Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova Facultatea de Medicin

TEZ DE DOCTORAT REZUMAT

Depresia i utilizarea interferonului la pacienii cu hepatit cronic cu virus C: corelaii clinico-epidemiologice

Conductor tiinific: Prof.Univ.Dr. Tudor UDRITOIU

Doctorand: Dr. Mihaela LPDAT

Craiova 2011
1

CUPRINS

PARTEA GENERAL
Importana problemei. Motivaia lucrrii..............................................4 CAP.I. Hepatita cronic cu virus C (HCV)............................................5
1.1. Date epidemiologice.................................................................................5 1.2. Ci de transmitere.....................................................................................5 1.3. Aspecte clinice..........................................................................................5 1.4. Simptome psihiatrice................................................................................6

CAP. II. Terapia antiviral la pacienii cu HCV..................................7

2.1. Efecte adverse asociate cu IFN................................................................7 2.2. Efecte psihiatrice asociate cu IFN............................................................8

CAP.III. Tulburarea depresiv..................................................................9

3.1. Date epidemiologice....................................................................................9 3.2. Bazele neurobiologice ale depresiei...........................................................9 3.3. Diagnosticul depresiei..............................................................................10 3.4. Principalele clase de antidepresive...........................................................11

CAP. IV. Depresia n tratamentul cu IFN.......11

4.1. Date epidemiologice.............12 4.2. Factori de risc...........12 4.3. Implicarea IFN n patogeneza depresiei....................13 4.4. Manifestri clinice...................13 4.5. Tratamentul depresiei asociate IFN.........14

PARTEA SPECIAL

CAP.V. Ipoteza de lucru. Obiective. Coordonate metodologice.............16

5.1. Ipoteza de lucru.....................................................................................16 5.2. Obiectivele lucrrii................16 5.3. Coordonate metodologice..............16

CAP.VI. Rezultate......................................................................................20
6.1. Examinarea psihiatric...........................................................................20 6.2. Efecte psihiatrice secundare terapiei antivirale.....................................21 6.3. Factori de risc implicai n apariia depresiei majore secundare terapiei antivirale.....................................................22 6.4. Debutul depresiei secundare tratamentului antiviral: manifestri clinice i intensitate............................................28 6.5. Evoluia depresiei secundare terapiei antivirale....................................29

Concluzii........................................................................................................32 Bibliografie...................................................................................................34

Importana problemei. Motivaia lucrrii

nc din 1980, A.J.Enlow schieaz funciile psihiatrului de legtur, printre care menioneaz: investigarea trsturilor de personalitate ale pacienilor, identificarea tulburrilor psihice secundare administrrii unei terapii somatice, diagnosticarea i tratarea depresiilor secundare existente cu o prevalen ridicat n anumite boli somatice (endocrine, neoplazice, de colagen, infecioase). [1] Cercetarea de fa i propune s stabileasc o punte ntre dou afeciuni, una medical i alta psihiatric, ambele privite nu numai n lume dar i la noi,n Romnia, ca probleme majore de sntate public: hepatita cronic cu virus C i depresia. Introducerea interferonului n tratamentul pacienilor cu hepatit cronic cu virus C a adus un real progres, dar n timp s-a dovedit a fi sub optimismul iniial. Topul principalelor efecte adverse severe este ocupat de depresie, a crei rat asociat tratamentului cu interferon, variaz n limite foarte largi 3-57%. Prezena depresiei printre manifestrile clinice ale hepatitei cronice cu virus C i asocierea ei cu tratamentul antiviral, aduce n discuie posibilitatea ca depresia s rezulte direct sau indirect dintr-o maladie asociat cu activare de tip imunologic, sau activarea imunologic s fie o consecin a depresiei n sine. Elucidarea legturilor ntre depresie i utilizarea interferonului cu identificarea factorilor de risc specifici i urmrirea evoluiei depresiei sunt dou dintre obiectivele acestei lucrri. Asemenea cercetri ar putea conduce la identificarea unor elemente utile n clarificarea fiziopatologiei depresiei, iar convergena medico-psihiatric poate constitui punctul de plecare ctre intervenii preventive i terapeutice integrate, cu eficacitate superioar.
4

CAPITOLUL I HEPATITA CRONIC CU VIRUS C 1.1. Date epidemiologice Hepatita cronic cu virus C (HCV) este o boal cu impact global semnificativ. n SUA, incidena infeciei cu virusul hepatitic C este estimat la 30000 cazuri pe an, cu un record n anul 1989 de 175000 cazuri noi. Datele disponibile privind prevalena n Europa, sugereaz c 7,3-8,8 milioane de persoane sunt infectate cu acest virus n cele 22 de state studiate, ceea ce reprezint 1,1-1,3% din totalul populaiei. n Romnia, hepatitele cu virus B i C, constituie o problem de sntate public, estimndu-se o seroprevalen a infeciei cu virus hepatitic C de 3,23% n populaia general adult, ceea ce corespunde unui numr de 425914 persoane infectate cu virus C la o populaie de 15148033 locuitori cu vrsta cuprins ntre 18 i 69 ani.[2] Infecia cu VHC reprezint principala cauz a hepatitelor cronice, cirozelor hepatice, carcinomului hepatocelular i indicaiilor de transplant hepatic n Romnia.[3] 1.2. Ci de transmitere Cile de infectare cel mai frecvent incriminate sunt: utilizarea de droguri pe cale i.v., transfuziile, sexul cu persoane care consum droguri i.v., regimul penitenciar mai lung de 3 zile, practicarea unor ritualuri religioase care impun sacrificii, piercing n urechi sau ombilic, injecii cu imunoglobuline. Exist foarte multe cazuri noi la care nu s-a putut ns identifica o cale de transmitere clar.[4] 1.3. Aspecte clinice Cea mai mare parte a infeciilor acute cu virusul hepatitic C sunt asimptomatice, n ciuda creterii nivelului enzimelor hepatice. Episodul acut se remite la aproximativ 15% din cazuri, restul dezvoltnd hepatit cronic n faza
5

cronic la 20% dintre persoanele infectate afectarea hepatic este evideniabil clinic prin fatigabilitate sau stare de ru general, n timp ce 50% sunt asimptomatice.[5] HCV poate fi asociat cu o varietate de manifestri extrahepatice.[6] 1.4. Simptome psihiatrice O serie de studii raporteaz depresia ca fcnd parte din manifestrile clinice ale hepatitei C, cu prevalen i intensitate diferite. [7, 8, 8, 10] Un studiu efectuat pe un numr de 309 pacieni, foti utilizatori de droguri, a raportat prezena simptomelor depresive la 57,2% din cei ce aveau hepatit C,[11] iar un altul la 48,2% din pacienii fr hepatit C. [12] Un alt studiu, efectuat de Malaguarnera pe un numr de 114 pacieni, a gsit naintea iniierii tratamentului cu interferon, scoruri mai mari de 50 la Zung Self-Rating Depression Scale.[13] Singh i colab. studiaz prezena simptomelor neuropsihice la pacienii aflai n ateptarea unui transplant hepatic, cu sau fr HCV. Autorii menioneaz existena tulburrilor de dispoziie, a tensiunii psihice, anxietii, a strilor confuzionale, precum i obinerea unor scoruri ridicate dup aplicarea Inventarului pentru Depresie Beck la pacienii cu HCV, care nu au beneficiat niciodat de tratament cu interferon.[14] ntr-un studiu retrospectiv pe 359 de pacieni cu HCV, Lee i colab. au raportat simptome depresive la 24%, dou treimi dintre acetia necesitnd tratament antidepresiv. n acest studiu, depresia a fost tulburarea cea mai frecvent asociat HCV.[15]

