FIZIOLOGIA LEUCOCITELOR

LEUCOCITELE
= elemente nucleate = 5000-10000/mm3 VARIAII ALE NUMRULUI DE LEUCOCITE Leucocitoz (>10000/mm3) - fiziologic: la sugari, gravide - patologic: boli infecioase i inflamatorii leucemie, tumori Leucopenie (<4000/mm3) - fiziologic: la vrstnici, n stri postinfecioase - patologic: b. infecioase (ex. febr tifoid, parotidit epid.) afectarea mduvei hematogene (radiaii, medicamente, substane toxice)

CLASIFICARE

granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile agranulocite : monocite limfocite

Formula leucocitar Adult

Segmentate neutrofile eozinofile bazofile 52 - 74% 0 - 4% 0 1% 25 35% 1 8%

Copil - 1 an
25 40% 1 4% 0 - 1% 50 70%

Limfocite Monocite

1 - 8%

FIZIOLOGIA SERIEI GRANULOCITARE

Seria granulocitar: precursori + celule adulte granulocitare N, Eo i B existente n:

MH snge esuturi.

Granulocitopoieza - Etape
CSP CS mieloid GM CFU Eo B Mieloblast (celula "cap de serie) Promielocit Mielocit Metamielocit (N, Eo, B) Nesegmentat (N, Eo, B) Segmentat (N, Eo, B)

Celule cu capacitate de proliferare i difereniere

micorarea diametrului celular modificare forma, structura nucleu apariia de granulaii specifice

IL-4

Reglarea granulocitopoiezei
Factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF) = pp. produs de limfocite T, macrofage, celule endoteliale, fibroblati - stimuleaz creterea + diferenierea progenitorilor N, Eo i Mo
1.

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) = polipeptid produs de macrofage, celule endoteliale, fibroblati - stimuleaz formarea de colonii de granulocite (N)
1.

Reglarea granulocitopoiezei
3.

Interleukine
Surse Lf T Lf T Lf T Mo, N Lf T Efecte stimuleaz producia de N i Eo stimuleaz producia de B stimuleaz producia de Eo Stimuleaz granulopoieza

IL IL-3 IL-4 IL-5 IL-6

4. Hormoni:
-

STH, TSH, h. tiroidieni, androgeni ef. stimulator ACTH, glucocorticosteroizii ef.inhibitor (Eo)

GRANULOCITELE NEUTROFILE = 52-74%

=10-15 m nucleu polilobat citoplasm roz pal granulaii N.

Cinetica granulocitelor neutrofile 3 etape:

1. Etapa medular= 12-14 zile 2. Etapa sanguin = cteva ore Neutrofile circulante = 1/2 Neutrofile marginale = celulele care ader la endoteliul venular 3. Etapa tisular = 4-5 zile - ncepe dup traversarea peretelui vascular prin diapedez - migreaz n zone de maxim expunere a organismului cu mediul extern - mucoase : tract respirator tract digestiv tract urinar piele

Proprietile granulocitelor
1. Mobilitatea = funcia de locomoie; se realizeaz prin emitere de pseudopode i micri ameboidale 2. Marginaia (rolling) = dispunerea de-a lungul pereilor vaselor mici (venule postcapilare) i deplasarea lor prin rostogolire. 3. Aderena = capacitatea de fixare la nivelul endoteliului vascular; se realizeaz prin intermediul unor molecule de adeziune exprimate att de leucocite, ct i de celulele endoteliale.

Funciile granulocitelor neutrofile

1. Fagocitoza
= funcia principal, intervine n aprarea organismului contra infeciilor (= prima linie de aprare) = inglobarea i distrugerea de particule din mediul extracelular Etape: 1) Chemotaxia = micarea direcionat ctre focarul inflamator (prin emiterea de pseudopode pe direcia de naintare) indus de ageni chemotactici sau chemoatractani: chemoatractani bacterii i produse bacteriene complexe antigen-anticorp produi de degradare tisular (ai colagenului i fibrinei) enzime ale coagulrii i fibrinolizei mediatori ai inflamaiei: leucotriene, PAF

