CURS nr.

Factorii care influeneaz toxicitatea

Factorii de toxicitate reprezint totalitatea condiiilor de care depinde toxicitatea unei substane sau gradul su de nocivitate. Ei pot fi grupai n dou grupe: 1. factori de toxicitate dependeni de substan ; 2. factori de toxicitate dependeni de organismul iu. 1. Factorii de toxicitate dependeni de substan Principalii factori de toxicitate din aceast categorie sunt reprezentai de proprietile fizicochimice ale substanei de tipul de asociere !i doz. !roprietile fizico"c#imice a) Natura chimic " tipul combinaiei: organic sau anorganic #ex. compu!ii anorganici ai arsenului sunt mai toxici dec$t compu!ii organici%& " valena #ex. derivaii arsenului trivalent sunt mai toxici dec$t derivaii arsenului pentavalent& clorura mercuric este mai toxic dec$t clorura mercuroas%& " greutatea atomic !i molecular #toxicitatea cre!te n paralel cu greutatea atomic !i molecular ex. alcoolul butiric cu '( )* este mai toxic dec$t alcoolii propilic #'( +,% etilic #'( *+% sau metilic #'( -.%& " structura chimic: substituirea unor atomi sau grupuri de atomi ntr-o molecul modific uneori toxicitatea. Ex. introducerea halogenilor n molecula hidrocarburilor determin cre!terea toxicitii: metanul #/0*% este inert pe c$nd clorura de metilen #/0./l.% !i tetraclorura de carbon #//l*% sunt foarte toxice& fixarea unui atom de oxigen pe gruparea aminic scade toxicitatea form$ndu-se aminooxizi. " izomeria: izomerii levogiri sunt mai toxici dec$t cei dextrogiri& izomerii para sunt mai toxici dec$t cei meta !i dec$t cei orto& izomerul gamma al hexaclorciclohexanului este mai toxic dec$t ceilali. b) Starea de agregare i mrimea particulelor 1tarea lichid favorizeaz absoria cresc$nd gradul de toxicitate. 1ubstanele gazoase datorit absoriei rapide n special pe cale respiratorie au un grad crescut de toxicitate. 2a toxicele solide toxicitatea depinde de forma sub care se gsesc amorf sau cristalin #cele amorfe fiind mai solubile sunt mai u!or absorbabile !i ca urmare mai toxice%. Pesticidele fine datorit dispersiei avansate sunt mai toxice. 1olubilitatea 1ubstanele solide care nu se solubilizeaz n ap sau lipide sunt lipsite de toxicitate. 3bsorbia !i difuziunea toxicelor este influenat de coeficientul de parta4 #coeficientul de

repartiie lipide5ap%. /el mai bine se absorb moleculele care au coeficient de parta4 mediu. Pentru substanele hidrosolubile toxicitatea este proporional cu gradul de solubilitate: arseniii mai solubili sunt mai toxici dec$t anhidrida arsenioas& srurile de bariu solubile sunt mai toxice dec$t sulfatul de bariu insolubil. Pentru toxicele care ptrund pe cale cutanat toxicitatea depinde at$t de liposolubilitate c$t !i de hidrosolubilitate. c) Concentraia 6nfluena acestui factor este vizibil la substanele gazoase. Prezint o deosebit importan produsul c x t care constituie constanta lui d70aber #c8concentraia& t8durata de aciune%. /oncentraia influeneaz !i toxicitatea substanelor care se prezint sub form de soluie #ex. acidul sulfuric concentrat este coroziv iar cel diluat .9-: este o limonad acid cu utilizare terapeutic%. d) Starea de ionizare Forma ionizat a substanelor nu se absoarbe dec$t n foarte mic msur sau deloc. 1tarea de ionizare depinde de p0-ul#gradul de ionizare% !i p;-ul #constanta de disociere% substanei. <e exemplu barbituricele !i alcaloizii se gsesc n form ionizat sau neionizat n funcie de p0 !i p;. Pentru barbiturice cre!terea p0-ului determin trecerea de la forma liposolubil la cea hidrosolubil #ionizat% !i scade gradul de absorbie. p0-ul sczut din stomac favorizeaz existena formei liposolubile #neionizat% !i astfel absorbia. Pentru alcaloizi cre!terea p0-ului determin trecerea din forma hidrosolubil #ionizat% n forma liposolubil #neionizat%. 3bsorbia se face bine n condiiile de p0 din duoden. e) Solventul 1olventul influeneaz toxicitatea fie prin aciunea toxic proprie #ex. solvenii pesticidelor% fie prin favorizarea absorbiei #situaie care se nt$lne!te atunci c$nd nu se administreaz antidoturi nespecifice sau purgative adecvate de exemplu: lapte purgative uleioase n intoxicaia cu pesticide organoclorurate organofosforice fosfor etc.%. f) Originea =n funcie de originea toxicelor #vegetal animal mineral industrial% se pot nt$lni situaii specifice care influeneaz toxicitatea. 3stfel la toxicele vegetale toxicitatea este influenat de prile plantei care sunt consumate #de obicei toxicul se concentreaz n rdcini semine% de stadiul vegetaiei #principii toxici se gsesc n cantiti mai mari n anumite faze ale vegetaiei de exemplu glicosizi cianogenetici n porumb n faza de lapte% de factorii pedoclimatici !i meteorologici #n condiii de secet n regiunile de step n unele plante se concentreaz glicosizi cianogenetici%. 2a toxicele minerale toxicitatea poate scdea prin nvechire #ex. cianura de potasiu%. $ipul de asociere

