanele cu mase moleculare mici i cele nedisociate nu trec prin membrane substanele / moleculele legate de proteine 2 tipuri principale de transfer: I. Transfer pasiv *cel mai uzual *nu necesit energie *poate avea loc prin filtrare sau difuziune simpl II. Transport special (facilitat) - include transportul aciv, difuziunea de schimb, difuziunea facilitat, transportul prin ioni-pereche i endocitoza (fagocitoza i pinocitoza) I Transferul pasiv a) Filtrarea = trecerea spontan a moleculelor de substane (hidrosolubile) prin porii sau canalele de ap ale membranei, n sensul gradientului de concentraie sau a celui electrochimic odat cu fluxul normal de ap prin membran prin filtrare circul * molecule organice mici (M 200) i ioni anorganici (Na +, K+, Cl-) dimensiuni mici ale porilor * molecule mari (M 50000) prin membranele vaselor capilare i ale glomerulilor renali pori de dimensiuni mari

b) Difuziunea = proces fizic n sensul gradientului de concentraie sau al celui electrochimic. foarte important - gradul de ionizare al substanei = f (pKa, pH). majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi (pKa = 3-10) amestec de molecule neionizate i ioni substanele complet disociate n mediu apos (ionii hidratai) sunt lipofobe/i nu pot strbate membrana lipidic moleculele neionizate difuzeaz prin membrane n funcie de valoarea coeficientului de repartiie lipide/ap Factori care influeneaz transportul pasiv: * diferenele de concentraie de o parte i de alta a membranei * abilitatea substanei de a trece prin pori sau prin stratul dublu lipidic = f (dimensiunile moleculei, grad de ionizare, liposolubilitate) II. Transport special a)Transportul activ - proces biochimic mpotriva gradienilor de concentraie i electrochimic pentru substane polare i ioni implic sisteme membranare de transport (de obicei resturi de aminoacizi glutamil- ori proteine / enzime) necesit energie chimic (ATP) inhibat de compui chimici care mpiedic generarea de energie (cianuri, fluoruri, ion acetat etc) necesit o specificitate steric nalt face posibil competiia ntre dou substraturi pentru legarea de molecula transportoare molecula substanei transportate este preluat pe o fa a membranei i cedat de cealalt parte; transportorul urmeaz un proces ciclic, sub form legat ntr-o direcie i liber n cealalt * variant = difuziune de schimb transportorul ia o substan de pe o fa a membranei elibernd-o de cealalt parte, de unde preia o alt substan pe care o transport n sens invers

Exemplu: pompa de Na+ / K+ transport 3 Na+ n afara celulei i aduce 2K+ n interiorul celulei (mpotriva gradientului lor de concentraie n stare de repaus a celulei)

b) Difuziunea facilitat mai rapid dect difuziunea simpl i aplicabil moleculelor mari (glucide, aminoacizi) n sensul gradientului de concentraie sau electrochimic dar cu ajutorul unor purttori fr consum de energie c) Transportul prin ioni pereche pentru compuii puternic ionizai (acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu) se combin reversibil cu anumii compui endogeni formnd perechi de ioni neutre ce pot traversa prin difuzie membrana lipidic

d) Endocitoza nconjurarea substanei de ctre celul ntr-un pliu separare de membrana propriu-zis deplasare spre interiorul celulei. d1) fagocitoza = nghiirea particulelor mari ale xenobioticului, suspendate n lichidul extracelular transportul n interiorul celulei distrugere. d2) pinocitoza = nglobarea de ctre celule a unor picturi ce conin substana (lichid sau sub form de particule mici suspendate n fluidul extracelular).