CAPITOLUL II TERAPIA ANTIVIRAL LA PACIENII CU HCV

Interferonul- (IFN) reprezint principalul tratament al HCV. Euforia iniial indus de utilizarea IFN singur n tratamentul pacien-ilor cu HCV, a fost tirbit, att de observaia c doar 20 - 40% din pacieni au prezentat un rspuns pozitiv pe termen scurt (biochimic i virusologic), ct i de constatarea c aproximativ 90% din pacieni au prezentat recderi precoce dup oprirea tratamentului.[16] Tehnologia pegylrii a ameliorat profilul farmacocinetic i farmacodinamic al interferonului . Asocierea ribavirinei s-a dovedit mai eficace dect monoterapia, 38-43% dintre pacieni avnd rspuns imunologic susinut la 6 luni dup terapia de 48 de sptmni.[17, 18] n Romnia, 99% dintre pacienii diagnosticai cu HCV sunt infectai cu genotipul 1.[19] Protocolul privind diagnosticul, criteriile de eligibilitate, alegerea schemei terapeutice i urmrirea n cursul terapiei antivirale a pacienilor cu hepatit cronic cu VHC, elaborat de Comisia de experi ai CNAS [20] stabilete durate standard de terapie: 24 sau 48 sptmni i scheme terapeutice diferite. 2.1. Efecte adverse asociate cu IFN Cele mai frecvente efecte adverse ntlnite la pacienii cu HCV pe perioada tratamentului cu IFN i ribavirin, sunt: stare pseudogripal, mialgii, tulburri ale somnului, astenie, tulburri gastro-intestinale i episoade depressive.[21] Simptomele medicale generale cu diversitate deosebit asociate tratamentului cu IFN, raportate n diversele studii de specialitate [22], cu frecvene de o mare variabilitate sunt: flu-like sindrom, hematologice, simptome creterea gastrointestinale, respiratorii, dermatologice,

trigliceridelor plasmatice, hipo sau hipertiroidism, afeciuni imune.

7

2.2. Efecte psihiatrice asociate cu IFN Interesul fa de acest tip de efecte adverse, fie incluse n categoria severe, fie printre cele cu frecven superioar, i gsete motivaia n faptul c apariia lor determin reducerea dozei sau discontinuarea tratamentului antiviral cu scderea consecutiv a ratei SVR (sustained virusologic response). n Hepatology a clinical textbook este prezentat prevalena efectelelor adverse psihiatrice [21]: Astenie, fatigabilitate Tulburri ale somnului Iritabilitate Tulburri cognitive Episod depresiv - uor - moderat - sever Delir, psihoze Sindrom suicidal 70-80% 45-65% 60-85% 45-60% 50-60% 20-40% 15-30% 2-5% 1-6 % <1%

Simptomele psihiatrice cele mai importante din punctul de vedere al frecvenei i/sau gravitii, datorate tratamentului cu IFN sunt: delirium, mania, tulburrile cognitive i depresia.

CAPITOLUL III TULBURAREA DEPRESIV

3.1. Date epidemiologice Depresia la fel ca HCV, reprezint o provocare major pentru Sistemul de Sntate Public, apreciindu-se c cel puin unul din 5 oameni face n cursul vieii un episod depresiv major care necesit ngrijire psihiatric. [23] Conform Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate, iar n anul 2020, se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare.[24] Cercetrile ultimilor ani privind prevalena tulburrilor depresive pe sexe, susin valori de 12-20% la femei i 5-12% la brbai.[23] Tulburarea depresiv major poate aprea la orice vrst, dar rata cea mai ridicat a debutului se situeaz ntre 20 i 40 de ani. Vrful frecvenei sindroamelor depresive se situeaz ntre 25-44 ani.[25] Depresia la vrsta naintat, n condiiile de sntate somatic, are o prevalen ntre 20-37%, cu o rat crescut a recurenelor (40%) i a suicidului, riscul suicidar fiind de trei ori mai mare dect la persoanele tinere. [23] 3.2. Bazele neurobiologice ale depresiei Vulnerabilitatea neurobiochimic nc din 1965, W.E.Bunney lansa ipoteza catecolaminergic n depresie, considernd c deficitul noradrenergic de la nivelul limbic reprezint mecanismul de baz n declanarea depresiei.[26] n prezent, se consider c tulburrile afective au un solid substrat biologic, acesta referindu-se la implicarea seroninergic, noradrenergic, dopaminergic, acetilcolinergic, GABA-ergic i peptidergic.[27] Ipotezele etiopatogenice ale depresiei se

bazeaz pe multifactorialitate, legat n primul rnd de triada neuro-imunoendocrin. Vulnerabilitatea neuroimunoendocrin Modificrile imunologice aprute n cursul depresiei sunt corelate cu alterarea axei HHA i obiectivate prin hipercortizolemie, efect manifestat asupra limfocitelor T, T-helper i inhibiia secreiei de limfokine.[28] n zilele noastre muli cercettori se concentreaz asupra corelaiei dintre stres i depresie. Starea de stres este asociat cu activarea axei HHA i implicit, cu o hiperactivare a sistemului simpaticomimetic, ca i a componentei adrenergice a corticosuprarenalei. Toate acestea se afl ntr-o strns legatur cu modificrile neuromediaiei din SNC, deoarece reglarea axei HHA este realizat printr-un joc foarte complex al monoaminelor NA i 5-HT.[29,30] Disfuncia BEISA (brain endocrine, immune and sympathoadrenal axes), genereaz desincronizri semnificative n diversele sisteme de semnalizare i transducie.[31] Coexistena depresiei cu hipotiroidismul este cunoscut de mult timp i este acceptat faptul c muli pacieni prezint manifestri care sugereaz aceast asociere: stri disforice, apatie, astenie, fatigabilitate, tulburri de atenie i memorie, incapacitate de finalizare a activitilor. n termenii conceptelor neurobiochimice moderne ale patologiei legate de stres, depresia este o maladie recurenial, cu intervale interepisodice scurtate de fiecare nou episod, rezultat al interaciunii unor verigi de perpetuare a proceselor neurobiochimice subiacente, dintre care cele intercondiionate de tip imunologic, capt din ce n ce mai mult, un rol determinant, demonstrabil. Ipoteze recente referitoare la etiologia tulburrilor depresive tind s integreze conceptul monoaminergic, neuroendocrin i imunologic al depresiei.[29] 3.3. Diagnosticul depresiei Criteriile DSM IV-TR pentru episodul depresiv major [32] sunt:
10