3socierile de substane pot modifica activitatea acestora n sensul cre!terii sau reducerii toxicitii. 3socierile pot fi sinergice #cresc toxicitatea% sau antagonice #reduc toxicitatea%. 3socierile sinergice sunt de mai multe tipuri: -prin nsumare #ex. cocaina !i adrenalina%& -prin potenare #ex. compu!ii organofosforici cu substanele parasimpaticomimetice%& -prin favorizarea absorbiei #ex. toxicitatea compu!ilor pe baz de fosfor cre!te dac raia este bogat n lipide%. 3socierile antagonice diminueaz toxicitatea prin efectele de ordin fizic chimic sau farmacodinamic care se produc. 3ntagonismul poate fi reversibil sau ireversibil. >n caz particular l constituie antidotismul. <e exemplu: taninurile precipit alcaloizii& compu!ii colinergici sunt antagonizai de atropin& intoxicaia cu cupru poate fi prevenit prin administrarea de molibden !i invers& cianura de potasiu n combinaie cu glucoza este transformat n cianhidrin produs netoxic. %oza <oza este unul dintre factorii de toxicitate cei mai importani. /aracterizarea toxicologic a unei substane administrate per os sau parenteral se stabile!te prin: doza maxim tolerat #<.(.?.% 9 cantitatea cea mai mare de substan care este suportat de organism fr s apar fenomene toxice& doza letal #<.2.% 9 cantitatea minim de substan care provoac moartea unui animal adult&

<atorit variaiilor individuale s-au introdus !i valorile: @ doza letal zero #<.2. ,% 9 cantitatea de substan care determin fenomene toxice grave dar nu letale& @ doza letal A, #<.2.A,% 9 cantitatea de substan care produce efecte letale la A, din B,, animale de experien n .*-*C ore& @ doza letal B,, #<.2.B,,% 9 cantitatea de substan care produce efecte letale la toate animalele folosite n experimentul acut de toxicitate& @ dozele letale )A !i .A 9 sunt rar folosite& @ doza minim letal #<.(.2.% 9 cantitatea minim de substan care omoar un singur animal din lot& doza letal cert #<.2./.% 9 cantitatea de substan care produce moartea organismelor n orice situaie. 1ubstanele toxice care ptrund pe cale respiratorie sunt caracterizate prin: @ concentraia letal a toxicului n atmosfer #/.2.% 9 corespunde aproximativ dozei letale !i se exprim n ppm #mg5m-%& @ concentraia letal A, #/.2.A,% 9 cantitatea de toxic #mg5m- aer% care produce moartea a A,: din animalele de experien n decurs de * ore& @ concentraia letal B,, #/.2.B,,% 9 cantitatea minim de toxic #mg5m- aer% din aerul respirat de animalele de experien care provoac B,,: mortalitate. =n cazul medicamentelor se raporteaz <2 A, la

