,

FARMACOLOGIE
CURS12

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase se face cu analge ice! Cel "ai puternic analge ic folosit este morfina! Morfina este o substan ce se gse#te $n opiu! Opiul este e%tras din "acul alb! &urerea este de ' tipuri( ) durerea fa ic ) c*nd se produc anu"ite le iuni datorit unor sti"uli ce au atins o anu"it intensitate! Aceast durere durea at*ta ti"p c*t persist sti"ulul+ iar dup dispariia sti"ulului+ $ncetea ! ) durerea tonic ) este de lung durat #i persist dup ce dispare sti"ulul dureros! Efectele "orfinei au unele particulariti( ,! Morfina acionea $n special asupra durerii tonice+ cea fa ic fiind influenat doar la do e "ari! '! &ispare co"ponenta psi-o)afecti. a durerii( bolna.ii si"t durerea+ dar nu)i "ai deran/ea ! &eci+ "orfina scade intensitatea afecti. a durerii0 de ase"enea+ di"inuea orice sti"ul negati. din punct de .edere afecti.! 1! Cre#te intensitatea sti"ulilor po iti.i! &i"inuarea sti"ulilor negati.i #i intensificarea sti"ulilor po iti.i e%plic dependena! 2! Morfina+ datorit efectelor de "ai sus+ este cel "ai puternic an%iolitic+ dar nu se folose#te datorit riscului de dependen! 3! Este sedati.( scade acti.itatea "otorie #i intelectual+ iar la do e "ai "ari produce so"nul -ipnotic! 4e acest fond de sedare se produce o e%agerare a i"aginaiei #i o di"inuare a discern"*ntului 5feno"enele absurde+ nu "ai sunt absurde+ se poate accepta orice6! Aceast stare este $nsoit de o stare de bine 5euforie6 ce nu apare de obicei la pri"a ad"inistrare! La pri"a ad"inistrare apare o stare de disco"fort 5disforie60 dac se continu ad"inistrarea+ apare euforia! 7! Are efecte so"atice( este un bun depri"ant al centrului tusei 5dar nu se utili ea terapeutic60 se folose#te $ns+ $ntr)o fractur costal+ $n care tusea poate agra.a le iunea! La bolna.ii cu bron#it cronic depri"area centrului tusei nu este benefic pentru c $"piedic eli"inarea secreiilor! 8! &i"inuea tran itul intestinal foarte "ult! Se pot da oral do e "ici pentru diaree+ dar poate apare ca reacie ad.ers constipaia! 9! Este un depri"ant puternic al centului respirator0 depri"area apare la do e apropiate de cele analgetice+ put*nd "erge p*n la oprirea respiraiei! &epri"area respiraiei este astfel+ cea "ai i"portatnt reacie ade.rs $n ad"inistrarea acut! :n ad"inistrarea cronic+ cea "ai i"portant reacie ad.ers este dependena! ;! Este eliberatoare de -ista"in+ ceea ce are drept consecine( .asodilataie+ scderea tensiunii arteriale+ bron-oconstricie 5asocierea cu depri"area respiraiei fiind foarte gra.6+ erupii urticariene! ,<! Sti"ulea centrul .o"ei0 de aceea deter"in uneori greuri #i .rsturi! ,,! Contract sfincterele+ $n "od special sfincterul Oddi! Acest fapt este i"portant $n trata"entul colicii biliare+ deoarece "orfina di"inuea durerea+ dar prin contracia sfincterului Oddi cre#te spas"ul cii biliare! &e aceea+ se $ncearc scderea durerii colice prin alte "edica"ente! &ac durerea nu se cal"ea + se d "orfin asociat cu un antispastic 5atropin6! ,'! 4roduce "io ! ,1! Ad"inistrat "ai "ult de o spt"*n+ "orfina de .olt toleran #i dependen! Aceste "anifestri sunt co"plete( dependen fi ic+ psi-ic+ toleran #i psi-oto%icitate! &ependena psi-ic este corelat cu efectele resi"ite de bolna. ca fa.orabile( o stare de bine+ efecte an%iolitice+ etc! &ependena fi ic este corelat cu oprirea brusc a ad"inistrrii de "orfin+ ceea ce duce la apariia sindro"ului de abstinen+ ce are ur"toarele se"ne #i si"pto"e(

'

