MEDICINA INTERN

COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor executiv Prof. Dr. Ion Bruckner Secretar de redacie Conf. Dr. tefan Blaj Redactori: Dr. Cristian Bicu Dr. Corina Homentcovschi Dr. Lucian Ciobc Dr. Silviu Stanciu Dr. Ciprian Jurcu Dr. Drago Teodoriu

COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovscki Prof. Dr. Dan Andronescu Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Aurel Babe Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Horaiu Boloiu Prof. Dr. Emilian Cara[ca Prof. Dr. Radu Cplneanu Prof. Dr. Dan Chea Prof. Dr. Rodica Chiriac Prof. Dr. Mircea Cintez Prof. Dr. Tudorel Ciurea Prof. Dr. Mihai Coculescu Prof. Dr. Maria Covic Prof. Dr. Radu Cristodorescu Prof. Dr. Georgeta Datcu Prof. Dr. Mihai Deac Prof. Dr. Mircea Diculescu Prof. Dr. Maria Dorobanu Prof. Dr. tefan Drgulescu Prof. Dr. D. D. Dumitracu Prof. Dr. George Georgescu Prof. Dr. Lia Georgescu Prof. Dr. Dan Georgescu Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe Prof. Dr. Carmen Ginghin Prof. Dr. Mihai Grigorescu Prof. Dr. Nicolae Hncu Conf. Dr. Alexandru Incze Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite Prof. Dr. Cezar Macarie Conf. Dr. Gabriel Mircescu Prof. Dr. Delia Mut-Popescu Prof. Dr. Dan Neme Prof. Dr. Nour Olinic Prof. Dr. Dan Olteanu Prof. Dr. Oliviu Pascu Prof. Dr. Constantin Popa Prof. Dr. Laureniu M. Popescu Prof. Dr. Eugen Popescu Prof. Dr. Maria Rdoi Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel Conf. Dr. Maria u Conf. Dr. tefni Tnseanu Conf. Dr. Coman Tnsescu Prof. Dr. Ioan intoiu Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Prof. Dr. Marius Vintil Prof. Dr. Mihai Voiculescu Prof. Dr. Florea Voinea Prof. Dr. Radu Voiosu Prof. Dr. Ioana Zosin

Editor: BENETT MEDICAL Publicitate: Benett Medical - office@benett.ro Tehnoredactare computerizat: Ionu Ceap

Toate drepturile acestei asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2004 ISSN: SERIE NOU

MEDICINA INTERN

CUPRINS

I. EDITORIALE Comportamentul alimentar al diabeticilor adolescenti Dan Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 De la casuta piticilor la patul spitalului - o poveste a necunoasterii I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Hipertrofia ventriculara ntre fiziologic si patologic Adriana Gurghean . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 II. REFERATE GENERALE Hepatitele cronice virale secundar autoimune Coman Tanasescu, Radu Tanasescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Boala cronica de rinichi - modalitate de abordare integrata a insuficientei renale cronice (partea I) Gabriel Mircescu, Cristina Capusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Rinichiul n hipertensiunea portala din ciroza D.Olteanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Importanta diagnosticului precoce al limfoamelor non - Hodgkin Dan Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 III. CONTRIBUTII ORIGINALE Tulburari ale comportamentului alimentar la adolescentii cu diabet zaharat tip 1 Mihaela Vlaiculescu, Iulia Calota, Ioana Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Adaptarea cardiaca la sportivi - studiu ecocardiografic Ioana Tudor, Sanda Iliescu, D. Spataru, I.Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Insuficienta hepatica acuta n intoxicatiile cu ciuperci necomestibile Catalina Lionte, L. Sorodoc, O. Petris, Beatrice Varvara, Victorita Laba, L. Teodorescu, S. Teleman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 IV. ACTUALITATI N TERAPEUTICA Rolul actual al nitratilor n tratamentul anginei pectorale stabile Dragos Vinereanu, Natalia Niculescu, Andrea Ciobanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Noi directii terapeutice n tratamentul pacientilor cu infectie cronica VHC nonresponderi la terapia conventionala cu Interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 V. PREZENTARE DE CAZ Trombembolism pulmonar asociat neoplasmului pulmonary Andrei Dumitru Margulescu, Roxana Cristina Sisu, Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 Lista reclamelor din acest numar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

EDITORIALE

COMPORTAMENTUL ALIMETAR AL DIABETICILOR ADOLESCENI

Dan Isacoff

dolescena este o perioad a creterii n care au loc modificri biologice rapide concomitent cu creterea activitii fizice, cognitive i emoionale. n aceast perioad de dezvoltare, tinerii caut s-i gsesc propria identitate i se pregtesc de separarea de familie. Fiind o perioad de dezvoltare, la diabetici, adolescena se asociaz cu perturbarea controlului metabolic. Dintre adolesceni, fetele au risc mai mare de apariie al dezechilibrrii controlului metabolic. n comparaie cu bieii, fetele cu diabet tip 1 au creterea medie a hemoglonbinei glicozilate (HbA1c) de la prepubertate la pubertate cu 0,92%. Dat fiind importana dietei n managementul diabetului tip 1, aceti bolnavi au risc crescut pentru apariia tulburrilor de comportament alimentar. Datele din literatur` sunt discordante, unele studii raportnd prevalen]a mare, iar n alte studii au existat diferene nesemnificative ntre adolescenii cu i cei fr diabet. Chiar dac abaterile alimentare nu sunt mai frecvent ntlnite la adolescenii cu diabet tip 1, ele nici nu par s se nsoeasc de un control glicemic mai prost i cu risc de apariie a complicaiilor. Totui, femeile tinere care au avut tulburri de comportament alimentar au avut de peste 3 ori mai frecvent retinopatie dect femeile cu comportament alimentar normal (86% fa de 24%). Aproximativ 15-40% din femeile tinere cu diabet manipuleaz dozele de insulin sau le omit. Dup publicarea rezultatelor studiului Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) s-a impus identificarea i tratamentul intensiv a redus semnificativ complicaiile diabetului, dar unul din efectele secundare ale acestei terapii a fost creterea n greutate. Astfel, 48% dintre adolescenii din DCCT au devenit supraponderali, n comparaie cu numai 28% din cei care au fost tratai convenional(15). Ctigul ponderal crete posibilitatea apariiei unor atitudini i comportamente alimentare particularare, mai ales la adolescente. Adolescena este o perioad de dezvoltare n care imaginea corpului capt interes particular i a fost documentat n aceast perioad la femei prevalena crescut a tulburrilor de comportament alimentar. Mrimea corpului, inclusiv creterea ponderal, imaginea corporal, adolescena i sexul feminin sunt factorii care prezic apariia atitudinilor i comportamentului alimentar, att la subiecii normali, ct i la diabetici. Adolescentul, nainte de a fi diagnosticat cu diabet, are scdere ponderal care este perceput, n special de adolescente, ca fiind dorit. Dup nceperea tratamentului cu insulin ncepe s ctige n greutate i devine nesatisfcut de propriul corp. Creterea ponderal i insatisfacia corporal pot duce la comportament alimentar nesntos, renun la dozele de insulin pentru a scdea n greutate sau pentru a-i menine greutatea. n managementul adolescentului cu diabet trebuie s existe un parteneriat ntre printe-copil armonios, care s nu conduc la riscul apariiei unui comportament alimentar ce poate avea implicaii asupra sntii adolescentului. Tulburrile alimentare la adolescenii cu diabet zaharat tip 1 pot fi

Spitalul Clinic Col]ea, Bucureti Clinica Medical`

EDITORIALE asociate cu o comunicare deficitar ntre printe i adolescent, lipsa de ncredere n familie, stare conflictual i sprijin neadecvat. Rezultatele publicate n acest numr al revistei de Medicin Intern de ctre colectivul de la Spitalul Malaxa demonstreaz c adoscenii cu diabet zaharat asociaz frecvent tulburri ale comportamentului alimentar, dar acestea sunt nespecifice i subclinice, fr complicaii metabolice majore. Rezultatele acestui studiu par discordante cu cele din literatur`, dar trebuie inut cont de faptul c la aceast clinic exist o experien ndelungat n educaia bolnavilor. De fapt, un neajuns al studiului \l consider c nu precizeaz gradul educaiei bolnavilor studiai, deoarece tulburrile de comportament alimentar raportate de bolnavi nu sunt dect episodice pentru c au avut control metabolic acceptabil. Rezultatele acestui studiu al colectivului de la spitalul Malaxa impun folosirea pe scar mai larg a chestionarelor de tip Eating Attitudes Test (EAT) completate cu cele Diabetes Eating Problems Survey (DEPS) i scala mediului familial (Family Enviroment ScaleRevised, FES-R).

EDITORIALE

DE LA C~SUA PITICILOR LA PATUL SPITALULUI - O POVESTE A NECUNOA{TERII Ion Bruckner

n toate crile copiilor apare o csu` de pitici n sau lng o frumoas ciuperc cu partea superioar a plriei roie cu puncte albe. Toi cei care au fcut excursii n pdure o cunosc i i apreciaz frumuseea. Dar aceast frumusee este, cum de altfel deseori se ntmpl, neltoare. Este Amanita muscaria, o ciuperc recunoscut ca otr`vitoare. Dar nu aceasta este problema, cci tiind c este frumoas i otrvitoare, nimeni nu o consum, ci numai o admir. Ca n povetile pentru copii, ns, ea are o rud mai modest n aparen, cu plrie alb, uor de confundat cu ciuperca de blegar - comestibil, dar foarte toxic Amanita phalloides. Cunosctorii tiu a deosebi ciupercile comestibile de cele otr`vitoare, nu dup nume sau frumusee, ci dup criterii de form foarte clare. Necunosctorii sau amatorii, ns, risc uor s se intoxice i, n caz de incotien sau necinste, s intoxice i pe alii. n lucrarea Ct`linei Lionte i a colaboratorilor publicat n acest numr al revistei noastre este descris una dintre complicaiile extrem de severe ale intoxicaiei cu ciuperci insuficiena hepatic acut. ntr-o perioad de 2 ani au fost urmrii 61 de pacieni, ceea ce ar da o medie lunar de 2,5 bolnavi pe lun. Dat fiind c` n aproximativ 8 luni anual (octombrie - mai) nu se pot ntlni asemenea intoxicaii, rezult c n cele 4 luni rmase, incidena rmne foarte mare - circa 7-8 cazuri lunar. Tabloul clinic grav, cu dezvoltare progresiv relativ rapid dup o aparent indigestie care urmeaz ingestiei de ciuperci, trebuie s trezeasc suspiciunea oricrui medic care se confrunt cu asistenta de urgen. Mortalitatea relativ mic (aproximativ 10%) nu trebuie s induc n eroare, n literatur se citeaz serii cu mortalitate peste 50%. Este remarcabil faptul c n seria descris, peste dou treimi din cazuri apar la personae peste 30 ani, la care consumul din incontien sau teribilism, nu poate fi incriminat. Autorii subliniaz valoarea prognostic a hipoglicemiei, a crei apariie a precedat decesul n toate cazurile. Din pcate, autorii fac numai limitate consideraii terapeutice, dar nu trebuie s omitem n asemenea cazuri ncercarea de a diminua, nainte de apariia sindromului hepatotoxic, sarcina toxic prin provocarea de vrsturi, tratamentul simptomatic (atropina n sindromul muscarinic) i tratamentul de supleere hepatic i renal. Prin incidena ridicat n unele perioade ale anului, gravitatea i, parial, imprevizibilitatea evoluiei, intoxicaia cu ciuperci este o clar ilustrare a unui caz n care prevenirea (prin neconsumarea de ciuperci necunoscute sau procurate de la personae fr calificare) este mai simpl, mai sigur i mai ieftin dect tratamentul.

Spitalul Clinic Col]ea, Bucureti Clinica Medical`

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

EDITORIALE

HIPERTROFIA VENTRICULAR - NTRE FIZIOLOGIC {I PATOLOGIC Adriana Gurghean

nteresul legat de adaptarea morfologic i/sau funcional a cordului determinat de efortul fizic este motivat, pe de o parte, de numrul mare de sportivi de performan, iar pe de alt parte, de accidente cardiovasculare severe (ex. Moartea subit) la atlei care dei rare, au un impact psihologic considerabil. n acelai timp, dezvoltarea tehnicilor imagistice n ultima decad, a permis o mai bun n]elegere a modificrilor adaptative ce caracterizeaz cordul sportiv. Cu toate acestea, ncercarea de a diferenia aceste modificri fiziologice de cele patologice (cardiomiopatii) este dificil i face din acest subiect o problem controversat. Articolul intitulat Adaptarea cardiac la sportivi - studiu ecocardiografic este original prin faptul c are ca subiect de studiu aceast categorie aparte de populaie, propunndu-i evaluarea difereniat a modificrilor cardiace n funcie de tipul de efort (aerob vs anaerob). Din punct de vedere morfologic, observaiile studiului se nscriu n datele din literatur; la nivelul ntregului lot se remarc dilatarea cavitii ventriculare stngi, precum i creterea masei i volumului telediastolic ventricular, comparativ cu lotul martor, ncadrndu-se totui n limitele normale pentru vrst. Raportat la tipul de efort, datele morfologice difer n ceea ce privete grosimea pereilor, hipertrofia ventricular stng (la limta superioar a normalului) fiind prezent numai la tipul de efort aerob. Modificrile funcionale ce rezult din studiu sugereaz adaptarea la efortul aerob printr-o relaxare mai bun exprimat prin creterea raportului E/A transmitral n condiiile unei funcii sistolice comparabile ntre cele trei loturi. Date similare privind adaptarea funcional sunt nregistrate i n literatur, fr a exista o explicaie clar pentru aceste modificri. Probabil evaluarea funciei diastolice numai cu ajutorul parametrilor clasici de umplere diastolic (E, A, E/A) este insuficient i poate constitui o limit a studiului, fiind necesar folosirea unor indicatori suplimentari (viteza de propagare a fluxului Vp, n M mod color Doppler sau msurarea vitezelor de relaxare cu ajutorul Doppler tisular) mai puin dependeni de condiiile de ncrcare. Dificultatea ncadrrii modificrilor morfologice i/sau funcionale ale cordului la atlei ca fiziologice sau patologice i trasarea unei limite n acest sens necesit metode suplimentare de investigare. Se pune ns problema dac acestea sunt justificate din punct de vedere al raportului cost-beneficiu, fiind poate necesare la categoria de sportivi cu risc de evenimente cardiovasculare (istoric familial de sincop`, moarte subit, cardiomiopatii). n acelai timp, nici metodele de screening la sportivii de performan nu includ evaluarea ecocardiologic, limitndu-se la anamneaz (alela D) implicate n rspunsul difereniat la efort.

REFERATE GENERALE

HEPATITELE CRONICE VIRALE SECUNDAR AUTOIMUNE

Coman Tnsescu, Radu Tnsescu

REZUMAT
|n cursul evoluiei hepatitelor cronice virale produse de virusurile hepatitice B, C, D pot aprea autoanticorpi caracteristici diferitelor tipuri de hepatite autoimune. n aceste cazuri se poate discuta despre hepatite cronice virale secundar autoimune. Cunoaterea acestei situaii particulare este necesar pentru a putea diferenia acest tip de hepatite cronice virale de hepatitele autoimune asociate cu hepatite cronice virale cu care ele pot fi confundate. Diferenierea are o extrem de mare importan practic dat fiind tratamentul difereniat al celor dou forme de hepatite cronice. Se fac consideraii asupra rolului virusurilor n general i al celor hepatitice n particular, n declanarea procesului autoimun. Cuvinte cheie: hepatite cronice, virusuri hepatitice, autoimunitate

Spitalul Clinic Colentina, Bucureti

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

11

REFERATE GENERALE

HEPATITELE CRONICE VIRALE SECUNDAR AUTOIMUNE de imunofluorescen presupune existena unei reacii fa de antigene dispuse difuz pe membrana hepatocitar; - infiltratul inflamator din ficat este alctuit mai ales din limfocite B i limfocite T helper i are un rol n producerea citolizei mediate imun; - prezena celulelor dendritice prezentatoare de antigen n zonele de inflamaie este dovada existenei unui mecanism imun al necrozei hepatocitare. Explicaia declanrii cascadei de fenomene ce vor determina apariia agresiunii autoimune asupra hepatocitului nu este pe deplin conturat. Pe de o parte, este admis unanim rolul terenului genetic ce favorizeaz producerea de fenomene autoimune - ex. rolul haplotipului HLA A1, B8, DR3 n predispoziia la apariia hepatitei autoimune de tip I. Pe de alt parte, un posibil trigger al autoimunitii l reprezint infeciile n general, iar infeciile virale n particular. Se consider c infeciile pot determina producerea de fenomene autoimune prin trei mecanisme: 1. mimetismul molecular - existena unor locusuri antigenice comune ntre virus i antigenele hepatocitare. Rspunsul imun direcionat iniial ctre antigenele agentului infecios, se va dirija ulterior ctre antigenele hepatocitare asemntoare acestora, determinnd apariia unei boli autoimune. Reaciile autoimune de acest tip pot continua i dup dispariia antigenului viral declanant. Mimetismul molecular se pare c ar putea s explice fenomenele autoimune declanate de VHC, virusul herpetic (HSV 1), virusul citomegal (CMV) i virusurile T limfotrope 1 i 2. 2. activarea limfocitului by-stander (martor ocular) - procesul de aprare fa de un antigen microbian conduce la apariia unei reacii autoimune fa] de un autoantigen, prin activarea limfocitului T prezent, oarecum ntmpltor, n mediul de reacie. Inflamaia produs de virus are drept consecin necroza hepatocitar i eliberarea unor antigene autologe fa de care limfocitul T autoreactiv va deveni reactiv. 3. rolul superantigenelor - care sunt peptide produse de virusuri capabile de activare a limfocitelor T fr restricie HLA i fr sensibilizare specific a limfocitului T, deoarece ele se fixeaz pe lanurile V variabile. Ele pot reactiva astfel de 100.000 ori mai multe celule T dect pe calea clasic, concomitent fiind posibil activarea limfocitelor T autoreactive i declanarea reaciei autoimune. n ciuda acestor posibile explicaii nu este demonstrat o legtur cert i constant ntre virusuri i apariia autoimunitii. Dimpotriv, prezena semnelor de infecie viral este un contra-argument n stabilirea diagnosticului de hepatit autoimun. Numai n cazul hepatitelor cronice virale secundar autoimune cele dou procese, cel infecios i cel autoimun, sunt prezente concomitent, fapt ce face cu att mai mult necesar gsirea unei explicaii pentru acest fenomen. Medicina Intern, volumul I, nr. 4 13

GENERALITI
Virusurile pot produce hepatite acute (virusurile hepatitice A, B, C, D, E , virusul herpetic, citomegalus, Epstein-Barr) sau hepatite cronice (virusurile hepatitice B, C i D). Infeciile cronice cu virusurile hepatitice B, C i D reprezint o cauz principal a hepatitelor cronice i cirozelor hepatice. Virusul hepatitic B (VHB), singurul virus hepatitic ce conine ADN, a infectat aproximativ 2 miliarde de persoane din populaia globului i este prezent, n ciuda vaccinrii populaiei, la peste 350 milioane de persoane, fiind cea mai rspndit infecie cronic viral. Indivizii infectai reprezint aproximativ 5% din populaia globului i sunt expui riscului de deces datorit acestei infecii. Se tie c hepatita cu virus B este a zecea cauz de mortalitate, fiind responsabil pentru peste 1 milion de decese anual prin ciroz hepatic sau carcinom hepatocelular (1). n Romnia, incidena portajului cronic de virus B este medie, fiind ntre 2-7%, comparativ cu arii de inciden maxim (peste 8% - China, Africa, Asia de sud-est) sau de inciden minim (sub 2% - Europa occidental, America de Nord, Australia). Hepatita acut produs de VHB este de obicei asimptomatic i are tendina de autolimitare n majoritatea cazurilor. Modul de evoluie este determinat mai ales de vrsta la care se produce infecia. Astfel nou-nscuii rmn purttori ai infeciei n 90-95% din cazuri, n timp ce adulii numai n 10%. La persoanele infectate cronic virusul continu un proces de replicare foarte activ, zilnic producndu-se ntre 1011 i 1013 virioni. O proporie de 15-40% dintre indivizii infectai cu VHB pot dezvolta peste 15-25 ani de evoluie hepatit cronic, ciroz hepatic sau carcinom hepatocelular, VHB reprezentnd n 80% cauza cancerului hepatic (2). Virusul hepatitic C (VHC), virus ARN, infecteaz n prezent 170 milioane de persoane de pe ntreg globul. |n Romnia incidena acestei infecii este medie, fiind de 2-5%. Tendina de cronicizare a infeciei acute este prezent la 70-80% din persoanele cu hepatit acut. Infecia cronic determin, n medie dup 25-40 ani de boal, apariia hepatitei cronice i cirozei hepatice, evoluia fiind mai lent dect la persoanele infectate cu VHB. De asemenea, infecia cronic poate fi complicat de apariia carcinomului hepatocelular, a limfomului malign non-hodgkinian i de o mare varietate de manifestri extrahepatice, unele consecin sigur a infeciei cu VHC, iar altele probabil simple coincidene. n timpul infeciei, ritmul de multiplicare a VHC este foarte susinut, aproximativ 1010 virioni pe zi i caracterizat de o mare variabilitate a populaiei virale, cu o frecven crescut a mutaiilor. Se prezumeaz c n anii viitori rata deceselor datorate infeciei cu VHC va avea o curb ascendent. Virusul hepatitic delta (VHD) este un virus ARN defectiv care produce hepatit numai n prezena 12 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

virusului B. Aproximativ 5-10% dintre indivizii infectai cu virus B au concomitent i virus delta. Infecia are un caracter endemic n Orientul Mijlociu, Africa de Nord i unele ri Mediteraneene i epidemic n America de Sud, n regiunea tropical. |n Europa de Vest i America de Nord infecia este neobinuit afectnd numai populaia cu mare risc (ex. drogai i.v.). n Balcani i n Romnia virusul delta continu s reprezinte o problem prin incidena sa. Suprainfecia cu VHD a unui purttor de VHB duce la hepatit cronic n 90% din situaii. Hepatita cronic cu VHD este cea mai sever form de hepatit cronic viral, prin caracterul su rapid progresiv. Terapia actual a hepatitelor cronice virale este terapia antiviral, care utilizeaz citokine antivirale (interferon) i analogi de nucleotide (lamivudin`, ribavirin`). Hepatita autoimun este o form de hepatit cronic a crei etiologie nu este cunoscut. Incidena ei este mult mai redus dect a hepatitelor virale: 0,1-0,2 cazuri la 100.000 indivizi n Europa de Vest. Ea se caracterizeaz prin prezena unor autoanticorpi serici fa de antigene specifice ficatului sau fa de antigene ubicuitare, prin cretere a gamaglobulinelor serice i rspuns favorabil dup corticoterapie. |n hepatitele autoimune, markerii virusurilor hepatitice sunt abseni. |n funcie de autoanticorpii prezeni, hepatitele autoimune se mpart n trei tipuri: tip I (antinucleari, antimuchi neted, anti-ASGPR), tip II (anti-LKM 1,2,3 - microsom ficat-rinichi 1,2,3, anti-GOR, anti-LC1citosol hepatic 1) i tip III (anti-SLA/LP- antigen solubil hepatic/antigen ficat pancreas). Dup descoperirea markerilor serici ai VHB, n anii 70 s-a considerat mult timp c formele virale i autoimune de hepatit cronic sunt dou categorii strict difereniate de boal, oarecum antagonice. Aceast concepie s-a dovedit ulterior ca nefiind corespunztoare realitii. Observaii n acest sens au fost efectuate i n Romnia. n 1988 am publicat date despre hepatita cronic activ cu AgHBs prezent secundar autoimun (3).

HEPATITE CRONICE VIRALE

HEPATITE CRONICE VIRALE SECUNDAR AUTOIMUNE

Figura 1: Cadrul nosologic hepatite cronice virale, pe parcursul crora infecia cronic viral determin apariia unor manifestri autoimune serice concretizate prin apariia unor autoanticorpi. Astfel, aceast categorie de bolnavi pot fi \ncadrai n marea categorie a pacienilor cu hepatite cronice virale (figura 1) care au secundar manifestri autoimune; b. pacieni care au hepatit autoimun ca boal principal, dar au concomitent i hepatit cronic produs de un virus hepatitic. La aceast categorie de pacieni este prezent un sindrom overlap ntre hepatit autoimun i hepatit cronic viral (fig.2), iar aspectul
OVERLAP

HEPATITE AUTOIMUNE

HEPATITE CRONICE VIRALE

Figura 2: Cadrul nosologic autoimun al bolii este mult mai bine exprimat dect la prima categorie de pacieni. Diferenierea acestor dou tipuri de boal este esenial nu numai pentru stabilirea unui diagnostic corect, ci mai ales pentru instituirea unui tratament adecvat, fr riscul expunerii la efectele adverse ale terapiei.

CADRUL NOSOLOGIC
Hepatitele cronice virale secundar autoimune reprezint o categorie de hepatite cronice ce ndeplinesc urmtoarele condiii : - sunt hepatite cronice definite pe baza semnelor de inflamaie hepatic cu durata de peste 6 luni (cretere a aminotransferazelor, semne histologice) - sunt prezeni markeri ai virusurilor hepatitice B, C, D. - sunt prezeni autoanticorpi caracteristici hepatitelor autoimune n practica clinic, asocierea acestor evenimente poate aprea n dou situaii: a. consecina unei evoluii particulare a unor

PATOGENIE
Dei etiologia hepatitei autoimune nu este cunoscut, asupra mecanismelor patogenice par a se contura unele ipoteze: - prezena pe suprafaa hepatocitelor a depozitelor de IgG ce prezint un model linear

REFERATE GENERALE

HEPATITELE CRONICE VIRALE SECUNDAR AUTOIMUNE virusurile limfotrope) nu s-a demonstrat c pot juca acest rol. Astfel, este dificil s explicm i patogenia fenomenelor autoimune din hepatitele cronice virale secundar autoimune. Dei n acest caz agentul etiologic potenial este prezent, mecanismul apariiei acestor fenomene rmne nc incert. peste 40 ani, au titru al aminotransferazelor moderat crescut, i titruri mici ale anti-LKM1. Pacienii cu overlap hepatit autoimun/hepatit viral sunt de obicei sub 40 ani, au valori mari ale aminotransferazelor i titruri mari ale anti-LKM1. Dac sunt prezeni i anticorpii anti-LC1, diagnosticul de hepatit viral secundar autoimun este exclus. Anticorpii anti-GOR par a avea drept epitop o secven comun nucleului hepatocitar, nucleocapsidei VHC i nucleocapsidei HTLV-1. Apariia anti-LKM1 i anti-GOR sugereaz ipoteza interveniei mecanismului patogenic de mimetism molecular. Totodat antigenul GOR poate fi considerat un exemplu de protein endogen retroviral, care, activat de infecia cu VHC, poate reaciona ca un autoantigen . Anticorpii anti CD69 au fost observai la pacieni cu hepatit cronic cu VHC n proporie de 38,7%, prezena lor fiind asociat cu un rspuns mai slab la terapia cu interferon alfa (22). Anti-PCNA este un autoanticorp asociat cu lupusul eritematos sistemic. PCNA este o protein auxiliar a ADN polimerazei, fiind indispensabil pentru proliferarea celular. Producerea acestor anticorpi poate fi ntlnit, att n infecia cronic cu VHB, ct i cu VHC, fr ca bolnavii s aib manifestri clinice de boal lupic. Ea este atribuit unei proliferri celulare anormale n cursul infeciei cronice cu aceste virusuri hepatitice i este un alt exemplu al modului n care virusurile hepatitice se pot asocia cu manifestri autoimune serologice (23).

VIRUSURILE I

HEPATITA AUTOIMUN

Virusul hepatitic A (VHA) produce hepatite acute care nu evolueaz spre cronicizare, dar, foarte rar, el poate fi cauza apariiei unor hepatite autoimune de tip I. VHA nu este un virus citopatic, la fel ca i celelalte virusuri hepatitice. Liza hepatocitului infectat este consecina prezenei pe suprafaa hepatocitar a unor antigene hepatocitare sau virale fa de care se va dezvolta reacia imun citotoxic. Aceast reacie este asemntoare, att ca aspect umoral, ct i ca aspect histopatologic cu cele din hepatita autoimun (5). n cursul hepatitei acute cu VHA, n perioada ce urmeaz creterii maxime a titrului aminotransferazelor, pot aprea anticorpi antinucleari, antimuchi neted sau anti-receptor pentru asialoglicoproteine (ASGPR) (6). |n literatur sunt descrise cteva situaii cnd acest fenomen se cronicizeaz, aprnd hepatita autoimun (7, 8, 9) i demonstrnd realitatea legturii ntre infecia viral i apariia secundar a fenomenelor autoimune. De altfel, aspectul histologic al hepatitei acute HVA este foarte asemntor cu cel al hepatitei autoimune, prin prezena infiltratului inflamator bogat n plasmocite i aspectul de piecemeal necrosis, fapt ce poate ridica probleme de diagnostic corect chiar i unui anatomopatolog experimentat (5). De asemenea este interesant de remarcat c, dei nici VHB i nici VHC nu sunt virusuri citopatice, acest aspect bioptic al inflamaiei acute nu este prezent dect n hepatita acut VHA. Aceste cazuri de hepatit autoimun declanat de VHA reprezint o exemplificare a posibilului mecanism al legturii dintre virusurile hepatitice i autoimunitate, prin ilustrarea ipotezei activrii limfocitului autoreactiv prezent i el, iniial ca simplu spectator, la procesul n care va fi implicat. |n cursul procesului de inflamaie ce se desfoar concomitent cu sensibilizarea limfocitului T fa de antigenele VHA, pe suprafaa hepatocitului vor fi prezente alturi de antigenele virale i antigenele receptorului pentru asialoglicoproteine. Acesta este cel mai cunoscut component al unui complex macromolecular denumit lipoproteina specific hepatic (LSP liver specific protein) din care mai face parte i alcool-dehidrogenaza. Receptorul, n mod normal aflat pe partea sinusoidal a membranei hepatocitare, este probabil mai bine exprimat datorit inflamaiei i modificrilor concomitente ale membranei hepatocitare. n cursul hepatitei acute VHA, anticorpii antiASGPR apar naintea detectrii celulelor T sensibilizate fa de acest antigen (6), fapt ce arat c limfocitele B sunt sensibilizate naintea limfocitelor T fa de ASGPR. Ulterior se produce i sensibilizarea limfocitelor T fa de ASGPR, dar n mod normal acest proces, firesc n cursul hepatitei acute VHA, se autolimiteaz. Pentru ca procesul s se cronicizeze i s se instaleze o hepatit autoimun este necesar prezena 14 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

unei defect genetic, care exprim un deficit al limfocitelor T CD4+ inductoare ale limfocitelor T CD8+ supresoare. Aceste limfocite, prezente la populaia normal, determin o limitare a rspunsului imun, care n condiiile sensibilizrii limfocitelor T i B i ale deficitului de control al acestui proces va duce la apariia unei reacii autoimune perpetue (10) i instalarea unei hepatite autoimune de tip I. Virusul hepatitic B nu este asociat cu declanarea unei hepatite autoimune dect n dou cazuri descrise n literatur. (11, 12). Virusul hepatitic C determin apariia unor fenomene autoimune care au sugerat iniial c el ar fi un potenial agent etiologic al hepatitei autoimune tip II. Anticorpii caracteristici acestei forme de hepatit autoimun - anti-LKM1 - au drept int antigenic citocromul P450IID6 (CYP2D6), ce face parte din grupul enzimelor P450. S-a constatat existena unor locusuri antigenice comune ntre CYP2D6 i VHC sau virusul herpes simplex tip 1 (HSV 1). Astfel exist asemnri ntre secvena 310-324 a aminoacizilor din structura regiunii E1 a VHC, aminoacizii 156-170 ai proteinei IE175 a HSV 1 i aminoacizii 254-271 din structura CYP2D6. (13). Asemnri antigenice ncruciate, dificil de interpretat, s-au mai constatat ntre secvene din regiunea NS5B a VHC , virusul citomegal i CYP2D6204-209 (14) sau ntre proteine din Salmonella typhimurium, virusul limfotropic T 1 i 2 i CYP2D6239-271 (15). |n ciuda acestor fapte, nu exist dect un singur caz descris n literatur ce poate demonstra rolul VHC n apariia hepatitei autoimune. n acest caz, n cursul unei hepatite acute cu VHC, apar iniial anti-LKM1 IgM, apoi anti-LKM1 IgG reactivi fa de CYP2D6257-269, aspecte ce pledeaz pentru hepatit autoimun produs de infecia cu VHC (16). Spre deosebire de aceast situaie, hepatita cronic cu VHC secundar autoimun pare mai frecvent. Dei prima observaie asupra prezenei anti-LKM1 la bolnavi cu infecie cronic cu VHC sugereaz` o frecven semnificativ a acestui fenomen, fiind considerat un posibil argument n favoarea rolului VHC n producerea hepatitei autoimune tip II (17), studii ulterioare arat pe de o parte, c incidena acestei asocieri este mult mai redus fiind ntlnit la numai 10% din hepatitele cronice VHC (18,19), iar pe de alta, c antiLKM1 prezeni n hepatita autoimun difer de antiLKM1 ce apar ca fenomen autoimun secundar n hepatitele cronice cu VHC. Astfel, anti-LKM1 din hepatita autoimun reacioneaz cu CYP2D6193-212 i CYP2D6257-269, spre deosebire de anti-LKM1 din hepatita viral secundar autoimun ce reacioneaz cu alte secvene antigenice ale CYP2D6 (20, 21) n concluzie, nu exist o corelaie etiologic ntre virusurile hepatitice i hepatitele autoimune. Nici alte virusuri, care ar fi putut fi implicate n etiologia hepatitelor autoimune (Epstein-Barr, HSV, CMV,

Hepatita cronic cu VHB secundar autoimun

Autoanticorpii asociai cu infecia cronic VHB aparin tipului I de hepatit autoimun. Ei pot fi anticorpi antinucleari sau anticorpi antimuchi neted i apar cu o inciden de 10-40%. n hepatita secundar autoimun titrurile sunt sub 1/320.. n Romnia este posibil ca hepatita VHB autoimun secundar s apar mai ales la pacieni purttori ai haplotipului HLABw35-Cw4 (3). VHB se poate nsoi de crioglobulinemie, de obicei asimptomatic, n cca. 10-15 % din cazuri, n comparaie cu incidena de cca. 40% a crioglobulinemiei n boala cronic de ficat, indiferent de etiologia ei. Formele de hepatite dominate de autoimunitate (situaii overlap ntre hepatit viral B i hepatit autoimun) sunt definite de prezena unuia sau ambilor anticorpi la titruri peste 1/320, iar uneori i de asocierea anticorpilor pANCA, n absena markerilor VHB.

n infecia cronic VHC incidena autoanticorpilor este de trei ori mai mare dect incidena manifestrilor clinice corespunztoare. Aceti autoanticorpi se mpart n dou categorii: asociai unei hepatite virale autoimune secundare: - anti-LKM1 - anti-GOR, anti citosol (LC1) - antinucleari, - antimuchi neted, - anti CD69, pANCA - anti-antigen nuclear de proliferare celular (anti-PCNA) asociai unor manifestri sistemice crioglobuline (inciden 40-90%) - factor reumatoid (70%) - anticardiolipinici - antitiroidieni - antitrombocitari Anticorpii anti-LKM1 au fost descrii anterior. Prezena lor face necesar diferenierea de sindromul overlap hepatita autoimun tip II/hepatit cronic VHC. Un prim criteriu l-ar putea constitui identificarea secvenelor antigenice din structura CYP2D6 cu care reacioneaz anti-LKM1 prezeni n respectivul caz, dar acest lucru nu este posibil n practica zilnic. Pacienii cu hepatit viral secundar autoimun sunt

Hepatita cronic VHC secundar autoimun

Hepatita cronic VHD secundar autoimun

Pacienii pot prezenta anticorpi antitimocitari, antilamin nuclear C i anti-LKM3. Anti-LKM3 au ca epitop un membru al familiei glucuronosyltransferazei (UGT). El este exprimat pe exonul 2-5 al familiei 2UGT. Anti-LKM3 prezent n hepatita cronic VHD difer de anti-LKM3 ce poate s apar, foarte rar, n hepatita autoimun de tip II, care are drept epitop 1UGT. Autoanticorpul din hepatita autoimun este mult mai omogen i are ca epitop o regiune bine conservat a proteinei UGT, n timp ce autoanticorpul ce apare n infecia VHD este mai heterogen i recunoate mai muli epitopi (24).

