CaP[oLtJL16

([J.A.R.S.D ACIuT s[NDR.!][v]W RESpUitAT0Al SEUEfii

Intreagalume medicalaa fost confruntata recentcu o noudepidemierespiratorie, prinrapidilalea aparenl foaneserioase aria larga a respendirii infecliei, dar 9i prin Si severitaleanea$leptatea cazurilor,cu mortalitateridicate. Absenta oricaror infor pane atunciln patologia matiiprealabie cu privirela agentul cauzal - necunoscd omuluiir cu largulconcursal mediaticii internationale latura - care a amplificat populaliei, speclaculoasd, a determ nal un impact faraprecedent asupra a semdnat panrce in mod semnificaliv vialaeconomica transporturile Si a perlurbat Si socialA, nlernational $ilurismul Dimensiunile fenomenului au atinsin unele zonecotede cogmar. La inceput a fost anlrnlarea,la data de 14 lebruarie 2003, a 305 cazuri de pneumonie alipica- cu 5 decese, in regiunea Canlon(Guangdong) a Chineiconlinenlale,datorale aparent infecliei cu Chlamydiapneunonlae - conform anLlnlului pr]mul [rinisierulu Chinez de Senetale. Conform aceluiaEi anunt, caziusese declarat in 16noiembrie 2002.Numerul marede cazurilntr-un timo scurtnu a surorins iiind cunoscule densitatea mare gr suprapopularearegiunii respective (85 milioane locuilori Dedoar 180.000 km2). Primulsemnalde alarmdreale,la doar7 zile in urmaanuntului, a fosl decesul, dupdo evolulie severe a unuimedicce ar fi ingrijituneledin cazurile reSi raprde, latate.Persoana in cauza se deplasase intre timp la Hong-Kong. La scurt limp apoi, 12 dintrecontaclii apropialiai acestuiaau prezentat aceleaqisemnede boalarespirator e febrile, urmali la cateva zile de alte peste 50 de cazuri in randurile personalului de ingrijiredin spilal Raspandirea atatde rapida9i agresivilatea agentului carzal, presupus a fi o nouA tulpine de virus g pal, poate chiat aviad, au juslilical la 12 rnarte 2003 a unei alertemondialede cdlre O.M.S. declararea ln numai10 z le dupa aceea, epidemia s-a exlinsdin regiunea Canton 9i Hong' Kong $i in alte regiun geografrce(Singapore Canada,Vieham, Europa Ei SUA). Relroacliv, se apreciaza ca astfelde cazuriau Jostraportate in 37 de tari din inteaga lume,iar varfulepidemicar li fost in iurtrldalei de 25 aprilie,dupd care s-a inregistrat o scaderea numaruluide cazuri rapo(ate, consecinldfireasca a masurilorexcepluatepeniruingradirea raspandrrii bolii. lionale Luna mai inregistreaza o recrudescente epidemicdin Toronlo,rapid stdpanita. Epidemiaa iost declaralS oficial terminatein 5 iulie 2003,la aproapeo tunadupe declararea ullimului caz. Bilanlul olicial inrcgistreaze 8.437 de inbolneviri (cazuri confirnate) cu 776 notli, dat numerul real al celor infectali - in special asimplomatici. ramane necunoscul. Agentul patogen a pututfi identificaldin diverseprodusepatologice de la bolnavi (secrelii respiratorii.lecale, sange, urina$i piesenecroptice).