<EA, #doza terapeutic efectiv A,% !i se obine indicele terapeutic #6.?.%. <ac indicele terapeutic este mai mare sau egal cu B, medicamentul respectiv nu prezint pericol la doze uzuale iar dac este mai mic de B, este necesar s fie folosit cu precauie. <atorit diferenelor mari ale dozelor toxice 0odge !i 1terner au clasificat substanele dup <2A, #exprimat n mg5Dg% n administrarea oral la !obolani #clasificarea este acceptat !i n prezent% astfel: -extrem de toxice #sub B mg5Dg%& -foarte toxice #B-A, mg5Dg%& -moderat toxice #A,-B,, mg5Dg%& -puin toxice #A,,-A,,, mg5Dg% -practic netoxice #A,,,-BA,,, mg5Dg%& -relativ lipsite de toxicitate #peste BA,,, mg5Dg%. <ozele toxice variaz n funcie de specie #dac se consider doza toxic B la c$ine aceasta va fi .-A la suine A la ovine B, la cabaline B.-BA la taurine% v$rst #la animalele tinere doza scade cu B5C9B5* din doza pentru un animal adult%. 2. Factorii de toxicitate dependeni de organismul iu Factorii de toxicitate dependeni de animal sunt: specia rasa v$rsta greutatea corporal sexul gradul de plenitudine a tubului digestiv regimul alimentar starea de ntreinere starea de sntate predispoziia sensibilitatea individual. Specia 1peciile reacioneaz diferit la aciunea toxicelor. <e exemplu caii !i c$inii sunt mai puin sensibili la morfin dec$t omul& morfina acioneaz analgetic la om !i c$ine dar excitant la pisic& erbivorele sunt sensibile la aciunea toxicelor metalice& caii sunt mai sensibili la digitalin& bovinele sunt mai sensibile la cloroform& c$inii sunt sensibili la srurile de mercur la cantarid& pisicile sunt sensibile la fenol benzol& iepurii sunt rezisteni la atropin& oile pot consuma br$ndu!a de toamn& vacile sunt sensibile la br$ndu!a de toamn& cabalinele sunt sensibile la fenotiazin& rumegtoarele mici sunt sensibile la cupru& psrile sunt rezistente la cantarid& feriga mascul produce intoxicaii grave la cabaline dar nu !i la rumegtoare. Rasa Easa influeneaz evident toxicitatea. =n general rasele perfecionate sunt mai sensibile dec$t cele primitive #excepie: oile din rasa (erinos sunt mai rezistente la intoxicaia cu cupru%. Fobolanii albi sunt mai rezisteni dec$t !obolanii cenu!ii& rasa Friz este mai sensibil la gosipolul din turtele de bumbac dec$t rasa GerseH& c$inii de ras /haI-chaI tolereaz morfina !i sunt rezisteni la barbiturice. V rsta 3nimalele foarte tinere !i cele senile sunt mai sensibile la aciunea toxicelor. 2a animalele mai tinere se explic prin metabolizarea mai lent din cauza activitii sczute a unor sisteme enzimatice #de con4ugare cu sulfatul cu acidul glucuronic de acetilare%. 2a animalele senile deficitul

de metabolizare se datoreaz afectrii morfofizologice a principalelor organe de metabolizare #ficatul !i rinichii% afectare generat de v$rst. !reutatea corporal =n cadrul aceleia!i specii un animal mic necesit o cantitate mai mare de toxic pentru a rspunde n acela!i mod cu unul mai mare deoarece procesele de ardere !i de eliminare sunt mai mari. Se"ul Femelele sunt mai sensibile. 'radul de toxicitate se coreleaz cu metabolizarea. 3stfel de exemplu stricnina la !obolanii femele este detoxifiat mai lent n microzomii hepatici dec$t la !obolanii masculi& parationul este metabolizat mai rapid n paraoxon #metabolit foarte toxic% la femele comparativ cu !obolanii masculi. <iferenele de sensibilitate !i metabolizare apar la pubertate ceea ce conduce la presupunerea c sunt dependente de hormonii sexuali. =n spi4inul acestei ipoteze vin !i constatrile c prin castrare masculii devin mai sensibili la aciunea toxicelor !i c administrarea de testosteron femelelor duce la mrirea rezistenei acestora. !radul de umplere a tubului digestiv 3bsorbia !i deci toxicitatea sunt cu at$t mai mari cu c$t tubul digestiv este mai gol. /oninutul alimentar influeneaz toxicitatea prin interaciunea cu substanele determin$nd fenomene fizice de absorbie sau solubilizare precum !i fenomene chimice ca precipitarea !i neutralizarea #exemple: solubilizarea fosforului de ctre substanele grase precipitarea alcaloizilor de ctre taninii alimentari%. Regimul alimentar Eegimul alimentar poate prote4a fa de toxice sau poate accentua toxicitatea. Eegimul hipoproteic prin scderea sintezei enzimelor microzomale de detoxicare prin aport redus de azot cre!te toxicitatea organocloruratelor organofosforicelor erbicidelor #diuron monuron%. Eegimul hiperproteic prote4eaz ficatul animalelor #de exemplu a celor care au fost tratate cu cantiti mici de aflatoxin% !i detoxificarea se face mai rapid. 3t$t regimul lipsit de lipide c$t !i cel hiperlipidic scad activitatea enzimelor microzomale #de exemplu a celor care metabolizeaz hexobarbitalul% cresc$nd toxicitatea. Eegimul hiperglucidic cre!te toxicitatea pesticidelor prin influena negativ asupra digestiei !i absorbiei aminoacizilor dar are un efect benefic n intoxicaiilor cu uree cianuri. 3portul vitaminic influeneaz toxicitatea datorit rolului de cofactori ai enzimelor de metabolizare a toxicelor. Jitamina K. prote4eaz organismul mpotriva efectului cancerigen al dimetilamino-azobenzenului deoarece reductaza care-l detoxific este dependent de vitamina K.& vitaminele complexului K au efect protector n intoxicaia cu plumb. 3portul mineral influeneaz toxicitatea n unele cazuri. Eegimul alcalin cre!te toxicitatea lupinului regimul declorurat favorizeaz absorbia bromurilor aportul de seleniu scade toxicitatea mercurului carena n calciu favorizeaz intoxicaia cu tetraclorur de carbon cre!te toxicitatea plumbului aportul de factori lipotropi cresc capacitatea detoxifiant a ficatului. Starea de #ntreinere i starea de sntate 3nimalele cu leziuni organice n special hepatice datorit reducerii vitezei de metabolizare !i renale datorit reducerii ratei de eliminare sunt mai