TERAPIA HEPATITELOR

CRONICE VIRALE

SECUNDAR AUTOIMUNE

Stabilirea ct mai precis a diagnosticului face posibil evitarea efectelor nedorite ale terapiei. Prezena autoanticorpilor presupune discutarea prezenei hepatitei autoimune concomitente, diagnosticat conform criteriilor de diagnostic admise n prezent, sau numai a unor manifestri serice ale autoimunitii. Medicina Intern, volumul I, nr. 4 15

REFERATE GENERALE Tratamentul hepatitelor cronice virale secundar autoimune se face, la fel ca i cel al hepatitelor cronice virale, conform ghidurilor n vigoare, utiliznd interferon i analogi ai nucleotidelor. Este cunoscut faptul c interferonul, fiind o citokin cu efecte pleiotrope poate exacerba fenomenele autoimune concomitente, mai ales atunci cnd ele corespund unei boli autoimune. Aceti bolnavi trebuie supravegheai permanent monitoriznd titrul virusurilor i al autoanticorpilor Bibliografie
1. Lee WM. Hepatitis virus B infection. N Engl J Med 1997; 337:1733-45 2. Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346: 1682-1683 3. C.Tnsescu, D.Micu, C.Codreanu, Doina Ilinca, N.Manolescu, Luiza Schioiu, S.Purice. HbsAg Positive Secondary Autoimmune Active Hepatitis. Immunogenetic Aspects. Rom J Intern Med 1988, 26, 1, 53-56 4. Mizuno M, Brown WR, Vierling IM. Ultrastructuralimmunochemical localization of the asialoglycoprotein receptor in rat hepatocytes. Gasrtoenterology 1984;87:763-9 5. Vento S, Cainelli F. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis ?. Autoimmun.Rev. 2004; 3:61-69 6. Vento S, Mc Farlane BM, Mc Sorley CG et al. Liver autoreactivity in acute virus A B and non-A, non-B hepatitis. J Clin Lab Immunol 1988;25:1-7 7. Vento S, Garofano T, Di Pierri G et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic hepatitis type I in susceptible individuals. Lancet 1991;337:1183-7 8. Rahaman SM, Chira P, Koff RS. Idiopathic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. Am J Gastroenterol. 1994;89:106-108 9. Huppertz HI, Treichel U, Jeschke R et al. Autoimmune hepatitis following hepatitis A virus infection. J Hepatol 1995;23:204-8

pentru a putea opri la timp o terapie necorespunztoare. Ori de cte ori, n cursul terapiei antivirale a acestor bolnavi vom constata o cretere inexplicabil a titrului aminotransferazelor sau apariia unor manifestri sistemice sau serologice de tip autoimun va trebui s revizuim diagnosticul, existnd riscul s ne aflm n situaia unui overlap hepatit autoimun/hepatit cronic viral nediagnosticat, situaie n care prima indicaie terapeutic o reprezint terapia imunosupresiv.
18. Gregorio GV, Bracken P, Mieli-Vergani G et al Prevalence of antibodies to hepatitis C and herpes simplex virus type 1 is not increased in children with liver kidney microsomal type 2 autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23:534-7 19. Vergani D. LKM antibody: getting in some target practice. Gut 2000;46:44950 20. Yamamoto AM, Cresteil D, Boniface O et al. Identification and analysis of cytochrome P450IID6 antigenic sites recogniyed by anti-liver-kidney microsome type-1 antibodies (LKM1) Eur J Immunol 1993;23:1105-11 21. Bogdanos DP, Choudhuri K, Vergani D. Molecular mimicry and autoimmune liver disease: virtuous intentions, malign consequences. Liver 2001;21:225-32 22. Okamoto N, Yotsuyanagi H, Ooka S et al. Autoantibodies to CD69 in patients with chronic hepatitis type C : a candidate marker for predicting the response to interferon therapy. Intervirology. 2003; 46:56-65 23. Tzang BS, Chen TY, Hsu TC et al. Presentation of autoantibody to proliferating cell nuclear antigen in patients with chronic hepatitis B and C virus infection. Ann Rheum Dis 1999; 58:630-634 24. Manns MP, Obermayer-Straub P. Viral induction of autoimmunity : mechanisms and examples in hepatology. J Viral Hepat 1997; 4 Suppl 2:42-47.

REFERATE GENERALE

10. Vento S, OBrien CJ, Mc Farlane IG et al. T-cell inducers of suppressor lymphocytes control liver-directed autoreactivity. Lancet 1987;1:886-8 11. Laskus T, Slusarczyk J. Autoimmune chronic active hepatitis developing after acute type B hepatitis. Dig Dis Sci 1989;34:1294-7 12. Becheur H, Valla D, Loriot MA et al. Concurrent emergence of hepatitis B e antigen-negative hepatitis virus variant and autoimmune hepatitis cured by adenine arabinoside monophosphate. Dig Dis Sci 1998;43:2479-82 13. Manns MP, Griffin KJ, Sullivan KF et al. LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. J Clin Invest 1991;88:1370-8 14. Kerkar N, Mahmoud A, Muratori L et al. New viral triggers of autoreactivity to cytochrome P4502D6, the target of liver kidney microsomal autoantibody. J Hepatol 1999;30(suppl 1):58 15. Gueguen M, Boniface O, Clerc F et al. Identification of the main epitope on human cytochrome P450 IID6 recognized by anti-liver kidney microsome antibody. J Autoimmun 1991;4:607-15 16. Vento S, Cainelli F, Renyini C et al. Autoimmune hepatitis tzpe 2 induced bz HCV and persisting after viral clearence. Lancet 1997<350>1298/9 17. Lenzi M, Balardini G, Fusconi M et al. Type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection. Lancet 1990; 335:258-9

BOALA CRONIC DE RINICHI - MODALITATE DE ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

- PARTEA I -

Gabriel Mircescu, Cristina Cpu

REZUMAT
Stadiul terminal al insuficienei renale cronice este rezultatul final al bolilor cronice progresive ale rinichiului. Deoarece efortul medical, social i financiar al ngrijirii bolnavilor prin metode de substituie a funciilor renale este foarte mare, merit ntreprinse toate eforturile pentru prevenirea sau ncetinirea progresiei bolii. Exist intervenii terapeutice care pot ntrzia evoluia progresiv a bolilor renale dac sunt aplicate din stadiile incipiente. Termenii utilizai curent pentru descrierea strilor patologice cu scderea ratei de filtrare glomerular sunt insuficient definii, ceea ce ngreuneaz detectarea precoce a bolilor renale cronice i comunicarea ntre diferitele specialiti medicale. Aceasta contribuie la ndrumarea tardiv ctre nefrolog i, implicit, la ngrijirea suboptimal a bolnavilor renali cronici. Reiese necesitatea unei definiii clare, unanim acceptat i lipsit de ambiguiti. Articolul subliniaz avantajele conceptului de Boal cronic de rinichi, explic semnificaia i clasificarea sa i pledeaz pentru utilizarea sa drept instrument unitar de comunicare ntre diferitele categorii de medici, precum i ntre medici - factori responsabili ai serviciilor de sntate pe de o parte, respectiv, medici - pacieni. Cuvinte cheie: boal cronic de rinichi; epidemiologia bolilor renale; insuficien renal cronic; comunicare medic-medic i medic-pacient.

Adresa de coresponden: Dr. Gabriel Mircescu confereniar universitar, UMF Carol Davila Bucureti ef Clinic - Departamentul de medicin intern i nefrologie Spitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila Bucureti, Calea Griviei nr. 4, sector 1 tel: 2129194; fax: 2129126 e-mail: cdavilla@rdsnet.ro gmircescu@hotmail.com Dr. Cristina Cpu Asistent universitar, UMF Carol Davila Bucureti Departamentul de medicin intern i nefrologie Spitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila

16

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

17

REFERATE GENERALE

BOALA CRONIC DE RINICHI - O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

EPIDEMIOLOGIC A BOLILOR RENALE?

ESTE

NECESAR ABORDAREA

Importana medical, social i economic major a bolilor renale, care sunt considerate a avea o frecven relativ redus, deriv din potenialul lor evolutiv spre insuficien renal cronic (IRC). O serie de studii populaionale au demonstrat c reducerea ratei de filtrare glomerular (marker al IRC) este factor de risc independent pentru evenimentele cardio-vasculare, numrul de spitalizri i decese1,2. Aceste observaii subliniaz caracterul de problem de sntate public pe care l are insuficiena renal cronic nc nainte de stadiul care impune terapie de substituie a funciilor renale (TSFR). Abordarea epidemiologic este indispensabil n nefrologie pentru elaborarea i aplicarea unor programe coerente de profilaxie. Aceasta apare ca o necesitate mai ales n ultimile decenii datorit progreselor continue nregistrate n domeniul TSFR, care au permis supravieuirea unui numr din ce n ce mai mare de bolnavi, [i implicit la creterea continu a costurilor medicale. n 2001, aproximativ 1,5 milioane de bolnavi erau sub tratament substitutiv renal n ntreaga lume, iar ritmul de cretere este de 6-7% pe an3. Resursele financiare alocate acestei modaliti de tratament sunt impresionante: dei bolnavii aflai n tratament substitutiv renal reprezint numai 0,6% din populaia SUA, pentru ei sunt cheltuite 6% din bugetul alocat sntii4, iar n Romnia, numai tratamentul bolnavilor dializai (0,02% din populaie) consum 6,7% din bugetul anual de sntate5. O serie de programe de sntate adresate bolilor cronice, mai ales cardio-vasculare, au demonstrat c profilaxia este deosebit de eficient, att n termeni medicali, ct i n termeni economici, atunci cnd este construit pe date valide i are obiective precise. Astfel de programe nu au fost propuse nc n nefrologie, ndeosebi din cauza descrierii incomplete a epidemiologiei bolilor renale. Nu exist studii mari care s evalueze frecvena bolilor renale. Date derivate din studiile de supraveghere a strii de sntate a populaiei sunt disponibile numai din SUA (NHANES III, condus n perioada 1988-1994) i arat c 6,2 milioane de persoane n vrst de peste 12 ani au creatininemie 1,5 mg/dL, iar prevalena estimat a nefropatiilor cu sau fr insuficien renal este de 10,9%5,6,7. Din cauza condiiilor particulare ale SUA - unde diabetul zaharat i hipertensiunea arterial sunt principalele cauze ale insuficienei renale - aceast prevalen extrem de nalt nu poate fi utilizat ca referin pentru alte zone. n plus, descrierea populaiei la risc i a factorilor de progresie este, n acest moment, puin conturat pentru bolile renale, dei se discut din ce n ce mai mult n termeni de epidemie renal. Exist date convingtoare care susin c bolnavii cu afeciuni renale cronice sunt o categorie populaio18 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

nal expus riscurilor de complicaii serioase i costisitoare, la care aplicarea precoce i sistematic a unor msuri terapeutice eficiente poate modifica evoluia bolii8. Reducerea cu numai 10% a ratei de declin funcional renal la toi bolnavii cu filtrat glomerular mai mic de 60 ml/min/1,73 m2 ar putea reduce costurile cumulative estimate pn n 2010 (n SUA) cu 18,56 miliarde $9. Rezult c trebuie ntreprinse toate eforturile pentru o abordare epidemiologic a bolilor renale cronice, bazat pe terminologie i criterii de diagnostic unitare.

ESTE

SATISFCTOARE

DEFINIIA ACTUAL A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Descrierea strilor clinice cu filtrat glomerular sczut, cea mai important consecin a bolilor renale parenchimatoase, nu recunoate o terminologie unitar sau definiii clare i uniforme. Numeroi termeni folosii n prezent pentru descrierea acestor cazuri sunt imprecii i preteaz la confuzii i suprapuneri nosologice. ntr-un studiu al referinelor bibliografice indexate pe Medline, Hsu i Chertow au conchis c noiunea de insuficien renal cronic (chronic renal failure) este utilizat pentru a descrie un spectru larg al deficitului funciilor renale, care variaz de la aproape normal (clearance-ul creatininei 75 ml/min) pn la stri care necesit dializ10. Insuficiena renal cronic este definit drept sindrom caracterizat fiziopatologic prin incapacitatea rinichilor de a-i asigura normal funciile, cu etiologie multipl (peste 300 de cauze), avnd ca substrat morfopatologic leziuni organice ireversibile (bilaterale sau unilaterale n caz de rinichi unic congenital sau dobndit),11. Are o evoluie cronic, stadial, progresiv ctre exitus (Figura 1). Definiiile variaz ns de la autor la autor i n tratatele internaionale de referin nu mai este prezentat nici mcar descrierea tuturor stadiilor evolutive. Descrierea se concentreaz asupra stadiilor avansate de decompensare sau a acelora n care este necesar introducerea mijloacelor de substituie a funciilor renale, caracterizate prin tulburri fiziopatologice extrem de interesante, dar stadiile iniiale, n care intervenia terapeutic este posibil, sunt trecute cu vederea. Ca urmare, majoritatea practicienilor sunt puin familiarizai cu acestea. Termeni ca uremie care desemneaz stadiul insuficienei renale n care apar manifestri viscerale sunt incorect utilizai, cu sensul mai larg de insuficien renal. De asemenea, semnificaia termenului de failure (decompensare) se pierde la traducerea din limba englez i diferena important fa de insuficien (insufficiency) dispare. Astfel, renal failure este greit tradus i neles ca insuficien renal n

Figura 1: Stadiile insuficienei renale cronice (ClCr: clearance-ul creatininei endogene; CrS: creatininemie; US: uree seric; OsmP: osmolaritate plasmatic; RA: rezerv alcalin; DU: densitate urinar; HE: hidro-electrolitic; A-B: acido-bazic; ESRD: end stage renal disease; HD: hemodializ). general i nu ca stadiu al IRC. Mai mult, este larg utilizat, de asemenea incorect, noiunea de boal renal n stadiu terminal care n forma originar end-stage renal disease desemneaz numai bolnavii cu insuficien renal cronic aflai sub tratament substitutiv renal n SUA i are o conotaie administrativ (asigur rambursarea costului tratamentului prin programul Medicare al Guvernului SUA). Elementul fundamental de diagnostic al insuficienei renale cronice l constituie reducerea filtratului glomerular, dar marea majoritate a practicienilor ignor c valori stabil mai mari dect 1,2-1,4 mg/dL ale creatininei serice pot reflecta o reducere de peste 50%, potenial ireversibil, a masei funcionale renale. Mai mult, o disfuncie renal semnificativ poate fi prezent, chiar dac valorile creatininei serice (folosit n mod uzual drept indicator al insuficienei renale) sunt normale12. Confuziile nosologice inerente datorit multitudinii termenilor incomplet definii care sunt utilizai pentru descrierea insuficienei renale i a absenei unor criterii comune de difereniere a stadiilor bolii, conduc la ignorarea frecvent a stadiilor iniiale, tocmai acelea n care interveniile terapeutice pot ntrzia progresia bolii. Rezult c n prezent nu exist o definiie satisfctoare a insuficienei renale cronice, fapt care are implicaii conceptuale i practice nedorite. Schimbul valid de informaii ntre diferitele niveluri de asisten medical este subminat att pe plan naional ct, mai ales, internaional.

SUNT

CONCLUDENTE MODALITILE BOLILOR RENALE

CURENTE DE EVALUARE A EPIDEMIOLOGIEI

Datele epidemiologice obinute din analiza morbiditii i mortalitii utiliznd codificarea bazat pe Clasificarea Internaional a Bolilor nu sunt suficient de relevante. Pe de o parte, frecvena bolilor renale este aparent redus: n Romnia, mortalitatea prin boli ale aparatului reno-urinar (cod N00-N99) a fost n anul 2002 de 0,11 (0,88% din numrul total de decese), iar n SUA de 0,4 (1,6% din totalul deceselor), de peste 20 de ori mai mic dect cea determinat de bolile inimii (Tabelul 1)13,14. Pe de alt parte, dei o detaliere operant a afeciunilor renale a devenit disponibil dup anul 2001, consecutiv reviziei a X-a a Clasificrii Internaionale a Bolilor, persist deosebiri de ncadrare determinate de criterii diferite de diagnostic. Lipsa criteriilor unitare de clasificare i de diagnostic este responsabil ntr-o msur notabil i de dificultile de comparare (i de interpretare) a datelor epidemiologice existente chiar n diferite registre specializate, cum sunt cele de biopsii renale sau cele de dializ i transplant. Astfel, comparaia structurilor etiologiei insuficienei renale cronice n diferite pri ale lumii relev deosebiri importante, care pot fi atribuite i diferenelor de diagnostic, dei datele primare au fost regrupate de un grup internaional de experi, pentru a anula diferenele de clasificare (Tabelul 2)15. Medicina Intern, volumul I, nr. 4 19

REFERATE GENERALE Tabelul 1. Principalele cauze de deces n Romnia (2002) i SUA (2001) Cauza de deces
Decese Boli ale inimii Boli cerebro-vasculare Neoplazii Boli ale aparatului respirator Leziuni traumatice Diabet zaharat Boli ale aparatului genito-urinar Total decese 56 509 55 210 43 191 15 325 14 509 1 687 2 380 269 666

BOALA CRONIC DE RINICHI - O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Romnia (2002)13
% din total locuitori 20,96 20,47 16,02 5,68 5,38 0,63 0,88 100.00 2,52 2,46 1,93 0,68 0,65 0,08 0,11 12,04 Decese 700 142 163 538 533 768 123 013 101 537 71 372 38 480 2 416 425

SUA (2001)14
% din total locuitori 28,97 6,77 22,09 5,09 4,20 2,95 1,59 100,00 2,46 0,57 1,87 0,43 0,36 0,25 0,14 8,48

Tabelul 2. Principalele cauze ale insuficienei renale cronice la bolnavi tratai prin TSFR n perioada 1980-1994 ANZDATA Boli ale arterelor renale (%) Glomerulonefrite (%) Diabet zaharat (%) Nefropatii interstitiale: infectioase, obstructive (%) Boli congenitale (%) Boli renale familiale, ereditare (%) Nefropatii toxice (%) Neoplazii (%) Diverse (%) Cauze necunoscute/incerte (%) Total bolnavi (numar)
* 15,*

EDTA

15,*

USRDS 28,1 15,5 31,8 4,9

15,*

RRR

5,*

7,8 35,0 14,2 10,4 0,6 9,8 12,9 1,3 1,5 6,6 13 674

10,0 12,4 12,7 15,9 0,9 9,5 3,8 2,9 2,2 29,8 318 315

6,0 48,4 6,6 15,2 0,7 8,3 4,8 4,6 6,4 2 284

NG IgA: glomerulonefrit cu depozite mezangiale de IgA; GSFS: glomeruloscleroz focal i segmentar; NGM: nefropatie membranoas; NGLM: nefropatie glomerular cu leziuni minime; GNMP: glomerulonefrit membrano-proliferativ; GNDA: glomerulonefrit difuz acut; GNRP: glomerulonefrit proliferativ extracapilar

Figura 2: Frecvena diagnosticelor morfologice de nefropatii glomerulare16,17 eviden ntr-un centru de nefrologie19. n SUA, numai 52,5% dintre bolnavi au fost examinai prima dat de nefrolog cu mai puin de un an naintea iniierii dializei, iar 32% au beneficiat de aceasta cu mai puin de 4 luni nainte18. n consecin, n majoritatea cazurilor nu este timp suficient pentru aplicarea strategiilor preventive de reno- i cardio-protecie sau pentru pregtirea adecvat a pacientului n vederea TSFR18,19. Cu toate c majoritatea bolnavilor inclui n studiul PRESAM (Pre-dialysis Survey on Anemia Management) erau sub ngrijire nefrologic de peste 1 an (57%), totui o proporie important (32%) pot fi

0,3 3,5 0,6 1,6 1,7 12,2 550 323

ANZDATA - Registrul australian; EDTA - Registrul european; USRDS - Registrul SUA; RRR - Registrul Renal Romn5,15

Nici chiar comparaiile datelor histologice nu sunt uor de interpretat, deoarece sunt influenate de modul cum se face indicaia de biopsie renal, de posibilitile tehnice i de criteriile de diagnostic. n datele registrului australian, cele mai frecvent diagnosticate sunt nefropatiile glomerulare cu depozite mezangiale de IgA, urmate de glomeruloscleroza focal i segmentar, n timp ce n Spitalul Dr Carol Davila, cele mai frecvente sunt nefropatiile membranoase, urmate de cele proliferative extracapilare (Figura 2)16,17. Rezult c nici una dintre modalitile curente nu satisface integral cerinele unei descrieri globale a epidemiologiei bolilor renale.

ASIGUR DEFINIIILE
COMUNICAREA

CURENTE

ndrumarea tardiv a bolnavului renal cronic ctre serviciile specializate de nefrologie este recunoscut drept o problem frecvent n toate rile, asociat cu prevalena ridicat a indicatorilor de prognostic nefavorabil (anemie, hipoalbuminemie), cu ngrijirea insuficient n etapele pre-dializ (inclusiv utilizarea redus a eritropoietinei i absena fistulei arterio-venoase native la iniierea hemodializei), precum i cu creterea mortalitii18. Pn la 40% dintre bolnavii cu IRC ncep TSFR ntr-un interval de maxim 6 luni de la luarea n

Figura 3: Distribuia procentual a bolnavilor trimii serviciilor de nefrologie n funcie de specialitatea medicului care i-a ndrumat (date PRESAM21) Medicina Intern, volumul I, nr. 4

20

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

21

REFERATE GENERALE considerai drept tardiv trimii la nefrolog, deoarece au necesitat iniierea dializei n cel mult 6 luni dup primul consult nefrologic20. Mai mult, rata de filtrare glomerular estimat prin clearance-ul creatininei la prima vizit n centrul de nefrologie a fost sub 10 mL/min la peste 35% dintre cazuri21, ceea ce denot un grad avansat al declinului funcional renal, cnd este improbabil ca iniierea interveniilor terapeutice s poat influena semnificativ cursul evolutiv al bolii. Au existat diferene notabile n privina nivelului mediu al RFG n funcie de specialistul care a trimis bolnavul. Cele mai mari valori ale clearance-ului mediu al creatininei le-au avut bolnavii provenii de la medicii de familie (23,1 mL/min) i diabetologi/endocrinologi (23,9 mL/min), n timp ce la polul opus s-au situat cazurile trimise de interniti (16,8 mL/min) i ali nefrologi (13,6 mL/min)21. Un aspect interesant relevat de studiul PRESAM este i structura bolnavilor ajuni ntr-un centru de dializ n funcie de specialitatea medicului care a ndrumat bolnavul (Figura 3). Este demn de remarcat procentul sczut al cazurilor trimise de ctre diabetologi i cardiologi (5%), cele dou specialiti medicale care au n ngrijire pacienii cu cele mai frecvente cauze de afectare renal cronic secundar (diabetul zaharat, hipertensiunea arterial i bolile vaselor renale). Una dintre cauzele ndrumrii tardive ctre nefrologi este i monitorizarea inadecvat a bolnavilor cu risc crescut de dezvoltare a bolilor renale cronice. De exemplu, 86% dintre practicienii care asigur ngrijirea primar au raportat testarea bolnavilor diabetici cu metode de evideniere a proteinuriei totale i numai 58% au utilizat i test pentru microalbuminurie (dar sub o treime dintre acetia au ales o metod adecvat n acest scop)4. Mai mult, numai 42% dintre diabeticii urmrii n sistem de medicin primar timp de 1 an i, respectiv, 62,7% dintre cei spitalizai efectuaser un examen de urin4. Dei 31,3% dintre diabeticii internai au avut proteinurie la examenul sumar de urin, aceast anomalie a fost nregistrat n fia medical de ctre practicianul de ngrijire primar la numai 7,8% (!)4. Sub 10% dintre medicii generaliti chestionai au indicat c ar trimite la nefrolog un diabetic cu microalbuminurie i numai 28% ar trimite bolnavul dac acesta ar avea creatininemie 3 mg/dl4. Concluzia care se impune din analiza datelor expuse este c detectarea i ngrijirea stadiilor iniiale ale afeciunilor rinichiului este deficitar i variaz notabil ntre specialitile medicale. Din pcate, reiese o tendin ngrijortoare de ignorare a existenei bolii renale manifestat tocmai de acele categorii de medici care ngrijesc numeroi pacieni expui factorilor de iniiere i agravare a injuriei rinichiului, precum specialitii n boli de nutriie, cardiologie i medicin de familie. Deficienele de comunicare exist, de asemenea, ntre medici i pacieni. Acest fapt este ilustrat de rezul22 Medicina Intern, volumul I, nr. 4 tatele unui studiu asupra gradului de contientizare a bolii de ctre pacienii cu boal cronic de rinichi n diferite stadii de severitate a declinului funciilor renale, conform crora sub 45% dintre cei cu BCR n stadiile 1-4 aveau cunotin de afeciunea lor (iar dintre bolnavii cu filtrare glomerular moderat sczut, ntre 30-59 ml/min/1,73m2, numai 22% erau la curent cu aceast condiie)22. Principalii factori asociai cu necunoaterea bolii cronice de rinichi care au fost identificai n acest studiu (antecedente de hipertensiune arterial, sexul masculin i apartenena etnic - afroamericani) au permis autorilor s sugereze c factorii majori de risc pentru BCR, precum hipertensiunea arterial sunt ignorai, c grupurile de bolnavi cu risc crescut nu sunt investigate corespunztor i c exist inegaliti n privina accesului la ngrijiri medicale22. Notabil este faptul c, dei peste 90% dintre subiecii cu BCR fuseser examinai de ctre un medic n ultimul an naintea studiului, numai 36,4% deveniser contieni de starea lor patologic22. Aceasta este cu att mai semnificativ cu ct gradul de cunoatere de ctre pacieni a altor afeciuni cronice precum hipertensiunea arterial, diabetul zaharat sau hipercolesterolemia sever variaz ntre 60-76%22. ansele de a transmite publicului larg mesaje inteligibile referitoare la insuficiena renal i la msurile de prevenie secundar a acesteia sunt, n aceste condiii, minime, ceea ce anuleaz din start unul dintre obiectivele fundamentale ale abordrii epidemiologice. Mai mult, cuvntul renal care este uzual folosit n limbajul medical este mai dificil de neles de ctre bolnavi i familiile acestora, dect cel de rinichi, mult mai accesibil. Rezult c modalitile curente de definire i ncadrare a IRC nu corespund cerinelor comunicrii eficiente medic-medic i medic-pacient.

BOALA CRONIC DE RINICHI - O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE sie a angiotensinei a dovedit beneficii independente asupra ncetinirii progresiei BCR fa de efectele lor de scdere a presiunii arteriale6. O meta-analiz a studiilor clinice controlate a artat reducerea declinului RFG cu 1,6 ml/min pe an la bolnavii tratai cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei fa de cei care nu au primit acest tratament (Maki i col, citat de Fried24). Terapia hipolipemiant a fost dovedit a reduce ritmul de deteriorare a ratei de filtrare glomerular cu 1,9 ml/min pe an ntr-o meta-analiz a studiilor prospective, controlate24. Spre deosebire de acestea, dieta hipoproteic are efecte favorabile mai restrnse, reducerea declinului RFG fiind de numai 0,53 ml/min pe an, ntr-o metaanaliz similar25. n concluzie, exist argumente suficiente pentru a afirma c, n prezent, sunt disponibile mijloace eficiente, capabile s ncetineasc viteza de reducere a funciilor renale pe parcursul bolilor cronice de rinichi. Din cele expuse, reiese c nu exist un acord privind definiia i criteriile de stadializare a IRC, ceea ce creaz dificulti de diagnostic (mai ales al fazelor incipiente), dar i de comunicare ntre diferite categorii de medici i ntre medic i pacient. Din aceste motive, aplicarea metodelor terapeutice care pot ncetini progresia bolii nu este posibil pe scar larg. Rezult necesitatea unui concept unitar de abordare epidemiologic a bolilor cronice ale rinichiului. National Kidney Foundation (NKF) a elaborat un asemenea concept: Boala cronic de rinichi (Chronic Kidney Disease), concretizat n K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), ghid de evaluare, clasificare i stratificare a bolii cronice de rinichi6. ceptului att din partea organizatorilor de sntate, ct i a practicienilor i cadrelor didactice din nvmntul medical. Principala limit care poate fi imputat noului concept este riscul de reducere a interesului pentru stabilirea diagnosticului de boal renal primar. De aceea, subliniem c utilizarea conceptului de boal cronic de rinichi nu trebuie s nlocuiasc diagnosticul entitii anatomo-clinice de afeciune renal i nu exclude terapia specific adresat acesteia.