322

Inieclii de kacl respiralor inferior Clinice, diagnostic $i lratament

Daca in primele zile s-a presupusa f vorba de o Chlamydie, datele clinice Si in continuare epidemiologice au sugerat un virusgripal prezumplie susllnute de perioade identif regiune cafeain aceeagi 2003) a unei 9 in aceeasi {in 19 lebruarie noi tulpiniaviarede virusgripalA (N1H5) pentruca ulterior sa se banuiasca un oaramixov Tus sau ch ar un rnetaDneumovlrus uman. La peste 1 luna de la declararea epidemiei,aproapeconcomitent in laboraloare specal zatedin china suA 9i Germania s-a reusitla lineleluniimartie2003identi" f careaagenluLur cauzaL. Estevorbade un corona virus,denumit oficial,,SARS-CoV", cu care s-a putut postulatelor faceprobaetiologica conform lui Kochi s a doveditprezentla toaie cazurilede boalacontirmaiei ' a putul li cult va1pe cu luri celulare(celu/eVero); la animalede laboralor(prin inoculare - a putlrt provocainbolnevirisecundare de celuleVero infeclatela marmuleCynomolgus); a putut f re zoiai de la acestecazuri induse. Eslesau nu un virusnou? Virusurie Coronapreznte 3 grupuri.Dintreaceslea,in palologiauman6eraudela cLrnoscule serolipLrile 229 E (d n grupul1) 9i OC 43 (din grupul2) responsabile de ugoare, alectand in specialcaile respiratori boi respiratorii superioare, de genul guturaiuluiconrun. in labo.aloarele specializale s-a reuQit analizacompletaa SARS CoV inclusiv desenarea machetei ARN,demonstrandu-se ca esle un noutip. Virusurile medij(100-150 Corona au dimensiuni nm),slerice, cu o singura catene prezinte proteice ARN;anvelopa caracterrstic o ,coroand" din prelunqirl membranare preungrnproteice Aceslor li se atribuie rolul de aderenlA la membrana celuielor lintA penetrare ntracelulara, avandinse $i proprietalianiigenicece au slal la baza 9i de cercelarilor ulterioare cetree aborarea de seruriimuneleraDeulice si de vaccinuri specrfice Sursapresupusa a acestui nouvirusin patologia umanear fl animala. geneCercetetor i din Hong'Kong au idenlificattulpinifoarieapropiate si Shenzen mici curenlconsumate tic de SARSCoVla uneleanjmale de populatie, in modparticular la un rozetorPagumalarvata,mull aprecialin bucdtariachineza .Totu$i nu s a pulul tace dovadaunicrtetiiacestortulpini.

EPIITEMIOTOGIE
Dinamica rapideSi aria largede respandire modulul a boliiobligdla acceplarea respiralorca predominanlin mecanismele de respandirea infec\iei, viusul liind identificat in nicile picetu de secrclii respiratorii (Pfligge), cu tnnsmitere p n contact dhect. Relarivaslabililatein mediu,de circa 48 de ore, face posibilesi transmiterca la distanla.indirectd.a virusului.Praciics-a constatatinsaca scul de t@nsmitere a fost dhect propo4ional cu duata contactului - cazurile secundale liind mai ales la percoanele aflale in contact prelungit Si rcpetat cu bolnavii, iar contagiozitatea infectate9i asimplomalice- sau paucr a fosl apreciateca medie.Rolulpersoanelor simptomatice in lanlul epidemogennu a putut fi demonstrat,ci doar sugeratde (cazui aparilia noilortocare de intectle la maridislanle de ariileinitiale Canadei).

Sindromul aculrespirator sever

323

Ca fenonienincd neexplical,s-a constatatexislenla unor bolnavi deosebit de conlagioli (supersprcadelt cu un numdrfoarte marede cazuri secundare, chiar in absentaunor contacledirecte. Prezenlavirusulul in fecale face posibila 9 iransmilereaJecalorale sau fecalaeiane (focarudeiagradinila Amoy). S au descris cazurinozocomiale de 9i cateva inlecliedupa Sedinlede aerosolzare. Receptivrtatea a tost apreclataegald la toate varstele. Coniagiozitatea este medie,in jurul a 2,2 -3 cazuri secundare la un caz index Transmisibi italeapredominanl respiratorie estesustinutd ndirect 9i de eJicienla masurlorde prevenl e. Aic lrebue recunoscut rolu esenliaalO|\,,lS carea recomandat si coordonal aceste mesur Deolanmondial: promple- alat ca raponarepromptda cazurilorsuspeclesau conf r- informarea prompta maiede inleclie cat Sicenlrilugde l^ncunoqllinlare despre mersul epidemiei a allor intormalir ut lei $i pe toatecdrlede comunicatii instituirea de f lre S controale epidemiologice (gari, nalionale internalionale aerogeri, eic) Si concomilentaa organismelor nationale9i a legislalei necesarein - antTenarea loateterileinleresaie de procesulepidemic in directia mdsurilor de proteclie 9i de izolare a persoanelordebilitate,de creare de spilale de referinte pentru izolarea$i lratareacelor bolnavisau suspeclisau de caranlinaa voiajorilordin publiari expuseboli , de eviiare a aglomeraliilor cu interzicerea speclacolelor ce,l^nchiderea temporare a iuturor coleclivilalilor de copil,purtarea obligatorie a mijloaceor de proleclrepersona a pentrupersoanele la risc de intectie(personal de ingrilire, contactlami ia i, etc),mdsuri de depistare activa a bolnavilor $a