A. Cinci sau mai multe din urmtoarele simptome au fost prezente n cursul aceleiai perioade de 2 sptmni i reprezint o modificare de la nivelul anterior de funcionare; cel puin unul dintre simptome este fie dispoziie depresiv, fie pierderea interesului sau plcerii: dispoziie depresiv, diminuare marcat a interesului sau plcerii, pierdere semnificativ n greutate sau luare n greutate sau scdere ori cretere a apetitului, insomnia sau hipersomnie, agitaie sau lentoare psihomotorie, fatigabilitate sau lips de energie, sentimente de inutilitate sau culp excesiv ori inadecvat, diminuarea capacitii de a gndi sau de a se concentra, gnduri recurente de moarte, ideaie suicidar fr plan ori tentativ de suicid sau un plan anume pentru comiterea suicidului B. Simptomele nu satisfac criteriile pentru episod mixt C. Simptomele cauzeaz o detres sau o deteriorare semnificativ clinic n domeniul social, profesional ori n alte domenii importante de funcionare D. Simptomele nu se datoreaz efectelor fiziologice directe ale unei substane ori ale unei condiii medicale generale E. Simptomele nu sunt explicate mai bine de doliu. 3.4. Principalele clase de antidepresive [25,26,33]: Antidepresive ciclice non-selective Inhibitori de monoaminoxidaz (IMAO) Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI/ISRS) Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei (NDRI) Inhibitori ai recaptrii serotoninei i noradrenalinei (SNRI) Antagoniti/Inhibitori ai recaptrii serotoninei-2 (SARI) Antidepresive noradrenergice/specific serotoninergice (NASSA) Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei (NARI) Agoniti ai receptorilor melatoninergici i antagonisti selective ai receptorilor 5-HT2 Alte antidepresive i plante medicinale
11

CAPITOLUL IV DEPRESIA N TRATAMENTUL CU IFN

4.1. Date epidemiologice Raportarea ratei depresiei asociat tratamentului cu IFN, variaz ntre limite foarte largi, 3-57%, majoritatea investigatorilor raportnd ponderi ntre 10-40%.[22] Aceast variabilitate s-ar explica n primul rnd prin diferene metodologice: n unele studii depresia a fost considerat un simptom singular, altele au inclus pacienii care ndeplineau criteriile de diagnostic DSM-IV pentru Tulburare afectiv indus de o substan (IFN) cu elemente depresive, sau pentru episodul depresiv major. Cercetarea depresiei secundare tratamentului cu IFN pare a urma ndemnul biblic caut i vei gsi, dat fiind faptul c rata depresiei este crescut n studiile prospective i care utilizeaz scale specifice depresiei, fa de studiile retrospective sau de screening al efectelor secundare n general.[34] 4.2. Factori de risc Factori de risc legai de tratament - IFN Calea de administrare. Datele sugereaz c efectele secundare neuropsihiatrice sunt mai severe la pacienii care primesc IFN pe cale i.c.v (intracerebroventricular) sau i.v (intravenoas) dect la cei la care administrarea se face s.c (subcutan). [34, 35,36] Doza i durata administrrii. Unele studii susin c, o cretere a dozei i duratei administrrii IFN, poate augmenta riscul apariiei depresiei.[37] Asocierea ribavirinei. Discuiile n legatur cu asocierea ribavirinei conduc la concluzii contradictorii: unele cercetri susin c asocierea
12

ribavirinei crete n mod sinergic capacitatea IFN de a induce depresie, altele susin c, ribavirina ar putea reprezenta un factor protector.[38] Factori de risc legai de pacient Antecedentele personale psihiatrice. Istoricul de tulburare depresiv major poate fi un factor predictiv numai dac, imediat naintea nceperii tratamentului cu IFN, pacientul prezint simptome depresive.[39] Statusul mental al pacientului imediat naintea iniierii tratamentului cu IFN este de fapt cel mai important. Sexul: prevalena este mai mare la femei dect la brbai. Afeciuni medicale asociate (cancer sau alte infecii virale) pot crete riscul apariiei depresiei secundare IFN. 4.3. Implicarea IFN n patogeneza depresiei Pacienii care au reacionat la prima doz de IFN printr-o hiperactivitate a CRH, evideniat prin creterea produciei de ACTH,cu o cretere consecutiv a cortizolului, au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta depresie pe perioada tratamentului cu IFN, comparativ cu cei care au avut un rspuns modest al axei HHA. [40,41] IFN s-a dovedit ca fiind un inductor al producerii de CK proinflamatorii. Inducia de ctre IFN a unor CK secundare ca: IL-1, IL2, IL-6 i a factorului de necroz tumoral, poate contribui la apariia depresiei. [42,43] CK determin alterri la nivelul transmisiei serotoninergice i activeaz receptorii pentru glutamat, iar CK proinflamatorii (IL-2, IFN, IFN) stimuleaz activitatea 3dioxygenaza (IDO) [44,45] i scad nivelul unor factori cu aciune protectiv, influennd mecanismele oxidative i apoptotice, cu alterarea exprimrii factorului de cretere a BDNF (brain-derived neurotrophic factor). [46,47] 4.4. Manifestri clinice Depresia asociat tratamentului cu IFN poate mbrca dou forme, dup structura simptomatologiei:
13

 Depresiv, se instaleaz n general dup cteva sptmni i include tulburri emoionale, cognitive i neurovegetative Neurovegetativ, cu apariia precoce, avnd n prim plan fatigabilitatea, lentoarea psihomotorie, apatia i anorexia. Momentul apariiei depresiei, i nelegem prin aceasta timpul scurs de la iniierea terapiei antivirale pn la stabilirea diagnosticului de episod depresiv, rmne discutat i incert, ca i rata apariiei depresiei secundare tratamentului antiviral. 4.5. Tratamentul depresiei asociate IFN Opiuni terapeutice n ceea ce privete managementul farmacologic al depresiei indus de IFN, clinicianul are de ales ntre dou strategii: administrarea unui antidepresiv pentru a preveni sau a atenua dezvoltarea depresiei sau monitorizare atent, pentru cu iniierea antidepresivului cnd diagnosticul este cert. Factori care influeneaz alegerea antidepresivului Pentru pacienii care prezint risc de a dezvolta depresie sau pentru cei la care a aprut depresia secundar tratamentului cu IFN, orice antidepresiv (AD) este mai bun dect niciunul, cele de ultim generaie fiind mai sigure, cu efecte adverse suportabile. Pe lng principiul fundamental al adecvanei terapeutice, trebuie luai n considerare ali factori, ca interaciunile medicamentoase, profilul efectelor adverse i eficacitatea. Eficacitatea antidepresivelor SSRI par a fi agenii cei mai potrivii, att pentru eficacitate, ct i prin profilul efectelor adverse. Totui, innd cont de posibilitatea IFN de a aciona asupra sistemului serotoninergic, dar i asupra sistemului noradrenergic i dopaminergic, exist autori care susin c AD cu mecanism dual de aciune (venlafaxina, duloxetina, milnacipram), pot fi mai eficiente dect SSRI n remisiunea depresiei. [48, 49]
14