DEFINIIE
Afirmarea bolii cronice de rinichi are la baz identificarea prin metode de laborator curente a afectrii persistente a rinichiului i evaluarea funciei renale prin determinarea ratei de filtrare glomerular, indiferent de tipul bolii renale (diagnosticul bolii de baz)6,27. Boala cronic de rinichi este definit drept (1) afectarea rinichiului sau (2) reducerea ratei de filtrare glomerular (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2, cu durat de minim 3 luni6. Afectarea rinichiului poate fi diagnosticat n absena cunoaterii etiologiei i const n anomalii structurale sau funcionale reflectate prin6: - anomalii ale examenelor de urin: proteinurie, albuminurie, hematurie, leucociturie; - anomalii ale analizelor din snge: retenie azotat, diselectrolitemie, acidoz metabolic; - anomalii ale investigaiilor imagistice renale; - leziuni morfopatologice ale rinichilor la biopsia renal. De obicei, afectarea rinichiului este certificat mai degrab pe baza indicatorilor si din investigaiile de urin, snge i imagistice dect prin biopsie renal27. Proteinuria persistent este considerat marker-ul principal al afectrii rinichiului28. Iniial, afectarea rinichiului nu este obligatoriu asociat cu alterarea funciei renale, ns, n evoluie poate conduce la scderea ratei de filtrare glomerular6,26. Pentru a fi considerai sugestivi pentru boala cronic de rinichi, indicatorii de leziune renal trebuie s persiste timp de cel puin 3 luni. Determinarea ratei de filtrare glomerular este cea mai bun metod pentru evaluarea global a funciei rinichiului, att la oameni sntoi, ct i la bolnavi27. Valoarea normal a RFG la adultul tnr este 120-130 ml/min/1,73m2 i scade progresiv pe msura naintrii n vrst, n medie cu 10 ml/min/1,73 m2 pentru fiecare decad peste 20-30 ani, astfel nct valoarea medie normal este de 70 ml/min/1,73 m2 la vrsta de 70 ani6. Cu toate c reducerea filtrrii glomerulare este o component a procesului de mbtrnire, scderea RFG la vrstnici este un factor predictiv independent al riscului de deces sau morbiditate cardio-vascular29. De asemenea, reducerea RFG la vrstnici impune ajustarea dozelor de medicamente n mod similar altor categorii de pacieni cu boal cronic de rinichi27. Valoarea normal a RFG este influenat i de ali factori n afar de vrst, astfel nct valori sczute pot fi nregistrate n Medicina Intern, volumul I, nr. 4 23

BOALA CRONIC DE

RINICHI

POATE

FI INFLUENAT EVOLUIA

INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Dat fiind natura progresiv a bolilor cronice de rinichi, au fost propuse numeroase intervenii terapeutice menite s reduc ritmul deteriorrii funcionale renale, apreciat prin rata de filtrare glomerular: controlul valorilor crescute ale presiunii arteriale, reducerea proteinuriei, restricia dietetic de proteine, combaterea hiperlipemiei i hipercolesterolemiei, corecia anemiei i a hiperfosfatemiei. Dac n privina efectelor unora dintre aceste modaliti (corecia anemiei sau hiperfosfatemiei, de exemplu) nu exist n prezent date concludente, n schimb beneficiul altora a fost susinut de studii controlate i meta-analize. Reducerea presiunii arteriale sistolice cu 10 mmHg sub valoarea de 145 mmHg a fost asociat cu scderea vitezei de reducere a filtrrii glomerulare cu 1ml/min pe an23. Administrarea inhibitorilor enzimei de conver-

Boal cronic de rinichi (BCR) desemneaz un spectru larg de suferine ale rinichilor, de la leziuni subclinice fr reducerea ratei de filtrare glomerular, pn la insuficiena renal n stadiul uremic care impune TSFR6. Este, mai degrab, un concept epidemiologic dect unul clinic. Permite evaluarea n populaia general a epidemiologiei bolilor renale, precum i definirea complicaiilor i evoluiei acestora. Ofer un limbaj comun diferitelor categorii de medici, publicului larg (inclusiv bolnavilor) i responsabilior serviciilor de sntate, n scopul elaborrii unor planuri terapeutice pe termen lung, adecvate fiecrui stadiu al BCR. Sistemul de clasificare stadial a BCR asigur cadrul pentru abordarea unitar a diagnosticului i tratamentului bolnavilor renali cronici, favorizeaz aplicarea msurilor terapeutice preventive de ncetinire a progresiei bolilor renale26 i planificarea necesitilor de tratament substitutiv renal5. Deoarece introduce o nou clas diagnostic, parial suprapus peste noiunea de insuficien renal cronic, ar putea exista reticen la implementarea con-

REFERATE GENERALE

BOALA CRONIC DE RINICHI - O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE Tabelul 3. Definiii operaionale ale stadiilor BCR i IRC

Boala cronic de rinichi

Stadiu 0 1 2
3

Insuficiena renal cronic

Stadiul Deplin compensat RFG (ml/min/1,73 m2) 120-70

Descriere Risc crescut Afectare renal cu RFG N/ Afectare renal cu RFG usor Afectare renal cu RFG moderat Afectare renal cu RFG sever Decompensare renal

RFG (ml/min/1,73 m2) >90 + factori de risc >90 60-89 30-59

Compensat

69-30

15-29

Decompensat Uremic Uremie depit

29-12 <12 <5 (TSFR)

RFG: rata de filtrare glomerular; BCR: boal cronic de rinichi; TSFR: tratament de substituie a funciilor renale; N: normal; : crescut; : sczut Figura 4: Standardizarea bolii cronice de rinichi absena unei boli renale la subieci cu vrste extreme, vegetarieni sau cei cu nefrectomie unilateral. Din aceste motive, numai scderea ratei de filtrare glomerular sub 60 ml/min/1,73 m2 este definitorie pentru boala cronic de rinichi, n timp ce pentru valorile cuprinse ntre 60-89 ml/min/1,73 m2 BCR este afirmat doar dac se asociaz un indicator de afectare renal6. Reducerea acut a RFG nu este obligatoriu semn de afectare a rinichiului, n schimb scderea persistent a filtrrii glomerulare este deseori asociat cu leziuni renale. Limita de timp necesar pentru a defini scderea cronic a RFG, care permite diagnosticul de boal cronic de rinichi a fost arbitrar stabilit la 3 luni6. leziunilor renale30. Ca expresie a tendinei progresive a bolii cronice de rinichi a fost introdus clasificarea stadial a acesteia, definit pe baza nivelului funciei renale evaluat prin rata de filtrare glomerular (Figura 4). Au fost descrise 5 stadii ale bolii cronice de rinichi6: - stadiul 1: afectarea rinichiului cu filtrare glomerular normal sau crescut - RFG = 90 ml/min/1,73m2; - stadiul 2: afectarea rinichiului cu filtrare glomerular uor sczut - RFG = 60-89 ml/min/1,73 m2; - stadiul 3: filtrare glomerular moderat sczut RFG = 30-59 ml/min/1,73 m2; - stadiul 4: filtrare glomerular sever sczut - RFG = 15-29 ml/min/1,73 m2; - stadiul 5: decompensarea rinichiului - RFG 15 ml / min/1,73 m2 sau necesitatea tratamentului substitutiv renal. Conform stadializrii prezentate, decompensarea rinichiului este definit drept (1) scderea RFG sub 15 ml/min/1,73 m2 care este nsoit, n majoritatea cazurilor de simptome ale intoxicaiei uremice, sau (2) necesitatea iniierii terapiei de substituie a funciilor renale (dializ sau transplant renal) care, la unii pacieni, poate apare la valori mai mari ale RFG pentru a trata complicaii ale insuficienei renale cu risc de cretere a mortalitii i morbiditii6. Decompensarea rinichiului nu este sinonim cu end-stage renal disease(tradus curent, dar incorect drept boal renal n stadiul terminal), care este un termen administrativ utilizat n SUA i care cuprinde exclusiv bolnavii aflai sub tratament substitutiv renal27. Ghidul de practic medical NKF-K/DOQI intro-

<15 sau TSFR

STADIALIZARE
Odat instalat, boala cronic de rinichi are o evoluie progresiv, patogenia progresiei fiind complex, ns cu mecanisme finale comune, indiferent de natura afectrii iniiale12. Cnd RFG scade la mai puin de jumtate din valoarea normal, se poate instala pierderea n continuare a funciei renale, chiar dac boala de baz a devenit inactiv30. Modificrile adaptative hemodinamice la nivelul nefronilor restani care produc creterea filtrrii glomerulare per nefron n scopul meninerii funciei excretorii a rinichiului lezat au efecte nefavorabile pe termen lung, n sensul c iniiaz i perpetueaz distrucia glomerular12,30. Creterea presiunii capilare intraglomerulare prin mecanisme dependente de angiotensina II este principala adaptare a hemodinamicii glomerulare care este responsabil de progresia 24 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

duce n clasificarea BCR un stadiu 0 care cuprinde persoanele cu risc crescut de a dezvolta boal cronic de rinichi. Acestea sunt definite ca persoane cu RFG =90 ml/min/1,73 m2, fr semne de afectare renal, dar cu factori de risc pentru BCR6. Aceast categorie este important mai ales n scopul sensibilizrii diferitelor specialiti medicale privind grupurile populaionale care trebuie sistematic investigate pentru depistarea apariiei stadiilor incipiente ale BCR. Tabelul 3 red tentativa de corelare a stadiilor recent definite ale bolii cronice de rinichi cu stadiile insuficienei renale cronice, aa cum sunt ele utilizate n practica medical curent din Romnia (definite n Figura 1). O noutate introdus de clasificarea NKFK/DOQI este individualizarea categoriei de risc crescut care, fiind lipsit de semne ale afectrii renale, nu este cuprins n descrierea stadial a insuficienei renale cronice, dei prezint un interes deosebit mai ales sub aspectul aplicrii msurilor de profilaxie primar. De asemenea, ceea ce este curent catalogat drept stadiu deplin compensat i compensat al IRC, sufer o nuanare mai detaliat n noua clasificare, funcie de limite cantitative ale ratei de filtrare glomerular care au fost corelate cu instalarea unor complicaii metabolice (de exemplu, prevalena anomaliilor metabolismului mineral osos este ridicat la bolnavii cu RFG 60 ml/min/1,73 m2, dar expresia biochimic uzual a acestora apare difereniat: hiperfosfatemia este des ntlnit la RFG 60 ml/min/1,73 m2, n timp ce hipocalcemia poate s nu apar dect la RFG 30 ml/min/1,73 m2)6. Aceasta ofer stadiilor nou definite avantajul unei mai bune omogeniti din punct de vedere al tabloului clinico-biologic i al co-morbiditilor. n sfrit, stadiul 5

al BCR reunete stadiile uremic i de uremie depit care, de fapt, cuprind bolnavi cu tablou mai mult sau mai puin complet al intoxicaiei uremice, imposibil de corectat integral prin metodele de epurare extrarenal care asigur supravieuirea, dar nu suplinesc funciile metabolic i endocrino-humoral ale rinichiului. O meniune special trebuie fcut pentru bolnavii cu transplant renal funcional, la care ar fi, poate, mai corect ncadrarea n stadiul 2 al BCR. Clasificarea stadial expus a BCR este bazat pe gravitate, asemntor clasificrilor din alte discipline medicale (cardiologie, diabetologie etc), deoarece evoluia clinic a bolilor cronice de rinichi este spre agravare, iar riscul complicaiilor crete cu severitatea declinului funcional renal6. Principalul avantaj al noiunii de boal cronic de rinichi const n faptul c furnizeaz un instrument conceptual pentru ncadrarea unitar a spectrului larg al afeciunilor cronice ale rinichilor. Astfel, ofer un limbaj comun diferitelor categorii de furnizori i beneficiari ai serviciilor de sntate. Totodat, subliniaz caracterul cronic, progresiv al majoritii bolilor renale i pune accent pe stadiile incipiente, n care aplicarea msurilor terapeutice de protecie a rinichiului poate ntrzia semnificativ evoluia bolii, dar care sunt ignorate de clasificrile actuale. Pornind de la acest concept este posibil elaborarea unor programe coerente de analiz epidemiologic, de educaie a populaiei i, mai ales, de prevenie primar i secundar.

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

25

REFERATE GENERALE Bibliografie

1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med, 2004, 351(13):1296-1305 2. Collins AJ, Li S, Gilbertson DT, Liu J, Chen SC, Herzog CA. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population. Kidney Int, 2003, 64(Suppl 87):S24-S31 3. Moeller S, Gioberge S, Brown G. ESRD patients in 2001: global overview of patients, treatment modalities and development trends. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17:20712076 4. St Peter WL, Schoolwerth AC, McGowan T, McClellan WM. Chronic kidney disease: issues and establishing programs and clinics for improved patient outcomes. Am J Kidney Dis, 41(5):903-924, 2003 5. Ursea N, Mircescu G. Nefrologia n Romnia n anul 2003. Program de dezvoltare 2003-2007. Nefrologia, 2003, 8(22):115-130 6. *** K/DOQI Clinical Practice Guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2, suppl 1):S1-S246 7. Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW, Eberhardt MS, Herman WH, Coresh J, Salive M, Jones CP, Agodoa LY. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis, 1998, 32(6):992-999 8. Barrett BJ. Applying multiple interventions in chronic kidney disease. Seminars Dial, 16(2):157-164, 2003 9. Trivedi HS, Pang MM, Campbell A, Saab P. Slowing the progression of chronic renal failure: economic benefits and patients perspectives. Am J Kidney Dis, 2002, 39(4):721-729 10. Hsu C-Y, Chertow GM. Chronic renal confusion: insufficiency, failure, dysfunction, or disease. Am J Kidney Dis, 2000, 36(2):415-418 11. Ursea N. Insuficiena renal cronic. n Manual de nefrologie sub red Ursea N. Edit. Fundaiei Romne a Rinichiului, Bucureti, 2001:534-638 12. Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ, 2002, 325(7355):85-90 13. *** Decedai n anul 2002. Ministerul Sntii, Institutul Naional de Statistic, 2003 14. Anderson RN, Smith BL. Deaths: Leading causes for 2001. National vital statistics reports, 52(9). Hyattsville, Maryland: National Center for Health Statistics, 2003 15. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, Stewart JH, Buccianti G, Lowenfels AB, Wolfe RA, Jones E, Disney APS, Briggs D, McCredie M, Boyle P. Distribution of Primary Renal Diseases Leading to EndStage Renal Failure in the United States, Europe, and Australia/New Zealand: Results From an International Comparative Study. Am J Kidney Dis, 2000, 35:157-165 16. Briganti EM, Dowling J, Finlay M, Hill PA, Jones CL, Kincaid-Smith PS, Sinclair R, McNeil JJ, Atkins RC. The incidence of biopsy-proven glomerulonephritis in Australia. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16(7):1364-1367 17. Ru M, Gherghiceanu M, Stancu S, Zugravu A, Mandache E. Corelaii clinico-histopatologice la un grup de 199 de nefropatii glomerulare. Nefrologia, 2003, 8(22):330 (Rezumat) 18. Stack AG. Impact of timing of nephrology referral and pre-ESRD care on mortality risk among new ESRD patients in the United States. Am J Kidney Dis, 2003, 41(2):310-318 19. Jungers P. Late referral: loss of chance for the patient, loss of money for society. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(3):371-375 20. Valderrabano F. Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current clinical practice. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(Suppl 1):13-18 21. Horl WH, Macdougall IC, Rossert J, Rutkowski B, Wauters JP, Valderrabano F. Predialysis Survey on Anemia Management: patient referral. Am J Kidney Dis, 2003, 41(1):49-61 22. Nickolas TL, Frisch GD, Opotowsky AR, Arons R, Radhakrishnan J. Awareness of kidney disease in the US population: Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 to 2000. Am J Kidney Dis, 2004, 44(2):185-197 23. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, PhD, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: A consensus approach. Am J Kidney Dis, 2000, 36(3):646-661 24. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: A meta-analysis. Kidney Int, 2001, 59:260-269 25. Kasiske BL, Lakatua JDA, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis, 1998, 31(6):954-961 26. Perazella MA, Reilly RF. Chronic kidney disease: A new classification and staging system. Hospital Physician, 2003, 39(3):18-22,45 27. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G. National Kidney Foundation Practice Guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med, 2003, 139:137-147 28. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): A position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 1999, 33(5):1004-1010 29. Manjunath G, Tighiouart H, Coresh J, Macleod B, Salem DN, Griffith JL, Levey AS, Sarnak MJ. Level of kidney function as a risk factor for cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int, 2002, 63(3):1121-1129 30. Brenner BM. Remission of renal disease: recounting the challenge, acquiring the goal. J Clin Invest, 2002, 110(12):1753-1758

26

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

n data de 21 Februarie 2005 a avut loc lansarea oficial a INSTITUTULUI ROMN AL SINDROMULUI METABOLIC
Printre invitaii de onoare s-au numrat: Acad. Eugen SIMION - preedintele Academiei Romne Prof. Dr. Jean-Pierre DESPRES - vicepreedintele Institutului Internaional al Sindromului Metabolic Dr. Jean-Claude COUBARD - secretar general al Institutului Internaional al Sindromului Metabolic

REFERATE GENERALE

RINICHIUL N HIPERTENSIUNEA PORTAL DIN CIROZ

D. Olteanu

Participanii la lansare au abordat subiectul incidenei bolilor cardiovasculare, care reprezint principala cauz de mortalitate (aproximativ 40%) n toate rile dezvoltate, precum i n rile n curs de dezvoltare. n Romnia se menine un procent crescut, de aproximativ 65% din mortalitatea general. O explicaie pentru epidemia bolilor cardiovasculare este creterea incidenei afeciunii numit " Sindrom Metabolic " (SMet). Sindromul Metabolic a fost recunoscut i definit recent, att de ctre Organizaia Mondial a Sntii (OMS), ct i de Programul Naional de Educaie privind Colesterolul al Statelor Unite ale Americii (National Cholesterol Education Program, NCEP-ATP III). Prin implicarea activ a FOURNIER PHARMA ROMNIA i la iniiativa experilor n domeniu s-a decis crearea n Romnia a Institutului Romn al Sindromului Metabolic.

REZUMAT
Ascita, hiponatremia de diluie i sindromul hepatorenal sunt manifestri clinice ale acelorai perturbri fiziopatologice: exces de oxid nitric (n condiiile hipertensiunii portale) cu scderea volumului arterial eficace, ceea ce antreneaz stimularea sistemului renin angiotensin - aldosteron i a sistemului simpatic, ca i hiperproducia (stimulare nonosmotic) de vasopresin. Perturbrile hemodinamice intrarenale cu vasoconstricie cortical i afectarea excreiei de Na+ ncep n faza preascitic. Blocanii receptorilor pentru vasopresin (V2) din celulele tubilor colectori renali promoveaz diureza i sunt probabil singura msur eficient n terapia hiposodemiei de diluie. Infuzia de albumin i-v previne sindromul hepatorenal n peritonita bacterian spontan. Albumina i-v asociat unui vasoconstictor reverseaz sindromul hepatorenal tip I n 60 % din cazuri. Transplantul hepatic este terapia de elecie n sindromul hepatorenal, ascita refractar i peritonita bacterian spontan recurent. El trebuie evaluat la toi bolnavii cu ascit deoarece nici o alt metod terapeutic n afara transplantului nu prelungete viaa. Supravieuirea medie dup 5 ani este de 30-40 % n ciroza cu ascit n lipsa transplantului i de 70-80% dup transplantul hepatic. Cuvinte cheie: hipertensiune portal`, ciroz`, rinichi, ascit`, transplant hepatic

Spitalul Clinic Universitar de Urgen, Bucureti, Clinica Medical I

Scopul acestui institut este: 1. S aprofundeze cunotintele despre Sindromul Metabolic 2. Sa rspndeasc aceste cunotine la cei care activeaz n domeniul sntii, autoritilor sanitare i publicului general 3. S stimulaze i s sprijine cercetrile n Sindromul Metabolic.

Institutul Romn al Sindromului Metabolic:

Co -presedinte : Co -presedinte : Consiliul tiinific : Prof. dr. Eduard APETREI Prof. Dr. Constantin IONESCU-TRGOVISTE Acad. Prof. Dr.Victor VOICU Prof. Dr. Nicolae HNCU Prof. Dr. Dan CHETA Prof. Dr. Mircea CINTEZ Prof. Dr. Carmen GINGHINA Prof. Dr. Cezar MACARIE Prof. Dr. Ion BRUCKNER Prof. Dr. George I.M. GEORGESCU Prof. Dr. Ctlina ARSENESCU Prof. Dr. Dan GHEORGHE Dr. Bogdan IOACHIM

Secretar general :

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

29

REFERATE GENERALE Rinichiul este afectat n ciroz att independent fa de hipertensiunea portal INTRL, dar i ca o consecin a acesteia (figura 1). Afectarea renal n ciroz, fr relaie cu HTP este frecvent: circa 50% din bolnavii cirotici prezint o nefropatie nsoitoare care de obicei trece nediagnosticat deoarece evolueaz adesea subclinic. Nefropatiile din ciroz presupun prezena unei modificri morfologice renale: glomeruloscleroza ntlnit n ciroza non-viral (ngroarea peretelui capilar i a axului mezangial) ; depozitarea de IgA i complement n glomeluronefrita proliferativ din ciroza alcoolic; glomerulonefrita crioglobulinemic n vasculita leucocitoclastic din crioglobulinemia mixt n ciroza viral VHC (evolueaz cu p-ANCA prezeni; se manifest prin sindrom nefrotic n 70% cazuri i proteinurie non-nefrotic n 30%); glomerulonefrita i leziunile renale prin vasculit tip poliarterit nodoas n ciroza viral VHB. Afectarea renal care survine ca o consecin a HTP este o tulburare funcional (hemodinamic), intrarenal nsoit de activarea excesiv a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (RAA) i de creterea vasopresinei circulante1,2,3,6. HTP, prin intermediul citokinelor i endotoxinemiei, este cauza hiperproduciei locale de oxid nitric (NO) i alte substane vasodilatatoare (peptide ca glucagon, adrenomedulin), care determin vasodilataie arterial important, predominant n teritoriul splanhnic. La vasodilataie contribuie i rspunsul cardiovascular redus la catecolamine i ali vasocontrictori circulani. Rolul prostaglandinelor vasodilatatoare sau al serotoninei nu este nc cuantificat. Vasodilataia arterial explic scderea volumului arterial eficace (VAE) i explic scderea tensiunii arteriale (TA) i creterea fluxului portal. n aceste condiii apare o semnificativ stimulare simpatic (prin stimularea receptorilor de volum cu vasoconsticie renal cortical i n alte teritorii), ca i stimularea sistemului RAA i hiperproducia (ne-osmotic) de vasopresin. Aceste mecanisme au numai un timp valoare adaptativ, de refacere a TA i a VAE, care n stadii iniiale ale cirozei nu scad semnificativ. Mecanismele implicate sunt: creterea volumului plasmatic prin retenia de ap i sodiu prin sistemul RAA, vasoconstricia arterial sistemic prin stimularea receptorilor V1 vasculari de ctre vasopresin, creterea debitului cardiac. Instalarea patologiei indus de aceste mecanisme iniial adaptative, apare n stadii mai evoluate ale cirozei i const n (figura 2): Constituirea ascitei prin funcia excesiv a mecanismelor de retenie de Na+ i H2O (sistemul RAA); Constituirea hiponatremiei de diluie prin excesul de vasopresin care stimuleaz receptorii V2, ceea ce declaneaz reabsorbia tubular renal de ap fr sodiu; Instalarea sindromului hepatorenal (SHR) prin vasoconstricie renal. Perturbrile hemodinamice intrarenale ncep n etapa preascitic (cnd eliminarea renal a Na+ este deja afectat, dar este evident numai n condiiile unui aport crescut de Na+ (tabelul 1). Se explic prezena uneori n ciroza compensat, fr ascit, a edemelor retromaleolare (mai ales la sfritul zilei) care se retrag la reducerea aportului de Na+. n aceste stadii precoce, vasodilataia splanhnic arterial este moderat i VAE poate fi restabilit prin creterea volumului plasmatic (retenie renal de ap i de Na+) i creterea debitului cardiac. Vasoconstricia renal este modest i poate fi contracarat prin mecanismele vasodilatatorare renale (prostaglandine vasodilatatorare intrarenale).

RINICHIUL N HIPERTENSIUNEA PORTAL DIN CIROZ Dac vasoconstricia renal progreseaz i mecanismele vasodilatatorii intrarenale sunt depite, se instaleaz sindromul hepatorenal. n aceast etap intervin ca factori constrictori suplimentari creterea endotelinelor plasmatice, ca efect al endotoxinemiei (endotelina 1 de surs endotelial i endotelina 2 de surs tisular), creterea nonosmotic a vasopresinei (reflex baroreceptor) i creterea semnificativ a angiotensinei II. Apare o invazie de substane vasoconstrictorii intrarenale, prin dezechilibrul ntre substanele vasoconstrictorii i vasodilatatorii intrarenale: reducerea produciei intrarenale de prostaglandine vasodilatatorii i de kalikrein (ruperea echilibrului kinin-kalirein), creterea produciei de tromboxani vasoconstrictori, de leucotriene vasoconstrictoare i de adenozin. Dezechilibrul prostaglandinelor intrarenale n dauna celor vasodilatatorii i n favoarea celor vasoconstrictorii, explic sensibilitatea ciroticului la antiinflamatoriile nesteroidiene neselective (inhibitori att ai ciclooxigenazei I - cox 1, ct i a ciclooxigenozei 2 cox -2). AINS prin efectul lor antiprostaglandinic pot agrava hemodinamica renal deja perturbat i pot genera o insuficien renal care, spre deosebire de SHR, este reversibil dup sistarea administrrii drogului dac acesta a fost administrat pentru o perioad scurt de timp. Nu se cunoate evoluia acestor insuficiene renale n caz de perioade lungi de administrare. AINS neselective trebuiesc evitate la ciroticii cu ascit. n privina inhibitorilor selectivi ai cox-2 sunt nc necesare studii; un studiu pilot din 2001 nu semnaleaz vreo afectare renal la ciroticii cu ascit tratai cu celecoxib11.

HTP NO VAE Sy ADH (Vasopresina) RAA Vasoconstricie renal cortical

Hiponatremie de diluie

Ascit

SHR

ly

Alb
ly = limfa; Sy = simpatic

Figura 2: Patogenia afectrii renale n hipertensiunea portal din ciroz n stadii mai avansate, VAE i TA scad: vasodilataia arterial visceral este foarte pronunat, iar stimularea baroreceptorilor arteriali i cardiopulmonari determin stimulare simpatic i a sistemului RAA cu vasoconstricie renal cortical puternic i retenie de Na+ i ap (i vasoconstricie cerebral, splenic, muscular i cutanat). Natriuria scade dramatic la <10 mEq/L. Se reface volemia, dar fluidul reinut se distribuie dominant n sectorul venos visceral (sechestrare n circulaia port). Vasodilataia splanhnic arterial crete fluxul portal i mpreun cu HTP preexistent, cresc presiunea capilar i altereaz permeabilitatea capilarelor intestinale, determinnd transudarea apei i hiperproducia de limf visceral. Se formeaz ascita predominant prin volemie, ceea ce reduce n plus VAE. Formarea ascitei este favorizat de hipoalbuminemia ciroticului, care faciliteaz deplasarea apei din vase spre interstiii. Hipertensiunea portal dirijeaz aceast pierdere de fluid n cavitatea peritoneal. n etapa ascitic vasoconstricia preglomerular renal este mai important dect n etapa preascitic i se traduce prin afectarea excreiei de Na+ la un aport normal de Na+, ulterior la un aport redus de Na+ i n final, chiar sub tratament diuretic. De asemenea, afectarea funciei renale se manifest prin scderea ratei de filtrare glomerular cu creterea creatininei serice fa de valorile de baz (n ascita voluminoas) i apoi creterea creatininei serice i scderea RFG spre 50 ml/min n ascita refractar. Aceste situaii au mortalitate mai mare dect cele cu creatinin seric normal, dei nu intr nc n sfera SHR, dar predispun la instalarea lui. La ciroticii cu ascit, peptidele natriuretice atrial i cerebral sunt crescute, cutnd s contracareze retenia renal crescut de Na+ i de ap.

ASCITA
Ascita mic, depistat uneori numai imagistic, nu produce discomfort i nu necesit terapie medicamentoas. Este suficient limitarea aportului de Na+. Rinichiul nu poate elimina, n aceast etap, un aport excesiv de Na+ , dar poate elimina un aport normal de Na+. Ascita moderat nu presupune afectarea ratei de filtrare glomerular, insuficiena renal lipsete, excreia apei libere este normal, iar disconfortul clinic este minor. Sodiul seric este normal, dar sodiul urinar nregistreaz o uoar scdere i explic retenia uoar i lent de Na+ i o rat lent de reacumulare a ascitei. Bolnavii au o capacitate sczut de eliminare a unui aport de Na+ situat n limite normale. Alturi de restricia aportului de Na+ (1,5-2 g NaCl/24h) este necesar (i suficient) terapia cu doze mici de spironolacton: 50-100 mg/24h pn la cel mult 200 mg/24h. Ascita important (mare) genereaz disconfort important care mpiedic bolnavul n activitile sale curente. Excreia apei libere este de obicei normal. O ascit voluminoas poate proveni dintr-o ascit moderat dac aportul de Na+ crete peste normal; dac aportul de Na+ rmne normal, ascita moderat rmne ca Medicina Intern, volumul I, nr. 4 31

Fr relaie cu HTP (50% nefropatii "nsoitoare")

Depozitare IgA + C (ciroz alcoolic) Vasculit leucocitoclastic VHC (crioglobulinemic) Vasculit tip PNA VHB

Afectarea rinichiului n ciroz

Glomeruloscleroz n ciroza ne-viral

Ascit RAA Vasoconstricie corticala renal SHR Consecina HTP Vasopresin Hiponatremie de diluie

Figura 1: Afectarea rinichiului n ciroz

30

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

REFERATE GENERALE atare. Rata de filtrare glomerular este normal sau puin sczut, iar insuficiena renal este absent sau se nregistreaz uoare creteri ale creatininei serice n raport cu valorile de baz, fr a depi ns limita superioar a valorilor normale. Bolnavii nu pot elimina nici cantitile de Na+ furnizate de un aport de Na+ zilnic mai mic dect cel normal. Na+ urinar scade net la <10 mEq/l explicnd ritmul rapid de acumulare i reacumulare a ascitei. Na+ seric este normal sau sczut. Terapia recunoate dou metode: paracenteza i diureticele n doze progresive. Paracenteza se impune n multe centre ca metod de preferat6. Paracenteza mare cu extragerea a 9 l de lichid de ascit trebuie nsoit de infuzia i.v. de albumin uman, 8 g pentru fiecare litru de lichid de ascit extras. Infuzia de albumin menine apa n vase i previne hipovolemia (ntruct ascita se reacumuleaz pe seama volumului circulant). n lipsa infuziei de albumin, hipovolemia cu scderea n plus a VAE, stimuleaz suplimentar axa fiziopatologic NO RAA i determin creterea produciei de vasopresin, cu agravarea vasoconstriciei renale, posibil sindrom hepatorenal, hiponatremie de diluie, recurena ascitei i scurtarea duratei de via. SHR i hiponatremia de diluie apar la 20 % din ascitele voluminoase, dup paracenteze mari n lipsa infuziei de albumin. Paracentezele mici de 3-5 l (repetate la 2-3 zile) pot fi nsoite de infuzia i a altor expandani volemici n afara albuminei (dextran 70, gelatin). Paracenteza este urmat de terapie diuretic de ntreinere. n caz de ascit n tensiune, cu afectarea ventilaiei i a umplerii diastolice a cordului sau ulcerarea cicatricii ombilicale evaginate, paracenteza este indicat ca msur imediat. Diureticele presupun administrarea de spironolacton n doze progresive de la 100-200 mg /24 ore, cu cretere cu 100 mg/24h la 4-5 zile pn la 400 mg/24 h. Spironolactona singur are eficien n 75% din cazuri. n lipsa efectului, la doza de 400 mg spironolacton pe zi, se adaug furosemid 40-80 mg/24h pn la 160 mg/24h. n caz de ginecomastie, spironolactona se nlocuiete cu amilorid sau canrenone (metabolit al spironolactonei cu efecte antiandrogenice mai mici). Spironolactona se poate asocia de la nceput cu furosemidul (furosemidul crete oferta de Na+ la tubii renali distali, crescnd eficiena spironolactonei) n proporie de 40 mg furosemid la 100 mg spironolacton. Rezistena la spironalacton se explic \n situaiile \n care nivele de renin i aldosteron sunt normale (25-30% din cirozele cu ascit). Rinichiul acestor bolnavi reine totui Na+ i ap. Explicaia ar putea fi un baroreflex hepato-renal12 plecat din sinusoidele hepatice sau o sensibilitate crescut a rinichiului la nivele normale de renin i aldosteron. Asocierea spironalacton + furosemid este eficient n 90% din cazuri. Alternativa la furosemid poate fi Torasemid (diuretic de ans mai potent dect furosemidul). Pentru a preveni o insuficien renal