DtAGllosTtc
pacienlilor in legatura cu lncaclrarea raporlali au lost initial acceptale trei nuanle caz de diagnosticr suspecl, caz probab | 9 caz cert(coniirmao in bazacritefilorde diagnostlc astfel c:r definilla de caz a suieritpe parcurs o seriede imbLndtdtiri. Detinrlia de caz cu cares-a iucrat in timpu eprdemie a staluat astfel: g 1. Caz suspect = lti situalia in care existao boala respiratore ugoare-medie posibla la infecl criteriepidemlolog ce de expunere a cu SABS-CoVdarin absenla oricarorcriieri de conf rmarede laboralorsau de exclldere (inclusiv deceselefara diagnostic cerl Ei cu crileriiepidemrologice sugestive). 2. Cazprobabil= in s Iaalia unei boli respiratorii medii-severe 9i criterii epidemio, logice de expunere la lnfectie dar in absenla crilerillor de confirmare. 3. Cazulcert= oticate din situaliile precedente dupa confirmarea de laborator. Criteriile de diagnostic amintite sunl cliniceepidemioloqice de Si laborator: Criteriileclinice accepbte au losi, gradual: asimotornalic: - oacient cu manifesteri respratofjimlnime - pacient lpauc-simpiomatlc); 'pacientcu manifesteri (febrd uqoare > 38 'C Sl semne de afectare a cdilorrespi' jendrespraiorie, perifericd); ratorliinlerioare tLtse, dispnee, cianuza

324

Clinica,diagnostic$i tratament lnfectii de lracl respiralorinferior.

severaa cdilor pacientcu manilesterisevere(febra> 38'C Al semnede atectare jena peritericA, hirespiraiorie, cianoza dispnee, i inferioare tuse, respirator a poxie)pana la detresarespiralorie acule sau deces (cu confirmarenecroplrca unei pneumonii inlerstiliale sau a semnelor indirecle de detresa resprratorle acuta)l - confirrnareradiologica(se subliniazeabsenla vreunor semne specifice, fiind interstitial saumixl lere de tip perifetic, uni-sau bilaterala vorbade pneumonie pleurale abcedari spontane). i, reactri sau adenopai i" e Cti let,']P ep'den ;oloq a: debulului in cele 10z le prealabile exisienta sau (inclusiv in zonede tranzll recunoscula - unuivoiaiinlr-oarieepidemica a aeropoduri)sau/91 cu SABS sau probabil suspect direcicu un pacient - unuicontact Crileriilede laboratotse relera mai ales la teslelede confirmarea iniecliei. dupe aparcel mai devreme speciticde d agnoslic ce anticorpil S-a demonstrat limitepentru la 28 de zile (termen semnificalivi 14 zile deladebuiulboli, devenind au lost EIA confirmareasau nu a infecliei).Testeleacceptatepentruserodiagnostic (enzimeimmuno-assay) luorescenta, $i testulde imunof cei de contirmare: urmAtoarele CDC At anta a recomandat poz tiv (de obicei prin creqterea de > 4 ori a tilrului dupa 14 zile, serodragnostic dupd28 de zilede la debui)i titfuluiinilialabseni sau pozitivarea prelevatbiologicde la pa_ - izolareain culiufl celulareivero) a virusuluidinlr_Lrn urind,fecale,sangesau tesut de la cadavru)un rezulcient (secreti respiratorii, callldle de iniirma'e; redvand ral negarrv ARN de SARSCoV prin PCR - cu validareconseculiveintf un labo- detectarea rator de reierintdsa! la CDC. Ca elementenespecilicede laboratorau lost aminlite leucopeniacu eventuala ale ASAT, (scadI CD49i CD8)$i biochimic creqieri limfopenie Si chiarlrombopenie parenchileziunilor expresia fiind,dupduniiautori, CPKsi - mai a es a LDH aceasta matoasePUlmonare