Efectele adverse, siguran n administrare Antidepresivele clasice (triciclice, tetraciclice, IMAO) au un potenial crescut de hepatotoxicitate.[50] Din categoria AD tip SNRI, duloxetina are o metabolizare hepatic important. Venlafaxina, un alt AD cu aciune dual este citat ca avnd potenial sczut sau minim de inhibiie a izoenzimelor citocromului P450.[51] Grupa AD tip SSRI rmne, din punctul de vedere al afectrii hepatice, preferat. Sertralina, escitalopramul i citalopramul au un potenial de inhibare a izoenzimelor citocromului P450 moderat sau sczut. [25] Tianeptina reprezint un alt AD a crei metabolizare nu interfer activitatea izoenzimelor citocromului P450, fiind citat ca medicaie preferat n cazul pacienilor cu afectare hepatic. [52] Interaciuni medicamentoase Alegerea AD la pacienii cu afeciuni medicale asociate, ce necesit tratamente multiple, mai ales la cei cu afectare hepatic, reprezint un subiect de dezbateri active ntre psihiatri. Sertralina, citalopramul i escitalopramul prezint cel mai sczut potenial pentru interaciuni medicamentoase, reprezentnd principalele opiuni pentru tratamentul depresiei secundare IFN. [53,54] Milnacipranul nu determin inhibiia sau inducia semnificativ a citocromului P450, reprezentnd o obiune terapeutic important.[55]

15

CAPITOLUL V. IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE. COORDONATE METODOLOGICE

5.1. Ipoteza de lucru

O serie de cercetri efectuate asupra tulburrii depresive aprute n timpul tratamentului cu IFN la pacienii cu HCV susin importana antecedentelor psihiatrice ca factori de risc, dar i beneficiul adus de terapia antidepresiv pentru finalizarea cu succes a tratamentului antiviral. n aceste condiii, apare ca fiind oportun un studiu sistematic al factorilor de risc pentru apariia depresiei dezvoltate n timpul terapiei cu IFN, precum i al evoluiei pacienilor sub tratament antidepresiv. 5.2. Obiectivele lucrrii

Obiectiv principal Identificarea factorilor de risc implicai n apariia depresiei n cadrul terapiei antivirale la pacienii cu HCV. Obiective secundare Urmrirea evoluiei depresiei secundare terapiei antivirale Identificarea altor efecte psihice secundare terapiei antivirale 5.3. Coordonate metodologice

Studiul observaional, prospectiv, s-a efectuat pe un lot (N=148) de subieci selectai dintre pacienii internai cu diagnosticul principal de HCV n perioada 2007-2008 n Clinica Gastroenterologie a Spitalulului Clinic Colentina i n Institutul de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal, Bucureti, pentru iniierea terapiei antivirale combinate (IFN i ribavirin). Pacienii au fost inclui n studiu, dup obinerea consimmntului informat, pe baza criteriilor
16

de includere i excludere. A fost asigurat cu strictee confidenialitatea datelor personale ale pacienilor. Instrumente de evaluare folosite: MINI, HAMD, MADRS, CGI-S. Date nregistrate Sex Vrsta la momentul iniierii terapiei antivirale 4 grupe: 25-34, 35-44, 45-54, 55-64 ani Reziden: rural, urban Istoric psihiatric: antecedente depresive, alte tipuri de antecedente psihiatrice, numr de episoade depresive, dat debut ultim episod depresiv Terapie antiviral: - peginterferon 2a + Ribavirin doze - peginterferon 2b + Ribavirin doze Examen psihiatric Criterii de diagnostic DSM IV-TR Terapie antidepresiv MINI Scor HAMD Scor MADRS Scor CGI-S Design Pacienii inclui n studiu au fost examinai la un interval de 4 sptmni, timp de cel puin 6 luni. Prima vizit, efectuat dup obinerea consimmntului informat, se situeaz n funcie de momentul iniierii terapiei antivirale, fie imediat nainte, fie dup iniiere. n cadrul acestei vizite au fost verificate criteriile de includere, excludere i s-au nregistrat urmtoarele date: sex, vrst, mediul de reziden, istoric psihiatric, terapie antiviral. Vizita a continuat cu examenul psihiatric i
17

MINI. Dac acestea au sugerat existena tulburrii depresive, au fost verificate criteriile de diagnostic DSM IV-TR i s-au aplicat HAMD, MADRS i CGI-S. La pacienii care nu au ndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episod depresiv major, vizitele au continuat pe o perioad de 6 luni, urmrindu-se, pe baza meninerii consimmntului informat, efectuarea examenului psihiatric i meninerea sau oprirea terapiei antivirale. La pacienii care au ndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episod depresiv major la una dintre vizite, evoluia depresiei a fost urmrit timp de 6 luni de la vizita respectiv cu ajutorul MADRS i CGI-S. Analiza statistic Pentru prelucrarea datelor s-a folosit programul SPSS specializat n calculele statistice tiinifice. Pentru testarea dependenei ntre doi factori am folosit riscul relativ i odds ratio. Pentru urmrirea mprtierii mediilor am utilizat abaterea standard i media aritmetic a unei serii de valori iar compararea mediilor s-a efectuat cu testul ANOVA. Lot de lucru Lotul N include 148 pacieni selectai pe baza criteriilor de includere i excludere din totalul pacienilor cu HCV trimii de medicul curant infecionist la cabinetul de psihiatrie, acesta solicitnd consultul psihiatric din diverse motive. Criterii de includere: pacieni cu HCV eligibili pentru iniierea terapiei antivirale sau la care terapia a fost deja iniiat brbai i femei cu vrsta cuprins ntre 25 i 64 ani pacieni care au fost de acord i au semnat consimmntul informat. Criterii de excludere: afeciuni tiroidiene manifeste
18

 afeciuni maligne coinfecii virale VHB, VHD, HIV istoric de dependen/abuz de alcool n ultimele 12 luni (rspuns pozitiv la modulul J al testului MINI) tratament concomitent cu clonidin, rezerpin, hidrazin, propranolol, prednison sau alte medicamente care pot influena starea afectiv.