RINICHIUL N HIPERTENSIUNEA PORTAL DIN CIROZ prin terapia diuretic se urmrete o pierdere n greutate zilnic care s nu depeasc 0,5 kg n lipsa edemelor i 1 Kg n caz de edeme asociate. Dup obinerea controlului ascitei, dozele de diuretice pot fi sczute6 pn la 100-200 mg/zi spironolacton i 20-80 mg furosemid la fiecare 2 zile, pentru ca ulterior s se \ncerce sistarea furosemidului i apoi prin tatonare, chiar a spironolactonei. Ascita refractar apare la 5-10% din cirozele cu ascit fr retenie azotat i se caracterizeaz printr-un prognostic prost deoarece se constituie la ciroze aflate n stadiul avansat. Ascita refractar este ascita care nu rspunde la doze maxime de diuretice i a crei recuren nu poate fi prevenit prin terapie medical. Recurena ascitei se afirm la reapariia ei n patru sptmni. n sfera ascitei refractare intr i cazurile cu contraindicaie pentru diuretice sau la care efectele adverse mpiedic administrarea dozelor optime. Excreia apei libere este deficitar. Na+ se acumuleaz (nu poate fi eliminat) chiar la un aport zilnic redus de Na+, n prezena terapiei diuretice n doze maxime1. Na+ urinar este 10 m Eq/l sau chiar 5m Eq/l; Na+ seric este sczut la 50% din bolnavi. Insuficiena renal este prezent. Valorile creatininei serice se ridic la 1,21,4 mg/dl, iar 40% din ascitele refractare evolueaz la sindrom hepatorenal tip II (creatinina >1,5 mg/dl). Terapeutic, soluia este transplantul hepatic. n ateptarea acestuia sunt indicate paracenteze mari, repetate la 14-30 de zile nsoite de infuzie de albumin i.v. Ascita are rat ridicat de recuren dup paracentez. TIPS poate fi de folos, dar paracentezele sunt de preferat. TIPS obine efecte la prima vedere atractive: scade necesarul de diuretice, amelioreaz pn la dispariie ascita refractar i hidrotoraxul refractar solitar, amelioreaz VAE, reduce vasopresina seric, renina i aldosteronul plasmatic, crete debitul cardiac, crete perfuzia renal i excreia de Na+, crete excreia apei libere. TIPS are ns dezavantajul de a se complica cu obstruarea untului n 40% - 75% din cazuri n 12 luni cu recurena ascitei, induce frecvent (40%) encefalopatia hepatic, are cost ridicat i mai ales, TIPS nu prelungete viaa. n stadiul Child C poate chiar scurta durata de via. Numai foarte rar, un bolnav cu scor Child Pugh >13 va supravieui instalrii TIPS. TIPS nu va fi instalat la bolnavii cu episoade de encefalopatie n istoric, la cei >70 de ani, la cei cu scor Child Pugh >12. n ascita refractar TIPS este indicat, n ateptarea transplantului, numai cnd paracenteza nu se poate practica (ascit loculat, tulburri ale hemostazei - INR 1,6 sau TP > 21 sec., trombocite < 50.000/mm3 sau cnd sunt necesare paracenteze frecvente >3/lun). prezena ascitei edeme ). Prezena hiponatremiei de diluie are consecine clinice negative: reduce eficiena terapiei ascitei; scade calitatea vieii (restricie de lichide); predispune la encefalopatie hepatic promovnd edem cerebral prin tumefierea astrocitelor, ceea ce perturbeaz funcia neuronal; se asociaz cu prognostic sever (nu se tie dac prin nsi hiponatremia sau prin boala hepatic de fond); permite apariia complicaiilor neurologice dup transplantul hepatic. n HTP din ciroz, secreia de vasopresin poate fi normal sau este crescut. n cazul secreiei normale de vasopresin, activarea sistemului de retenie a Na+ i a apei (RAA) promoveaz retenia izotonic de Na+ i ap, i explic ascita care evolueaz cu Na+ seric normal. O secreie crescut de vasopresin are, la nivelul circulaiei arteriale sistemice un efect vasoconstrictor prin intermediul receptorilor arteriali V1, cu efectul adaptativ de refacere a TA (care tinde s scad n condiiile vasodilataiei splahnice cu VAE sczut). La nivel renal, un exces de vasopresin determin, prin intermediul receptorilor V2 retenie de ap disproporionat fa de retenia de Na+, cu hiponatremie de diluie i promoveaz diureza. Mecanismul reabsoriei apei, dependent de receptorii V2 stimulai de vasopresin presupune activarea receptorilor V2 de la nivelul polului sanguin al celulelor tubului colector i a tubilor distali, intervenia AMP ciclic (dup activarea adenilciclazei), transferul apei din lumenul tubular prin polul tubular, i apoi prin nsi celula tubular. n final, se realizeaz transferul apei conform gradientului osmotic creat de medulara renal hiperosmolar spre snge prin polul laterobazal al celulei tubulare. Urina se concentreaz. Aceste etape presupun intervenia canalelor de ap alctuite din structuri proteice numite aquaporine (AQP) (figura 3). Transferul apei presupune inseria la nivelul polului luminal al celulei tubulare renale, a canalelor de ap alctuite din aquaporina 2 (AQP2). Activarea V 2 induce i sinteza AQP2 n citoplasm i apoi deplasarea ei spre membrana luminal a celulelor tubulare renale. Canalele de ap AQP2 permit deplasarea liber a apei din lumenul tubular n citoplasm. Apa va prsi apoi celula prin zona laterobazal utiliznd canalele de ap alctuite din aquaporinele 3 i 4 (AQP 3 i AQP 4); aceste canale exist permanent n structura polului sanguin al celulei renale tubulare. n lipsa vasopresinei, AQP2 dispar din polul luminal al celulei renale i deasemenea, dispare sinteza AQP2. Pn la descoperirea antagonitilor selectivi ai receptorilor V 2, terapia hiponatremiei de diluie se limita la restricia aportului de ap (1000 ml/24 h) cu efecte puin satisfctoare. Antagonitii de receptori V2 sunt foarte eficieni. Se obine o diurez de 3-9 l /24 h i de 3-5 l dup o singur doz, crete Na+ urinar, se reduc ascita i edemele. Aceste preparate pot fi utile i n afara hiponatremiei de diluie pentru terapia i preMedicina Intern, volumul I, nr. 4 33

Tabelul 1: Afectarea renal n hipertensiunea portal.

Afectarea excreiei de Na+ Na+ Urinar Na+ seric Aport Na+
N N (Retenie mic + de Na posibil) uor (Retenie mic de Na+) <10 mEq/l (Retenie moderat-sever de Na+) N +

Etapa

Rata de Excreia Creatinina filtrare apei libere seric glomerular

Aport N Na+
N

Aport Na+
N

Aport Na+ plus diuretic

N

Preascitic Ascita mic

+N

Ascita moderat Ascita voluminoas (mare)

+N

N (sau )

N (sau )

-N

N sau

Ascita refractar

(retenie de ap) (retenie de ap)

- 1,2 1,4 mg/dl <5-10 mEq/l - la 40% sin(Retenie drom hepatore- sever de Na +) nal tip II >1,5 mg/dl <5-10 mEq/l

n 50% cazuri

Sindromul hepatorenal

HIPONATREMIA DE

DILUIE

Excreia de Na+ este apreciat n patru situaii: aport crescut, normal, sczut de Na+ i aport sczut de Na+ asociat cu diuretice. Excreia afectat de Na+ se noteaz cu +, iar excreia normal cu N. Scderea Na+ urinar indic retenia de Na+. Scderea excreiei apei libere se coreleaz cu retenia de ap.

La 33% din bolnavii cirotici cu ascit, exist hiponatremie de diluie (Na+ seric <130 mEq/l n

32

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

REFERATE GENERALE
Lumen tubular (urin)

RINICHIUL N HIPERTENSIUNEA PORTAL DIN CIROZ (ziua a 3-a). Rezultatele adugrii albuminei i.v. la terapia antibiotic sunt semnificative: scade mortalitatea n PBS i se reduce rata apariiei SHR de la 33% la 10%4. Albumina i.v. diminu efectele scderii VAE n condiiile infeciei (PBS); infecia elibereaz citokine i NO n plus fa de NO circulant deja crescut n condiiile HTP din ciroz i prbuete n plus VAE cu accentuarea vasoconstriciei renale i precipitarea SHR. n peritonita bacterian recurent se va evalua prioritar ca alternativ` terapeutic`, transplantul hepatic. n hepatita alcoolic pentoxifilina (efect anti-factor necrozant tumoral TNF) 1200 mg/24h oral, divizat n 3 prize a 400 mg, timp de 4 sptmni, previne SHR i reduce mortalitatea5. Tratamentul SHR. Singura metod eficient de tratament este transplantul hepatic care obine n SHR tip II, restaurarea funciei renale cu o supravieuire medie de 65-70% la 5 ani. Celelalte mijloace terapeutice: vasoconstrictor + albumin i.v., TIPS, dializa au rolul de punte pn la transplant. Prostaglandinele, dopamina, recircularea ascitei, furosemid, manitolul, i alte mijloace nu au efect. Expandarea volemiei cu albumin i.v. asociat cu medicamente vasoconstrictoare a fost studiat mai ales n SHR tip I. Combinaia albumin + vasoconstrictor permite ameliorarea funciei renale la 60% din bolnavi cu asigurarea posibilitii transplantului. Se urmrete scderea creatininei serice sub 1,5 mg/dl. Se administreaz6,7,8 albumin 1g/kg n prima zi i apoi 20-40 g albumin /24 h zilnic, timp de 5-15 zile, asociat cu norepinefrin10 sau terlipresin i.v.8 sau cu combinaia midodrine oral + octreotid s.c.7; octreotidul, singur nu este eficace. Dozele recomandate sunt: norepinefrin 0,5-3 mg/h i.v., Midodrine: 22,5 mg/24 h oral, divizat n 3 prize cu cretere dup caz la 37,5 mg /24 h n 3 prize; Bibliografie:
1. Arroyo V., Gines P., Gerbes A, et. al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23 : 164 - 176. 2. Gines A., Escorsell A., Gines P., et. al. Incidence, predictive factors and prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis Gastroenterology 1993; 105 : 229 - 236. 3. Cardenas A., Gines P., Rodes P., Rodes J., Renal Complications in Schiffs Diseases of the liver, ed. 9th, 2003, vol.1 : 497 - 509. 4. Sort P., Navasa M., Arroyo V., et. al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N. Engl, J. Med., 1999; 5 : 403 - 409. 5. Akriviadis E., Botla R., Briggs W., et. al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic

Snge

H2O VP H2O Legend:

AQP3 AMPc V2 AQP4 AQP2

AQP2

H2O

= canale de ap AQP = aquaporina (intr n structura canalelor de ap) V2 = receptorul pentru vasopresin AMPC = monofosfatul ciclic VP = vasopresina (Modificat dup Gines P. - material nepublicat Robinson A15).

Figura 4: Mecanismul reabsorbiei apei la nivelul celulei tubului colector renal. venirea recurenei ascitei, prevenirea hiponatremiei induse de diuretice i n insuficiena cardiac refractar. Antagonitii de receptori V2 previn encefalopatia dup transplantul hepatic. Potena diuretic deosebit de mare a antagoni[tilor de V2 poate antrena ca efecte adverse setea i deshidratarea (cu hipo-TA, lipotimie) i insuficiena renal. De asemeni o cretere prea rapid de Na+ seric poate conduce la hipernatremie i se poate nsoi de complicaii neurologice prin liza mielinei pontine (mielinoliza central pontin). Efectele adverse pot fi prevenite prin administrarea iniial a unor doze mici de blocant V2, cu cretere progresiv ulterior. Medicamentul este sistat sau dozele se reduc n caz de alterare a strii mentale. Se afl n studiu i alte preparate cum sunt agonitii Kappa opioizi, care inhib eliberarea hipofizar a vasopresinei.

SINDROMUL HEPATORENAL (SHR)

n 1863 Austin Flint a observat c insuficiena renal (IR) din ciroz nu se nsoete de obicei de leziuni morfologice renale. Dup mai mult de 90 de ani, n 1956, Sheila Sherlock i R. Hecker au oferit prima descriere detaliat a SHR pe baza a 9 cazuri (Lancet, 1956;2;1221). SHR este o insuficien renal funcional care complic ciroza avansat cu ascit i mai rar alte boli hepatice (hepatita fulminant, hepatita alcoolic). Perturbarea hemodinamic intrarenal evolueaz cu vasoconstricie cortical forte care determin untarea glomerulilor corticali, cu prbuirea ratei de filtrare glomerular, dar cu relativa pstrare a funciei tubulare. Transplantul hepatic este urmat de restaurarea funciei renale. Rinichii bolnavilor cu SHR pot fi transplantai chiar i cnd funcioneaz normal. Medicina Intern, volumul I, nr. 4

SHR apare la 10% din toate cirozele cu ascit internate n spital, dar se constituie la 40% din ascitele refractare i la 33% din peritonitele bacteriene spontane. Pentru diagnosticul de SHR sunt necesare criteriile majore (1): creatinin seric > 1,5 mg/dl (sau clearance creatinin < 40 ml/min); absena proteinuriei (sau max. 500 mg/24h) i hematuriei (< 50 hematii /cmp); ecografie reno-uretero-vezical normal; ireversibilitate (creatinina nu scade < 1,5 mg/dl) la expandarea volumului plasmatic, dup oprirea diureticelor; absena ocului i a infeciei severe, a drogurilor nefrotoxice. Alte criterii (minore) aduc argumente pentru diagnostic, dar nu sunt necesare ntruct nu sunt ntotdeauna prezente i sunt grevate de factori de eroare: Na+ seric < 130 mEq/l; Na+ urinar < 10 mEq /l ; osmolalitatea urinar > osmolalitatea plasmatic; oligurie (< 1000 ml/24h). n unele cazuri (puine) de SHR, Na+ urinar poate fi >10 mEq/l i osmolalitatea urinar poate fi sczut aa cum se ntlnete de obicei n necroza tubular acut. Pe de alt parte, n necroza tubular acut la cirotici, uneori, Na+ urinar este sczut i osmolalitatea urinar crescut. Diagnosticul pe baza acestor criterii devine imprecis. Sindromul hepatorenal de tip I se prezint ca o insuficien renal acut2. Creatinina seric se dubleaz (i de obicei depete 2,5 mg /dl) n mai puin de 14 zile. Supravieuirea medie este mai puin de 4 sptmni (cca 14 zile) i aproape toi bolnavii mor n 8-10 sptmni SHR de tip I recunoate de obicei factori precipitani: scderea volemiei (diurez excesiv, paracentez n lipsa expandanilor volemici, hemoragie, diaree), operaii, hepatit acut (viral, etilic), infecii sistemice. Astzi, cel mai frecvent factor precipitant este peritonita bacterian spontan (PBS) care n 33 % din cazuri evolueaz la SHR. Rareori, factorii precipitani lipsesc [i atunci se vorbe[te de SHR spontan. Sindromul hepatorenal tip II are o evoluie lent, cu cretere lent, n timp de luni de zile, a creatininei serice pn` la valori situate puin sub 2 mg /dl i se menine apoi la aceste valori. Mortalitatea este de 50% n 5 luni i 80% n 12 luni. Cauzele de moarte n SHR: coma hepatic (cel mai frecvent). Retenia de uree n ser permite creterea cotei de uree secretate n lumenul intestinal (colon i intestinul subire) unde, flora bacterian produce amoniac din uree. Creterea ofertei de amoniac este implicat n patogenia encefalopatiei hepatice. Alte cauze de moarte n SHR: hemoragia digestiv superioar i hipo-TA cu necroz tubular acut. Profilaxia SHR presupune evitarea factorilor precipitani. n peritonita bacteriana` spontan` (PBS) cu uoar afectare renal (creteri ale creatininei serice n raport cu valorile de baz, fr a depi limita superioar a normalului, uoar scdere a ratei de filtrare glomerular) are rol profilactic adugarea infuziei de albumin i.v. la terapia antibiotic: cefotaxim + albumin i.v. 1,5 g/kg n prima zi i 1 g/kg dup 48 de ore

Octreotid 300 g/24 h, divizat n 3 prize cu cretere pn la 600 g/24 h divizat n 3 prize; Terlipresin 0,52 mg i.v. la fiecare 4 -12 ore. Administrarea medicaiei vasoconstrictoare poate prea o msur greu de neles ntr-o condiie n care vasoconstricia renal este factorul care provoac insuficiena renal. ntruct, ns, vasoconstricia renal este rezultatul unor reflexe declanate de vasodilataia visceral, anularea vasodilataiei apare raional, avnd efectul de a ntrerupe, mpreun cu albumina i.v., cascada vicioas. Hemodializa, dializa peritoneal, MARS9 se indic n caz de lips de rspuns la combinaia vasoconstrictor i albumin, ca mijloc de supravieuire (punte) pn la transplantul hepatic. TIPS necesit nc evaluare. Nici TIPS, nici dializa nu modific supravieuirea n SHR. n perspectiv, este probabil utilizarea a o serie de medicamente care reduc hipertensiunea portal diminund factorul dinamic al genezei HTP i anume spasmul venular hepatic i contracia miofibroblatilor. n aceast categorie se nscriu medicamente alfa-blocante (prazosin), blocani de receptori ai angiotensinei (sartani), blocani ai receptorilor pentru endotelin (Bosentan - care are i efect antifibrozant i reduce activarea celulelor stelate)13. Reducerea aportului de snge spre ficat care este crescut secundar vasodilataiei viscerale datorate excesului de NO se poate obine prin administrarea inhibitorilor sistemici de NO; acetia pot reduce HTP, dar au riscul de a scdea n plus NO hepatic care este deja sczut n ciroz. Ar trebui ca medicamentul s nu ptrund n ficat ceea ce este greu de obinut. Mai sigur apare livrarea selectiv de NO spre ficat, aflat n studiu; creterea cotei de NO intrahepatic contracareaz constricia venular i reduce HTP ; se afl n studiu un derivat de acid ursodeoxicolic care livreaz selectiv NO ctre ficat i previne apariia hipertensiunii portale14.
drome. Hepatology, 2002; 36 : 374 -80. 11. Guevara M., Abecasis R., Jimenez Wetal. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study. Hepatology, 2001; 34 : 59 A. 12. Di bona G.F., Sawin L.L., Hepatorenal baroreflex in cirrhotic rats. Am . J Physiol 1995 ; 269: g29-g33. 13. Cho J.J., Mocher B., Herbst M., et. al. An oral endothelin A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat secondary fibrasis. Gastroenterology 2000; 118 : 1169 - 1178. 14. Fiorucci S., Antonelli E., Morelli O., et. al. NCX 1000, an NO releasing derivative of ursodeoxycholic acid, selectively delivers NO to the liver and protects against development of portal hypertension. Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 2001; 98 : 8897 - 8902. 15. Robinson A. G., Posterior Pituitary .in: Cecil Textbook of Medicine 22ed., 2004, Saunders (p. 1386).

hepatitis. Gastroenterology, 2000; 119: 1637-1648. 6. Gines P., Cardenas A., Arroyo V., Rodes J., Management of cirrhosis and ascites. N. Engl. J. Med 2004; 350; 1646-53. 7. Angeli P., Volpin R., Geruda G., et al. Reversal of type I HRS with midodrine and octreotide. Hepatology, 1999; 29 : 1690 - 1693. 8. Moreau R., Durand F., Poynard T., et. al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type I Hepatorenal syndrome; a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002; 122 : 923 - 930. 9. Mitzer S. R., Stange J., Klammt S., et. al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialyses MARS: results of a prospective, randomized controlled clinical trial. Liver Transpl, 2000; 6 : 277. 10. Duvoux C., Zanditenas D., Hezode C., et. al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syn-

34

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

35

REFERATE GENERALE

IMPORTANA DIAGNOSTICULUI PRECOCE AL LIMFOAMELOR NON-HODGKIN

Dan Isacoff

GENERALITI
Limfoamele non-Hodgkin reprezint un grup heterogen de afeciuni cu mai multe subtipuri. n funcie de rata progresiei, n afara tipului celular din care deriv, limfoamele non-Hodgkin sunt clasificate n indolente i agresive. Majoritatea limfoamelor non-Hodgkin i au originea din limfocitele B i mai puine din limfocite T i celule nedifereniate. Limfomul difuz cu celule B mari este cea mai frecvent form de limfom nonHodgkin agresiv, fiind responsabil de aproximativ 33% din cazuri, rspunde la chimioterapie, dar fr tratament este rapid fatal. n rile occidentale limfoamele non-Hodgkin au incidena anual de 14-15 per 100.000 de persoane i incidena crete cu 3-5%/an. Incidena limfoamelor non-Hodgkin n Romnia este de aproximativ 5,1 la 100.000 de locuitori, ceea ce reprezint 1141 cazuri noi/an.

SEMNE I

SIMPTOME CLINICE

Manifestrile clinice ale limfoamelor non-Hodgkin variaz n funcie de sediul i gradul bolii. Simptomul principal este adenopatia laterocervical (la numai 25% din cazuri), axilar sau inghinal. Poate exista durere abdominal prin hepato-splenomegalie sau durere lombar produs de adenopatiile paraaortice. Febra, transpiraiile nocturne i/sau scderea ponderal sunt simptome importante pentru prognostic, atunci cnd exist mai mult de unul dintre acestea, limfomul este clasificat cu simptome B. Mai exist manifestri legate de determinrile extra-ganglionare care sunt prezente, de regul, la aproximativ 25% din cazuri n momentul diagnosticului:

n limfomul gastrointestinal exist hemoragie gastrointestinal, perforare sau obstrucie intestinal. determinrile la nivelul inelului Waldeyer produce durere sau disconfort local. limfomul non-Hodgkin cu determinri la nivelul sistemul nervos central produce creterea presiunii intracraniene cu cefalee, vrsturi i convulsii, diplopie i manifestri datorate paraliziei bulbare cu paralizie progresiv a buzelor, limbii si gtului. limfomul cutanat se prezint cu tumefieri asimptomatice i mycosis fungoides (are un lung stadiu pretumoral cu placarde pruriginoase care mimeaz dermatita). Semnele clinice sunt reprezentate de adenopatii gsite la examenul fizic. Adenopatiile din limfomul non-Hodgkin sunt nedureroase, ferme, cauciucate. Determinrile extra-ganglionare ale limfoamelor au culoare purpurie, cu esuturile supraiacente ntinse, fr ulcerare, de obicei. Indiferent de tipul de incriminare, ganglionar sau extra-ganglionar, hepatosplenomegalia este frecvent ntlnit. Frecvent, pacienii cu limfom non-Hodgkin se prezint cu adenopatii aproape generalizate. Aproximativ 25% din bolnavi se prezint cu adenopatii cervicale, dei acestea sunt clasic considerate ca sediul tipic al prezentrii. Ali aproximativ 25% din bolnavi se prezint cu boal extra-ganglionar, n principal la nivelul tractului gastrointestinal, capului, gtului si pielii; n aceste cazuri, limfomul are mai mult de un sediu. Limfoamele indolente se prezint adesea cu adenopatii periferice care se agraveaz i se amelioreaz n timp, fr alte simptome pn cnd nu apar compresii de organ (ureter, mduva spinrii sau ochi). Medicina Intern, volumul I, nr. 4 37

REFERATE GENERALE Limfoamele agresive se caracterizeaz prin creterea rapid a tumorii i prin rapiditatea deteriorrii strii clinice a pacientului. Mai rar, bolnavul cu limfom nonHodgkin se prezint cu simptome i fr adenopatie sau tumor care sa poat fi biopsiat.

IMPORTANA DIAGNOSTICULUI PRECOCE AL LIMFOAMELOR NON-HODGKIN

CLASIFICARE
n funcie de rata progresiei i prognostic, clasele majore de limfoame non-Hodgkin dup sistemul WHO (World Health Organization)/REAL (Revised European America Lymphoma) sunt agresive sau indolente. O clasificare a limfoamelor non-Hodgkin, versiunea simplificat a clasificrii WHO este: 1. Limfoame indolente limfom folicular (22%) - gradul 1 (centroblatii ocup <50% din suprafaa foliculului) - gradul 2 (centroblatii ocup >50% din suprafaa foliculului) limfomul zonei marginale (8%) - limfomul cu celule B al zonei marginale al esutului limfoid asociat mucoasei (MALT) - limfomul cu celule B al zonei marginale a ganglionilor - limfom cu celule B al zonei marginale a splinei limfomul limfocitar cu celule mici (small lymphocytic lymphoma) - 7% limfomul limfoplasmocitic (1%) 2. Limfoame agresive limfomul difuz cu celule B mari (33%) - mediastinal (limfom timic cu celule B mari) - limfomul pleural primar limfomul cu celule ale zonei de manta (8%) (poate avea comportament indolent sau agresiv) limfomul Burkitt (2%) leucemia cu precursor al celulelor B (1%) n limfoamele non-Hodgkin indolente supravieuirea median a pacienilor este de 8-12 ani dar, diagnosticate n stadiile avansate nu sunt curabile. Bolnavii au serii de rspuns i recderi nainte ca limfomul s devin refractar i letal. Fiecare rspuns la tratament are de regul durat progresiv mai mic. Majoritatea acestor limfoame sunt de tip folicular. Limfoamele non-Hodgkin agresive se caracterizeaz prin evoluie mai rapid, limfoamele difuze cu celule B mari fr tratament produc decesul n 4-12 luni. Chimioterapia combinat i intensiv poate produce vindecarea la 40-50% din cazuri. Prin tratament agresiv supravieuirea la 5 ani este de 50-60%. n condiiile n care limfoamele non-Hodgkiniene au incidena n cretere este necesar din partea clinicianului diagnosticarea ct mai precoce a formelor de limfoame indolente care au supravieuire bun dac tratamentul este administrat precoce. Rolul clinicianului este de a se gndi la diagnosticul de limfom nonHodgkin n cazul fiecrui bolnav cu adenopatii i de a recomanda biopsie ganglionar i fenotipare . Astfel, internitii nu vor mai fi suspectai de ctre hematologi de ntrzierea diagnosticului i a tratamentului, precum i de creterea numrului limfoamelor agresive.

Internistul are rolul de a diagnostica limfomul i de a-l ncadra dup clasificarea WHO n unul din tipurile majore: indolent sau agresiv. Dup aceasta, este transferat hematologului care stadializeaz i calculeaz indexul internaional de prognostic (IPI).

INVESTIGAII

PARACLINICE

TRATAMENT
Un nou tip de tratament al neoplaziilor limfocitelor B este terapia cu anticorpi monoclonali ndreptai mpotriva unui antigen de pe suprafaa celulelor. Rituximab (MabThera) este anticorp monoclonal chimeric (uman-murin) care are drept int specific antigenul de suprafa CD20 de pe limfocitele B. CD20 este exprimat pe suprafaa limfocitelor B normale i maligne, dar nu i pe precursorii acestora, nu circul liber n plasm i nu este ndeprtat sau internalizat dup legarea de anticorpii anti-CD20. Mecanismele prin care rituximab (MabThera) distruge celulele CD20 pozitive includ: citotoxicitate dependent de complement Bibliografie
1. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. 6th ed. Edinburgh: Mosby, 2001. 2. Stevens A, Lowe JS. Human histology. London: Mosby, 1997. 3. Longo DL, DeVita VT, Jaffe ES, Mauch P, Urba WJ. Lymphocytic lymphomas. In: DeVita VT HS, Rosenberg SA, ed. Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: JB Lippincott Co, 1993: 1859-1927. 4. Constine LS, Qazi R, Rubin P. Malignant lymphomas. In: P R, ed. Clinical Oncology. A Multidisciplinary Approach for Physicians and students. Philadelphia: WB Saunders Company, 1993: 217-250. 5. Evans LS, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 2003;362:139-146. 6. Harris NL, Stein H, Coupland SE, et al. New approaches to lymphoma diagnosis. Haematology 2001:194-220. Available at http://www.asheducationbook.org/cgi/ content/full/2001/1/194 . Accessed 17 December 2003. 7. Neal AJ, Hoskin PJ. Clinical Oncology. London: Arnold, 2003. 8. Sutcliffe SB, Gospodarowicz MK, Robinson MH. Localized non-Hodgkins lymphoma. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO,, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 3-8. 9. Pappa VI, Young BD. Molecular biology. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO,, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 133-157. 10. MacLennan KA. Lymphoma classifica tion. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 3-8. 11. Stien RS, Greer JP. Non-Hodgkins

Explorarea paraclinic a pacientului cu limfom non-Hodgkin are drept obiective: confirmarea diagnosticului determinarea stadiului i prognosticului bolii luarea unei decizii terapeutice adecvate n afara examenului clinic complet care include toate grupele ganglionare i inelul Waldeyer, trebuie obinut anamneza cu culegerea informaiilor despre simptomele B. Diagnosticul este confirmat de biopsia ganglionar pentru examen histopatologic. Puncia-biopsie medular este necesar pentru a determina dac exist infiltrarea mduvei osoase i n unele cazuri poate diagnostica limfomul non-Hodgkin, fr a mai fi necesar biopsia ganglionar. Testele necesare investigrii i stadializrii limfoamelor non-Hodgkiniene sunt: examen hematologic complet (poate exista anemie uoar sau pancitopenie dac este incriminat mduva osoas; limfocitele pot predomina uneori); VSH este frecvent crescut examen biochimic: testele funcionale hepatice (pot arta semne de infiltrare hepatic); lactat dehidrogenaza (LDH) este indicator al activitii bolii i un important factor de prognostic; rareori exist insuficien renal prin obstrucia ureterelor de ctre adenopatii examene imagistice: radiografie toracic i examen CT al toracelui i abdomenului pentru a stabili gradul bolii, sediul tumorii, invazivitatea i efectele pe alte organe examenul citologic al revrsatelor (pleural, peritoneal, pericardic) examenul lichidului cerebrovascular (n cazul n care este sugerat de anamnez, examenul fizic sau dac exist factori de risc) imunofenotiparea (este cea mai important analiz pentru clasificarea diferitelor tipuri de limfoame n funcie de care se stabilete conduita terapeutic adecvat; se folosesc anticorpi marcai care se leag numai de un antigen specific de pe suprafaa celulelor - CD, cluster determinants) i analiza molecular a biopsiilor (tehnica PCR polymerase chain reaction - pentru detectarea translocrii genei bcl-2) care s-ar corela cu prognosticul clinic i cu rspunsul la tratament.

citotoxicitate celular dependent de anticorpi inducia apoptozei. Rituximab (MabThera) sensibilizeaz celulele maligne la chimioterapia citotoxic, ceea ce recomand asocierea medicamentului la chimioterapia convenional. Tratamentul cu rituximab (MabThera) n combinaie cu chimioterapia citotoxic al limfoamelor maligne non-Hodgkin, indolente sau agresive, s-a dovedit a fi un real progres n creterea supravieuirii acestor pacieni. Trialurile realizate de ctre grupul GELA (Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdult), ct i de alte grupuri de studiu al limfoamelor din Marea Britanie i Germania au demonstrat importantele beneficii aduse supravieuirii acestor pacieni, fr s creasc toxicitatea cunoscut a chimioterapiei clasice. Ca urmare a rezultatelor deosebite obinute cu rituximab (MabThera) n trei studii multicentrice internaionale randomizate, acest medicament este nregistrat n ntreaga lume ca tratament de prim intenie pentru limfoamele non-Hodgkin indolente i agresive.
20.Weisenberger DD, J A. Mantle cell lymphoma. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO, ed. Malignant l. London, 2000. 21. Kotz EA, Anderson D, Thiers BH. Cutaneous T-cell lymphoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003;17(2):131137.50 22. Oshimi K. Leukemia and lymphoma of natural killer lineage cells. Int J Hematol 2003;78(1):18-23. 23. Sandrasegaran K, PJ. R, Sprigg A. Imaging of lymphoma. In: Armitage JO, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 205-220. 24. Lopez-Guillermo A, Cabanillas F, McLaughlin P, et al. The clinical significance of molecular response in indolent follicular lymphomas. Blood 1998;91:2955-2960. 25. Gribben JG, Neuberg D, M. B, et al. Detection of residual lymphoma cells by polymerase chain reaction in peripheral blood is significantly less predicative for relapse than detection in bone marrow. Blood 1994;83:3800-3807. 26. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic factors Project. A predictive model for aggressive nonHodgkins lymphoma. N Eng J Med 1993;329:987-994. 27. Solal-Celigny P, Roy P. Follicular Lymphoma International Prognostic Project. Ann Oncol 2002;13(suppl 2):18 (abstract 54). 28. Mocharnuk RS. Highlights from the Plenary Session: FLIP Index and TTP. Medscape: Coverage of 7th Congress of the European Haematology Association 2002:Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/437502 , accessed 20 January, 2004.