sARs Gtll{lcA
1 zi la maxim10zile) zile (dela rl1inim de circa5_7 Incubatra esie scurtd, imbracandhaina unei infeclij acute resplra este nespecifrce, Simplomalologia sernnelede aleciare lorii, pe langa febre 9i alterareastarii generaleinstalandu-se gradede hipoxle jena diverse (tuse, la respiralie, dispnee, inlerioare respiratorie Si (tabelul 161 ) iebta diversilot auloti Dupe relatarile cu cianozAin formelesevere). pare a ti semnulde boald cel mai conslant.Destulde irecvents au semnalat9i tulburari digestive,inclusivdiaree (in iocarul AmoyGardencu o lrecvenlade 60% din

Sindromul acul respralorsever (dupe B. Guety;icolab.) Tabelul 16.1.

Nt cazuri observate Sennete ctinice (%)

325

138 100 73

50 100 62
54 64

1250
94 65

Boolh '144

99 2A
69

I'l algi

5T 6l

50
5l

49 2 12

Slarede rau Fa'ingla Dispnee Diaree

Cefale-.

50 23 23 20 50

31 23 31 27 50

24 20 20
10

20

35

autoEvolLrlia esle variabia,laza de stareputand depdsi10 14 zile in cazurile imilanle. de mare(pesle20% din cazuri)evoluliaa fost sever6, intr o propo{ie neagteptat (de internarea in servicir de insuf cienle respiratorie tlp mixt)fapl ce a delerrninat cu g o lerdlilale dppJlno 50 "" dil aceslea.'rtoateaceste cazufla lerape .-ensrvd tosl vorbade un labloude delrese respiratorieacuta (SDRA)- sindromce insumea(PaO2 cianoza sub 50 mmHg) ze clinic dispneeseveracu tahipnee, 9i hipoxemie la oxigenoterapie, iar radiologic inliltrate difuze, initialinterstitiale apoi $i refractara pfin scaderea impodanta a bilalerale. Fiziopaloiogic s ndromul se explicd alveolare, pu monare,sindromrestrictivsever$i hipertensiLrne aderiale pulmonara compliantei cu gunl intrapumonardreaptastanga.Se ajungela un verltablledem pulmonaracut multi necardiogen asociatunor modilicari sistemice de lip intlamator 9i suterinla Tabloul a mai fostcunoscut de 9oc".Dintre cele3laze evoluorganicd. 9i ca ,,plaman mai ales primele2: live cunoscuteale SDRA,in acestecazuri se regasesc (1-4zile)de edem alveolo-interstitial, congestie capi' a faza initiale exsudative lar6, d strugereaceluleloralveolafe de iip 1 9i lormareade membranehialinei celulelor b. laza prolifentivAprecore de durate3-10zile, in carecresle nurnarul cu celue inflama' de t p ll, se producinf ltrarea septurilor alveolare a veoiare rnembranelor hlaline micro-atelectaziilor. lori , organlzarea $i aparilia ^ tardive(7'10 se poateajunge$i la faza a lreia, proliferativa In cazurilerecuperate alveolare, rnembranelor hia ine,a seplurilor zile)dominata de Iibroza 9i a dLlcteor procesdatoraiendotoxemiei (citoknelorrr]acrofagelor, Jibroblasiilor 9i limlociteor ac in final co agenogeneza. tlvate)ce stimuleaza Tabloulse poate amplilica pe parcursprin dislunctia miocardicdsevera,secun pers stenl-". cat 9i hipoxemiei dara aiat modilicdr lor din circulaliapulmonare Tocmaiacest tip evolutv sever,cu raspunslerapeuticprosl a dus la denumirea bolii ca SARS(Sindromrespiratofacut sever).