19

CAPITOLUL VI. REZULTATE

6.1. Examinarea psihiatric Din cei 148 pacieni inclui n studiu - 71 (47,97%) au beneficiat de consultul psihiatric imediat naintea iniierii terapiei antivirale, datorit prezenei n antecedente a unor tulburri psihice. (Fig.1)

12,16% antecedente psihiatrice 47,97% 39,87% simptome psihice consult profilactic

Fig.1. Distribuia pacienilor dup motivul solicitrii consultului psihiatric S-a solicitat consult psihiatric pentru simptome instalate pe parcursul terapiei antivirale la 59 de pacieni ( 39,87%) (Fig.1), din care 27 (18,24% din lotul N) pentru un tablou depresiv i 32 (21,63% din lotul N) pentru tulburri de somn asociate cu iritabilitate, scderea capacitii de concentrare a ateniei sau cu astenie, fatigabilitate. Doar un numr de 18 pacieni (12,16%) au fost trimii de medicul curant infecionist la un consult psihiatric profilactic imediat naintea iniierii terapiei antivirale. (Fig.1) n total, 89 pacieni (60,14% din lotul N) au beneficiat de evaluare psihiatric imediat naintea iniierii terapiei antivirale, iar 59 (39,86%) au avut consult psihiatric n cursul terapiei antivirale.
20

6.2. Efecte psihiatrice secundare terapiei antivirale Depresia major n terapia antiviral Pe parcursul primelor 6 luni de tratament antiviral, la un numr de 83 de pacieni (56,08%) din cei 148 inclui n studiu, s-au nregistrat elemente depresive.(Fig.2)

43,92% 56,08%

pacieni cu elemente depresive pacieni fr elemente depresive

Fig.2. Pacienii cu Tulburare afectiv indus de IFN - cu elemente depresive Doar 52 au ndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episodul depresiv major i au nregistrat scoruri peste 7 la scala HAMD i peste 13 la scala MADRS. Aceasta nseamn c ponderea depresiei majore, secundare terapiei antivirale (N=148) depete o treime 35,13. (Fig.3)

35,13%

pacieni dgn. cu episod depresiv major pacieni fr episod depresiv major

64,87%

Fig.3. Ponderea pacienilor cu episod depresiv major

21

Alte efecte psihice nregistrate ca secundare terapiei antivirale au fost: astenia i fatigabilitatea - 89 de pacieni (60,13%), tulburrile de somn - 58 de pacieni (39,19%), iritabilitatea - 85 de pacieni (57,43%), anxietatea - 41 de pacieni (27,70%) iar tulburrile cognitive - 10 (6,76%). (Fig.4)

70 60 50

60,13

57,43

39,13 40 % 30 20 10 0 astenie iritabilitate tulb. de somn anxietate tulb. cognitive 6,76 27,7

Fig.4. Efecte psihice secundare terapiei antivirale (valori relative) 6.3. Factori de risc implicai n apariia depresiei secundare terapiei antivirale Factori de risc legai de medicament Doza administrat Doza maxim de ribavirin administrat pe perioada studiului a fost de 1200 mg/zi n combinaie cu una din cele dou forme de peginterferon i peste jumtate din pacieni (55,40%) au beneficiat de aceasta doz.(Tabel I)
22

majore

Tabel I. Distribuia schemelor terapiei antivirale la pacienii lotului N

Terapie antiviral
Peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt. +ribavirin

Peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt. +ribavirin 1000mg/zi

Peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt.

Peginterferon 2a 180 g/spt.

Peginterferon 2a 180 g/spt. +ribavirin 1200 mg/zi

Total

+ribavirin 1200mg/zi +ribavirin 1000 mg/zi

Nr. pacieni Abs

800 mg/zi

1 0,68

26 17,57

16 10,81

39 26,35

66 44,59

148 100

Calcularea riscului relativ de a dezvolta depresie la pacienii studiai arat un risc mare (OR=3,571), semnificativ statistic (p-value=0,02) pentru cei care au primit peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt. i 1200 mg ribavirin/zi.(Tabel II) Tabel II. Doza de ribavirin ca factor de risc Factor de risc Peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt. + ribavirin1000mg/zi Peginterferon 2b 1,5g/kg corp/spt. + ribavirin1200mg/zi Peginterferon 2a 180g/spt. + ribavirin1000mg/zi Peginterferon 2a 180g/spt. + ribavirin1200mg/zi Odd Ratio (OR) Sig 2-tailed (p-value) Semnificaie Risc moderat, nesemnificativ statistic Risc mare, semnificativ statistic Beneficiu moderat, nesemnificativ statistic Beneficiu mic, nesemnificativ statistic
23

1,757

0,198

3,571

0,020

0,484

0,090

0,769

0,270

Durata administrrii terapiei antivirale n cazul celor 52 de pacieni cu depresie major, momentul diagnosticrii se situeaz ntr-un interval destul de larg i anume 0-20 sptmni.(Fig.5)
18 16 14 12 Nr. 10 pac. 8 6 4 2 3 2 13 17 17

0
[0-4] [5-8] [9-12] [13-16] [17-20] Intervale de timp (sptmni)

Fig.5. Distribuia pacienilor cu depresie major dup momentul diagnosticrii n cursul terapiei antivirale Se constat c marea majoritate a pacienilor (90,38%) au fost diagnosticai cu depresie n intervalul 0-12 sptmni.(Fig.6)

3,85% 5,77% 25% [0-4] [5-8] 32,69% [9-12] [13-16] 32,69% [17-20]

Fig.6. Ponderea pacienilor lotului N cu depresie major diagnosticai n primele 24 sptmni de terapie antiviral (valori relative)
24

Factori de risc legai de pacient Sexul Dintre cele 107 paciente incluse n studiu s-a constatat c pe perioada administrrii terapiei antivirale, 35 (32,71%) au fost diagnosticate cu depresie major, n timp ce din cei 41 pacieni de sex masculin au fost diagnosticai cu depresie major 17 (41,46%). (Fig.7)
107 120 100 80 Nr. 60 pac 40 20 0 femei fr depresie brbai dgn. cu depresie 41 17

35

Fig.7. Distribuia pe sexe a pacienilor lotului N i a celor care au dezvoltat depresie major Din repartiia pe sexe a celor 52 de pacieni diagnosticai cu depresie major-35 de femei (67,31%) i 17 brbai (32,09%), putem spune c raportul femei/brbai este de 2,06/1.(Fig.8)

32,09% brbai

femei
67,31%

Fig.8. Distribuia pe sexe a pacienilor diagnosticai cu depresie major secundar

25

Sexul feminin nu a putut fi incriminat ca factor de risc n apariia depresiei la pacienii aflai n tratament antiviral. (OR=0,686 i p-value=0,319) Vrsta Distribuia pe grupe de vrst a pacienilor care au fost diagnosticai cu depresie major pe parcursul terapiei antivirale, arat c cei mai muli aparin grupelor de vrst 35-44 i 45-54, n aceste grupe ncadrndu-se 22, respectiv 24 de pacieni. (Fig.9)
nr. pacieni nr. pacieni cu depresie major 84