Lymphoma. In: Skeel RT, ed. Handbook of Cancer Chemotherapy. 6th edition ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003: 503-524. 12. Institute NC. Cancer.gov - Adult NonHodgkins Lymphoma (PDQ (r): Treatment. 2003:Available at: http://www.cancer.gov/templates/ page_print.aspx?viewid=8c41ee68-659f4bf8-8d08-8caea163e8ef& version=healthprofessional. Assessed 14 January 2004. 13. MacLennan KA. Follicular lymphoma. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO,, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 21-26. 14. MacLennan KA. Diffuse indolent B cell lymphomas. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO,, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 43-47. 15. Radford JA. Other low-grade nonHodgkins lymphomas. In: Armitage JO, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 325-330. 16.Child FJ, Russell-Jones R, Woolford AJ, et al. Absence of the t(14;18) chromosomal translocation in primary cutaneous B-cell lymphomas. Br J Dermatol. 2001;144(4):735-744. 17. MacLennan KA. Diffuse aggressive B cell lymphoma. In: Hancock BW SP, McLennan K, Armitage JO,, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 21-26. 18. Gaynor ER, Fisher RI. Aggressive nonHodgkins lymphoma. In: Armitage JO, ed. Malignant Lymphoma. London: Arnold, 2000: 288-307. 19. Kallab AM. Lymphoma, diffuse large cell. e-medicine 2002:Available at http://www.emedicine.co/med/topic 1306.htm Accessed on 22 January 2004.

38

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

39

CONTRIBUII ORIGINALE

TULBUR~RI ALE COMPORTAMENTULUI ALIMENTAR LA ADOLESCEN}II CU DIABET ZAHARAT TIP 1

Mihaela Vliculescu, Iulia Calot, Ioana Bruckner

REZUMAT
Context: Traversarea adolescen]ei, \n evolu]ia fiziologic` spre vrsta adult`, este recunoscut` ca fiind o perioad` vulnerabil` pentru apari]ia tulbur`rilor de comportament alimentar. Scopul studiului a fost acela de a evalua \n ce m`sur` diabetul zaharat (DZ) [i, implicit, managementul s`u, pot fi implicate \n apari]ia tulbur`rilor de comportament alimentar la adolescen]i. Metod: Prin intermediul chestionarului Eating Attitudes Test - 26 (EAT-26) au fost evaluate atitudinile alimentare a 41 adolescen]i cu DZ tip 1 [i comparate cu cele ale unui lotcontrol de 50 adolescen]i f`r` DZ cunoscut. Rezultate:. Adolescen]ii cu DZ au ob]inut scoruri mai mari, att global, ct [i pe diferitele subscale; 34,2% dintre ace[tia au raportat scoruri globale mai mari de 20, acestea fiind recunoscute ca fiind asociate cu un risc foarte \nalt pentru atitudini alimentare anormale. O diferen]`, statistic semnificativ`, \ntre cele 2 loturi s-a \nregistrat \ntre scorurile obinute pe scala dieting, semnificnd o tendin]` a adolescen]ilor cu DZ c`tre anomalii nespecifice ale comportamentului alimentar, scorurile ob]inute pe celelalte 2 subscale, bulimia [i anorexia fiind relativ similare \n cele 2 loturi. |n mod nea[teptat, adolescen]ii cu diabet [i scoruri mai mari de 20 nu au relatat o inciden]` mai mare a accidentelor metabolice. Concluzii: Adolescen]ii cu diabet zaharat tip 1 asociaz` frecvent tulbur`ri ale comportamentului alimentar, cel mai adesea nespecifice [i subclinice, \n inducerea lor fiind implicat accentul pus pe abordul dietetic \n cadrul managementului terapeutic al afeciunii metabolice. Cuvinte cheie: adolescen]a, comportament alimentar, diabet zaharat tip 1, chestionar EAT-26

Spitalul Clinic N. Malaxa, Bucureti Adresa pentru coresponden: Dr. Mihaela Vlaiculescu, Spit. Cl. N.Malaxa, Clinica Diabet, os. Vergului nr.12, Bucureti. Fax: 2553548. E-mail: mihaela267@xnet.ro

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

41

CONTRIBUII ORIGINALE

TULBURRI N ALIMENTAIA ADOLESCENILOR CU DIABET ZAHARAT TIP 1

INTRODUCERE
Este binecunoscut faptul c \n cursul adolescen]ei se produc modific`ri majore hormonale ce au ca rezultat cre[terea [i dezvoltarea armonioas` a tinerilor. Mecanismele ce stau la baza ctigului ponderal [i tulbur`rilor psihoemo]ionale ce acompaniaz` pubertatea la tinerii cu DZ tip 1 nu sunt \ns precis conturate. Cre[terea concentra]iei hormonului de cre[tere, scderea nivelelor serice ale insulin-like growth factor1 al`turi de modific`rile concentra]iei leptinei [i insulinoterapia sunt tot attea mecanisme implicate \n reglarea satiet`]ii, apetitului i metabolismului energetic, cu cstig ponderal consecutiv [i insatisfac]ie privind propria imagine corporal`1,2. Conturarea propriei identit`]i, dezvoltarea independen]ei fa]` de p`rin]i, dorin]a de minimalizare a diferen]elor fa]` de colegi, prieteni [i necesitatea men]inerii controlului permanent al afec]iunii metabolice completeaz` tabloul complex al etapei adolescen]ei la tinerii cu DZ tip1. |n acest context fiziologic [i psihosocial, plasarea focusului pe aportul alimentar [i greutatea corporal` poate contribui la apari]ia de atitudini alimentare anormale3-7. Exper]ii \n anomalii ale comportamentului alimentar la adolescen]i atrag aten]ia asupra tentativelor de control ponderal la tinerii cu DZ prin omisia prizelor de insulin`, atitudini alimentare anormale de tip binge-eating, folosirea diureticelor, laxativelor sau a altor metode, ce antreneaz` dezechilibre metabolice majore [i faciliteaz` apari]ia complica]iilor specifice diabetului pe termen lung8-11.

Cele 26 ntrebri cuprinse n chestionar sunt grupate, funcie de anomalia comportamentului alimentar pe care o sugereaz, n trei scale: dieting, semnificnd predispoziia ctre tulburri nespecifice i/sau subclinice ale comportamentului alimentar, bulimia i anorexia, semnalnd o tendin ctre cele dou afeciuni clasice omonime. Scorul maxim ce poate fi obinut prin completarea acestui chestionar este de 78. n acest sens, n literatura de specialitate12 exist un consens conform cruia scoruri globale peste 20 se asociaz cu tendina la atitudini alimentare anormale, ajutnd la identificarea persoanelor aflate la risc pentru afeciuni ale comportamentului alimentar. n vederea stabilirii unor corelaii cu comportamentul alimentar s-au luat n considerare parametrii antropometrici (greutate, nlime, indice de mas corporal, calculat ca greutate/naltime2 i exprimat in kg/m2) n ambele loturi, echilibrul metabolic, apreciat prin valoarea medie a HbA1c n ultimele 6 luni (valoarea normal a laboratorului local fiind de 4,5-6%), precum i prezena situaiilor extreme metabolice (cetoacidoza, hipoglicemii severe) n antecedente la lotul cu DZ. Prelucrarea statistic a datelor s-a fcut folosind testul ANOVA i testul t-test, semnificaia statistic a rezultatelor fiind analizat pentru intervalul de ncredere de 95%.

Scor total > 20 Scor total < 20 Adolesceni cu DZ tip 1

Scor total > 20 Scor total < 20

Adolesceni fr DZ

Figura 1: Aprecierea riscului pentru apariia tulburrilor de comportament alimentar prin scorul EAT global Analiza statutului ponderal al adolescenilor a relevat date concordante cu cele din literatura de specialitate13,14 i anume prezena unor valori semnificativ statistic mai mari ale indicelui de mas corporal n lotul cu diabet (grafic 6). n ce masur ns acest exces ponderal este consecina tulburrilor de comportament alimentar sau a stat la baza inducerii apariiei acestora, a fost dificil de apreciat, dat fiind c nu am putut decela o corelaie ntre valorile indicelui de mas corporal i prezena unor atitudini alimentare anormale, apreciate prin scorul global EAT (grafic 7). n mod surprinztor, nu am putut decela prezena vreunei corelaii ntre echilibrul metabolic al acestor adolesceni, reflectat n valoarea hemoglobinei glicozilate A1c, i tendina lor ctre atitudini alimentare anormale, evaluat prin scorul EAT (grafic 8). Analiza prin segregare a valorilor HbA1c i a scorurilor EAT a dus la aflarea unei valori de 15 pentru scorul global ce se asociaz cu un echilibru metabolic mai precar, datele obinute nentrunind criteriile semnificaiei statistice (grafic 9).

DISCUII
Discordant cu datele din literatura de specialitate (13), adolescenii cu diabet, considerai a avea un risc nalt pentru tulburri ale comportamentului alimentar (scor global > 20) nu au relatat o cretere a incidenei cetoacidozei sau omisia deliberat a prizelor de insulin. 22% din adolescenii cu diabet au afirmat, n cadrul chestionarului, prezena unor episoade de tip binge-eating, legnd acest comportament alimentar strict de corecia hipoglicemiilor. Nici unul dintre adolescenii cu diabet nu a relatat folosirea laxativelor, diureticelor sau a altei medicaii cu scop de control ponderal.

REZULTATE
Urmrind iniial scorul global EAT, am observat c adolescenii cu diabet zaharat au obinut ntr-o proporie semnificativ statistic mai mare scoruri peste 20, semnificnd prezena unui risc nalt pentru tulburri ale comportamentului alimentar n lotul cu DZ (grafic 1). Tot n acest sens pledeaz i valoarea semnificativ mai mare a scorului mediu global EAT la adolescenii cu DZ comparativ cu lotul control (19 vs. 9, p < 0.001) (grafic 2). Grupa de vrst cea mai afectat n rndul tinerilor cu DZ a fost 15 - 16 ani i, respectiv 17 - 18 ani (grafic 3). Prin analiza scorurilor obinute pe fiecare scal am obinut, pentru scala dieting, scoruri net superioare pentru adolescenii cu DZ (grafic 4), semnificnd tendina acestor copii ctre tulburri nespecifice sau subclinice ale comportamentului alimentar. Trebuie subliniat ns i importana acestei scale n aprecierea atitudinilor alimentare ale adolescenilor cu DZ, scorul mediu obinut pe scala dieting reprezentnd cca. 65% din scorul global EAT. n ceea ce privete scorul obinut pe scalele bulimia i anorexia, nu am observat diferene semnificative ntre cele dou grupuri de adolesceni, aceasta reflectnd o tendin relativ similar n rndul adolescenilor din ambele loturi ctre bulimie sau anorexie (grafic 5).

SCOPUL STUDIULUI
Prezentul studiu a avut ca scop att demonstrarea existen]ei unor modific`ri ale comportamentului alimentar specifice adolescen]ilor cu diabet zaharat, ct [i motivarea acestor atitudini alimentare anormale prin abordarea terapeutic` a afec]iunii metabolice.

MATERIAL I METOD
Principiul studiului a constat n compararea atitudinilor alimentare a 41 adolesceni cu DZ tip 1 n evoluie de peste 1 an (22 F, 19 B, cu vrste cuprinse ntre 12 si 17 ani) cu cele a 50 adolesceni fr DZ cunoscut (25 F, 25 B), ce au constituit lotul - control. Cele dou loturi au fost similare n ceea ce privete repartiia pe sexe i grupe de vrst. Pentru aprecierea atitudinilor alimentare am folosit chestionarul Eating Attitudes Test - 26, completat anonim i condus de ctre o persoan ce nu era implicat n mod curent n urmrirea clinic a acestor copii. EAT - 26 este considerat ca fiind un test screening fidel n depistarea tulburrilor de comportament alimentar. 42 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

EAT

Grup control Scor mediu - grup control = 9,1 Scor mediu - grup diabet = 19,2

Grup diabet

12-13 ani

13-14 ani

14-15 ani

15-16 ani

16-17 ani 17-18 ani

Figura 2: Valoarea medie a scorului global EAT in loturile studiate

Figura 3: Distribuia pe grupe de vrst la adolescenii cu diabet cu scoruri EAT > 20 Medicina Intern, volumul I, nr. 4 43

CONTRIBUII ORIGINALE

TULBURRI N ALIMENTAIA ADOLESCENILOR CU DIABET ZAHARAT TIP 1

CONCLUZII
p <0,001 p <0,001

Grup diabet : Scor global=19.2 Scor dieting=13.4

Grup control

Grup diabet

Grup control

Grup diabet

Adolescenii cu diabet zaharat tip 1 dezvolt tulburri de comportament alimentar la baza crora pare s stea accentul pus de echipa medical i totodat de pacient, pe aportul alimentar i statutul ponderal. n practica clinic, evaluarea de rutin a atitudinilor alimentare la adolescenii cu diabet prin teste screening tip EAT-26, poate contribui la depistarea tinerilor cu tendin la comportamente alimentare anormale, oferind echipei de ngrijire o posibilitate de abordare integrativ, cu considerarea tuturor factorilor biologici, psihoemoionali i comportamentali.
scor total < 15 scor total > 15

dieting

Figura 4: Analiza scorurilor pentru scala dieting

p =0,007

IMC

Figura 6: Analiza statusului ponderal n loturile studiate

p =0,36

Figura 9: Corelaii ntre scorul EAT i valoarea HbA1c2 Bibliografie

1. JM Steel, RJ Young, GG Lloyd, CC Macinyre: Abnormal eating attitudes in young insulin - dependent diabetics. The British Journal of Psychiatry, 1998; 155: 515-521. 2. Leonard Jack, Jr: Biopsychosocial factors affecting metabolic control among female adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Spectrum, 2003; 16: 154-159. 3. D Neumark-Sztainer, PJ Hannan: Weightrelated behaviors among adolescent girls and boys: results from a national survey. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000 ; 154:569-577. 4. Fairburn CG, Peveler RC, Davies B, Mann Jl, Mayou RA: Eating disorders in young adults with insulin dependent diabetes mellitus: a controlled study. BMJ, 1991; 303: 17 - 20. 5. D Daneman, G Rodin, Jennifer Jones, Patricia Colton, Anne Rydall, Sherry Maharaj, Marion Olmsted: Eating disorders in adolescent girls and young adult women with type 1 diabetes. Diabetes Spectrum, 2002; 15: 83 - 105. 6. Patricia Colton, Marion Olmsted, D. Daneman, Anne Rydall, G. Rodin: Disturbed eating behavior and eating disorders in preteen and early teenage girls with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2004; 27: 1654-1659. 7. J Jones, ML Lawson, D Daneman, MP Olmsted, G Rodin: Eating disorders in adolescent females with and without type 1 diabetes mellitus: cross-sectional study. BMJ, 2000; 320: 1563-1566. 8. Daniel P Krowchuk, Shelley R Kreiter, Charles R Woods, Sara H Sinal, Robert Durant: Problem dieting behaviors among young adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med., 1998; 152: 884-888. 9. KS Bryden, A Neil, RA Mayou, RC Peveler, CG Fairburn, DB Dunger: Eating habits, body weight and insulin misuse: a longitudinal study of teenagers and young adults with type 1 diabetes. Diabetes Care, 1999; 22: 1956-1960. 10. SG Affenito, JR Backstrand, GW Welch, CJ Lammi-Keefe, NR Rodriguez, CH Adams: Subclinical and clinical eating disorders in IDDM negatively affect metabolic control. Diabetes Care, 1997; 20: 182-184. 11. S. Herpetz, C Albus, R Wagener, M Kocnar, R Wagner, A Henning, F Best, H Foerster, B Schultze Schleppinghoff, W Thomas, K Kohle, K Mann, W Senf: Comorbidity of diabetes and eating disorders. Does diabetes control reflect disturbed eating behavior? Diabetes Care, 1998; 21: 1110-1116. 12. RM Gardner, K Stark, BN Friedman, NA Jackson: Predictors of eating disorders scores in children ages 6 through 14: a longitudinal study. J Psychosom Res, 2000; 49: 199-205. 13. Lisa J Meltzer, Suzanne Bennett Johnson, JM Prine, RA Banks, PM Desrosiers, Janet H Silverstein: Disordered eating, body mass and glycemic control in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2001; 26: 678 - 682. 14. A Domargard, S Sarnblad, M Kroon, I Karlsson, G Skeppner, J Aman: Increased prevalence of overweight in adolescent girls with type 1 diabetes mellitus. Acta Paediatr, 1999; 88: 1223-1228.

bulimia

Grup control

Grup diabet

anorexia

Grup control

Grup diabet

Figura 5: Analiza scorurilor pentru scalele bulimia si anorexia

IMMC

EAT

EAT

HbA1c

Figura 7: Corelaii ntre scorul EAT i statusul ponderal n loturile studiate

Figura 8: Corelaii ntre scorul EAT i valoarea HbA1c1

44

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

45

CONTRIBUII ORIGINALE

ADAPTAREA CARDIAC LA SPORTIVI - STUDIU ECOCARDIOGRAFIC Ioana Tudor1, Sanda Iliescu1, D. Sptaru2, I. Bruckner2

REZUMAT
Scop: evaluarea modificrilor adaptative morfofuncionale ce apar la sportivii de performan, n funcie de tipul de efort depus: aerob vs. anaerob. Material: lot de 61 de sportivi de sex masculin, cu vrste ntre 17-35 ani, mprii n 2 grupe, n funcie de tipul de efort depus: gr. A (30 sportivi) ce practic un sport ce presupune un efort anaerob; gr. B (31 sportivi) ce depun n principal un efort fizic aerob; lotul martor compus din 20 de tineri sntoi cu vrste ntre 21-27 ani. Metoda: ecocardiografie mod-M, 2D i Doppler Rezultate: comparativ cu lotul martor se observ o cretere semnificativ a dimensiunilor pereilor VS n gr. B (p=0,004, p=0,01); diametrul diastolic al VS, masa VS i indexul de volum (volum VS/SC) au fost mai mari la toi sportivii, indiferent de tipul de efort depus; funcia sistolic nu s-a modificat semnificativ la sportivi fa de martor; s-a constatat o mai bun relaxare diastolic a VS n gr. B fa de lotul martor (p=0,02). Concluzii: creterea grosimii pereilor VS apare ca o modificare adaptativ numai la sportivii ce depun un efort aerob, pe cnd modificri ale cavitii, masei i volumului telediastolic ale VS apar la ambele loturi de sportivi; funcia sistolic se pare c nu este influenat de efortul fizic, indiferent de tipul acestuia; la sportivii ce fac efort aerob se constat o funcie diastolic mai bun dect n lotul martor. Cuvinte cheie: adaptare cardiac, ecocardiografie, efort fizic, aerob, anaerob

1 - Spitalul Clinic Colea, Ambulatoriul de specialitate pentru sportivi 2 - Spitalul Clinic Colea, Clinica de cardiologie Bucureti

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

47

CONTRIBUII ORIGINALE

ADAPTAREA CARDIAC LA SPORTIVI Ecocardiografie. S-au mai urmrit: indexul de volum al VS (I.V.), respectiv volumul telediastolic al VS raportat la suprafaa corporal, determinat prin metoda Simpson, din seciune apical patru camere; funcia sistolic exprimat prin fracia de ejecie (FE) a VS, calculat prin metoda Teicholtz, dup` formula: FE% = ((VSDd3-VSDs3)x100)/VSDd3
ATP+ CP anaerobic aerobic

INTRODUCERE
Modificrile morfofuncionale cardiace ce apar la sportivii de performan ca o adaptare la efortul fizic depus au fost descrise nc de la sfritul secolului al XIX-lea i au fost grupate sub denumirea de cord al sportivului (athletes heart). Mult vreme au existat controverse dac aceste modificri sunt patologice sau se nscriu n limita fiziologic i abia trziu, n 1970, odat cu introducerea ecocardiografiei n practica medical, s-au putut face studii noninvazive mult mai precise, pe un numr mult mai mare de sportivi. Aceste studii au artat c efortul fizic depus pe termen lung conduce adesea la creterea masei ventriculului stng prin creterea dimensiunii telediastolice a cavitii i/sau a pereilor ventriculului stng. Aceste modificri sunt relativ uoare, n termeni absolui, i diferenele ntre populaia atletic i cea nonatletic sunt n general mici, dei cu semnificaie statistic. Cei mai importani parametri care determin acest proces de remodelare, precum [i variatele aspecte ale cordului sportiv, sunt reprezentai de suprafaa corporal, sex i tipul de sport efectuat, respectiv tipul de efort fizic depus. Efortul fizic este definit ca o activitate ce implic generarea unei fore prin activarea muchilor. n mare, activitile sportive pot fi grupate, n funcie de tipul de efort fizic depus, n dou categorii: sporturi n care efortul fizic este de intensitate relativ mic (max. 500W), dar de lung durat (ore) i sporturi n care efortul fizic este extrem de intens (poate ajunge pn la 1000-1500W), dar cu durat de secunde, maxim 1 minut (figura1). n prima situaie energia este furnizat de ctre organism prin metabolism aerob al carbonhidrailor i acizilior grai, care produce nivele mici de energie, dar pentru o perioad de timp mai mare; este situaia sporturilor aerobe, cu solicitare mai mare cardiovascular (alergare pe distane mari, ciclism, canotaj, fotbal, tenis, baschet, not, etc.). n cea de-a doua situaie, energia este furnizat prin glicoliza anaerob (cu formare secundar de acid lactic), cu producerea unor energii foarte mari, dar pe perioade extem de scurte de timp; este situaia sporturilor anaerobe care dezvolt fora (haltere, lupte, alergare vitez, srituri, etc.) (Tabelul 1). Prin aceast lucrare ne-am propus s evalum aceste modificri adaptative caracteristice cordului sportiv n funcie de tipul de efort fizic depus: aerob vs. anaerob.

Timp pn la epuizare 2h 10min 1min 1sec

8000

Putere metabolic (W)

6000

4000

2000

500

1000 Putere mecanic (W)

1500

Figura 1: Relaia dintre puterea mecanic produs n muchii scheletici, puterea metabolic i timpul pn la epuizare func]ie de tipul de efort fizic: grupul A, format din 30 de sportivi ce practicau un sport anaerob (haltere, lupte, judo, alergare vitez`) [i grupul B, format din 31 de sportivi ce practicau un sport aerob (polo, not, ciclism, cross); toi sportivii alei fceau sport de performan de cel puin 5 ani (durata aleas arbitrar). Fiecare din aceste dou grupuri a fost comparat cu un lot martor format din 20 de tineri cu vrste ntre 21-27 ani, biei, studeni la medicin. Metoda utilizat a fost reprezentat de un examen clinic (care a fost in limite normale la toi sportivii), urmat de examinare ecocardiografic complet-mod M, 2D i Doppler. Examinarea s-a facut cu un ecograf ATL - HDI 1500, folosind o sond microconvex de 2,5MHz. Au fost urmrii: grosimea telediastolic a pereilor ventriculului stng (VS), respectiv septul interventricular (SIV) i peretele posterior (PP); diametrul telediastolic al VS (VSDd) i masa VS (MVS) raportate la suprafaa corporal. Msurtorile au fost fcute n 2D din seciune parasternal ax lung, respectndu-se recomandrile Societii Americane de

unde VSDd = diametrul diastolic al VS i VSDs = diametrul sistolic al VS; msuratoarea s-a f`cut n mod M, din parasternal ax lung; funcia diastolic a VS, exprimat prin raportul E/A, msurat prin examen Doppler pulsat al fluxului transmitral la nivelul inelului mitral, din seciune apical patru camere; s-au msurat velocitatea maxim n timpul umplerii diastolice pasive (unda E) i velocitatea maxim n timpul umplerii ventriculare active (unda A).

REZULTATE
Dup cum se poate vedea n tabelul 2 i n graficele de mai jos, grosimea pereilor VS (respectiv SIV i PP) a fost mai mare n grupul B, adic la sportivii care fac efort aerob, diferena fa de lotul martor avnd semnificaie statistic (p=0,004, p=0,01). n grupul A nu se observ vreo modificare fa de lotul martor n ceea ce privete PP, dar SIV este mai mare, fr semnificaie statistic ns (p=0,06) (figura 2 i 3).

Diametrul telediastolic al VS a fost raportat la suprafaa corporal; valorile obinute au fost: pentru martor 2,3 0,1 cm/mp, iar pentru ambele grupuri de sportivi valorile au fost semnificativ mai mari, respectiv 2,6 0,3 cm/mp pentru grupul A si 2,6 0,2 cm/mp pentru grupul B (p= 0,01) (figura 4). n lotul martor, masa VS raportat la suprafaa corporal, a fost 84 15 g/mp; att n gupul A, ct i n grupul B, valorile au fost mai mari: n grupul A 110 30 g/mp, iar n grupul B 120 24 g/mp. Se observ diferenele mari dintre grupurile de sportivi i lotul martor (p=0.0001) (figura 5). Indexul de volum n lotul martor a fost 45 9 cmc/mp, n grupul A: 68 12 cmc/mp, iar n grupul B: 72 10 cmc/mp, cu o cretere semnificativ n ambele grupuri de sportivi fa de lotul martor (p=0.0001) (figura 6). Fracia de ejecie a VS nu este semnificativ modificat n grupurile de sportivi comparativ cu lotul martor: 65 7 % la martor, 63 4 % n grupul A i 61 7 % n grupul B (figura 7). Dei FE a fost mai mic n grupul B, diferena nu este semnificativ statistic. n ceea ce privete funcia diastolic, ea a fost exprimat prin raportul E/A. n lotul martor E/A a fost 1,4 0,2; n grupul A: 1,6 0,4; n grupul B: 1,7 0,4. Diferena este semnificativ statistic numai n grupul B (efort aerob) (p=0,02) (figura 8).

Tabelul 2: Valorile medii i derivaiile standard pentru parametrii urmrii n studiu*

SIV (cm) Martor Gr.A Gr.B PP (cm) VSDd (cm/mp) 2,3 0,1 2,6 0,3 2,6 0,2 MVS (g/mp) 84 15 110 30 120 24 I.V. (cmc/mp) 45 9 68 12 72 10 FE (%) 65 7 63 4 61 7 E/A 1,4 0,2 1,6 0,4 1,7 0,4

0,89 0,01 0,87 0,11 0,94 0,13 0,88 0,12 0,99 0,15 0,95 0,13

Modificat dup` Howard G. Knuttgen-The Physician and Sportsmedicine, vol. 3, no. 3, march 2003

Tabelul 1: Sursele de energie pentru muchii scheletici* Sursa de energie

ATP+CP Glicoloz anaerob Metabolism anaerob HHC Acizi grai liberi

1,2 1,1 1 0,9

1,2 1,1 1 0,9 cm 0,8 Martor Gr. A p=0,006 Gr.B p=0,004 0,7 0,6 0,5 Martor Gr. A Gr.B p=0,001

Fora max.(W/kg)
800 325 150 75

Timp de epuizare
20 sec. 60 sec. 60 min. peste 6 h

MATERIAL I METODE
Lotul de studiu a fost compus din 61 de sportivi de performan]`, to]i de sex masculin, cu vrste cuprinse \ntre 17 si 35 de ani. Lotul a fost \mp`r]it \n 2 grupe, in 48 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

ATP=adenosintrifosfat, CP=creatinfosfat, HHC=carbonhidrai (Modificat dup Howard G. Knuttgen-The Physician and Sportsmedicine, vol.3, no.3, march 2003)

Figura 2: Septul inter ventricular

cm 0,8 0,7 0,6 0,5

Figura 3: Peretele posterior

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

49

CONTRIBUII ORIGINALE
3 160 140 2,5 120 100 2 Martor 1,5 Gr. A p=0,01 Gr.B p=0,01 g / mp 80 60 40 20 1 0 Martor Gr. A p=0,0001 Gr.B p=0,0001

ADAPTAREA CARDIAC LA SPORTIVI adapteaz mai ales prin creterea grosimii pereilor VS, fr modificarea cavitii. Aceasta se explic prin urmtorul fapt: efortul aerob necesit creterea capacitii de transport a oxigenului, ceea ce detemin creterea debitului-btaie, cu scderea frecvenei cardiace, permind inimii s pompeze snge cu maximum de eficien; n efortul fizic anaerob, creterea grosimii pereilor VS contribuie la generarea unei presiuni sangvine mai mari, dar fr un debit-btaie mai eficient sau scderea frecvenei cardiace. Modificrile apar gradat dup 2 luni de antrenamente i regreseaz semnificativ dup 3 luni de repaus. La cei mai muli sportivi dimensiunile cardiace sunt n limitele normale stabilite de Societatea American de Ecocardiografie, dar exist i o categorie la care se poate crea confuzie cu o serie de afeciuni cardiace structurale, n special cardiomiopatii. Asemenea dileme diagnostice apar atunci cnd grosimea pereilor VS este 12 mm sau diametrul diastolic al VS este 60 mm. Aceste cazuri se situeaz ntr-o aa numit` zon gri n care modificrile cordului sportiv i formele uoare de cardiomiopatie hipertrofic sau dilatativ se suprapun (figura10). n literatur se citeaz c aproximativ 2% dintre sportivii de elit au grosimea pereilor VS n valoare absolut 13 mm (pn la 15-16 mm) i c aproximativ 15% din populaia atletic are diametrul telediastolic al VS = 60 mm. n studiul nostru, 4% dintre sportivi au avut pereii VS = 13 mm (nu s-au gsit valori mai mari), i 6% dintre ei au avut diametrul telediastolic al VS 60 mm (ntre 60-62 mm n valoare absolut), toi acetia fcnd parte din lotul de polo, cu o singur excepie, un sportiv de la canotaj. Trebuie menionat, ns, c la aceti sportivi care au o suprafa corporal de peste 2,25 m2, diametrul VS raportat la suprafaa corporal a fost \n limite normale (= 2,7 cm/m2). Diagnosticul diferenial ntre modificrile adaptative ce caracterizeaz cordul sportiv [i diferitele forme de cardiomiopatie se poate face prin msurarea masei cardiace dup o perioad scurt de repaus fizic (aproximativ 3 luni) sau prin aprecierea funciei diastolice a VS sau, aa cum am vzut, prin corectarea dimensiunilor cardiace n funcie de suprafaa corporal. Abilitatea de a face distincie clinic ntre modificrile fiziologice ale cordului sportiv i o posibil cardiomiopatie este de o importan covritoare pentru sportiv, deoarece descalificarea din competiii are consecine att psihologice, ct i financiare. Modificrile funcionale cardiace din cadrul cordului sportiv au fost mai puin studiate i descrise dect cele morfologice. Din datele din literatur existente pn n prezent reiese c funcia sistolic nu este influenat de efortul fizic, indiferent de ce tip este acesta, iar funcia diastolic este mbuntit, prin creterea complianei VS. Cu toate acestea, se pare c exerciiul susinut i prelungit duce la o depresie a funciei sistolice i diastolice a VS, care este tranzitorie; astfel a aprut termenul de oboseal cardiac indus` de efort (exercise induced cardiac fatigue - EICF). Studiile care au pus n eviden EICF s-au fcut pe sportivi foarte bine antrenai n regim de ultrarezisten cu durata de pn la 24 de ore. n studiul nostru, funcia sistolic nu a fost semnificativ modificat n nici unul din loturile de sportivi, comparativ cu lotul martor. FE a VS a fost msurat prin metoda Teicholtz, care aproximeaz c volumul VS este cel al unei sfere i-l calculeaz pornind de la o singur dimensiune; aspectul geometric al VS este ns mult mai complicat, iar acurateea msurrii volumului prin aceasta metod poate fi pus sub semnul ntrebrii, dar s-a dovedit c exist o corelaie bun cu angiografia. Se poate observa totui, c n grupul B, cu

Figura 4: Diametrul VS
90 80 70 60 cm / mp

cm / mp

Figura 5: Masa VS
75 70 65 60 % 55

50 40 30 20 10 0 Martor Gr. A p=0,001 Gr. A p=0,0001

50 45 40 Martor Gr. A Gr. B

Figura 6: Index de volum

Figura 7: Fracia de ejecie

2,5

ciclism

canotaj

not

1,5
cross

1 Martor Gr. A Gr. A p=0,02

fotbal

0,5

tenis

haltere

Figura 8: Raportul E/A

lupte 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Efectul asupra diametrului VS Efectul asupra pereilor VS

DISCUII
n studiul nostru, mp`r]irea sportivilor n dou grupe, n funcie de tipul de efort fizic pe care l depun, s-a fcut din raiunea c modificrile adaptative pe care le presupune termenul de cord sportiv sunt diferite la atleii care practic un sport aerob (dinamic sau isotonic) fa de cei care fac un sport anaerob (static sau isometric) (figura 9). Dup cum am vzut n studiul nostru, diametrul VS a fost mai mare la toi sportivii, indiferent de tipul de efort depus, iar grosimea pereilor VS a fost mai mare numai n grupul de sportivi ce fceau efort aerob. E 50 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Figura 9: Influena tipului de sport asupra dimensiunilor cardiace* *(Modificat dup J.Topol-Cardiovascular Medicine,1998) adevrat ns, c i n grupul cu activitate anaerob SIV a fost mai mare fa de lotul martor, dar modificarea nu are semnificaie statistic i nu se regsete i la nivelul PP. Toate acestea au determinat o cretere semnificativ a masei VS i a indexului de volum la toi sportivii comparativ cu lotul martor. Datele din literatur arat c sportivii care fac efort aerob se adapteaz prin dilatarea [i hipertrofia VS, pe cnd sportivii care depun o activitate anaerob se