sensibile. <eshidratarea cre!te sensibilitatea la compu!ii hidrosolubili de plumb seleniu datorit scderii ratei de metabolizare n microzomii hepatici fr s scad cantitatea de proteine microzomale. $redispoziiile individuale Predispoziiile individuale sunt determinate de starea sistemului nervos !i a sistemului neuro-endocrin. <e exemplu: oboseala distonia neurovegetativ cresc sensibilitatea la aciunea toxicelor& tiroidectomia cre!te sensibilitatea iepurelui la arsenobenzol suprarenalectomia cre!te sensibilitatea !obolanilor la morfin veratrin #suprarenala intervine n producerea de glutation care este un factor important n oxido-reducere deci detoxifiere%. 1ensibilitatea individual 0ipo sau hipersensibilitatea individual pot fi congenitale sau c$!tigate. 0ipersensibilitatea congenital #idiosincrazie% este de ordin individual sau familial !i reprezint susceptibilitatea exagerat a unor indivizi la anumite substane ca: sulfamide antibiotice iod ioduri chinin. 1e datoreaz unor deficiene enzimatice !i se manifest sub form de erupii cutanate cistite corize. 0ipersensibilitatea dob$ndit #anafilaxia% se datoreaz unui proces de imunitate dob$ndit n urma introducerii n organism a unor cantiti mici dar repetate de toxice vegetale #ricin% sau animale #veninuri% care au proprieti antigenice. Exist !i substane neproteice #arseno-benzenii antipirina coloranii azoici% care se cupleaz cu proteinele !i le confer acestora proprieti antigenice. 1e manifest clinic prin reacii epidermice sau intradermice edeme rinit astm dureri articulare induraii limfonodulare periartrite inflamaii viscerale. /ea mai grav manifestare este !ocul anafilactic care poate s apar la c$teva minute de la administrarea substanei !i n plus fa de simptomele precizate anterior se constat pierderea cuno!tinei colaps moarte. 0iposensibilitatea congenital este legat de specie ras factori genetici !i individuali. <e exemplu hiposensibilitatea iepurelui la atropin hiposensibilitatea puilor la cantarid. 3ceste specii dispun de mecanisme enzimatice care distrug toxicul. 0iposensibilitatea dob$ndit este consecina diferitelor mecanisme precum obi!nuina #apare ca urmare a administrrilor repetate 9 fenomenul de mitridatism care determin formarea n tubul digestiv a unor bariere de absorbie de exemplu pentru arsen sau se produce o adaptare la toxic de exemplu celula nervoas se adapteaz la morfin% filaxia #reprezint protecia organismului fa de o substan sub aciunea altei substane de exemplu sparteina este filactizant fa de veninul de viper% imunitatea #se instituie fa de toxicele cu proprieti antigenice: ricina veninul de !arpe veninurile animale%.

&ntrebri B. /um influeneaz greutatea atomic !i molecular toxicitatea unei substaneL .. /are izomeri sunt mai toxiciL -. /are stare a substanelor solide este mai toxicL *. /are din urmtorii factori influeneaz caracterul toxic al plantelorL A. /e fenomen poate scdea toxicitatea unei substaneL +. <e c$te tipuri sunt asocierile sinergice ale substanelor toxiceL ). /are din urmtoarele asocieri sunt antagoniceL C. /e reprezint cantitatea minim de substan care omoar un singur animal din lotul experimentalL M. /e reprezint /2B,,L B,. /um se numesc substanele ce devin toxice la concentraii de A,, -A,,, mg5Dg corpL BB. /are din urmtoarele categorii de animale sunt mai sensibile la toxice funcie de v$rstL B.. /are regim alimentar determin detoxifierea mai rapid a organismuluiL B-. /um se nume!te hiersensibilitatea dob$nditL