90 80 70 60 Nr. 50 pac. 40 30 20 10 0

27 7 3

22

24

30
3

25-34 ani

35-44 ani

45-54 ani

55-64 ani

Grupe de vrst

Fig.9. Distribuia pacienilor cu depresie major pe grupe de vrst Valoarea pentru OR=13,347 i un p-value < 0,05 arat c pacienii cu vrst cuprins ntre 35 i 44 ani, au un risc mare semnificativ statistic n a dezvolta depresie pe parcursul terapiei antivirale. n concordan cu datele obinute pentru ntreg lotul, grupa de vrst 3544 ani reprezint un factor de risc n apariia depresiei secundare tratamentului cu IFN i pentru sexul feminin. Afirmaia este susinut de valorile obinute n urma analizei statistice pentru OR de 12,750 i pentru p-value de 0,000. Valorile obinute pentru pacienii de sex masculin cu vrsta cuprins ntre 35-44 ani de 16,100 pentru OR i 0,014 pentru p-value, ne permit s ajungem la aceeai concluzie: grupa de vrst 35-44 de ani reprezint un factor de risc n apariia depresiei majore pe perioada tratamentului cu IFN i pentru sexul masculin.
26

Tabel X. Grupele de vrst ca factor de risc la pacienii lotului N

Grupa de vrst

Odd Ratio(OR)

Sig2-tailed (p-value)

Semnificaie Risc mic, nesemnificativ statistic Risc mare, semnificativ statistic Beneficiu mic/moderat, nesemnificativ statistic Beneficiu mare, semnificativ statistic

25-34

1,408

0,662

35-44

13,347

0,000

45-54

0,514

0,057

55-64

O,156

0,004

Antecedente psihiatrice Din cei 52 de pacieni, 22 (42,31%) au avut antecedente psihiatrice, marea majoritate depresive. (Fig.10)

42,31% 57,69%

pacieni cu antec. psihiatrice pacieni fr antec. psihiatrice

Fig.10. Ponderea antecedentelor psihiatrice la pacienii diagnosticai cu depresie major n timpul tratamentului cu IFN
27

Valorile obinute pentru OR de 0,254 ne permit s afirmm c antecedentele depresive nu pot fi incluse n categoria factorilor de risc, aceasta cu att mai mult cu ct valoarea de 0,000 pentru p-value arat c rezultatul este semnificativ statistic. Importana statusului psihiatric n momentul iniierii terapiei antivirale Statusul psihiatric depresiv din momentul iniierii terapiei antivirale reprezint un factor de risc pentru apariia depresiei, valorile obinute pentru OR=29,647, artnd un risc mare semnificativ statistic (p-value=0,02). 6.4. Debutul depresiei secundare tratamentului antiviral: manifestri clinice i intensitate Stabilirea diagnosticului de episod depresiv la un numar de 52 pacieni, a fost urmat de cuantificarea intensitii cu ajutorul celor 2 scale pentru depresie HAMD i MADRS. Itemii cei mai frecvent cotai la HAMD au fost munca i activitatea, anxietatea, retardarea, insomnia tardiv, de adormire, agitaia i simptomele somatice. Cuantificarea depresiei arat c: 30 de pacieni (57,69%) au atins un scor total ce a permis ncadrarea n categoria de depresie uoar, 19 pacieni (36,54%) s-au ncadrat n categoria de severitate medie i restul de 3 pacieni (5,77%) au dezvoltat o depresie de intensitate sever. (Fig.11)

5,77% Depresie uoar 36,54% 57,69% Depresie medie Depresie sever

Fig.11. Distribuia pacienilor dup intensitatea depresiei secundare IFN la scala HAMD
28

Aplicarea MADRS la pacienii diagnosticai cu depresie ne ofer informaii asupra manifestrilor clinice i intensitii depresiei secundare tratamentului antiviral, oarecum superpozabile celor oferite de HAMD. 6.5. Evoluia depresiei secundare terapiei antivirale Terapia antidepresiv Cei 52 pacieni care au dezvoltat depresie major, 15 (28,84%) primeau deja un antidepresiv. Din cei 15 pacieni fac parte cei 8 pacieni care la baseline prezentau simptome depresive de intensitate uoar, dar care, dei se aflau sub tratament antidepresiv, au nregistrat creteri ale scorurilor pentru depresie. Ceilali 7 pacieni primeau tratament antidepresiv n scop profilactic, acela de prevenire a recurenelor, ei fcnd parte din categoria pacienilor care au prezentat n antecedente cel puin 2 episoade depresive. Cei 52 de pacieni diagnosticai cu depresie major secundar IFN au primit medicaie antidepresiv din diferite clase: SSRI (18 pacieni), NASSA (7 pacieni), SNRI (8 pacieni) i Tianeptin (19 pacieni). (Fig.12)

20

19

15 Nr. 10 pac 5 10 8 8 7

0 Tianeptin Sertralin Escitalopram Venlafaxin Mirtazapin

Fig.12. Antidepresive utilizate n tratamentul depresiei secundare terapiei antivirale

29

Evoluia scorului pe scala MADRS n momentul stabilirii diagnosticului de depresie major secundar tratamentului antiviral, la cei 52 de pacieni valoarea medie a scorului MADRS a fost de 20,8. Urmrirea evoluiei pacienilor, aflai sub tratament antidepresiv, cu ajutorul scalei MADRS, arat c n a doua lun valoarea medie a scorului MADRS este n uoar scdere fa de prima lun: 17,8.n luna a asea valoarea medie a scorului ajunge la 6,8. Valoarea deviaiei standard scade de la 3,8 n prima lun la 2,4 n luna a asea.(Fig.13)

Fig.13. Evoluia mediei scorului i deviaiei standard pe scala MADRS Rspunsul terapeutic - scdere a scorului MADRS de 50% din scorul iniial, nu s-a nregistrat n a doua lun de evoluie sub tratament antidepresiv la nici un pacient. n luna a treia de evoluie, doar 6 pacieni au prezentat rspuns terapeutic, numrul crescnd apoi de la 25 n luna a patra, la 44 n luna a cincea i la 51 n luna a asea. Evoluia scorului pe scala CGI-S Aplicarea scalei CGI-S la pacienii diagnosticai cu depresie major secundar tratamentului antiviral n momentul stabilirii acestui diagnostic, arat
30

c scorurile nregistrate au valori cuprinse ntre 2 (bolnav la limit) i 6 (sever bolnav), adic o valoare medie de 3,7 n prima lun. Media scorului pentru CGI-S scade la aproape jumtate n luna a treia, atingnd valoarea de 2. n luna a asea se atinge cea mai mic valoare: 0,6. n ceea ce privete omogenitatea grupului, ea este fluctuant, valoarea deviaiei standard oscilnd ntre 1,084 i 0,269. (Fig.14)
CGI-S
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Luna 1 Luna 2 Luna 3 Luna 4 Luna 5 Luna 6
3,7 3,2 2,0 1,5 1,1 0,6

Fig.14. Evoluia mediei scorului i deviaiei standard pe scala CGI-S Rata de abandon a terapiei antivirale Rata de abandon a terapiei antivirale datorit apariiei depresiei pentru ntreg lotul este de 2,03% (3 pacieni). (Fig.15)