Funciile granulocitelor neutrofile

Fagocitoza
2) Marginaia i aderarea granulocitelor de celulele endoteliale de la nivelul venulelor postcapilare 3) Diapedeza = traversarea printre celulele endoteliale spre esut 4) Fagocitoza propriu-zis cuprinde: 1. Opsonizarea 2. Ingestia particulei 3. Digestia i bactericidia

Funciile granulocitelor neutrofile

Fagocitoza
1)

Opsonizarea = fixarea agentului bacterian de opsonine (IgG sau fraciunea C5) din ser; favorizeaz ingestia bacteriei. Ingestia particulelor N emite pseudopode care nconjoar particula vezicul citoplasmatic digestiv (fagozom) lizozomii care conin substane bactericide fuzioneaz cu fagozomul fagolizozom

2)

Digestia si bactericidia DIGESTIA n fagolizozom: distrugerea ag. bacterieni fagocitai sub aciunea enzimelor lizozomale
3)

BACTERICIDIA= distrugerea agentului ingerat, prin: mecanisme O2-dependente: prin RLO puternic bactericizi mecanisme O2-independente: sisteme bactericide neoxidante (proteaze, lizozim, lactoferin)

Funciile granulocitelor neutrofile

2. Funcie de secreie

transcobalamin-I (1-globulin care transport vitamina B12) interleukine (ex. IL-1, cu rol n inducerea febrei) prostaglandine

Variaii ale numrului de granulocite neutrofile

Neutrofilie - fiziologic: nou-nascut, gravide - patologic: infecii i inflamaii acute, - leucemie granulocitar cronic, - intoxicaii cu substane toxice sau medicamente, - unele tumori Neutropenie - infecii bacteriene i virale (inclusiv septicemii) - afectarea mduvei hematogene prin radiaii, substane chimice toxice sau medicamente

GRANULOCITELE EOZINOFILE = 0-4%

= 10-15 m, nucleu bilobat, granulaii Eo n toat

citoplasma

Cinetica granulocitelor eozinofile 3 etape:

1) Etapa medular = 11- 12 zile 2) Etapa sanguin = cteva ore 3) Etapa tisular = cteva sptmni - ncepe dup ce eozinofilele prsesc circulaia printr-un proces de diapedez - sediile preferate = organele care au o suprafa de contact cu mediul extern: - piele, - plmni, - tract gastro-intestinal.

Funciile granulocitelor eozinofile

Fagocitoza - particulariti: factorii care determin chimiotaxia eozinofilului sunt: - complexele imune antigen-anticorp ( rol mai mare n reaciile imune) - fibrina, enzime proteolitice, histamina

activitate bactericid mai redus dect N eozinofilele pot fagocita i bacterii sau fungi, dar sunt mai puin atrase de acestea dect N particip la distrugerea paraziilor (chiar dac nu i poate fagocita, eozinofilul se ataeaz de acetia i elibereaz la exterior granulaiile care conin o substan cu puternic aciune citotoxic (proteina bazic major).

Variaii ale numrului de granulocite eozinofile

Eozinofilie - n boli alergice (urticarie, astm bronic alergic, rinite alergice) - n boli parazitare (ex. toxoplasmaoz, lambliaz) - n afeciuni dermatologice (eczeme, psoriazis) - n leucemia cu eozinofile

GRANULOCITELE BAZOFILE = 0-1%

= 10-15m nucleu reniform granulaii mari metacromatice, care acoper citoplasma i nucleul.

Cinetica granulocitelor bazofile

- Ciclul de via al B - asemntor celui al N, Eo - Etapa tisular: piele, ci aeriene, tract gastrointestinal, membrane bazale epiteliale i endoteliale.

Funciile granulocitelor bazofile

1. 2.