Figura 10: Zona gri de suprapunere ntre cordul sportiv i cardiomiopatii (Modificat dup Barry J. Maron-Sudden Death in Young Athletes- NEJM vol. 349, sept. 2003)

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

51

CONTRIBUII ORIGINALE sportivi care fac sporturi aerobe (de rezisten), FE e ceva mai mic dect n lotul martor, dei modificarea nu are semnificaie statistic. Dac lipsa modificrilor semnificative la loturile de sportivi se datoreaz unui nivel relativ slab de preg`tire fizic al acestora, este greu de spus. n ceea ce privete funcia diastolic, n studiul nostru rezultatul a fost similar cu cele din literatur: am constatat o mai bun relaxare diastolic, exprimat printr-un raport E/A mai mare comparativ cu lotul martor, la sportivii ce depun un efort fizic aerob. Este greu de explicat acest rezultat. Dac umplerea diastolic este mai sensibil la efortul fizic prelungit i/sau susinut dect este funcia sistolic, este destul de speculativ. Funcia diastolic este destul de complex i de puin neleas. Pentru a ntelege mai bine modul n care inima se adapteaz din punct de vedere funcional la efort fizic sunt necesare mai multe studii, pe un numr mai mare Bibliografie
1. Howard G. Knuttgen What is exercise - The Physician and Sportmedicine vol. 31, no. 3, martie 2003 2. J. Topol Athletes Heart and Sudden Cardiac Death, Cardiovascular Medicine,1998 3. James C. Puffer The Athletic Heart

de sportivi mai bine antrenai, folosind parametri suplimentari de funcie sistolic i diastolic derivai din examenul Doppler tisular. n concluzie, rezultatele studiului nostru arat c efortul fizic aerob determin mrirea, att a pereilor VS, ct i a cavitii VS (hipertofie eccentric), pe cnd efortul fizic anaerob determin doar dilatarea cavitii VS, fr modificri semnificative ale pereilor; c masa VS i indexul de volum al VS sunt crescute la toi sportivii, indiferent de tipul de efort pe care acetia l fac; c funcia sistolic nu este influenat de efortul fizic, i c funcia diastolic este mai bun la sportivii care fac un sport aerob. Limitele studiului sunt repezentate de un numr prea mic de sportivi, probabil cu un nivel mai sczut de pregtire fizic i de faptul c sporturile n sine presupun un amestec de efort aerob i anaerob (cu unele excepii) i nu se poate vorbi de un sport pur aerob sau anaerob.
Journal of Sports Medicine 2004;38;452456 6. Feigenbaum, Echocardiography, 1994 7. Nottin Stephane Left ventricular function in endurance-trained children by tissue Doppler imaging , Medicine &Science in Sport&Exercise, septembrie 200

CONTRIBUII ORIGINALE

INSUFICIENA HEPATIC ACUT N INTOXICAIILE CU CIUPERCI NECOMESTIBILE

Ctlina Lionte1, L. orodoc1, O. Petri1, Beatrice Varvara1, Victoria Laba1, L. Teodorescu2, S. Teleman3

Syndrome,The Physician and Sportmedicine,vol.30,no. 7, iulie 2002 4. Barry J. Maron Sudden Death in Young Athletes, The New England Journal of Medicine, vol.349, septembrie 2003 5. K.P. George Left ventricular systolic function and diastolic filling after intermittent high intensity team sorts, British

REZUMAT
2 3

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR

Sanofi Aventis (Plavix)...... coperta 2 LaborMed Pharma (Indapamid + Trimetazidina) .................... pag. 2 Promedic (Felocord) ...... pag. 4 KRKA (Vasilip) .................. pag. 8 Sicomed (Ibutin) .............. pag. 10 Promedic (Meloxicam) .... pag. 27 F. Hoffmann La Roche - Reprezentana pentru Romnia (MabThera).............. pag. 36 Boots Healthcare (Nurofen Gel) ....... pag. 40 GlaxoSmithKline (Fraxiparine) ...... pag. 46 Sicomed (Mononitron) ..... pag. 58 Boots Healthcare (Nurofen pentru copii) ................ pag. 66 Abbott Laboratories (Tarka)...................... coperta 3 F. Hoffmann La Roche - Reprezentana pentru Romnia (Pegasys)............. coperta 4

Majoritatea cazurilor fatale de intoxicaie cu ciuperci necomestibile sunt datorate speciilor de ciuperci care conin amatoxine. Am studiat un lot de 61 cazuri de intoxicaie acut cu ciuperci necomestibile, internate n Spitalul Clinic de Urgene n cursul unui an, dintre care 5 au fost complicate cu insuficien hepatic acut letal. Toate cele 5 cazuri au avut un tablou clinic sugestiv pentru sindromul faloidian, iar examenul anatomopatologic, la cazurile decedate, a pus n eviden sporii de Amanita, precum i leziunile specifice hepatice i renale. Tabloul clinic se instaleaz cu o laten de 10-12 ore de la ingestie, dar i la 40 ore, ceea ce determin prezentarea tardiv la medic, atunci cnd epurarea extrarenal a toxinelor din snge nu se mai poate realiza. Spitalizarea este obligatorie la toate cazurile de intoxicaie cu ciuperci, mai ales cnd debutul semnelor clinice se face tardiv, la peste 6 ore de la ingestie, chiar dac iniial probele biologice hepatice i renale sunt normale, fiindc n evoluie exist riscul afectrii hepatice sau renale grave, cu prognostic rezervat. Intoxicaia cu A. phalloides nu beneficiaz de antidot specific. Supravieuirea este dependent de cantitatea de toxine ingerate, diagnosticul precoce i tratamentul instituit. Singura metod care a sczut mortalitatea de la 90% la 30-40% este transplantul hepatic, mijloc de tratament costisitor, dificil de efectuat n condiii de rutin. Aceast operaie este grevat de diverse complicaii, de aceea prevenia rmne cea mai bun soluie n intoxicaia cu ciuperci necomestibile. Cuvinte cheie: ciuperci necomestibile, insuficien hepatic acut, necroz centrolobular i tubular renal.

Clinica Medical, Spitalul Clinic de Urgene, U.M.F. Gr.T.Popa Iai Institutul de Medicin Legal Iai Disciplina Morfopatologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

52

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

53

CONTRIBUII ORIGINALE

INSUFICIENA HEPATIC ACUT N INTOXICAIILE CU CIUPERCI NECOMESTIBILE ani i 60-69 ani i 5 cazuri (8,20%) au aparinut grupei de vrst de peste 70 ani. Perioada de incubaie (laten) pn la apariia simptomelor a fost mai mic de 6 ore la 44 pacieni (72,13%) i peste 6 ore la 17 pacieni (27,87%). Fondul patologic a fost inexistent sau neprecizat pentru 40 de cazuri (65,57%), a cuprins afeciuni respiratorii la un caz (1,64%), hepatice la 6 cazuri (9,84%) i cardiovasculare la 11 cazuri (18,03%), 12 pacieni (19,67%) fiind etilici cronici. Sindromul clinic de intoxicaie a fost reprezentat de: sindromul resinoidian (indigest) la 33 cazuri 54,1%; muscarinic la 10 cazuri - 16,39%; giromitrian la 10 cazuri - 16,39%; sindrom faloidian n 7 cazuri 11,48% i paxilian la 1 caz - 1,64% (figura 1). Toate cazurile cu sindroame clinice cu perioad lung de incubaie au prezentat afectare hepatic i/sau renal. Citoliza a fost prezent n 22 cazuri (36,07%), iar colestaza n 15 cazuri (24,59%). Complicaiile au fost absente n 43 de cazuri (70,49%), toi fiind pacieni cu sindroame clinice cu perioad scurt de incubaie, sub 6 ore. Din restul pacienilor, 17 au prezentat complicaii hepatice (27,87%) i 1 caz (1,64%) complicaii pancreatice. Prezena citolizei, este semnificativ mai frecvent asociat sindromului faloidian (100%) comparativ cu sindromul muscarinic (10%, p = 0,001) i sindromul resinoidian (12,12%, p = 0,0000). De asemenea, la sindromul giromitrian, frecvena citolizei este semnificativ mai mare (90%) comparativ cu cea de la sindromul muscarinic (10%, p = 0,001) i resinoidian (12,12%, p = 0,0000). Colestaza este semnificativ mai frecvent asociat sindromului faloidian (100%) comparativ cu sindromul muscarinic (0%, p = 0,001), resinoidian (6,06%, p = 0,0000) i giromitrian (50%, p = 0,02). Aceste date sunt n concordan cu cele din literatur, care descriu n intoxicaiile cu perioad lung de incubaie, respectiv n sindromul giromitrian i faloidian apariia de hepatit toxic, care se caracterizeaz prin prezena sindromului de citoliz i/sau de colestaz. Au fost nregistrate 5 cazuri de hipoglicemie (8,2% din totalul intoxicaiilor cu ciuperci), la pacieni la care au fost prezente fenomene de insuficien hepatic. Toate cele 5 cazuri cu hipoglicemie au avut un tablou clinic sugestiv pentru sindromul faloidian (debut la aproximativ 10 ore de la ingestie, prezena simptomelor la toi cei care au consumat din prnzul cu ciuperci, atingere hepatic i renal sever), iar examenul anatomopatologic, la cazurile decedate, a pus n eviden sporii de Amanita, precum i leziunile specifice hepatice i renale (figurile 2, 3, 4). Valorile transaminazelor i bilirubinei au fost normale n primele 24 ore de la ingestia ciupercilor, ncepnd s creasc la 48 ore, atingnd un maximum n a patra - a cincea zi de la ingestie, dup care au revenit lent la normal n cazul pacienilor care au supravieuit intoxicaiei. La pacienii care au decedat, au avut o tendin la scdere (transaminazele) i la cretere (bilirubina), dup care a urmat decesul. Am remarcat creterea modest a ureei i creatininei serice, n contrast cu leziunile de necroz tubular prezente la examenul anatomopatologic la 3 din cazurile cu sindrom faloidian, care au decedat. Unul dintre pacieni a prezentat de la nceputul spitalizrii valori mult crescute ale ureei i creatininei (fiind la 3 zile de la ingestie), iar clinic s-a instalat anuria ce a precedat decesul. n ce privete hipoglicemia, aceasta s-a nregistrat n perioada terminal, simultan cu prbuirea funciilor hepatice (ficatul avnd rol central n metabolismul glucidic). Majoritatea cazurilor au evoluat favorabil, doar 6 din cele 61 de cazuri (9,84%) sfrind prin deces.

INTRODUCERE
Insuficiena hepatic acut (IHA) sau fulminant este un sindrom caracterizat prin asocierea encefalopatiei hepatice cu semne de insuficien hepatocelular (icter i coagulopatie) i adesea cu semne de suferin multisistemic, instalate la un pacient cu o boal hepatic acut, la care nu se cunotea existena unei boli hepatice anterioare. (Grigorescu et al. 1997) Definiia include de obicei un interval de timp de 8 sptmni de la debutul icterului. n orice caz, trebuie fcut o distincie ntre insuficiena hepatic fulminant, dezvoltat n 2 sptmni i insuficiena hepatic sub-fulminant, dezvoltat ntre 2 i 8 sptmni de la debutul icterului. Distincia este important n descrierea evoluiei. Decizia de transplant hepatic trebuie luat mai rapid n cazul unui pacient cu insuficien hepatic fulminant, comparativ cu unul cu insuficien hepatic sub-fulminant. (Sherlock et al., 1993) Insuficiena hepatic acut nu este o condiie rar, iar evoluia rapid, impredictibil, prezena a numeroase complicaii i dificultatea tratamentului fac din ea una din urgenele majore, de o mare complexitate n hepatologie. Spectrul etiologic al IHA este foarte larg, fiind dominat de hepatitele virale, toxice i medicamentoase. Patogenic, IHA reprezint o prbuire a funciilor hepatocelulare, determinate de o necroz acut a hepatocitelor, n urma unor agresiuni toxice, virale, ischemice sau de alt natur. Necroza hepatocelular extensiv constituie substratul IHA determinate de cauze virale i agresiuni toxice (paracetamol, CCl4, Amanita). Tabloul clinic are ca substrat encefalopatia hepatic i edemul cerebral, care sunt dou complicaii ale IHA cu patogenez distinct, dar cu expresie clinic superpozabil. Alte manifestri clinice prezente sunt cele ale insuficienei hepato-celulare (icter, sngerri cutaneo-mucoase), hipertensiunea portal i ascita, oligoanuria (are ca substrat insuficiena renal funcional, sindromul hepato-renal sau nefrotoxicitatea medicamentoas), tahipneea cu hiperventilaie nlocuit n evoluie de detres respiratorie i apnee, EPA necardiogen (la peste 30% din bolnavii n com de gradul IV, din intoxicaia cu paracetamol), hipertensiunea arterial sistolic (indicator al agravrii edemului cerebral la cei cu IHA), tulburri de ritm induse de diselectrolitemii, tulburri metabolice ntre care hipoglicemia este o complicaie frecvent i grav prin potenialul de agravare a manifestrilor cerebrale. Dei morbiditatea i mortalitatea prin intoxicaie cu ciuperci necomestibile reprezint o problem de sntate mai ales n Europa, unde buctria tradiional folosete pe scar larg preparatele de ciuperci, Statele Unite i Australia se confrunt cu aceeai situaie, n special n rndul emigranilor din Europa (Bryngil, 54 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

1999). Aceste ciuperci apar n pdurile de conifere i foioase, n condiii de vreme favorabil, n timpul toamnei sau n sezonul ploios. Speciile de ciuperci recunoscute c determin afectare hepatic sever, pn la insuficien hepatic fulminant sunt cele care au perioad lung de laten a debutului simptomelor, cum sunt Amanita phalloides i Galerina marginata. Toxinele acestor ciuperci nu sunt distruse prin fierbere, congelare sau uscare. Principala categorie de toxine (amatoxinele) ptrund n hepatocite i determin hepatit acut sever cu evoluie spre insuficien hepatic fulminant. Doza letal de amatoxine este estimat la 0,1-0,3 mg/kg, cantitate ce poate fi coninut ntr-o singur ciuperc. (Bryngil, 1999, Klein et al, 1989) Studiul efectuat de noi a avut ca obiectiv evidenierea insuficienei hepatice acute ce poate s apar n intoxicaia acut cu ciuperci necomestibile, identificarea factorilor de risc pentru afectarea hepatic n aceast intoxicaie i a consecinelor practice ce decurg privind diagnosticul, prognosticul i tratamentul acestor bolnavi.

MATERIAL I METOD
n perioada ianuarie 2001 - decembrie 2002 s-a efectuat un studiu clinic prospectiv pe 61 pacieni nediabetici, cu intoxicaie acut cu ciuperci necomestibile, care au fost internai n Clinica Medical i secia ATI a Spitalului Clinic de Urgene Iai. La aceti pacieni s-a urmrit evidenierea semnelor clinice i paraclinice de insuficien hepatic asociate tabloului clinic de intoxicaie acut. La toi aceti pacieni s-au recoltat probe biochimice i un examen toxicologic, care au fost urmrite n dinamic. Prevalena intoxicaiei acute cu ciuperci necomestibile a reprezentat 12% din totalul intoxicaiilor acute exogene urmrite pe perioada desfurrii studiului (1034 pacieni). Verificarea semnificaiei diferenelor constatate s-a realizat cu testul t Student (pentru compararea valorilor medii sau a procentelor) i cu testul chi2 (pentru compararea frecvenelor sau testarea ipotezelor).

REZULTATE
Lotul de pacieni internai pentru intoxicaii cu ciuperci necomestibile, a fost de 61 de cazuri, din care 27 brbai (44,26%) i 34 femei (55,74%). Dintre acetia, 27 (44,26%) au provenit din mediul rural, iar 34 (55,74%) din mediul urban. Repartiia acestor cazuri pe grupe de vrst a evideniat urmtoarele: 3 cazuri (4,92%) au aparinut grupei de vrst 16-19 ani, 17 cazuri (27,87%) grupei de vrst 20-29 ani, 11 cazuri (18,03%) au aparinut grupei de vrst 30-39 ani, 13 cazuri (21,31%) grupei de vrst 40-49 ani, cte 6 cazuri (9,84%) au aparinut grupelor de vrst 50-59

Figura 1: Sindromul clinic de intoxicaie cu ciuperci necomestibile la pacienii internai.

Figura 2: Fragment din spaiul portobiliar, necroz masiv a hepatocitelor, trombi biliari. Coloraie hematoxilin-eozin x 20. Medicina Intern, volumul I, nr. 4

55

INSUFICIENA HEPATIC ACUT N INTOXICAIILE CU CIUPERCI NECOMESTIBILE Evoluia pacienilor din studiul nostru i prognosticul au fost cu att mai rezervate, cu ct internarea a fost mai tardiv (dup 2-5 zile de evoluie), vrsta a fost mai tnr i cantitatea de ciuperci ingerat a fost mai mare. Toi pacienii au primit tratament de susinere a funciei hepatice, cu evoluie favorabil doar la unul dintre cazurile prezentate, restul pacienilor decednd. Nu au existat condiii pentru efectuarea transplantului hepatic, iar edinele de dializ hepatic, pentru susinerea funciei hepatice pn la regenerarea ficatului, au fost eficiente numai ntr-un singur caz. Pn n prezent, nici un dispozitiv de asistare a funciei hepatice nu s-a dovedit eficient n a mbunti prognosticul acestor pacieni. S-au testat n practic diverse modaliti de suport hepatic temporar, de la cele mai puin invazive, cum ar fi hemoperfuzia sau hemodializa, sisteme de asistare hepatic extracorporeal (dializ hepatic), pn la cele mai invazive, cum ar fi transplantul de hepatocite, transplantul heterotopic auxiliar i n fine, transplantul hepatic ortotopic. Hemoperfuzia i hemodializa au avut un beneficiu modest n scderea gradului de com, dispozitivele de asistare hepatic extracorporeal, constnd n cartue ce conin hepatocite vii de la alte specii sau din culturi de esuturi, par promitoare n susinerea funciei hepatice pn la recuperarea spontan sau pn la efectuarea transplantului hepatic (Lionte, 2004). Decesul s-a produs la apoximativ 8-10 zile de la ingestie, prin complicaiile insuficienei hepatice (com Bibliografie
1. Bryngil Jacqueline M. - Clinical Toxicology Review - Amanita phalloides, Clin Tox Rev, Massachusetts Poison Control System, vol 21, no.4, 1999. 2. Ellenhorn Mathew J. - Medical Toxicology. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 6th edition, 1997. 3. Grigorescu M., Pascu O. - Tratat de gastroenterologie clinic, vol.2, Ed. Tehnic, 1997.

hepatic, tulburri de coagulare cu sindrom hemoragipar, colaps) i prin insuficien renal.

CONCLUZII
1. Intoxicaiile acute cu ciuperci necomestibile au un maxim de inciden n lunile iulie-noiembrie. 2. Aspectul macroscopic este adesea neltor, confuziile cu speciile comestibile fiind frecvente, chiar i la persoane cunosctoare (lucrtori silvici etc). 3. Tabloul clinic sever se instaleaz cu o laten variabil, ceea ce determin prezentarea tardiv la medic, atunci cnd epurarea extrarenal a toxinelor din snge nu se mai poate realiza (toxinele fiind deja fixate pe celulele-int i leziunile ireversibile hepato-renale deja constituite). 4. Spitalizarea este obligatorie la toate cazurile de intoxicaie cu ciuperci, mai ales cnd debutul semnelor clinice se face tardiv, la peste 6 ore de la ingestie, chiar dac iniial probele biologice hepatice i renale sunt normale, fiindc n evoluie exist riscul afectrii hepatice sau renale grave, cu prognostic rezervat. 5. Hipoglicemia n intoxicaia cu ciuperci necomestibile apare odat cu prbuirea funciilor hepatice, fiind un factor de prognostic rezervat n aceast intoxicaie.
Clinic, vol.VI, nr.3, pg. 9-16, 2002. 6. Lionte Ctlina - Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Ed. Junimea Iai, Colecia Esculap, 2004. 7. Sherlock S., Dooley J. - Diseases of the Liver and Biliary System, 9th Edition, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1993. 8. Voicu V., Macovei R., Miclea L. - Ghid de toxicologie clinic, Ed.Medical Amaltea, 1999.

Figura 3: Necroz masiv i staz biliar accentuat (trombi biliari). Coloraie hematoxilin-eozin, x 20. Decesul s-a nregistrat la pacienii care au prezentat insuficien hepatic fulminant i a fost precedat de apariia hipoglicemiei.

Figura 4: Fragment din rinichi unde se evideniaz glomeruli normali, tubi necrozai, cu rare imagini de regenerare tubular. Coloraie hematoxilin-eozin, x 40. toxicologice: dozarea radioimunologic n ser a amanitinelor, cromatografie lichid de nalt performan; examen micologic efectuat de specialist pe exemplarul ntreg de ciuperc proaspt i examinarea microscopic a sporilor recuperai din lichidul de vrstur, aspiratul gastric, materii fecale, din ciupercile parial ingerate sau de pe vesel, sau cu ocazia examenului anatomopatologic (Bryngil 1999; Ellenhorn 1997; Lionte, 2002). Valorile transaminazelor i bilirubinei au fost normale n primele 24 ore de la ingestia ciupercilor, ncepnd s creasc la 48 ore, atingnd un maximum n a patra - a cincea zi de la ingestie, dup care au avut o tendin la scdere (transaminazele), respectiv la cretere (bilirubina), dup care a urmat decesul. Dou dintre cazuri, datorit internrii tardive, la 2-4 zile de la ingestie, au avut de la nceput valori mari ale constantelor amintite, sugestive pentru afectarea sever hepatic i respectiv renal. Am remarcat creterea modest a ureei i creatininei serice, n contrast cu leziunile de necroz tubular prezente la examenul anatomopatologic la 3 din cazurile care au decedat. Unul dintre pacieni a prezentat de la nceputul spitalizrii valori mult crescute ale ureei i creatininei, fiind la 3 zile de la ingestie, iar clinic s-a instalat anuria ce a precedat decesul. Hipoglicemia, complicaie frecvent i grav n insuficiena hepatic fulmiant, se ntlnete la 40% din bolnavii aduli. Hipoglicemia este considerat ca un semn al insuficienei hepatice acute i se produce prin creterea insulinei circulante, scderea neoglucogenezei i a stocurilor de glicogen, datorit necrozei masive hepatocitare, precum i prin incapacitatea de glicogenoliz (Lionte, 2004). Manifestrile clinice sunt mascate de encefalopatie, iar pentru identificarea hipoglicemiei se impune determinarea orar a glicemiei (Grigorescu, Pascu, 1997).

DISCUII
Intoxicaia acut cu A. phalloides are ca manifestare clinic sindromul faloidian (holeriform tardiv). Acesta poate fi produs i de alte specii de ciuperci necomestibile care conin toxine de tipul amatoxinelor (Amanita verna, A. virosa i ciuperci din grupul Galerina i Lepiota).4, 14 n patogenia sa intervin dou tipuri de toxine, amatoxine i falotoxine, care determin necroz intestinal, hepatic i tubular renal, potenial fatale (Bryngil, 1999; Lionte et al, 2002). Simptomele intoxicaiei cu amatoxine la om sunt grupate n 4 faze: faza de laten de 6-12 ore, cnd pacienii sunt asimptomatici; faza de agresiune caracterizat printr-o gastroenterit cu debut brusc; a treia faz ncepe cnd simptomele se atenueaz, pacientul resimind o perioad de bine; faza final (parenchimatoas) const n afectare hepatic (creterea enzimelor hepatice, a bilirubinei, scderea factorilor de coagulare, a fibrinogenului, cu risc de coagulare intravascular diseminat, hipoglicemie, encefalopatie), afectare renal (insuficien renal funcional, precoce, secundar pierderilor digestive sau insuficien renal organic prin efect toxic tubular direct al amanitinelor, la 5-8 zile de la ingestie) i disfuncie miocardic (Lionte, 2004; Voicu et al, 1999). ntre a patra i a opta zi de la ingestie, se instaleaz coma hepatic, la care se asociaz insuficiena renal, ce duc la producerea decesului (mortalitate 40-90%). Diagnosticul pozitiv este susinut de aspectele clinice (debut tardiv, la peste 6 ore de la ingestie, cu evoluie caracteristic n mai multe etape) i confirmat de: teste paraclinice de rutin, teste funcionale hepatice, ce evalueaz severitatea afectrii hepatice; teste 56 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

4. Klein A.S., Hart J., Brems J.J., Goldstein L., Lewin K., Busuttil R.W. - Amanita poisoning: treatment and the role of liver transplantation. Am J Med; 86:187-93, 1989. 5. Lionte Ctlina, Teleman S., Bologa Cristina, Teodorescu L., Manoilescu Elisabeta, Petri O. - Aspecte clinice, morfologice i terapeutice n intoxicaia acut cu Amanita Phalloides. Revista de Terapeutic Farmacologie i Toxicologie

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

57

ACTUALITI N TERAPEUTIC

ROLUL ACTUAL AL NITRAILOR N TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE STABILE

Drago Vinereanu, Natalia Niculescu, Andrea Ciobanu
Adresa pentru coresponden: Conf. Dr. Drago Vinereanu Cardiologie, Spitalul Clinic Universitar de Urgen Splaiul Independenei 169 Bucureti, Sector 5 Tel: 021 411 3040/0722 67 0013 Fax: 021 411 3040 Email: dvinereanu@yahoo.com

REZUMAT
Nitraii reprezint cea mai veche i mai larg utilizat medicaie n tratamentul bolii cardiace ischemice. Articolul de fa i propune s descrie proprietile i reaciile adverse ale diverselor tipuri de nitrai, s precizeze locul pe care l ocup ei n tratamentul anginei pectorale stabile n condiiile dezvoltrii a numeroase alternative terapeutice conservatoare i invazive i s indice cum se pot obine beneficii pe termen lung, n ciuda riscului dezvoltrii rapide a toleranei. Cuvinte cheie: nitra]i, boal` cardiac` ischemic`, toleran]`, angin` pectoral` stabil`, angin` pectoral` refractar`

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

59

ACTUALITI N TERAPEUTIC

ROLUL ACTUAL AL NITRAILOR N TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE STABILE

Nitrai Celula muscular neted vascular

SCURT ISTORIC I

COMPUI DISPONIBILI

Terapia vasodilatatoare cu nitrai a fost utilizat de peste 100 de ani pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienii cu angin pectoral. n 1879, Murrell a artat c administrarea oral de nitroglicerin 1% avea ca efect dispariia anginei i prevenirea altor atacuri1. Ulterior ns, s-a observat dezvoltarea toleranei dup folosirea ndelungat a nitrailor, cu diminuarea rapid a acestor efecte2. Cei mai folosii nitrai organici sunt nitroglicerina (gliceril-trinitrat), isosorbid-dinitratul (ISDN) i isosorbid-mononitratul (ISMN), disponibili n mai multe variante farmacologice, cu diferite ci de administrare (tabelul 1). Astfel, exist 3 ci prin care nitraii ajung n circulaie prin absorbie: de la nivelul tractului gastrointestinal, a pielii i a mucoaselor3. Dup absorbie nitraii sunt metabolizai la primul pasaj hepatic, excepie fcnd 5-ISMN, care are i timpul de njumtire cel mai lung i este n ntregime biodisponibil3,4. Tabelul 1. Forme farmacologice de nitrai organici.
Preparat NTG patch ISDN ISDN SR ISMN ISMN SR Doza 0.2-0.8 mg/or` 10-80 mg 20-80 mg 10-20 mg 30-240 mg Ritm 1/zi 3/zi 1-2/zi 2/zi 1/zi Interval liber 12 ore 14 ore 16-18 ore 16-18 ore Durata eficacitii 8-12 ore 18 ore 12 ore 12 ore 24 ore Tolerana +++ ++ ? + -/+

la pacienii cu angina pectoral stabil i este mecanismul care-i deosebete de blocantele canalelor de calciu, care acioneaz predominant prin arteriodilataie6. Arterial: dilataia arterelor de conductan reduce postsarcina, alt determinant important al consumului miocardic de oxigen. Aceste efecte se pot nsoi uneori de o uoar scdere a tensiunii arteriale sistolice, fr alterarea semnificativ a frecvenei.cardiace. Administrai n doze excesive, nitraii pot duce la scderea tensiunii arteriale diastolice, cu stimularea reflex a activitii simpatice, urmat de tahicardizare reflex i vasoconstricie periferic secundar5. Efect antiischemic/antianginos. Exist 3 mecanisme care explic efectul antiischemic al nitrailor (tabelul 2): scderea presarcinii, cu reducerea consumului miocardic de oxigen i creterea aportului sanguin ctre zonelor subendocardice; vasodilataia coronarelor epicardice, dar i a circulaiei colaterale, cu creterea aportului sanguin la nivelul microcirculaiei coronariene; scderea postsarcinii, cu diminuarea stress-ului parietal i, n consecin`, a consumului miocardic de oxigen. Astfel, efectul antiischemic al nitrailor se explic prin scderea consumului miocardic de oxigen, alturi de creterea aportului sanguin la nivel miocardic, direcionat n special spre zonele subendocardice care sunt cele mai sensibile la ischemie.

NO NO GC
Vasodilataie

GTP

cGMP

Legenda: NO = oxid nitric; GC = guanilat-ciclaza; GTP = glutamil-transpeptidaza; cGMP = ciclic- guanilat-mono-fosfat

Figura 1: Mecanisme care explic efectul vasodilatator al nitrailor Prevenia crizelor anginoase. Pentru evitarea atacurilor anginoase trebuie iniiat un tratament continuu, evitnd riscul dezvoltrii toleranei prin folosirea unor doze i a unei administrri adecvate. Nitroglicerina sublingual. Deseori se omite eficiena preparatului n profilaxia anginei pectorale. Aceasta este util n special la pacienii cu durere cu prag fix de efort la care se recomand administrarea tabletei de nitroglicerin cu 2-5 minute naintea activitii presupuse a induce durere coronarian7,8. Nitroglicerina unguent sau plasture transdermic (NTG patch). Avantajul unor astfel de preparate este evideniat la pacienii cu dureri anginoase frecvente, ns n terapie continu, aceste efecte pot s se reduc pn la dispariie9,10. Explicaia const din realizarea unei concentraii sanguine constante de nitroglicerin pe o perioad de 24 de ore, cu dezvoltarea rapid a toleranei i imposibilitatea de a mai asigura o protecie antianginoas. Acest inconvenient nu a putut fi depit nici prin creterea dozelor de nitroglicerin11. ncercnd evitarea apariiei toleranei s-a propus o alt schem de administrare, cu pstrarea unui interval liber de 12 ore12. Studii mai recente demonstreaz ns c tratamentul intermitent cu un plasture de nitroglicerin folosit timp de 12 ore, urmat de o perioad liber de alte 12 ore, are ca dezavantaj fenomenul de rebound, cu accentuarea ischemiei miocardice i agravarea simptomelor anginoase n cursul ultimelor ore dinaintea urm`toarei doze. Cauza o constituie scderea concentraiei sangvine de nitroglicerin la un nivel sub necesarul care s asigure protecia antianginoas13. Isosorbid dinitrat (ISDN) sublingual. ISDN sublingual este i el eficace n prevenirea crizelor anginoase, pn la o or, avnd n vedere timpul mai lung de njumtire (cca 40 de minute)14. Isosorbid dinitrat (ISDN) standard. Pe termen scurt, se pot folosi diverse doze de ISDN standard, cu efect cert antianginos. Absorbia lui este rapid i trebuie administrat la 4-6 ore pentru a-i menine concentraia plasmatic terapeutic. Pe termen lung ns, ISDN administrat de 4 ori pe zi, cu ultima doz seara nainte de culcare, dezvolt o toleran parial la efectele sale hemodinamic i antiischemic. Studiile au

TRATAMENTUL N ANGINA PECTORAL

STABIL

NTG = nitroglicerin; ISDN = isosorbit-dinitrat; SR = sustained release (cu eliberare lent`); ISMN = isosorbit-mononitrat.