2,03%

pac. care au continuat terapia antiviral

pac. care au abandonat terapia antiviral

97,97%

Fig.15. Rata de abandon a terapiei antivirale datorit apariiei depresiei

31

CONCLUZII
1. Terapia antiviral administrat la pacienii cu HCV a fost nsoit de apariia unor efecte secundare psihice importante, cel puin din punctul de vedere al frecvenei: astenie i fatigabilitate - 60,13%, iritabilitate 57,43%, tulburri de somn - 39,19%, anxietate - 27,70%. 2. Raportarea depresiei secundare terapiei antivirale s-a situat n limite largi: simptomele depresive nregistrate ca efect secundar al terapiei antivirale la pacienii cu HCV au avut o pondere mult mai mare - 56,08%, comparativ cu depresia major diagnosticat conform criteriilor DSM IVTR , a crei pondere a fost de 35,13%. 3. Administrarea de peginterferon 2b 1,5g/kg corp/sptmn n asociere cu ribavirin n doz de 1200 mg/zi la pacienii cu HCV a constituit un factor de risc n apariia depresiei majore secundare pentru (OR=4,900; p =0,044) i pentru pacienii de sex masculin (OR=3,571; p =0,020). 4. Dei ponderea sexului feminin n rndul pacienilor care au dezvoltat depresie secundar terapiei antivirale a fost net superioar celei corespunztoare sexului masculin (67,31% fa de 32,09%), sexul feminin nu a reprezentat un factor de risc pentru apariia acesteia (OR=0,686; p =0,379). 5. Apartenena la grupa de vrst 35-44 ani a reprezentat un factor de risc n apariia depresiei secundare pentru pacienii cu HCV tratai cu IFN i ribavirin (OR=13,347; p =0,000) dar i pentru fiecare sex n parte (OR=12,750; p=0,000 pentru femei i OR=16,100; p=0,014 pentru brbai). 6. naintarea n vrst peste 45 ani pare a fi un factor de protecie fa de depresia secundar terapiei antivirale, cu semnificaie statistic pentru grupa 55-64 ani (OR=0,254 i p=0,000).

32

7. Antecedentele depresive nu constituie un factor de risc n apariia depresiei secundare terapiei antivirale (OR=0,254 i p =0,000). 8. Statusul psihiatric din momentul iniierii terapiei antivirale, n sensul prezenei depresiei chiar i de intensitate uoar, reprezint un factor de risc (OR=29,647 i p =0,02) pentru dezvoltarea depresiei secundare terapiei antivirale 9. Dintre pacienii cu depresie major secundar terapiei antivirale, 90,38% au fost diagnosticai n intervalul 0-12 sptmni. Primele 3 luni necesit deci atenie i colaborare strns din partea echipei terapeutice: medic infecionist, psihiatru i psiholog. 10. Intensitatea depresiei secundare terapiei antivirale variaz de la uoar la sever, dar ponderea cea mai important aparine depresiei uoare, indiferent de instrumentul de evaluare a severitii (57,69% - scala HAMD i 51,92%% - scala MADRS). 11. Antidepresivele utilizate, selecionate n funcie de severitate, funcionarea hepatic i calea de metabolizare, au avut eficien foarte bun i confirm polimorfismul formelor de depresie secundar terapiei antivirale din punct de vedere biochimic. 12. Rata de abandon a terapiei antivirale datorit apariiei depresiei majore secundare a fost de numai 2,03%. Factorii de risc semnificativi statistic pentru apariia depresiei secundare terapiei antivirale la pacienii cu HCV au fost: administrarea peginterferon 2b 1,5g/kg/sptmn n asociere cu ribavirin 1200mg/zi, grupa de vrst 35-44 an i statusul psihiatric din momentul iniierii terapiei antivirale. Evaluarea psihiatric efectuat imediat naintea iniierii terapiei antivirale i monitorizarea timp de 3 luni cu terapie adecvat, sunt de natur a aduce beneficii importante pacienilor cu HCV prin reducerea contraindicaiilor psihiatrice la terapia antiviral i, mai ales, a ratei de abandon determinate de ameninarea depresiei.
33

BIBLIOGRAFIE

1. Ionescu G., 1999 Tratat de psihologie medical i psihoterapie. Bucureti, Favorit Print S.A., : 357-363. 2. Gheorghe L., Csiki I.E., Iacob S., Gheorghe C., Smira G., Regap L., 2009 Prevalena, factori de risc i profilul infeciei cu virus hepatitic C n Romnia. n: Grigorescu M.- Actualiti n diagnosticul i tratamentul hepatitelor cornice virale. Ed. Med. Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca. 3. Grigorescu M., Radu C., Pascu O. et al., 2001 Etiological profile of chronic hepatitis and liver cirrhosis in Romania. A multicentre study. RomJ. Gastroenterol.; 10: 199-204. 4. Wassmuth J.C., 2009 Hepatitis C Epidemiology, transmission and natural history. Hepatology, : 37-49. 5. ***,1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis C. Hepatology; 26(3,suppl.1): 29-109. 6. Di Bisceglie A.M.,1998 Hepatitis C. Lancet; 351: 351-355. 7. Davis G.L., Bahort L.A., Schiff E.R., Lindsay K. et al, 1989 Treatement of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha : a multicenter randomized, controlled trial. N. Engl. Med; 321 : 15011510. 8. Hunt C.M., Dominitz J.A., Blue B.P. et al., 1997 Effect of interferon treatment of chronic hepatitis C on health-related quality of life. Dig.Dis.Sai; 42: 2482-2486. 9. Otsubo T., Miyaoka H., Kamijima K. et al, 1997 Depression during interferon therapy in chronic hepatitis C patients a prospective study. Seishin Shinkeigaku Zasshi; 99 : 101-127.
34

10. Parriante C., Orru M., Baita A. et al., 1999 Treatment with interferon- in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety disorders. Lancet; 354(9173): 131-132. 11. Radloff L.S., 1997 The CES-D Scale: a self report depression scale for research in the general population. J.Apllied

Psychol.Measurement; 1: 385-401. 12. Johnson M.E., Fischer D.G., Fenaughty A. et al., 1998 Hepatitis C virus and depression in drug users. Am.J.Gastroenterol., 93: 785-789. 13. Mallanguerra M., Di Fasia I., Restucia S. et al., 1997 Interferon alpha-induced depression in chronic hepatitis C patients: comparison between different types of interferon alpha. Neuropsychobiology; 37: 93-97. 14. Singh N., Gayowski T., Wagener M.M. et al., 1997 Vulnerability to psychological distress and depression in patients with endstage liver diseases due to hepatitis C virus. Clin. Transplant; 11: 406-411. 15. Lee D.H., Jamal H., Regenstein F.G. et al, 1997 Morbidity of chronic hepatitis C as seen Dig.Dis.Sci.; 42: 186-191. 16. Poynard T., Leroy V., Cohard M., 1996 Metaanalisis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis C. Hepatology, 24 : 778-789. 17. Davis G.L., Estelan-Mur R., Rustgi V. et al, 1998 Interferon alpha2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. C.N. Engl. J. Med.; 339: 1493-1499. 18. Mc Hutchison J.G., Gordon S.C., Scheff E.R. et al, 1998 - Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin initial treatment for chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med.; 339: 1485-1492. in a tertiary care medical center.

