FARMACOLOGIE

CURS 27 Chimioterapicele antibacteriene

Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri : de origine natural de sintez (propriu-zise) Mai exist o categorie de substane antibacteriene, antiseptice i dezinfectante, care distrug microbii, dar nu au selectivitate ; nu se pot folosi sistemic. Antisepticele distrug microbii de pe suprafeele vii, iar dezinfectantele de pe suprafeele obiectelor. Exist mai multe grupe chimice cu mai muli reprezentani : Beta lactamine : Peniciline i Cefalosporine. Aminoglicozide Tetracicline Macrolide Polipeptide Sulfamide Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n : Bactericide cele care distrug microbii Bacteriostatice mpiedic multiplicarea (de ex. Eritromicina, Tetraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide, Trimetroprim). Bactericidele sunt de 2 feluri : de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de ex. Penicilinele i Cefalosporinele). Nu se asociaz bactericide de tip degenerativ cu bacterios tatice. de tip absolut omoar microbii indiferent de faza n care se afl (de ex. Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele. Exist chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, n funcie de doz : la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid. Tolerana microbian Reprezint raportul ntre concentraia minim bactericid i concentraia minim bacteriostatic. Tolerana depinde de tipul de antibiotic. Concentraia minim inhibitorie (CMI)= concentraia cea mai mic de medicament care inhib creterea microorganismelor. Concentraia minim bactericid (CMB) = concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismele.
1

Tolerana depinde i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fa de Penicilina G. Fa de Eritromicin, microbii au o toleran intermediar ; aceasta poate fi folosit i la doze bacteriostatice i la doze bactericide. Mecanismele metabolice specifice bacteriene au rol vital pentru bacteri e i sunt diferite de mecanismele specific umane. Mecanisme de aciune ale antibioticelor i chimioterapicelor Inhibarea sintezei peretelui bacterian. Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol n meninerea osmolaritii bacteriene. Exist chimioterapice care mpiedic formarea acestui perete (Peniciline i Cefalosporine). Datorit inhibrii sintezei peretelui i mediului hiperton din celula bacterian, se produce un influx masiv de ap pn cnd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid degenerativ, nu pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei. Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona asupra celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism. Inhibarea funciei membranei celulare bacteriene. Prin acest mecanism acioneaz antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) i polipeptidice ; acestea ptrund n membrana celular i realizeaz nite perforaii prin care celula bacterian pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip absolut. Specificitatea de aciune este mic pentru c acioneaz predominant asupra membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism. Inhibarea sintezei proteice. Inhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale 30S i 50S. Unele antibiotice se fixeaz reversibil de cromozomii bacterieni i inhib activitatea acestor ribozomi ; pentru c nu mai este posibil sinteza proteic bacterian, bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic. Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina. Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot din funciune ribozomii respectivi i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple : Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina). Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens. n cea ce privete specificitatea de aciune, exist o zon la nivelul cromozomului bacterian cu o anumit conformaie steric care permite fixarea chimioterapicului de cromozom.
2

Inhibarea sintezei acizilor nucleici. A. Exist o enzim numit Giraz care face ca genomul s ocupe un spaiu minim n bacterie. Exist chimioterapice ce inhib giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic, Ciprofloxacina, Ofloxacina). Materialul genetic se deruleaz n citoplasm, transducia i metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este bacteriostatic, iar la doze mari bactericid. Specificitatea de aciune este legat de faptul c celulele organismului nu posed giraz. B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea acidului nucleic, de ex. Rifampicina inhib ARN polimeraza ADN-dependent nu se mai formeaz ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial i nu se mai sintetizeaz proteinele bacteriene. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent este diferit de cea uman. C.Sulfamidele au structur chimic asemntoare cu aminoacidul paraanimobenzoic care este folosit de microbi pentru a-i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor medicamente nu se mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu mai este posibil sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu-i sintetizeaz acid folic. Un antibiotic nu acioneaz asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor specii microbiene (speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente). Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri : Natural exist specii microbiene care nu sunt i nu vor fi sensibile la anumite chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian i deci Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic. Dobndit este rezultatul unor modificri genetice i a unor procese de selecie. Anumite specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar n timp s-au dezvoltat tulpini rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie aa de mare, nct ntreaga specie a devenit rezistent. De ex. Stafilococul auriu este rezistent la Penicilina G. Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alctuiesc spectrul de aciune al antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice :
3