MECANISME DE ACIUNE
Efect hemodinamic. Nitraii organici devin activi printr-un proces de denitrare, insuficient precizat, elibernd astfel oxid nitric. Acesta este o molecul labil, care traverseaz cu uurin membrana celular i, printr-o serie de transformri, induce relaxarea musculaturii netede vasculare, cu vasodilataie n teritoriul respectiv5 (figura 1). Administrarea nitrailor este urmat de efecte similare cu ale oxidului nitric, determinnd vasodilataie n dou teritorii: Venos: dilataia vaselor de capacitan reduce presarcina i umplerea ventricular, cu scderea presiunii telediastolice ventriculare. n consecin, se reduce consumul miocardic de oxigen i crete perfuzia n special n zonele subendocardice, care sunt cel mai sensibile la ischemie. Reducerea presarcinii prin venodilataie reprezint efectul cel mai important al nitrailor 60 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Dac modul n care nitraii influeneaz global supravieuirea n angina stabil rmne un subiect nc insuficient studiat, valoarea acestora n controlul simptomatologiei i, implicit, n creterea calitii vieii pacienilor cu angin` pectoral stabil este de necontestat i puternic susinut de o ndelungat experien clinic. n timp, au fost imaginate diverse tipuri de preparate (tabelul 1) n ncercarea de adaptare la contextual particular al bolii, de cretere a complianei terapeutice prin comoditatea administrrii, sau de evitare, prin mijloace farmacocinetice, a fenomenului de toleran. Tratamentul episoadelor anginoase Nitroglicerina administrat sublingual acioneaz cel mai rapid dintre toate medicamentele antianginoase, ca urmare a absorbiei sale imediate1. Este disponibil sub form de spray sau tablete. Acestea din urm prezint dezavantajul deteriorrii sub aciunea aerului i trebuie nlocuite dup trei luni. Forma de spray mai are nc un avantaj, acela al aciunii mai rapide deoarece nu necesit dizolvare. Educaia medical a oricrui pacient anginos trebuie s cuprind obligatoriu sfatul de a avea n permanen la dispoziie flaconul cu nitroglicerin.

demonstrat c administrarea ISDN de 3 ori pe zi, cu pstrarea unui interval liber de 14 ore (excentric), nu duce la apariia toleranei15. Totui, i n aceste condiii rmne incert dac ISDN asigur protecie antianginoas real pe tot parcursul zilei. Isosorbid dinitrat sustained release ( ISDN SR). ISDN SR are o rat mai lent de absorbie i realizeaz concentraii terapeutice pentru 12 ore. Administrarea a 80 mg/zi cu 12 ore interval liber duce rapid la dezvoltarea toleranei16. Pe de alt parte, una - dou doze de ISDN SR, cu cel puin 12 ore interval liber ntre ele, asigur protecie antiischemic` continu. Eficacitatea acestui preparat necesit nc dovezi ale studiilor clinice pentru confirmare. Isosorbid mononitrat (ISMN). n urma metabolizrii hepatice a ISDN se formeaz doi compui activi: isosorbid-2-mononitrat (2-ISMN) i isosorbid-5mononitrat (5-ISMN), acesta din urm avnd un timp de njumtire mai lung i deci protecie antianginoas superioar. 5-ISMN este metabolitul activ major al ISDN, este 100% biodisponibil dup administrarea oral i exercit efecte antiischemice prelungite. Terapia continu cu o doz de 50 mg de 5-ISMN de 3-4 ori/zi duce la dezvoltarea rapid a toleranei la aceti pacieni. Rezultate nesatisfctoare s-au obinut i cu un regim de 20-40 mg/zi (administrate la 12 ore, orele 08.00 i 20.00), situaie n care intervalul liber de 12 ore este insuficient, favoriznd, de asemenea, instalarea toleranei. Un studiu multicentric, dublu-orb i-a propus administrarea a 20 mg de 5-ISMN de 2 ori/zi, dimineaa i 7 ore mai trziu, n ncercarea de a evita diminuarea efectelor nitrailor, chiar i n condiiile meninerii unor concentraii plasmatice constante. S-a demonstrat c aceast administrare de tip excentric, la 7 ore (cu prize la orele 08.00 i 15.00) previne instalarea toleranei, iar performana la efort se amelioreaz i se menine chiar i la 5 ore dup priza de prnz17. Recent, s-au dezvoltat i preparate sustained release (SR) care permit o administrare unic. Astfel, un studiu ce a comparat administrarea unic a 5-ISMN Tabelul 2. Mecanismele principale care explic efectul antiischemic al nitrailor.
Reducerea consumului miocardic de oxigen A. Diminuarea presarcinii cu: 1. reducerea ntoarcerii venoase 2. scderea dimensiunilor VS i VD 3. reducerea PTDVS i PTDVD 3. reducerea stress-ului parietal B. Diminuarea postsarcinii cu: 1. scderea presiunii sistolice 2. scderea stress-ului sistolic 3. creterea complianei aortice Creterea aportului sanguin miocardic 1. dilatarea arterelor coronare epicardice 2. dilatarea stenozelor aterosclerotice non- circumfereniale (prin relaxarea segmentelor normale) 3. reducerea PTDVS, cu ameliorarea perfuziei subendocardice 4. creterea circulaiei colaterale 5. prevenirea spasmului coronarian

Legend: VS = ventriculul stng; VD = ventriculul drept; PTDVS = presiunea telediastolic` ventricular` stnga; PTDVD = presiunea telediastolic` ventricular` dreapta.

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

61

ACTUALITI N TERAPEUTIC SR cu administrarea 5-ISMN n 2 prize la 12 ore a relevat dup dou sptmni o atenuare semnificativ, datorit toleranei, n cazul regimului cu 2 prize la interval egal. Astfel, dac n cazul primului regim s-au observat prelungiri semnificative ale timpului total de efectuare a testului de efort sau a timpului pn la apariia subdenivelrilor de segment ST, asociat cu o scdere a frecvenei crizelor anginoase i a consumului de nitroglicerin, acestea nu au fost notate i n cazul celui de-al doilea regim18. n ceea ce privete avantajele fa de ISDN, ntr-un studiu efectuat pe 221 de pacieni cu angin pectoral stabil tratai timp de 6 luni cu 5-ISMN, dintre care 181 primiser anterior tratament cu ISDN SR, s-a observat o reducere a dozei medii zilnice necesare (de la 77 mg ISDN la 45 mg ISMN), un procent de 54% de pacieni complet asimptomatici fa de numai 5% n timpul tratamentului anterior cu ISDN SR, i o cretere subiectiv semnificativ a toleranei la efort. n plus, s-a redus i incidena cefaleei (8% n prima sptmn, care s-a redus ulterior sub 1% pn la sfritul studiului)19. Nu este ns clar dac ISMN determin cefalee mai rar dect ISDN. Ceea ce se tie ns n prezent este c iniierea terapiei cu doze mici de ISMN scade frecvena i severitatea episoadelor de cefalee, fr a diminua efectele antianginoase, iar pe de alt parte, incidena acestor episoade pare a se reduce n timp20. n concluzie, pentru terapia pe termen lung cu nitrai, soluia optim pare a fi n prezent administrarea excentric sau n doze unice de preparate de tip retard21. n ceea ce privete influena global asupra calitii vieii a acestor preparate, un studiu efectuat pe 1212 pacieni cu angin] pectoral stabil a artat o superioritate nalt semnificativ statistic fa de regimul cu doze multiple n mbuntirea clasei de angin (p<0.0001), asociat cu o complian terapeutic superioar22. ISMN pare superior ISDN sub raportul efectelor antianginoase, necesit doze mai mici i prezint reacii adverse mai rare i, n consecin, raportul cost-eficient mai avantajos l recomand cu prec`dere pentru prevenirea crizelor anginoase. Problemele terapiei intermitente. Administrarea n priz unic sau dubl de tip excentric determin apariia unui interval n care nivelul plasmatic al nitrailor tinde spre zero. Dac acest aspect reprezint soluia prevenirii toleranei, se pune totodat problema riscului de inducere a unui rebound al ischemiei miocardice i deci a apariiei episoadelor anginoase i a scderii capacitii de efort la sfritul acestui interval liber. Fenomenul s-a numit efectul de ora zero i a fost observat la administrarea plasturilor transdermici. n termeni practici, se refer la scderea capacitii de efort la testul de stress n perioada imediat anterioar administrrii dozei de nitrai23. n cazul ISMN SR s-a constatat absena acestui fenomen, explicabil probabil prin profilul concentraiei plasmatice a acestui preparat, care n intervalul critic este mult mai sc`zut, dar nu absent, aa cum se ntmpl n cazul patchu62 Medicina Intern, volumul I, nr. 4 rilor13. Efectul de ora zeroare importan mai ales n cazul pacienilor cu angin pectoral, sechelari de infarct miocardic sau cu infarct recent, la care o exacerbare a ischemiei prin scderea prea brutal a concentraiei plasmatice a nitrailor ar putea avea efecte negative importante. La aceast categorie de pacieni, alegerea terapiei cu mononitrai pare soluia optim. Locul nitrailor n tratamentul medical al anginei pectorale stabile. Dac eficien]a nitroglicerinei n rezoluia unui episod anginos este de necontestat, rmn de discutat criteriile dup care trebuie selectai pacienii cu angina stabil care vor beneficia de terapia pe termen lung cu nitrai, n condiiile extinderii importante a indicaiilor cardiologiei intervenionale. Datele tiinifice actuale indic o scdere semnificativ a frecvenei episoadelor anginoase n cazul strategiei invazive (coronarografie urmat de revascularizare percutan sau chirurgical), cu scderea marcat a morbiditii i cu o tendin de reducere a mortalitii. Astfel, indicaiile terapiei pe termen lung cu nitrai n angina pectoral stabil sunt: pacienii care nu au acces la coronarografie (dat fiind faptul c n ara noastr numrul acestor proceduri este nc` limitat); pacienii care refuz coronarografia; pacienii care au contraindicaii de coronarografie (neoplasme terminale, insuficien` renal cronic sever, insuficien` hepatic sever, SIDA, etc); pacienii care nu pot fi revascularizai complet din diferite motive (anatomie coronarian inadecvat, eec al procedurii, motive sociale/financiare, etc); pacienii dup revascularizaie coronarian care prezint angin` pectoral rezidual; pacienii cu angin microvascular (denumit i sindrom X coronarian), care au coronare epicardice angiografic normale. Terapia combinat. De obicei, decizia de a prescrie nitrai n combinaie cu alte medicamente antiischemice/antianginoase este luat numai dac nu se poate controla simptomatologia sau dac angina apare n intervalul liber de nitrai. Exist puine dovezi care s susin eficacitatea terapiei combinate fa de monoterapie1. Rezultatele unor studii mici menite s determine beneficiile asocierii nitrailor cu beta-blocante au fost contradictorii. Rmne astfel neclar dac aceast combinaie este mai eficient dect optimizarea tramentului cu nitrai sau cu beta-blocante n monoterapie. n prezent, dispunem de i mai puine informaii n ceea ce privete rolul adugrii blocantelor canalelor de calciu la nitrai sau despre tripla asociere dintre nitrai, beta-blocante i calciu-blocante. innd cont de potenialul efect tahicardizant al nitrailor, este logic s considerm c, acolo unde aceast terapie combinat este necesar, asocierea se va face cu un medicament cronotrop-negativ, de tipul calciu-blocantelor nondihidropiridinice1. n concluzie, pare mai avantajos s folosim monoterapia n doze maxime, nainte s ncepem trata-

ROLUL ACTUAL AL NITRAILOR N TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE STABILE mentul combinat. Eficiena antiischemic/antianginoas i numrul redus de reacii adverse importante ne determin s lum n considerare nitraii ca tratament iniial n angina pectoral stabil, mai ales dac ea rspunde la administrarea sublingual de nitroglicerin. Nitraii reprezint medicaia de prim alegere la pacienii cu prag anginos variabil, impredictibil, precum i la cei cu disfuncie ventricular stng (simptomatic sau nu) i/sau cu insuficien` mitral, deoarece ei reduc presiunile de umplere i gradul regurgitrii mitrale. Din contr, ei nu reprezint medicaia de prim alegere la pacienii cu infarct miocardic acut, pentru c nu i-au dovedit eficacitatea n prevenia secundar postinfarct. La acetia, un rol bine stabilit n scderea mortalitii l au ns beta-blocantele1. refractare l reprezint reevaluarea riguroas a schemei de tratament antianginos. Studii efectuate pe pacieni care aparent aveau angin pectoral refractar au artat c un procent considerabil au avut o evoluie favorabil dup creterea i/sau optimizarea dozelor de medicamente administrate26. n acest sens, terapia combinat este de obicei util i const din28,29: aspirin (asociat eventual cu clopidogrel) i/sau anticoagulare oral pe termen lung (mai ales la pacienii care mai au i alte indicaii de anticoagulare, cum ar fi cei cu fibrilaie atrial cronic); nitrai, de preferin mononitrai, n doze mari administrate o dat pe zi; beta-blocante cu titrarea dozelor pn la scderea frecvenei cardiace < 60 bti/minut; calciu-blocante de tip dihidropiridinic, cu aciune lung, eventual diltiazem sau verapamil; trimetazidin, care are beneficii semnificative datorit modului complementar de aciune, cu ameliorarea metabolismului celulei ischemice; Un rol cheie l joac i variaia circadian a episoadelor ischemice, cu o frecven maxim devreme, dimineaa. De aceea pare justificat administrarea de preparate calciu-blocante seara, nainte de culcare i a mononitrailor dimineaa, cu pstrarea unui interval liber n a doua parte a zilei pentru evitarea instalrii toleranei. Alte msuri utile n vederea optimizrii tratamentului antianginos sunt28: controlul drastic al factorilor de risc: fumat, diabet, hipertensiune arterial, obezitate, factori psihosociali, etc; corectarea unor posibili factori favorizani: anemie, aritmii, infecii, anxietate/depresie etc; scderea agresiv a LDL-colesterolului cu statine n doze mari; efectul antiischemic ar putea fi atribuit mbuntirii funciei endoteliale la nivelul vaselor epicardice; asocierea de inhibitori de enzim` de conversie, mai ales la pacienii cu disfuncie ventricular stng; efectul antiischemic ar putea fi datorat reducerii postsarcinii i a stress-ului parietal sistolic cu reducerea consumului miocardic de oxigen; n concluzie, angina pectoral refractar reprezint o problem dificil de terapie cardiovascular. Nitraii i n special mononitraii n doz mare i cu administrare unic reprezint un element esenial al terapiei combinate optime a acestor pacieni.

TRATAMENTUL N ANGINA
PECTORAL REFRACTAR

De la prima intervenie chirurgical de by-pass aorto-coronarian (CABG) n 1966 i angioplastie coronarian transluminal percutan (PTCA) n 1977, s-au fcut progrese remarcabile n domeniul revascularizrii coronariene. Totui, un numr din ce n ce mai mare de pacieni sufer de angina pectoral refractar, n ciuda unui tratament optim medical i intervenional24. Pacienii cu angin refractar au un num`r limitat de activiti fizice pe care le pot efectua sau, mai mult, nu pot face nici un efort fr angin` (clasa func]ional III i IV dup Societatea Cardiovascular Canadian - CCS). Pentru a putea spune c un pacient are angin pectoral refractar, trebuie ndeplinite 4 criterii25,26: angin pectoral cu o durat de peste 3 luni; angin s fie provocat de ischemie obiectivat (prin teste ECG de efort i/sau teste imagistice de stress); simptomatologie anginoas` persistent n ciuda terapiei medicamentoase maxim tolerate, n condiiile stabilirii ineficienei unei proceduri de revascularizare coronarian percutane sau chirurgicale; se exclud cauzele secundare de angin, cum ar fi anemia, tireotoxicoza sau hipertensiunea arterial necontrolat. n aceste condiii, se recurge la una din urm`toarele opiuni terapeutice, n sperana mbuntirii calitii vieii pacienilor cu angin refractar27: optimizarea tratamentului medical; reconsiderarea procedurilor de revascularizare prin re-analizarea raportului risc-beneficiu n funcie de profilul specific pacientului respectiv (funcia ventricular stng, anatomia coronarian, vrsta, comorbiditi, experiena medicului, etc.); utilizarea de tratamente non-convenionale, a cror utilitate este insuficient demonstrat: - stimularea angiogenezei; - revascularizarea miocardic cu laser; - neuromodulare, cu scopul creterii pragului de durere. Primul pas n tratamentul anginei pectorale

TOLERANA LA NITRAI
Principala problem pe care o ridic tratamentul cu nitrai o reprezint apariia frecvent i relativ precoce a fenomenului de toleran, definit ca o diminuare progresiv a efectelor hemodinamice i antianginoase n timpul terapiei susinute1 sau, altfel spus, un necesar de doze tot mai mare pentru inducerea acestor efecte30. Medicina Intern, volumul I, nr. 4 63

ACTUALITI N TERAPEUTIC Tolerana nu pare a fi consecina alterrii farmacocineticii nitrailor, deoarece, pe parcursul tratamentului, se realizeaz concentraii plasmatice similare sau chiar mai ridicate dect la iniierea terapiei23. Cauza instalrii toleranei la nitrai este nc destul de neclar. Iniial s-a b`nuit c este vorba de o pierdere a efectelor vasodilatatoare ale acestora, ipotez bazat pe studii in vitro, care demonstrau dispariia acestor efecte dup expunerea ndelungat la nitrai. Fr ndoial, c o parte din aciunile hemodinamice vasodilatatorii diminua n timp, ns cu siguran, restul persist n administrarea continu, de lung durat. Mai degrab, pare a fi implicat o alterare a proprietilor esuturilor int, care devin mai puin sensibile la aciunea nitrailor30. Pentru elucidarea, nc incomplet, a mecanismului apariiei toleranei, au fost ridicate de-a lungul timpului mai multe ipoteze, fr ca vreuna dintre acestea s fi fost suficient validat tiinific. Ipoteza depleiei gruprilor sulfhidril. Aceasta este ipoteza cea mai intens studiat, conform creia pierderea eficacitii nitrailor n timpul tratamentului continuu este cauzat de deple]ia gruprilor sulfhidril (tiolice), necesare n biotransformarea nitrailor n oxid nitric (NO)1. Rolul exact al gruprilor tiol este controversat: in vitro, prezena lor nu mpiedic apariia toleranei31,32, iar in vivo, studiile recente nu au reuit s demonstreze deple]ia acestor grupri din esuturi n timpul terapiei cu nitrai33. Astfel, deple]ia gruprilor SH nu este, probabil, o cauz a instalrii toleranei la nitrai. Ipoteza neurohormonal. Administrarea nitroglicerinei se poate asocia cu eliberarea reflex a unor hormoni vasoconstrictori, de exemplu catecolamine, renina, endotelina, reducnd astfel efectul vasodilatator al nitrailor34. Existena unei astfel de activri neurohormonale, precum i ipoteza c administrarea inhibitorilor enzimei de conversie ar putea preveni fenomenul toleranei, rmn insuficient susinute de studiile de pn acum. Ipoteza expansiunii volemice. Expansiunea volumului plasmatic reprezint un fenomen ce contracareaz efectul pe care l au nitraii pe sistemul venos, cu scderea presarcinii ventriculare. Cauza este neclar, dar pare a nu fi legat de retenia de sodiu34. Tot n scopul elucidrii unei relaii de cauzalitate, s-au realizat studii clinice cu hidroclorotiazida la pacienii care foloseau plasturi cu nitroglicerin, ns aceasta nu a avut nici un efect pe apariia toleranei. Ipoteza radicalilor liberi. n studii experimentale pe animale s-a artat c tolerana la nitrai se asociaz cu creterea produciei endoteliale de anion superoxid, fenomen reversibil dup introducerea de antioxidani n esutul vascular incriminat, de unde se presupune c` au fost eliberai radicalii35. Prin urmare, generarea de specii reactive de oxigen va inactiva oxidul nitric, responsabil de efectele vasculare ale nitrailor 1. Creterea angiotensinei II ca rspuns la terapia cu nitrai printr-un mecanism neclar ar putea avea un rol n 64 Medicina Intern, volumul I, nr. 4 creterea produciei de radicali liberi i, de asemenea, a endotelinei, cu favorizarea instalrii toleranei36. Prevenirea tolerntei la nitrai. Consecina ipotezelor menionate mai sus a fost iniierea unor experimente farmacologice menite s previn fenomenul toleranei. S-a ncercat, fr succes, obinerea unui efect folosind inhibitorii enzimei de conversie, diuretice, sau medicamente care s conin grupri sulfhidril (acetilcisteina). Singura metod unanim acceptat de prevenire a toleranei este spaierea corespunz`toare a dozelor, cu un interval de timp n care nivelul plasmatic al agentului s fie mult sczut. Dei se va dezvolta rapid tolerana, ea este la fel de rapid reversibil n perioada liber de nitrai37. Odat rezolvat problema toleranei, prin pstrarea unui interval liber ntre dou administrri, un alt inconvenient pare s mpiedice realizarea unei protecii antianginoase eficiente. Este vorba tocmai de acele ore neacoperite de nitrai, cnd ar putea aprea fenomenul de rebound al manifestrilor ischemice. Astfel, pacienii care urmeaz tratament intermitent cu nitrai ar risca agravarea crizelor anginoase. Aa cum am artat i anterior, studii multicentrice au demonstrat c` administrarea a 20 mg de 5-ISMN de 2 ori pe zi, cu un interval liber de 7 ore, nu determin un rebound al crizelor anginoase i nici efectul de ora zero. Aceste avantaje se justific prin persistena concentraiei sangvine a nitrailor pe tot parcursul celor 24 de ore, ns n concentraii sczute17. Similar, se poate opta pentru o doz zilnic unic de 5ISMN SR, compliana pacientului crescnd odat cu reducerea numrului de doze pe zi38.

ROLUL ACTUAL AL NITRAILOR N TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE STABILE pentru preparatele orale s-a dovedit c` administrarea \n doz` unic` a preparatelor de tip retard sau \n dou` prize la aproximativ 7 ore distan]` a celor non-retard previne apari]ia toleran]ei f`r` riscul de rebound. ISMN pare a avea fa]` de ISDN avantajul unei biodisponibilit`]i superioare [i al inducerii \n mai mic` m`sur` a cefaleei, cu o complian]` bun` la tratament. Dincolo de valoarea Bibliografie
1. Parker J D, Parker J O. Nitrate therapy for stable angina pectoris. NEJM 1998; 338(8): 520-31. 2. Stewart DD. Remarcable tolerance to nitroglycerine. Polyclinic 1888; 6:43. 3. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers and beta-adrenergic antagonists. In : Gilman AG, Rall TW, Nies AS, TaylorP, eds. Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press 1990:764-83. 4. Armstrong PW, Moffat JA, Marks GS. Arterial-venous nitroglycerine gradient during intravenous infusion in man. Circulation 1982;66:1273-6. 5. Darius H. Role of Nitrates for the therapy of coronary artery disease. Patients in the years beyond 2000. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34; S15-20. 6. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Supl 1:S35-51. 7. Reichek N, Priest C, Ghandler T, Bolton S, Laskey W, Sutton MS. Comparison of time of onset of hemodynamic effects of sustained-release buccal nitroglycerin and sublingual nitroglycerine. In: Goldberg AAJ, Parkson DG, eds. Modern concepts of nitrates delivery systems.London: Royal Society of Medicine, 1983:143-9. 8. Parker J O, Vankoughnett KA, Farrell B. Nitroglycerin lingual spray:clinical efficacy and dose-response relation. Am J Cardiol 1986;57:1-5. 9. Reichek N, Priest C, Zimrin D, Chandler T, Sutton MS. Antianginal effects of nitroglycerin patches. Am J Cardiol 1984;54:1-7. 10. Parker J O, Fung HL. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris. Am J Cardiol 1984;54:471-6. 11. Steering Committee, Transdermal Nitroglycerin Cooperative Study. Acute and chronic antianginal efficacy of continous twenty-four hour application of transdermal nitroglycerin. Am J Cardiol 1991;68:1263-73. 12.Ferratini M, Pirelli S, Merlini P, Silva P, Pollavini G. Intermittent transdermal nitroglycerin monotherapy in stable exercise-induced angina: a comparison with a continuous schedule. Eur Heart J 1989;10:998-1002. 13. Olsson G, Allgen J, Amtorp O, Nyberg G, Parker JO. Absence of pre-dose rebound phenomena with once-daily 5ISMN in a controlled-release formulation. Eur Heart J 1992;13(6):814-7 14. Goldstein RE, Rosing DR, Redwood DR,

cert` a eficacit`]ii asupra simptomelor [i a calit`]ii vie]ii, r`mne de studiat \n continuare modul \n care nitra]ii influen]eaz` sau nu, supravie]uirea [i riscul de evenimente coronariene majore la pacien]ii cu angin` cronic` stabil`, la care nu s-a optat pentru o strategie invaziv`, precum [i combina]iile terapeutice optime recomandate \n angina refractar`.
26. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as optimal medical therapy. Intl J Clin Pract 2000;54:351-2. 27. Szwed H, Pachocki R, DomzalBochenska M, et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine, a metabolic antianginal, in combination with a hemodynamic antianginal in stable exertion angina. TRIMPOL I, a multicenter study. Presse Med 2000;29(10):533-8. 28. Mangement of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18(3):394-413. 29. Asirvatham S, Sebastian C, Thadani U. Choosing the most appropriate treatment for stable angina. Safety considerations. Drug Saf 1998;19(1):23-44 30. Parker JO. Nitrate tolerance. Am J Cardiol. 1985 Dec 27; 56 (17): 281-311 31. Fung HL, Chong S, Kowaluk E, Hough K, Kakemi M. Mechanisms for the pharmacological interaction of organic nitrates with thiols: existence of an extracellular pathway for the reversal of nitrate vascular tolerance by N- acetylcysteine. J Pharmacol Exp Ther 1988;245:524-30 32. Boesgaard S, Aldershvile J, Poulsen HE, Loft S, Anderson ME, Meister A. Nitrate tolerance in vivo is not associated with depletion of arterial or venous thiol levels. Circ Res 1994;74:115-20. 33. Packer M, Lee WM, Kessler PD, Gottlieb SS, Medina N, Yushak. Prevention and reverseal of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1987;317:799-804. 34.Parker JD, Farell B, Fenton T, Cohanim M, Parker JO. Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin. Circulation 1991;84:2336-45 35. Munzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG. Evidence for inhanced vascular superoxide anion productionin nitrate tolerance and cross- tolerance: a novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 1995;95:187-94. 36. Muntzel T, Giaid A, Kurs S, Steward DJ, Harrison DG. Evidence for a role of endotheline1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci U SA. 1995;92:5244-8. 37. Parker JO, Fung HL, Ruggirello D, Stone JA. Tolerance to isosorbide dinitrate: rate of development and reversal. Ciculation 1983;68:1074-80. 38. Russek HI. Propranolol and isosorbide dinitrate synergism in angina pectoris. Am J Cardiol 1968;21:44-54.

CONCLUZII
Nitraii reprezint o clas de medicamente folosit de peste 100 de ani n tratamentul tuturor formelor de ischemie miocardic, de la angina pectoral stabil la insuficiena cardiac, validai de proba timpului [i a experien]ei practice. Diversele forme de prezentare \[i g`sesc utilitatea \n func]ie de scopul administr`rii lor, de la cuparea crizelor anginoase acute, avnd ca rezultat ameliorarea rapid` a durerii [i a semnelor electrice de ischemie, pn` la profilaxia altor episoade ischemice. Mecanismul fiziopatologic principal prin care ei ac]ionez` \n angina stabil` este reprezentat de sc`derea presarcinii prin venodilata]ie, cu diminuarea consumului miocardic de oxigen. Dezavantajul principal este reprezentat de instalarea fenomenului de toleran]`, exprimat prin pierderea gradat` a efectelor antiischemice. Pn` \n prezent, singura cale de a evita acest inconvenient major pare a fi spa]ierea corect` a dozelor administrate, pentru ob]inerea unui interval \n care concentra]ia s` fie mult sc`zut`, dar f`r` a atinge nivelul zero, care cre[te riscul de rebound al fenomenelor ischemice. Dac` \n cazul plasturilor transdermici nu exist` \nc` date clare asupra intervalului liber necesar,

Beiser GD, Epstein SE. Clinical and circulatory effects of isosorbide dinitrate: comparison with nitroglycerin. Circulation 1971;43:629-40. 15. Parker JO, Farrell B, Lahey KA, Moe G. Effect intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N Engl J Med 1987;316:1440-4. 16. Silber S, Vogler AC, Krause KH, Vogel M, Theisen K. Inducion and circumvention of nitrate tolerance applying different dosage intervals. Am J Med 1987;83:860-870. 17. Thadani U, Maranda CR, Amsterdam E, Spaccovento L, Friedman RG, Chernoff R, Zellner S, Gorwit J, Hinderaker PH. Lack of pharmacological tolerance and rebound angina pectoris during twicedaily therapy with isosorbide-5-mnonitrate. Ann Intern Med. 1994;120(5):353-9. 18. Nordlander R, Walter M. Once-versustwice-daily administration of controlledrelease isosorbide 5-mononitrate 60 mg in the treatment of stable angina pectoris. A randomized, double-blind, cross-over study. The Swedish Multicentre Group, Eur Heart J 1994; 15 (1): 108-13 19. Uberbacher HJ, Steinorth G, Glocke M, Abshagen U. An open, long-term, multicentre study of the anti-anginal efficacy and safety of isosorbide 5-mononitrate at low doses in patients with coronary heart disease. Pharmatherapeutica 1983; 3 (5): 331-41 20. Cleophas TJ, Niemeyer MC, van der Wall EE, van der Meulen J. Nitrateinduced headache in patients with stable angina pectoris: beneficial effect of starting on a low dosage. 5-ISMN headache study group. Angiology 1996 Jul; 47 (7): 679-85 21. Conti CR. Nitrate therapy for ischaemic heart disease. Eur Heart J 1985 Jan; 6 Suppl A: 3-11 22. Niemeyer MG, Kleinjans HA, de Ree R, Zwinderman AH, Cleophas TJ, van der Wall EE. Angiology 1997 Oct; 48 (10): 855-62 23. Thadani U, Fung HL, Darke AC, Parker JO. Oral isosorbide dinitrate in the treatment of angina pectoris: dose-response relationship and duration of action during acute therapy. Circulation 1980;62:491-502. 24. Sharma SK, Kim MC, Kini A. Refractory angina pectoris: mechanism and therapeutic options. J AM Coll Cardiol 2002;39:923-34. 25. Mannheimer C, Camici P, Chester MR, et al. The problem of refractory angina. Report from the ESC Joint Study Group on the treatment of refractory angina. Eur Heart J 2002;323-55.