35

19. Grigorescu M., 2009 HCV genotype 1 is almost exclusively present in Romanian patients with chronic hepatitis C. J. Gastrointest. Liver Disease; 18: 45-50. 20. Comisia de experi de la nivelul CNAS pentru tratamentul specific hepatitelor cornice i cirozelor hepatice de etiologie viral precum i pentru boala inflamatorie cronic intestinal, 2009. Protocol privind diagnosticul, criteriile de eligibilitate, alegerea schemei terapeutice i urmrirea n cursul terapiei antivirale a pacienilor cu hepatit cronic i ciroz compensat cu VHC; : 27-35. 21. Mauss S., Berg Th., Rocksfroh Ch. Et al, 2009 Hepatitis C, Management of adverse drug reaction. Hepatology: 245-274. 22. Dieperink E., Willenbring M., Ho S., 2000 Neuropsychiatric Symptoms Associated with Hepatitis C and Interferon Alpha. AmJ. Psychiatry, 157 : 867-876. 23. Marinescu D., Udritoiu T., Podea D., Cicu A., 2008 Tulburarea depresiv i anxioas. Actualiti. Ed. Aius; : 13-37. 24. Murray C., Lopez A.D., 1996 The Global Burden of Disease. Cambridge; Mars: Harvard Univ. Press. 25. Udristoiu T., Marinescu D., Boiteanu P., 2001 Depresie major: ghid terapeutic. Ed. Med. Universitaria. Craiova; : 2-7, 26-37, 53-59, 64-65. 26. Marinescu D., Mihescu C., 1996 Medicaia psihotrop: ghid therapeutic. Ed. Acsa. Craiova. : 92-115. 27. Talu G., Vinte E., 2007 Teorii i concepte n etiopatogenia depresiei.Revista de Medicin i Farmacie - supliment Tg. Mure, iunie; :67-69. 28. Predescu V., 1998 Psihiatrie; vol.2, Ed. Med., : 68-96. 29. Friedman C., 2006 Rolul citokinelor n etiopatogenia depresiilor. Jurnalul Romn de Psihofarmacologie; vol.6, nr.3.4.:85-94
36

30. Dinan T., 2001 Novel approaches to the treatment of depression by the modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Hum. Psychopharmacol.; 16(2): 89-93. 31. Heim C., Nemeroff C.B., 2001 The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol. Psychiatry; 48: 1023-1039. 32. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostic and statistical Manual of mental disorders-fourth edition text revision ediie n limba romn. Ed. Asociaiei Psihiatrilor Liberi din Romnia. Bucureti, 2003; :349-356. 33. Beschlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J., Vorani A., coordonator al traducerii n limba romn-Ene F., 2009 Medicaia psihotrop: ghid clinic. Ed. Sinapsis. Cluj-Napoca; : 2-78. 34. Raison Ch.L., Demetrashvili M., Capuron L. et al, 2005 Neuropsychiatric Adverse Effect of Interferon : recognition and management. CNS Drugs; 19(2): 105-123. 35. Quesada J., Tolpaz M., Rios A. et al, 1986 Clinical toxicity of interferon in cancer patients: a review. J. Clin. Oncol.; 4: 234-243. 36. Dean G., Spears L., Ferrell B. et al, 1995 Fatigue in patients with cancer receiving interferon alpha. Cancer Prot.; 3: 164-172. 37. Lindsay K.L., Davis G.L., Schiff E.R., 1996 Response to hiper doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C : a randomised multicentric trial. Hepatology, 24(5), 1034-1040. 38. Kraus M.R., Schafer A., Faller H. et al, 2003 Psychiatric symptoms in patients with chronic hepatitis C receiving interferon alpha-2b therapy. J. Clin. Psychiatry; 64(6): 708-714. 39. Van Thiel D.H., Friedlander L., De Maria N. et al, 1998 Treatment of chronic Hepatitis C in individuals with pre-casting or confounding neuropsychiatric disease. Hepatogastroenterology; 45(20): 328-330.
37

40. Capuron L., Raison C.L., Musselman D.L. et al, 2003 Association of naggerated HPA axis response to the initial injection of interferon- with development of depression during interferon- therapy. Am. J. Psychiatry; 160(7): 1342-1345. 41. Barberino A., Colasanti S., Corsallo S.A. et al, 1995 Dexamethasone inhibition of interferon--2 induced stimulation of cortisol and growth hormone secretion in chronic myeloproliferative syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab.; 80: 1329-1332. 42. Licinio J., King M., Hanser P., 1998 Cytokines and brain function: relevance to interferon--induced moral and cognitive changes. Semin. Oncol.; 25(suppl.1): 30-38. 43. Penza K.M., Heim C., Nemeroff C.B., 2003 Neurobiological effects of childhood abuse: implication for the pathophysiology of depression and anxiety. Arch. Women Ment. Health; 6 (1):15-22. 44. Moreno F.A., Heninger D.H., Mc garley C.A. et al, 2000 Tryptophan depletion risk of depression relapse: a prospective study of tryptophan depletion as a potential predictor of depressive episodes. Biol. Psychiatry; 48(4): 327-329. 45. Capuron L., Neuranter G., Musselman D.L. et al, 2003 Interferon induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and paracetive treatment. Biol. Psychiatry; I, 54(9): 906-914. 46. Merimsky O., Chaitchik S., 19922 Neurotoxicity of interferon-. Anticancer Drugs; 3: 567-570. 47. Fontana R.J., 2000 Nuropsychiatric toxicity of antiviral treatment in chronic hepatitis C. Dig. Dis. 18: 107-116. 48. Tran P.V., Bymaster F.P., Mcnamara R.K. et al, 2003 - Dual monoamine modulation for improved treatment of major depressive disorder. J. Clin. Psychopharmacol.; 23 (1):7886.

38

49. Yoshida K., Higuchi H., Takahashi H. et al, 2003 - Favorable effect of milnacipran on depression induced by interferon-. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.; 15(2): 242243. 50. Lucena M.I. et al, 2003 Antidepressant induced hepatotoxicity. Export Opin. Drug. Saf., May; 2(3): 249-262. 51. Christiansen R.C. et al, 2006 Hepatotoxic effects with high-dose venlafaxine. Psychiatry; vol.3, issue 7, Jul. : 10-19. 52. Macaigne G. et al, 2003 Hepatite aigue induite par la tianeptine. Gastroenterologie Clin. Et Biol.; vol.27, No.3-mars, : 348. 53. Preskorn S.H., 1997 - Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors: an overview with emphasis on pharmaeokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin. Pharmacokinet.; 32(Suppl.1): 121. 54. Schramm T.M., Lawford B.R., MacDonald G.A. et al, 2000 Sertraline treatment of interferon--alfa-induced depressive disorder. Med. J. Aust.; 173(7): 35961. 55. Owen J.R., Nemeroff C.B., 1998 - New antidepressants and the cytochrome P450 system: focus on venlafaxine, nefazodone, and mirtazapine. Depress. Anxiety.; 7(Suppl.1): 2432.

39