326

lnlecliide lracl respirator lnferiorCtinicA, diagnostic $itratamenl

Severtatea gi riscul eial au tost corelatecu varsta,cu hiper neutrofilia,cu titrul tidicat al LDH,cu limfapenialmai a es a CD.4|CD.8) i chiar cu litrut mareat ASAT ioate acesteafi nd ulteriorconsiderale grav. ca factoride prognostic Au ma lost acuzale asociermorbide dtverse, mai alescu heoatila cronica B si semnrf icativ. c! iniarzierea tratamentulul.

TRATAMEI{TUt
Aleturi de mesurile de izolare a cazurilor suspecte in secli speciale, Ei probabtle tratamenlula lost adaplatlormei c in ce - esenlialpatogenicgi sjmptomaticin cazL r e ugoare in cazurile severe. 9i medii intensiv Tratamentul etiologica lost incercatdaf rezultalele au fosl sub agtepl5ri.preparatulce mai frecventfolosita fost Ribavinna, cunoscutapenlruactrvilatea sa asupra unorvirusurr ABN ( ndL_lce o mutalie letale in sinteza acidutui nucteic). Asupra SARS a demonstrat insa o ef cienle relativslaba,Sidoar la dozefoarte mari, cand actiunea. uneori benefice,a fost rapid contrabaansata de electele adverse numeroase in special hematologice patogenica urmdrii atenuarea Tratamentul procesuluiinflamator(cu AINS si cor I coslero,lr\i \J5r'rerealunclI or re5pira_oare dtofie.a navoier seLt;. 5peStcircu c'aleATI I olo' 'Fa .ortrcoste.o z ot a tostmJltconleslala in u t,m.it ltmo.in carcino lor liird ouseLne'ecaz t' oe te.rden stoe aclivare d repttcarii v,iale Cu totulnesemnilicatrv s-a marrecurs uneori la rnesuri complementare de stimuprinvttaminoterapie, area rezistenlei nespecifice CalciLl, immunoglobuline, etc. In cazurile recuperatede deirese respiratories,a recomandatlolosirea glutatonulu $ acei l-ciste prevenirievolutlei ne in vederea pulrnonard spref brozare d fuzeconseculiva taze a lll a Cercelerrle au contrnuat epidenriei, Jiindposibiereaprtnderea Fi dupAstingerea unof locareodatecu sezonu rece.In acestcontextsunt de semnalatcatevaetemente interesante. Astfel: une e lucrdri recentede laboratorin Hong-Kong demonstreaze un elect interesant penlru Lopinavir(dateincd nepublicate), iar qermane - uneleiaboraloare au oblinut efecieinhibitorii in culturi celulare cu acid glicirizinic. Autorii belgieniI\,4arc Van Rast Ei colab.semnaleaza toarte recent,in urrnaunor cercetarexperrmentale de laboralor, eleclulbenefic alcJoroquinei. in sDecialin prevenrea infeclie la persoanele expusein{ecliei. ' Cercetetori din cadru Instilulului Nalional de Alergie din SUA SiEotiInlectioase (NlAlD) - E. Traggiai a 9 colab.au pus la puncto noudtehnicdde preparare anticorpi or specific , inclusivlald de SARS-CoV cu beneticiupotenliat in administrafe la pacenti recent prevenirea tnfectali sau i^n inlectiei. Tehnica se bazeazdin prncipal pe suprasiimularea cullurilorde celule limfocitare B prinexpunere oblrnute de a un pacienl cu SARS, ta un DNAsintetic. Din peste 100de ant corplmonoclonali oblinuli s-arelinulun cocktettde doar35 anticorpi ce $r-ademonslrat eficienla neulralizand v rusulin condiliiexperimentale prin legarea de proteina de supralalb ce conslitue coroana vtrusulu si blocarea