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

65

ACTUALITI N TERAPEUTIC

NOI DIRECII TERAPEUTICE N TRATAMENTUL PACIENILOR CU INFECIE CRONIC VHC NONRESPONDERI LA TERAPIA CONVENIONAL CU INTERFERON
M. Voiculescu
Virusul hepatitei C (VHC) reprezint una dintre principalele probleme de sntate ale lumii contemporane i probabil c n absena unui vaccin situaia epidemiologic se va agrava. OMS estimeaz c 170 de milioane de oameni sau 3% din populaia lumii este infectat VHC i c anual se adaug alte 3-4 milioane de noi cazuri, astfel nct infecia VHC este de 5 ori mai rspndit` fa de infecia HIV (Alter, MJ, 1999; Shaw-Stiffel, T, 2004). Se apreciaz c rata cronicizrii cazurilor noi infectate este de 80-90%, cu apariia cirozei hepatice dup 15-20 de ani, la 2-3% din cazuri pe an i a cancerului hepatic n 1,5-2% din cazuri pe an, VHC fiind principala cauz de transplant hepatic i a doua cauz de carcinom hepatic (Williams, I, 1999; Armstrong, GL, 2000). Dei n ultimii ani s-au nregistrat succese importante n tratamentul infeciei VHC prin introducerea terapiei combinate Interferon Pegylat i Ribavirin, un numr important dintre pacieni nu rspund sau recad dup ncheierea tratamentului. Astfel, rata rspunsurilor negative este de 43-50% pentru genotipurile 1 i 4 i de 10-15% pentru genotipurile 2 i 3. Studii recente au identificat factorii predictivi ai rspunsului terapeutic, spre a depista ct mai devreme subgrupul pacienilor nonresponsivi sau care recad terapeutic i pentru care sunt necesare noi strategii terapeutice. Studii de rspuns al kineticii VHC la tratamentul antiviral au demonstrat c rspunsul virusologic rapid (RVR) i precoce (RVP) definit ca reducerea ARN VHC la 4 i respectiv 8 sptmni pn la niveluri nedetectabile sau mai puin de 2 log sunt factori predictivi ai rspunsului terapeutic cu acuratee ridicat. Analiza valorii predictive a RVR fa de RVP a relevat c acurateea diagnostic a RVP la 8 sptmni este superioar RVR la 4 sptmni i c peste 1/3 dintre pacienii RVR negativi rspund virusologic susinut (RVS) dac tratamentul antiviral este continuat. Studii de kinetic VHC n timpul tratamentului antiviral publicate ulterior au confirmat c RVS se coreleaz invers cu intervalul de timp necesar atingerii nivelului prag ARN VHC i direct cu durata tratamentului dup atingerea nivelului prag. Aceste date au condus la ipoteza c extinderea tratamentului antiviral poate crete eficacitatea terapiei, inclusiv la pacienii RVR i RVP negativi. Recent, la Congresul AASLD (Boston, 2004) s-au prezentat rezultatele mai multor studii care au demonstrat c pacienii RVR sau RVP negativi rspund ntr-un procent semnificativ de cazuri dac terapia combinat Pegasys cu Copegus este prelungit de la 48 la 72 de sptmni sau este reluat. Astfel, ntr-un studiu prospectiv multicentric randomizat (TeraViC-4) Sanchez-Tapias, JM i colab. au comparat eficiena i sigurana terapeutic a combinaiei Peg-IFN alfa 2a (40 KD, Pegasys) plus Ribavirin (Copegus) administrat timp de 48 sau 72 de sptmni la un grup de 326 de pacieni ARN VHC pozitivi la 4 sptmni de la nceperea tratamentului i care nu au nregistrat un rspuns virusologic rapid (RVR). La ncheierea perioadei de urmrire de 24 de sptmni, la o rat asemntoare a efectelor adverse, subgrupul de pacieni la care durata tratamentului a fost mai lung (72 vs 48 de sptmni) a nregistrat un procent semnificativ mai mare de RVS (45% vs 32%, p=0,01) (figurile 1, 2 i 3). Avantajele tratamentului prelungit de la 48 la 72 de sptmni apar i mai evidente n cazul genotipului 1 pentru care rata RVS este semnificativ mai mare la 72 fa de 48 de sptmni ( 44% vs 28%, p<0,001). De asemenea, rata recderilor la sfritul tratamentului este semnificativ mai mic la pacienii tratai timp de 72 sptmni fa de 48 de sptmni (13% vs 48%, p<0,005). Autorii ajung la conMedicina Intern, volumul I, nr. 4 67

ACTUALITI N TERAPEUTIC

NOI DIRECII TERAPEUTICE N TRATAMENTUL PACIENILOR CU INFECIE CRONIC VHC bun la subgrupul tratat cu 360 g fa de grupurile tratate cu 180 g i 270 g/sptmn (37,5% vs 17,9% vs 30%) (figura 7). Reacia advers cea mai important i frecvent a fost neutropenia, dar nici un bolnav nu a necesitat terapie cu factori de cretere hematopoietici. Un singur pacient a abandonat tratamentul datorit depresiei. Aceste date arat c prin creterea dozei de Pegasys n primele 3 luni de tratament putem retrata cu succes 1/3 dintre pacienii ARN VHC + genotip 1 rezisteni la terapia convenional cu Interferon alfa i Ribavirin. Alte 50 de studii care se desfoar n 20 de ri testeaz noi modaliti terapeutice cu Pegasys i Copegus pentru pacienii care nu au rspuns la alte terapii. Comunicrile i prezentrile n cadrul EASL, AASLD (Boston, 2004) sau ARSF (Bucureti, 2004) demonstreaz o preocupare susinut de ameliorare a performanelor actuale ale tratamentului antiviral VHC

PEG-INF alfa 2a + Riba in HCV Type 1

Durata tratamentului PEG-IFN alfa-2a (40 KD) + ribavirin 800 mg

Durata tratamentului PEG-IFN alfa-2a (40 KD) + ribavirin 800 mg

Figura 1: Rspunsul virusologic la sfritul terapiei i RVS n studiul TeraViC-4

Figura 3: Rata de rspuns virusologic susinut la pacienii cu genotip 1 n studiul TeraViC-4 pacienii cu rspuns virusologic tardiv RVT definit ca pacieni cu ARN VHC+ detectabil sau n declin <2 log la 12 sptmni i ARN VHC > la 6 luni, a artat c prelungirea duratei tratamentului Pegasys plus Copegus de la 48 la 72 de sptmni are cel mai ridicat impact n subgrupul pacienilor cu RVT -18% din totalul pacienilor cu genotip 1. Astfel, RVS crete semnificativ -18% vs 30%, p=0,08, iar frecvena recderilor se reduce semnificativ -34% vs 60%, p=0,02 (figura 5). Autorii ajung la concluzia c un procent nsemnat - 18% dintre pacienii ARN VHC genotip 1 rspund tardiv la tratament i c prelungirea duratei tratamentului de la 48 la 72 de sptmni crete semnificativ eficiena tratamentului prin reducerea recderilor i creterea RVS (figura 6). Aceste date pot constitui un punct de plecare pentru creterea eficienei tratamentului cu Interferon i Ribavirin prin creterea selectiv a duratei tratamentului la categoria de pacieni dificil de tratat infectai cu genotipul 1 i care nu nregistreaz un rspuns virusologic precoce (la 4 sptmni) sau devreme (la 12 sptmni), dar care au un rspuns virusologic tardiv (la 24 de sptmni). Prin adaptarea tratamentului la aceast categorie de pacieni se sper creterea RVS cu cel puin 10-15% i reducerea recderilor cu 25-30%. Un alt grup de studii s-au adresat problemei pacienilor ARN VHC+ nonresponderi la terapia convenional cu interferon i ribavirin. O echip de cercettori de la Hospital Universitario Valencia (Spania) condus de M. Diego a comunicat recent rezultatele unui studiu n care un grup de 72 de pacieni ARN VHC+ genotip 1 rezisteni la tratamentul convenional cu Interferon alfa si Ribavirin timp de 22 de sptmni au fost randomizai n trei grupe i tratai cu Pegasys 180 g, 270 g i 360 g pe sptmn timp de 12 sptmni plus Copegus 800 mg/zi dup care toi pacienii au primit 180g pe sptmn plus Copegus 800 mg/zi. Analiza rezultatelor a artat c RVP la sfritul perioadei de inducie terapeutic i RVS la sfritul perioadei de urmrire a fost semnificativ mai

Figura 5: Rata recderilor la pacienii cu RVP n studiul German Study Group

PEG-INF alfa 2a + Riba in HCV Type 1

Durata tratamentului PEG-IFN alfa-2a (40 KD) + ribavirin 800 mg

Durata tratamentului PEG-IFN alfa-2a (40 KD) + ribavirin 800 mg

Figura 6: Rata recderilor la pacienii cu RVT n studiul German Study Group

Figura 2: Rata recderilor n studiul TeraViC-4

Figura 4: Rata recderilor n studiul German Study Group PEG-INF alfa 2a + Riba n HCV Type 1 cu tendina de a personaliza tratamentul n raport cu genotipul viral i cu resursele imunologice ale gazdei. Pacienii dificil de tratat infectai cu genotipul 1 sau care, datorit unui rspuns imun deficitar nu nregistreaz RVR sau RVP sunt astzi orientai ctre protocoale terapeutice dedicate cu doz de inducie (270 sau 370 g/sptmn) i durat crescut (72 sptmni). Experii viitorului ghid terapeutic al infeciei VHC vor lua cu siguran n discuie categoriile de pacieni dificil de tratat, pentru care sunt necesare protocoale terapeutice agresive cu doz de inducie i durat de tratament crescut.

cluzia c extinderea duratei tratamentului cu Pegasys 180 g plus Copegus 800 mg de la 48 la 72 de sptmni crete semnificativ rata RVS, mai ales la pacienii infectai cu genotipul 1 i reduce frecvena recderilor fr a mri incidena efectelor adverse. Principala cauz a opririi tratamentului a fost decizia voluntar a pacientului. Un al doilea studiu multicentric, randomizat, cu un design asem`n`tor s-a desf`[urat n Germania [i a fost comunicat de M. Wagner i S. Zeuzem. Un num`r de 453 de pacien]i ARN VHC+ naivi terapeutic au fost randomiza]i n dou` grupe tratate cu Pegasys 180 g/s`pt`mn plus Copegus 200 mg/zi timp de 48 s`ptamni (231 cazuri) sau 72 de s`ptmni (222 cazuri). Caracteristicele virusologice [i biologice ale celor dou` loturi au fost comparabile. Rata r`spunsului virusologic la sfr[itul tratamentului (RVT) [i a perioadei de urm`rire (RVS) au fost asem`n`toare la cele dou` loturi de pacien]i. Rata recderilor a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai 72 fa de 48 de sptmni (19% vs 26%) (figura 4). Analiza rspunsului terapeutic n subgrupul pacienilor cu rspuns virusologic precoce RVP fa de 68 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Doza de PEG-INF alfa 2a (40 kD) utilizata in inductie

Figura 7: Rata rspunsului virusologic la sfritul fazei de inducie (spt. 12) i la sfritul perioadei de urmrire (72 spt).

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

69

PREZENTARE DE CAZ

TROMBEMBOLISM PULMONAR ASOCIAT NEOPLASMULUI PULMONAR

Andrei-Dumitru Mrgulescu, Roxana Cristina iu, Leonida Gherasim

REZUMAT
Circa 10% dintre cazurile de trombembolism venos (TEV, boal tromboembolic) asociaz boal neoplazic malign ocult sau manifest. Complicaiile tromboembolice reprezint a doua cauz de deces la pacienii cu cancer.Prezentm cazul unui pacient n vrst de 40 ani, fumtor, diagnosticat cu trombembolism pulmonar masiv i tromboz venoas profund proximal, recurent sub anticoagulare oral, asociate cu pleurezie malign, avnd ca punct de plecare cel mai probabil un adenocarcinom bronhiolo-alveolar. Tratamentul TEV asociat cu neoplazia nu difer semnificativ fa de tratamentul TEV izolat. Prevenia recurenei TEV se realizeaz n general prin anticoagulare oral, ns aceasta este frecvent ineficient i asociaz risc crescut de hemoragie. Recent s-a dovedit c administrarea de heparine cu greutate molecular mic (HGMM), ca prevenie secundar a recurenei TEV, este mai eficient dect anticoagularea oral la pacienii cu neoplazie, fr s creasc incidena complicaiilor hemoragice. n cazul pacientului prezentat, TEV nu a putut fi controlat dect prin administrare de HGMM. Evoluia a fost ns nefavorabil, datorit bolii neoplazice avansate i a tulburrilor asociate. Cuvinte cheie: trombembolism pulmonar, tromboz venoas profund, heparine cu greutate molecular mic, neoplasm pulmonar

Spitalul Clinic Universitar de Urgen, Bucureti Clinica Medical`

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

71

PREZENTARE DE CAZ

TROMBEMBOLISM PULMONAR ASOCIAT NEOPLASMULUI PULMONAR

PREZENTARE

DE CAZ

Pacient n vrst de 40 ani, de profesie dulgher, fumtor (20 igri/zi), se interneaz de urgen n Clinica de Cardiologie a Spitalului Universitar Bucureti prin transfer dintr-un spital de provincie cu profil de pneumoftiziologie, pentru dispnee de repaus, brusc instalat, nsoit de durere retrosternal cu caracter de junghi, neiradiat. Pacientul fusese internat n urm cu dou sptmni n acel spital pentru dispnee la eforturi medii i scdere important n greutate (aproximativ 20 kg) de 2 luni, fr tuse. Pacientul a prezentat revrsat pleural bilateral cu aspect serocitrin, fr alte precizri. A fost instituit tratament tuberculostatic sub schema HRZE (izoniazid, rifampicin, pirazinamid i etambutol), simptomatologia i explorrile realizate fiind interpretate ca tuberculoz activ. La internarea n clinica noastr, starea pacientului era grav, prezentnd cianoz periferic i desaturare important (SO2 fr oxigen = 75-80%), dispnee cu polipnee important (RR = 40/min) fr tendin la ortopnee i fr expir prelungit. Examenul fizic pulmonar arta sindrom lichidian pleural mic bilateral, fr alte modificri. Pacientul prezenta jugulare uor turgide, cu reflux abdomino-jugular prezent i uoar hepatomegalie (aprox 1-2 cm sub rebord), tahicardie regulat important, fr sufluri cardiace i fr galop. Tensiunea arterial era 80/60 mmHg. Nu existau semne

de tromboz venoas profund (TVP) clinic i la examinarea ecografic Doppler. ECG la internare a artat tahicardie sinusal cu AV=140/min i supradenivelare ST 2-3 mm V1-V3. n primele 24 ore, a dezvoltat semne de suprasolicitare ventricular dreapt, cu aspect S1Q3T3 i supradenivelare 4-5 mm V1-V4 cu unde T negative n aceste derivaii. Ulterior, aspectul ECG s-a normalizat lent (figura 1). Radiografia toracic realizat la internare a artat opaciti difuze bilateral, omogene, cu aspect de edem alveolar i interstiial, precum i artere pulmonare de calibru crescut. Explorrile biologice la internare au evideniat o concentraie sangvin a D-dimerilor de 4 ng/ml (intens pozitivi) i troponin T de 1,1 ng/ml (leziune miocardic masiv). Ecografia cardiac de urgen a artat semne de suprasolicitare cardiac dreapt, cu dilataie uoar de VD (38 mm), micare paradoxal de SIV, fr regurgitare tricuspidian semnificativ, fr trombi vizibili n cavitile drepte sau trunchiul arterei pulmonare. Presiunea sistolic n artera pulmonar a fost apreciat la cca 30 mm Hg; cavitile stngi aveau morfologie i cinetic normal, iar aparatul valvular era normal. n acest context s-a suspicionat diagnosticul de trombembolism pulmonar masiv. Diagnosticul a fost confirmat prin tomografie computerizat spiral de urgen care a evideniat tromboz masiv de arter

Figura 2: Reconstrucie CT pulmonar n plan frontal. Se observ tromboz masiv a arterei pulmonare stngi cu ocluzia ramurilor lobare principale (sgei) i zone de condensare perihilar bilateral i n lobul superior drept placat la scizur (vrfuri de sgeat) pulmonar stng, de la bifurcaia arterei pulmonare, cuprinznd inclusiv ramurile lobare superioare i inferioare i ramificaiile lor. Alturi de acestea existau leziuni micro- i macronodulare diseminate bilateral predominant n lobii inferiori, zone de condensare perihilar bilateral i n lobul superior drept placat la scizur, precum i adenopatii paratraheale, n fereastra aorto-pulmonar i infracarinal, de 1-2 cm (figura 2). Modificrile ECG (inclusiv supradenivelrile ST V1-V4) i valoarea nalt pozitiv a troponinei s-au datorat infarctului de ventricul drept, secundar suprasolicitrii acute a acestuia. Pacientul a fost trombolizat cu Actilyse (tPA) n doz` de 100 mg \n 2 ore, dup` protocolul de TEP masiv, dup care s-a instituit tratamentul anticoagulant, iniial cu heparin i acenocumarol, apoi doar anticoagulare oral odat ce INR-ul a atins limitele terapeutice. Iniial, evoluia a fost favorabil, semnele de suprasolicitare cardiac dreapt disprnd. ntruct leziunile pulmonare erau nespecifice pentru tuberculoz, IDR la tuberculin (2 UI) a fost anergic, iar examenul citologic din sput nu a evideniat bacili acid-alcool rezisteni (repetat de 2 ori pe parcursul internrii) s-a renunat la tratamentul tuberculostatic. n continuare, investigatiile s-au axat pe decelarea cauzei trombembolismului venos (TEV). ntruct pacientul era tnr, fr antecedente trombembolice familiale i personale, fumtor i prezenta pe CT toracic imagini parechimatoase pulmonare de condensare nsoite de adenopatii mediastinale, principala suspiciune de diagnostic a fost boala neoplazic. La 3 zile de la internare aspectul radiologic avea s evidenieze opacit`i ntinse, difuz conturate, situate intercleidohilar, n cmpul pulmonar mijlociu extern drept i parahilar stnga, accentuarea desenului interstiial cu aspect reticulonodular, hiluri mari i revrsat pleural bilateral (figura 3).

Figura 3: Radiografie toracic. Opaciti ntinse, difuz conturate, situate intercleidohilar, n cmpul pulmonar mijlociu extern drept i parahilar stnga, accentuarea desenului interstiial cu aspect reticulonodular, hiluri mari i revrsat pleural bilateral. Puncia pleural a evideniat lichid serohemoragic (dup tromboliz i sub anticoagulant) bogat n celule cu aspect neoplazic, interpretate ca metastaz de adenocarcinom cu punct de plecare neprecizat. Rezultatul a fost confirmat ulterior i de analiza unei a doua probe de lichid pleural (recoltate la peste 2 sptmni de la prima prob), ambele rezultate avnd aceeai interpretare, dar de ctre laboratoare diferite (figura 4).

Figura 1: ECG la 24 de ore de la internare. Aspect de suprasolicitare cardiac dreapt n context de tromboembolism pulmonar masiv: S1Q3T3, supradenivelare i unde T negative n derivaiile care privesc ventriculul drept dilatat (V1-V4).

Figura 4: Citologie din revrsat pleural. Coloraie Papanicolaou, mrire x400 Aspect papilar malign, avnd spre stnga celule maligne pleomorfe noncoezive. Fondul frotiului conine hematii de contur neregulat, aglutinate in general n jurul celulelor. Sunt prezente mai multe aspecte papilare constituite din celule cu tendina la separare; nucleii depesc raportul 1/3 (normal) cu citoplasma, sunt pleomorfi, tahicromatici, nucleolai; citoplasma este tahicromatic, relativ omogen (fine vacuole intracitoplasmatice).

72

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

Medicina Intern, volumul I, nr. 4

73

PREZENTARE DE CAZ Brusc, la 12 zile de la internare, pacientul dezvolta phlegmatia cerulea dolens a membrului inferior drept. TVP nalt, proximal este confirmat prin ecografia Doppler venoas periferic i, ulterior, de tomografia computerizat pelvin, tromboza cuprinznd inclusiv vena iliac comun, fr afectarea venei cave inferioare. De menionat este faptul c TVP nalt a aprut sub anticoagulare oral eficace (INR = 2,08), dar dup oprirea tratamentului cu heparin. Sub tratament anticoagulant combinat (heparin nefracionat, apoi fracionat, combinat cu acenocumarol n doze terapeutice) fenomenele de tromboz venoas profund au regresat, dar cu tendina de recuren imediat odat cu tentativa de renunare la heparine (n ciuda INR-ului n limite terapeutice). Pe parcursul internrii pacientul a continuat s piard n greutate circa 10 kg (182 cm, de la 60 kg la 50 kg), dispneea de repaus a reaprut, iar sindromul lichidian pleural s-a agravat progresiv. Au ap`rut semne de imunodepresie clinic, pacientul dezvoltnd otit medie acut flictenular stng, complicat cu paralizie periferic de nerv facial i tuse productiv cu sput mucopurulent cenuie, din care a fost izolat repetat Pseudomonas aeruginosa fr evidenierea BAAR. Sub tratament antibiotic conform antibiogramei semnele de infecie pulmonar nu au disprut complet, ca i manifestrile otitei medii acute. Tulburrile de coagulare au fost dificil de controlat, pacientul prezentnd agravri repetate ale TVP n condiiile ncercrii de a opri administrarea de heparine. La o lun de la internare dezvolt brusc sindrom hemoragipar cu sngerare abundent la locurile de puncie, peteii extinse la nivelul membrelor inferioare i creterea net a revrsatelor pleurale, acestea din urm necesitnd evacuri repetate i fiind franc hemoragice. S-a oprit anticoagularea cu heparine i acenocumarol, pacientul necesitnd inclusiv administrare de plasm proaspt congelat pentru restabilirea echilibrului coagulant. Semnele de TVP nu s-au agravat evident. Medicul oncolog a contraindicat tratamentul chimioterapic paliativ n condiiile strii clinice a pacientului. Nu a putut fi realizat pleurodeza farmacologic datorit lipsei de ageni sclerozani n resursele spitalului. Pacientul a fost externat la cerere dup 43 de zile de spitalizare n condiiile unei stabilizri relative a disfunciei respiratorii (dispnee de eforturi minime, SO2= 85%) f`r` oxigenoterapie i prezentnd sindrom posttrombotic membru pelvin drept incipient. Pacientul a decedat la domiciliu la 24 de ore de la externare. Nu s-a realizat necropsie ulterioar. bolic (TEV) (trombembolism pulmonar masiv i tromboz venoas profund proximal) recurent sub anticoagulare oral. Asocierea bolii tromboembolice cu cancerul a fost descris pentru prima dat de Trousseau n 18651. Adesea, aceast asociere este denumit sindrom Trousseau. Problemele de diagnostic ridicate de acest pacient s-au axat pe trei direcii: 1. trombembolismul venos ca prim manifestare a bolii neoplazice; 2. decelarea localizrii neoplasmului plecnd de la existena metastazelor pleurale de adenocarcinom i 3. eventualitatea unei boli asociate neoplaziei, n contextul imaginii pulmonare radiologice nespecifice. TEV a debutat ca trombembolism pulmonar masiv fr semne de TVP clinice i ecografice. n acest context se puneau dou probleme: tromboza in situ n cadrul bolii pulmonare, favorizat de condiiile locale i statusul procoagulant determinat de neoplazie sau embolizarea unui tromb proximal de la nivelul membrelor inferioare. TVP proximal produce modificri ecografice specifice: dispariia compresibilitii peretelui venos sau/i evidenierea unui tromb intraluminal. Ambele au o sensibilitate i o specificitate pentru diagnosticul TVP proximale de peste 95%. Nici una dintre aceste modificri nu au fost prezente la acest pacient, fcnd mai probabil tromboembolismul pulmonar in situ. Ulterior, TEV s-a manifestat i prin TVP, recurent sub anticoagulare oral eficient. Circa 10% dintre TEV asociaz boal neoplazic malign, fie ocult, fie manifest2. Un studiu larg, care a inclus peste 20.000 de pacieni cu TEV, a artat c riscul relativ general de asociere a TEV cu cancerul este de 1,33. De aceea, screeningul pacienilor cu TEV pentru descoperirea unei eventuale neoplazii nu se impune dac nu exist elemente clare care s ndrepte atenia ctre aceast posibilitate2,4. Riscul maxim de descoperire a neoplaziei exist n primele 6 luni de la episodul trombotic, aceasta avnd o inciden de 3-5 ori mai mare dect n populaia standard3,4. Adenocarcinomul pulmonar crete riscul de TEV de 20 de ori5. Asocierea cancerului cu TEV poart un prognostic prost. Acest prognostic este consecina a doi factori: 1. complicaiile lor tromboembolice (care reprezint a doua cauz de deces la pacienii cu cancer)6 i 2. bolii metastatice (existent la 40% dintre pacienii cu aceast asociere) 3,7. Supravieuirea la 1 an n sindromul Trousseau este de doar 12%7. Mecanismul prin care cancerul determin TEV este incomplet cunoscut8,9. Trei factori par a fi importani: 1. lezarea endoteliului prin citokinele proinflamatorii secretate direct de ctre tumor sau ca r`spuns imun al organismului la aceasta; 2. secreia de ctre celulele tumorale de substane protrombotice, precum cistein-proteaze, mucina i factorul tisular; 3. medicaia antineoplazic, care crete riscul TEV de 6,5 ori10. Tratamentul sindromului Trousseau nu difer sem-

TROMBEMBOLISM PULMONAR ASOCIAT NEOPLASMULUI PULMONAR nificativ fa de TEV neasociat cu neoplazie. Prevenia recurenei TEV se realizeaz n general prin anticoagulare oral cu acenocumarol, pe perioade variabile de timp, cu INR ntre 2 i 3. Prevenia secundar a TEV asociate cu neoplazie prezint, ns, numeroase probleme. Riscul de recuren a TEV este proporional cu stadiul neoplasmului11. Anticoagularea oral cu acenocumarol este frecvent ineficient i este asociat cu risc inacceptabil de hemoragie. Recurena trombozei sub acenocumarol este frecvent12, atingnd 17% la 6 luni 13. Cancerul avansat prezint risc crescut de recuren a trombozei11. Introducerea unui filtru n vena cav inferioar pentru prevenia trombembolismului pulmonar nu aduce beneficii. Cu toate c iniial recurena trombembolismului pulmonar este mai mic dect la populaia de control, filtrul asociaz recuren crescut a trombozei venoase profunde, fr beneficii asupra mortalitii3. Un studiu recent, realizat pe 672 de bolnavi cu TEV acut asociat cu neoplazie diagnosticat (studiul CLOT)13 a demonstrat c administrarea deltaparinei 200 UI/kg subcutanat, o doz zilnic, este net mai eficient dect anticoagularea oral controlat prin INR eficace de 2,5. Recurena TEV la 6 luni a fost redus la jumtate (9% vs 17%, p=0,002), fr creterea incidenei complicaiilor hemoragice. Mortalitatea n ambele grupuri a fost de 40% la 6 luni. n cazul pacientului prezentat, controlul TEV a fost realizat prin heparine nefracionate (enoxaparina) n contextul ineficienei anticoagulrii orale sub INR terapeutic. Tratamentul anticoagulant pare a avea efecte antineoplazice. Cteva studii au artat c anticoagularea oral prelungit n sindromul Trousseau scade mortalitatea2,6,14-16. Heparinele fracionate par i ele s aib efecte antineoplazice15,16. Anticoagularea precoce concomitent cu tratamentul uzual al neoplasmului pulmonar contribuie la prevenirea extensiei i metastazrii 6,16. Pentru diagnosticul etiologic clar al patologiei asociate bolii tromboembolice severe erau imperios necesare biopsia pulmonar (pentru stabilirea etiologiei infiltratelor pulmonare), care nu a putut fi realizat iniial, datorit tratamentului anticoagulant i, ulterior, datorit complicaiilor hemoragice. Cu toate acestea, celulele cu aspect de adenocarcinom prezente n lichidul pleural asociat cu leziunile pulmonare i insuficiena respiratorie dezvoltat pe parcurs, au sugerat diagnosticul de adenocarcinom, pulmonar ca prim posibilitate. ntre formele de adenocarcinom pulmonar, carcinomul bronhioloalveolar prezint diseminare transbronic, de-a lungul suprafeelor alveolare realiznd un aspect infiltrativ difuz radiologic. Cel mai adesea se manifest prin scderea transferului gazos, insuficiena respiratorie hipoxemic i, clasic, producie de cantiti mari de sput. Acest din urm element nu este obligatoriu. De asemenea, aspectul bronhoscopic este cel mai adesea normal. Acest aspect clinic se suprapune peste evoluia pacientului prezentat, inclusiv bronhoscopia, care nu a evideniat leziuni evolutive sau suspecte de neoplazie n teritoriile explorate. Din pcate, nu s-a realizat lavaj bronhioloalveolar i nici biopsie transbronic din leziunile parenchimatoase pulmonare suspecte. Deoarece biopsia leziunilor pulmonare nu a putut fi realizat, s-a ncercat excluderea altor puncte de plecare ale metastazelor pleurale de adenocarcinom. Examenul ecografic abdominal i pelvin, urologic i dozarea antigenului prostatic specific, tranzitul esogastro-duodenal cu substan de contrast au fost normale. Nu s-a realizat examinarea radiologic sau endoscopic a tractului digestiv inferior. Examenul tomografic abdomino-pelvin nu a evideniat procese nlocuitoare de spaiu la nivelul organelor parenchimatoase. n schimb, au fost evideniate multiple adenopatii paraaortice i n hilul hepatic, de 1-2 cm, care au ridicat suspiciunea unei alte boli asociate. n cazul pacientului prezentat, diagnosticul diferenial al adenopatiilor cuprinde boala neoplazic cu metastaze ganglionare (probabil pulmonar), limfomul non Hodgkin, tuberculoza pulmonar miliar, infecia HIV i adenopatia benign reactiv inflamatorie. Limfomul non Hodgkin cu debut extraganglionar (pulmonar) poate avea aspect clinic i radiologic compatibile cu cele ale pacientului prezentat. Manifestarea clinic mbrac adesea aspect de limfangit carcinomatoas i asociaz frecvent manifestri tromboembolice i adenopatie mezenteric, pelvin i mediastinal (ultima n doar 20% dintre cazuri). Singurul element care a fcut diferenierea a fost aspectul celulelor neoplazice din lichidul pleural. n contextul imunodepresiei clinice dezvoltate de ctre pacient n cursul internrii, infecia tuberculoas a fost dificil de exclus. La pacienii imunodeprimai leziunile pulmonare din tuberculoz pot mbrca orice aspect, inclusiv cel prezent la acest pacient. Examenul de sput este negativ pentru BAAR la 80% dintre pacieni, iar cultura este negativ la 60%. IDR la tuberculin este negativ la 90% dintre pacieni. Astfel, diagnosticul de tuberculoz nu poate fi exclus doar pe examenul sputei i al IDR. 30% dintre pacienii cu tuberculoz miliar prezint tuberculi coroidieni, care sunt patognomonici. Nu s-a realizat examen oftalmologic la acest pacient. Totui, aspectul adenopatiei abdominale n tuberculoza miliar cuprinde noduli de dimensiuni mari, cu caracter compresiv i se \nsoete, de regul, de hepatosplenomegalie, anemie i febr hectic (diferene de 3-5 grade Celsius n 24 ore). ntruct nici una dintre aceste caracteristici nu erau prezente la acest pacient, iar starea clinic nu s-a \mbuntit sub tratamentul tuberculostatic iniial de dou sptmni, etiologia tuberculoas a adenopatiei difuze este puin probabil. Nu s-a recoltat serologie HIV. n contextul tusei productive muco-purulente dezvoltate de ctre pacient i a izolrii repetate a Pseudomonas aeruginosa din examenul de sput, n Medicina Intern, volumul I, nr. 4 75

DISCUII
Pacientul prezentat a fost diagnosticat cu metastaz pleural de adenocarcinom cu punct de plecare neprecizat (cel mai probabil pulmonar) i boal tromboem74 Medicina Intern, volumul I, nr. 4

PREZENTARE DE CAZ diagnosticul diferenial al condensrilor pulmonare asociate cu adenopatii difuze a trebuit s fie inclus i infecia cronic de tract respirator inferior cu Pseudomonas. i n aceast situaie, infecia cu Pseudomonas se ntlnete frecvent la pacienii cu imunodepresie, mai ales la bolnavii SIDA. n general, produce bronhopneumonie sau pneumonie grav, nsoit de sepsis i deces. Totui, infecia cu Pseudomonas se poate prezenta ca infecie cronic bronhopulmonar la aceti pacieni, asemntoare cu cea descris n fibroza chistic. Adenopatia difuz n context de boal neoplazic dovedit pe examinarea de lichid pleural poate apare doar ca reacie secundar sistemic inflamatorie. La pacientul prezentat aceast etiologie este sugerat prin lipsa hepatosplenomegaliei, lipsa reaciei inflamatorii periBibliografie
1. Plegmasia alba dolens. In: Trousseau A. Lectures on clinical medicine, delivered at the Hotel-Dieu, Paris. Cormack JR, trans. London: New Sydenham Society, 1872:281-95. 2. Schulman S, Lindmaker P, for the Duration of anticoagulation trial. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against reccurent venous thrombembolism. N Engl J Med 2000;342:1953-8 3. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al, for the prevention du risque dembolie pulmonaire par interruption cave study group. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998;338:409-15 4. Lee AYY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107:I-17 5. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost. 2004 Oct;2(10):17605. 6. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thrombembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50 7. Mandala M, Ferretti G, Cremonesi M, et al. Venous thromboembolism and cancer:

ganglionare i dimensiunile reduse (1-2 cm), omogene.

CONCLUZIE
Diagnosticul final a fost: 1. Adenocarcinom probabil pulmonar (n contexul neobiectivrii altor puncte de plecare poteniale la investigaiile imagistice i al revrsatului pleural malign) - n aceast situaie stadiul fiind T4N3Mx, iar forma anatomopatolocic ridicnd suspiciunea de adenocarcinom bronhioloalveolar nesecretant; 2. Revrsat pleural recurent, cu celule neoplazice cu aspect de metastaz de adenocarcinom; 3. Trombembolism pulmonar masiv; 4. Tromboz venoas profund proximal a membrului inferior drept, recurent sub anticoagulare oral eficace
14. Green D, Hull RD, Brant R, Pineo GF. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular-weight versus standard heparin. Lancet 1992; 339: 1476 15. Taliani MR, Agnelli G, Prandoni P, et al, for the Warfarin Optimal Duration Italian Trial (WODIT) Investigators. Incidence of cancer after a first episode of idiopathic venous thromboembolism treated with 3 months or 1 year of oral anticoagulation. J Clin Oncol 1997; 15: 3378-87 16. Jullien V, Heudier P, Carre Y, et al. Bronchopulmonary cancer, antiphospholipid syndrome and coagulation disorders, Rev Med Interne. 1999 Aug;20(8):696-700 17. Minna JD. Neoplasm of the lung n Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, 2005 18. Armitage JO, Longo DL. Malignancies of lymphoid cells n Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, 2005 19. Raviglione MC, OBrien RJ. Tuberculosis n Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, 2005 20. Ohl CA, Pollak M. Infections due to Pseudomonas spieces and related organisms n Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, 2005

new issues for an old disease. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Oct:48(1):6780 8. Bick RL. Cancer-associated thrombosis. N Engl J Med 2000;349:109-111 9. Loreto MF, De Martinis M, Corsi MP, et al. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management. Pathology Oncology Research Vol 6, No 4, 301-312, 2000 10. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased case-control study. Arch Intern Med. 2000;160:809-815 11. Sallah S, Husain A, Sigounas V, et al. Plasma coagulation markers in patients with solid tumors and venous thromboembolic disease receiving oral anticoagulation therapy. Clin Cancer Res. 2004 Nov 1;10(21):7238-43 12. Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, et al. Reccurent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3483-3488 13. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, et al, for the Randomized Comparison of Low Molecular Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of reccurent venous thrombembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. N Engl J Med 2003;349:149-53

76

Medicina Intern, volumul I, nr. 4