Fagocitoz, dar la o scar mai redus. Fagocitoz Degranularea, cu eliberarea la exteriorul Degranularea celulei a numeroi mediatori, fenomen cu importan n patogenia/diagnosticul unor afeciuni alergice + funcie chemotactic pentru N, Eo

Variaii ale numrului de granulocite bazofile

Bazofilie - n reacii inflamatorii, reacii alergice (ex. urticarie), leucemii acute i cronice

SERIA MONOCITO-MACROFAGIC
= celule specializate n aprarea organismului - include: precursorii din MH monocitele din snge = 3-8% macrofagele din esuturi

MONOCITOPOIEZA
Etape Celul stem pluripotent Celul stem mieloid CFU-GM, CFU-M Monoblati = celul cap de serie Promonocite Monocite = celule cu 10-15m, nucleu mare, citoplasm fumurie granulaii fine, azurofile

Reglarea monocitopoiezei
Surse GM-CSF limfocite T macrofage celule endoteliale fibroblati macrofage celule endoteliale fibroblati limfocite T Efecte stimuleaz creterea i diferenierea Mo

G-CSF

stimuleaz formarea colonii monocitare

de

IL IL-4

produce i activarea macrofagelor moduleaz morfologia i activitatea monocitomacrofagelor

IL-13

limfocite

Cinetica monocitelor
3 etape:
1) Etapa medular = 5-6 zile 2) Etapa sanguin = 3 zile - 2 compartimente central, circulant marginal: celule care vor migra n esuturi (prin diapedez) 3) Etapa tisular - sub influena micromediului local - proces de postmaturaie al Mo => macrofage: - dimensiunile cresc de aproximativ 5 ori - crete capacitatea de fagocitoz

Macrofagele fixe, tisulare = o populaie heterogen de celule

-

Exemple celulele Kupffer din ficat macrofagele alveolare din plmni celulele Langerhans din piele celulele microgliale din creier celulele mezangiale din rinichi, etc.

FUNCIILE SISTEMULUI MONOCITO-MACROFAGIC

1. Aprare fagocitoz = sistemul de aprare antimicrobian (imunitate nespecific) - Macrofagele fagociteaz:

microbi, inclusiv microbi intracelulari (ex. bacilul tuberculozei) unele virusuri parazii cu dimensiuni accesibile macrofagelor.

2. Iniierea rspunsului imun - macrofagele funcioneaz ca celule prezentatoare de antigen: inglobare Ag prelucrare Ag expunere Ag pe suprafaa recunoaterea antigenului de ctre limfocitele T (care recunosc numai antigene prelucrate)

Fagocitoza

Iniierea rspunsului imun

Expunerea de fragmente antigenice pe suprafa Prezentare Ag Pentru Lf

Lizozomi

Fagocitoza microb

Macrofag

Degradare agent bacterian sub aciunea hidrolazelor lizozomale Fagolizozom

Fagozom

FUNCIILE SISTEMULUI MONOCITO-MACROFAGIC

3. Modularea rspunsului imun - macrofagele produc substane care stimuleaz producia de limfokine (ex. IL-1, TNF) de la nivelul limfocitelor T; limfokinele la rndul lor moduleaz activitile macrofagelor - macrofagele produc IL-1, care stimuleaz transformarea limfocitelor B n plasmocite secretoare de anticorpi 4. Fagocitoza elementelor figurate - macrofagele de la nivelul splinei - rol n eritrofagocitoz, ndeprtarea L i T alterate - macrofagele din mduv i ficat - rol n eritrofagocitoz

FUNCIILE SISTEMULUI MONOCITO-MACROFAGIC

5. Funcie secretorie i de modulare a reaciei inflamatorii - secret mediatori pro-inflamatori: PG PAF enzime proteolitice - secret IL-1 i factorul de necroz tumoral (TNF) care provoac febra (aciune asupra centrului reglator al to din hipotalamus) - secret factori care stimuleaz formarea granulocitelor i monocitelor (GM-CSF, G-CSF, MCSF), precum i a limfocitelor (IL-1, IL-6, TNF)

Variaii ale numrului de monocite

Monocitoza n boli infecioase (ex. endocardita bacterian, tbc, febr tifoid), convalescen dup boli inf. Acute Neoplazii Monocitopenie dup corticoterapie, n aplazia medular

SERIA LIMFOCITAR = 25-35%

= componenta celular major din esuturile limfatice = celule mici/mijlocii/ mari, n funcie de gradul lor de maturare; - nucleul mare, rotund - citoplasm redus, culoare albastru deschis. !recircul ntre snge i organele limfatice