antibiotice cu spectru ngust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide. Antibiotice cu spectru larg active pe un numr foarte mare de specii. De ex. Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide. Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori, n cursul unui tratament, prin mutaiile rapide pe care le sufer bacteriile, apar mutani care sunt rezisteni la antibioticul respectiv. Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite : brusc - prezena medicamentului este un mecanism de selecie care nltur germenii sensibili i favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauz poate s se vindece, dar dac transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu antibioticul respectiv. Acest fenomen poart numele de single step. De ex. Streptomicina, Rifampicina, Eritromicina. lent (multiple step) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la intervale mari) pot apare microbi tolerani la chimioterapicul respectiv ; dac un alt bolnav este tratat tot incorect apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv, i tot aa pn apar tulpini rezistente. Aceast cale de apariie a rezistenei poate fi evitat prin practicarea de tratamente corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol, Sulfamide. n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem : rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian. rezisten extracromozomial la nivelul plasmidelor. Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este foarte penetrant la nivel populaional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numrul bolnavilor infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten cromozomial. Rezistena plasmidic se poate transmite ntre bacterii care aparin unor tulpini diferite i uneori i la bacterii din specii diferite anumite specii pot deveni rezistente la chimioterapice cu care nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini. Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe clase de chimioterapice nenrudite ntre ele. Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme : Conjugarea 2 bacterii se apropie una de alta, i una emite un pil sexual ; se transmite o plasmid care poate conine 2 gene : una
4

care codific rezistena la un anumit chimioterapic (factorul R) i una care codific pilul sexual (factorul de transfer al rezistenei =RTF). Dac cealalt bacterie primete ambele gene, devine rezistent la antibioticul respectiv. Transducia trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la o bacterie la alta. De ex. Penicilinele. Transformarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de ex. de la bacterii moarte) i bacteria devine rezistent. Acest lucru se ntmpl n cazul infeciilor plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite. Transpoziia este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid i o parte a cromozomului. Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente : uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz. unele chimioterapice sunt foarte polare i nu pot ptrunde dect prin pori apoi (aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult, adaptare care scade permeabilitatea i transportul membranar pentru chimioterapicul respectiv. anumite chimioterapice se leag de o anumit structur care presupune o anumit conformaie steric s-au dezvoltat tulpini cu conformaie steric modificat. De ex. la Tetraciclin, Cloramf enicol. dezvoltarea unei ci metabolice alternative care scurtcircuiteaz reacia inhibat de chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic). FARMACOCINETIC Absorbia - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex. majoritatea Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu sunt distruse n tubul digestiv, dar avnd molecula foarte polar, nu se absorb (ex. Gentamicina, Kanamicina). Aminoglicozidele administrate pe cale oral, realizeaz n tubul digestiv concentraii foarte mari i nu au efecte sistemice. Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori. Tetraciclinele formeaz cu ionii metalelor grele chelai inactive i neabsorbabili, de aceea nu se administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide. Distribuia se face n mai multe structuri i esuturi:

Aminoglicozidele nu strbat bariera hematoencefalic i deci nu sunt eficace n tratamentul meningitelor, dei majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte sensibili la ele. alte chimioterapice se concentreaz preferenial n anumite structuri : Ampicilina realizeaz n bil concentraii de 200 de ori mai mari ca n snge, fiind foarte util n tratamentul infeciilor biliare. Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici, fiind util n tratamentul febrei tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid). Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice) sunt foarte active n infeciile urinare. Eliminarea se face urinar i prin metabolizare hepatic. Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal (fie se evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp). Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un risc. Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimin prin metabolizare hepatic, deci trebuie pruden n insuficien hepatic. Excepie : Doxiciclina (o tetraciclin) se elimin prin retrodifuzie la nivelul colonului. Reacii adverse sunt de 3 tipuri: Toxice depind de doz i sunt cu att mai intense cu ct dozele au fost mai mari. Exist organe int pent ru fiecare chimioterapic. Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea VIII de nervi cranieni. Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat. Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular. Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar. Reacii alergice Penicilinele i Sulfamidele. Cea mai sensibilizant cale este cea cutaneo-mucoas, i prin urmare nu se recomand administrarea lor pe aceast cale. Manifestrile sunt variate : urticarie, febr medicamentoas, astm bronic, pn la oc anafilactic. Reacii biologice sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice administrare a unui chimioterapic realizeaz o intervenie brutal n ecologia organismului. Dac se administreaz chimioterapice cu spectru larg pe cale oral este posibil s se distrug flora saprofit a tubului digestiv i se creeaz posibilitatea repopulrii colonului cu ali microbi. Pentru c repopularea se realizeaz n cursul tratamentului chimioterapic, se face cu microbi rezisteni. Pot aprea diaree, micoze ale tubului digestiv, etc. Unele specii saprofite produc vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg pot s produc fenomene de hipovitaminoz.
6

Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli produse de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti crescute de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reacia Herxheimer n sifilis, febr tifoid, tuse convulsiv etc. n asemenea situaii nu se oprete tratamentul (este o dovad a eficacitii tratamentului) ; este bine, ns s evitm acest lucru pentru c starea pacientului poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se cresc ul terior. n tratamentele cu chimioterapice imunitatea poate fi deprimat dac se administreaz un tratament ntr-o boal suficient de precoce, microbii sunt omori att de repede, nct contactul organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt imunitate (de ex. fenomen descris la scarlatin). Alte reacii adverse biologice se refer la dezvoltarea germenilor rezisteni i apariia suprainfeciilor n cazul infeciilor multimicrobiene prin nlturarea componentei sensibile la chimioterapic.