Sindromul acut respiratorsever

consecutive a capaciiali de penetrare in celulele1inta. Autori suslince lehnca esle apllcabild avandin obiectiv viru $i altorvirusuri, surilehepalit ce s HlV. Tot in cadrul NIA D o alta echipa de cercetatori(A. Bukreyev, Peter Collins $i colab.) au realizal un vaccinspecilic de admlnistrare ntranazala, elicientexpe r menlal la maimule e nfectate cu SARS-CoV. e din HongKong s a pus la puncto noue meloddde diag -Totin aboratoare nostc rapid, nernvaziva, ce oiere un rezullalin catevaore, in laze precocede prezent infeclie candince nu au aperlt aniicorpii speciici. Meiodaidentiilcd virusului frein exsudalul naza, lie in cu tsurile i'nsamanlate celulafe in prealabi

Ca intotdeauna ln ipsa unurtralament eliologic ef cient,prolilaxia este sinqura pos brlitate realA de control. Pe langamasurile arnintite ce 9i'au dovedlt valoarea in pe riguroase contexluune apLicari scarb in vi argd, se a$ieapta torul apropia Qi ansarea mijloacelor munoogicedejaaminlte - ant corpiispecfic ai vaccinu .

Bibliogtatie

sectivi:

1 Benait Guetf et al Syndrcne respnabne apu severc (SRAS) h: 36ne Actualte en lherapeuttque antt inlec!teuse ed EDKParis 2003 2 Aoath c M et al ctinical featuresand shart term aot.anes af lll patiehls wnh saqs tn the g.eate. To.onta area JAMA208 249:2801.9 3 DrostenC et al ldentificationaf a navelcarcnavnusin patients with SARS Lahcet,2A03,361 :

4 Ense,ihkM tnleslaus Diseases Cluestothe aninal arlgtnsof SABS.Scien.e 2003:3DA:1351 5 KsiazeK TGet at A.ovel cotuna vnus associate.lwith seveteacute respihtory syndbne N Eh91J Me.J 2003:tu4 195366 6 LeeN etal A natar outb.eak af SAFSin HangKang. N Engl J. Med.,2003: U8:1977A5 7 Matet 1.,Gherastn L SindrcDtuldedetresarcspitatarie.Medicinalnteha 199A: 461 69 A Oba Y. Theuse af carttcastercidsln SABS.N. Engl J Med,2043,34A: 20U 35 9 Pen6 J.S et al. Carana vnus as a passible .aus ol severc acute rcspnatoty syndrone Lancet,2003t361 1319-25 1A Pents J.S. et al. ClintcalUagrcssion and vnalload in a cannunkyoutbreak af comna vnus associatedSABSpneunanta:a praspectivestudy.Lancet2003:361: 1167-72. 11 . PautanenS M. et al ldentiftcationol SeveteAcute BespitatorySindrane in Canada.N. Engl. J. Med, 2003 344 19952005 12. "'lsolatian al avian inlluenzaAIHSNI) vtuses frcn hunan beings..HanqKong 1997-1998 ANN Efrerg Med 1994:31:6174 13 " Acute ,espnab,y syndrone chjna update wkly Epid. Bec. 2a03; 78:57 4 "'Autbreak ot seve.eacutercspnabry syndrane worldwide,200S MMWRtulatbMoialWkty 15 " RevtsedCSTESABSsu.ve ahce CaseDehnittanCDC SABS A tanuarie2001 16 "' Ne|| Bapi.J lbst Deretapedfal sABs Lab Testsonline. 21 Aptil, 20os

324

Infectiide lract respiratorinferior Clinica,diagnosticai lratamenl

tron infec on Pressrclease2 Nat htn 2l June 17.*" lnlranasat SAB9vaccineprclecls mankeys 2001 18 "'New nethadenables rcsearchestonake hunan SAR9antibodiesquickly Ptess rclease be used to light sARs - Belgianrcsearch Yahaonews. 7 septehbel 1s. "' Malana dlug cauhJ