SERIA LIMFOCITAR
Roluri Limfocite B producere anticorpi Limfocite T

1.Limfocite T citotoxice = Lf T efectoare, mediaz rspunsul imun celular - intervin n: - - citoliza celulelor infectate cu ag. patogeni intracelulari (virusuri) - citoliza celulelor neoplazice 2.Limfocite T helper - sunt limfocite reglatoare, care moduleaz activitatea Lf B i T - recunosc Ag prelucrat de macrofage i alte celule prezentatoare de antigen - coopereaz cu Lf B => favorizeaz activarea, proliferarea, diferenierea Lf B

FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR

Trombocitele
= cele mai mici elemente figurate ale sngelui = fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu origine n mduva osoas hematogen. - au capacitatea de a adera la pereii vaselor sanguine lezate i de a forma agregate celulare => rol n hemostaz.

TROMBOCITOPOIEZA = 4-5 zile Etape

CSP Celula stem mieloid CFU-Meg (uniti formatoare de col. megacariocitare) Megacarioblastul Megacariocitul bazofil (promegacariocitul) Megacariocitul granular Megacariocitul trombocitogen prin fragmentare Trombocitele adulte. Un megacariocit trombocitogen elibereaz ntre 20007000 de trombocite.

TROMBOCITOPOIEZA

TROMBOCITOPOIEZA Reglarea trombocitopoiezei

- este dependent de masa i numrul de trombocite circulante. - Scderea numrului de trombocite circulante

reglare rapid - mobilizarea depozitului splenic de trombocite (= 1/3 din nr. total trombocite circulante) reglare ntrziat - cu durata de 3-5 zile; = stimularea formrii de trombocite sub actiunea unor factori stimulatori ai trombocitopoiezei

TROMBOCITOPOIEZA Reglarea trombocitopoiezei

1. Trombopoietina (Tpo) - este produs n principal de ficat - n circulaie se fixeaz pe receptorii specifici de la nivelul trombocitelor circulante, dup care este rapid inactivat. - nr. trombocite circulante => Tpo libera => activarea trombopoiezei. nr. trombocite circulante => fixarea excesiv a Tpo efectelor Tpo asupra trombocitopoiezei. - Rol: orienteaz celulele stem spre linia megacariocitar. 2. Citokine Citokine cu efect de stimulare a trombocitopoiezei: - IL-3, GM-CSF - efect de stimulare asupra cel. progenitoare; - IL 3, IL-6, IL-7 i IL-11- poteneaz efectul Tpo de orientare a celulelor stem spre linia megacariocitar. Citokine cu efect de inhibare a trombocitopoiezei: - factorul de cretere i transformare (TGF) - factorul de necroz tumoral (TNF) - interferon (IFN)

CINETICA TROMBOCITAR
- Nr. trombocite circulante = 150.000-400.000/mm3 - Durata de via = 8-10 zile - La subiectul normal: 2/3 n circulaia general 1/3 n splin = rezervor de trombocite La nivelul splinei: - trombocitele cu volum i funcii trombocitare sunt , degradate de ctre macrofagele splenice - fiziologic, sunt distruse doar trombocitele mbtrnite - patologic: n caz de splenomegalie: intensificarea distruciei plachetare splenice => splenectomia = manevr terapeutic

STRUCTURA MORFOFUNCIONAL
Trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate = 2 - 5 m, grosimea = 0.5 - 1 m, volumul mediu = 5.8 m3 .

La MO - zon central granulomerul (cromomerul), cu granulaii azurofile -zon periferic - hialomerul,

-clar,

aparent omogen.

STRUCTURA MORFOFUNCIONAL
La ME - 3 zone 1. Zona periferic este alctuit din: glicocalix = GP cu rol de receptori (pentru ADP, trombin, serotonin, adrenalin, PG, factori plasmatici ai coagulrii) atmosfera periplachetar - deasupra glicocalixului = factori plasmatici ai coagulrii adsorbii pe suprafaa membranei plachetare membrana celular Zona submembranoas sistemul de membrane

o sistemul de membrane - Sistemul canalicular deschis = invaginaii tubulare ale membranei care se rspndesc n citoplasm; permite schimburile dintre celul i mediu - Sistemul tubular dens - este asociat sist. canalicular deschis; are rol de reticol endoplasmatic (stocare calciu intracelular)

STRUCTURA MORFOFUNCIONAL
2. Zona citoplasmatic = zona contractil - conine proteine cu rol n meninerea formei de disc a trombocitelor neactivate modificarea formei trombocitelor activate (disc form sferic cu prelungiri), n secreia plachetar i retracia cheagului (actina, miozina, trombostenina)

STRUCTURA MORFOFUNCIONAL
3. Zona organitelor = zona cu funcia predominant secretorie

Sistemul granulaiilor plachetare - cuprinde: Granulele dense = rol de stocare a factorilor agregani trombocitari (Ca2+, ADP, ATP, serotonin, catecolamine) Granule alfa - conin: - proteine adezive (fibrinogen, f. von Willebrand); - factori procoagulani (factori I, V i XI, PAF) Granule cu glicogen Lizozomi - conin enzime (hidrolaze acide, elastin, colagenaz) eliberate n caz de stimulare intens. Alte organite - peroxizomi, mitocondrii, ribozomi

FUNCIILE TROMBOCITULUI
Rol n hemostaza primar - oprirea iniial a sngerrii i formarea dopului hemostatic plachetar. 2. Rol n hemostaza secundar (coagulare) - activitatea procoagulant 3. Rol n reglarea fibrinolizei 4. Rol n meninerea integritii peretelui vascular
1.

FUNCIILE TROMBOCITULUI
1. Rol n hemostaza primar - oprirea iniial a sngerrii i formarea dopului hemostatic plachetar. aderare, agregare i metamorfoz vscoas

FUNCIILE TROMBOCITULUI
2. Rol n hemostaza secundar (coagulare) - activitatea procoagulant prin: a) adsorbia la nivelul atmosferei periplachetare a factorilor plasmatici activai implicai n mecanismul intrinsec al coagulrii (XII, XI, X, VIII, V) rol de protecie (mpiedic inactivarea lor de ctre proteazele plasmatice) b) eliberarea factorilor trombocitari coninui n compartimentul granular n cadrul procesului de secreie plachetar. c) Prin factorii trombocitari,trombocitele intervin n : - susinerea mecanismul intrinsec al coagulrii (ex.fosfolipide, fibrinogen trombocitar) - retracia cheagului (trombostenina) - repararea leziunii vasculare (ex. Factori de cretere PDGF)

FUNCIILE TROMBOCITULUI
3. Rol n reglarea fibrinolizei - pe suprafaa lor are loc interaciunea dintre plasminogen i activatorii acestuia - n cursul secreiei plachetare se elibereaz PAI-1 4. Rol n meninerea integritii peretelui vascular Trombocitul aprovizioneaz endoteliul cu: metabolii ai acidului arahidonic factori de cretere (ex. PDGF) care cresc viabilitatea celulelor endoteliale

MODIFICRILE PATOLOGICE ALE TROMBOCITELOR

1. MODIFICRI CANTITATIVE Trombocitopenii- sub 100.000/mm3. Trombocitopenii => tendin crescut de sngerri spontane, mai ales hemoragii cutanate (peteii, echimoze) i mucoase (epistaxis, gingivoragii) hipoplazie/aplazie medular: Rx, medicamente, toxice deficit de trombopoietin distrucie accelerat Splenomegalie Trombocitoze - peste 400.000/mm3 => risc crescut de fenomene trombotice - fiziologic: n efortul fizic, - patologic: dup intervenii chirurgicale majore, n procese inflamatorii i neoplazice, n splenectomie

Peteii i purpura

Tromboza

MODIFICRILE PATOLOGICE ALE TROMBOCITELOR

2. MODIFICRI CALITATIVE (TROMBOPATIILE) pot fi ereditare sau ctigate (boli mieloproliferative cronice, renale, hepatice, dup administrarea unor medicamente aspirin, antiinflamatoare, antibiotice). Ex. defecte de activare defecte de aderare - boala von Willebrand defecte de agregare - trombastenia Glanzmann defecte de secreie - a corpusculilor deni sau a granulailor .