) bolna.ul este agitat+ an%ios+ cu "idria ! ) pre int piloerecie! ) este ta-ipneic+ $i cre#te tensiunea arterial! ) are diaree #i cra"pe abdo"inale! Cra"pele abdo"inale apar pe un fond general de dureri difu e! =olerana este de tip far"acodina"ic( to%ico"anul $#i cre#te do a de drog pentru a obine starea pe care o .rea! Astfel+ a/unge s)#i ad"inistre e do e care dep#esc do a letal cu "ult! =olerana se de .olt #i $n funcie de efectul analgetic! &e obicei se de .olt o toleran intens fa de durerea fa ic+ #i o toleran sc ut fa de durerea tonic0 deci+ se poate utili a "orfina pentru cal"area durerii tonice pe ter"en lung! Se de .olt toleran fa de reaciile ad.erse( fa de efectul .o"iti. #i de depri"area respiratorie! Aceast toleran se poate di"inua foarte repede 5$n ')1 ile6+ acest fapt fiind periculos( dac 1 ile "orfino"anul nu)#i ad"inistrea "orfin+ iar dup 1 ile $#i ad"inistrea do a obi#nuit+ poate a.ea efect letal prin depri"area respiraiei! Mecanism de aciune Morfina acionea pe receptori specifici nu"ii receptori opioidergici! Apoi s)au descoperit substane endogene pentru ace#ti receptori! 4ri"a dat au fost descoperii 1 tipuri de receptori( + >+ ! Apoi receptorii s)a descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina! ?lterior s)au descris #i receptorii + $n pre ent receptorii + >+ fiind bine definii! 4entru receptorii + >+ e%its "ai "ulte subtipuri( ,+ '+ >,+ >'+ >1+ ,+ '! Ace#tia au fost definii din punct de .edere c-i"ic 5prin substanele care se leag la receptori6 #i prin clonare! C*nd au fost definii prin clonare+ pe l*ng ace#ti receptori+ s)au "ai descoperit ni#te receptori speciali pe care se fi%ea nici "orfina nici substanele endogene! Ace#tia se nu"esc receptori opioid li>e 5ORL6! &e ace#ti receptori+ pe l*ng "orfin+ se "ai leag agoni#tii fi iologici! Iniial au fost descoperii ' agoni#ti fi iologici( ' pentapeptide care deter"in acelea#i efecte cu "orfina0 acestea au fost nu"ite en>efaline! &in punct de .edere c-i"ic+ sunt for"ate din( =@r ) Gl@ ) Gl@ ) 4-e ) Leu A Leuenkefalina =@r ) Gl@ ) Gl@ ) 4-e ) Met A Metenkefalina 4entapeptidele se gsesc $n structura unor "olecule "ai "ari 5precursori6 nu"ite proen>efaline! En>efalinele acionea asupra receptorilor #i ! S)a constat c e%ist peptide "ari ce $nglobea sec.ena de a"inoaci i =@r ) Gl@ ) Gl@ ) 4-e+ ce acionea ca atare asupra receptorilor #i fr a fi li ate la en>efaline! Acestea se nu"esc endorfine! Bi acestea se gsesc sub for"a unor precursori "ai "ari( 4OMC 5proopio"elanocortina6 sinteti at la ni.elul -ipofi ei #i care este scindat $n 1 substane( endorfin+ AC=C+ MSC! Eliberarea celor 1 substane se face ec-i"olecular 5,(,(,6! AC=C+ MSC se secret $n condiii de stress cronic+ #i pentru c reacia de eliberare este ec-i"olecular+ $nsea"n c $n stress se eliberea #i endorfine! Bi pe receptorii > acionea ni#te peptide "ari care conin tot cei 2 a"inoaci i+ peptide ce nu"esc dinorfine. Acestea se gsesc $n organis" ca prodinorfine! 4e receptorii ORL acionea o substan endogen( Nociceptina+ care are efect analge ic! Sti"ularea receptorilor + >+ produce( ) ( analge ie supraspinal+ depri"are respiratorie "arcat+ stare de euforie #i dependen fi ic! ) >( analge ie spinal+ depri"are respiratorie slab+ disforie #i "io ! ) ( potenea efectele analge ice ale acti.rii receptorilor #i > cooperare ) #i )>! Analgezia supraspinal i spinal

O le iune produs la ni.elul organis"ului sti"ulea secreia unor substane algogene( D++ prostaglandine+ -ista"in+ seroronin! Acestea sti"ulea ter"inaiile ner.oase libere #i generea un influ% ner.os! Apoi factorii care au produs le iunile dispar #i odat cu ei+ #i substanele algogene! Sti"ulul dureros a/unge la ni.elul cordoanelor posterioare ale "du.ei unde ia calea a ' sinapse( ) la ni.elul cornului anterior face sinaps cu neuronii "otori pentru iniierea refle%ului de aprare! ) o sinaps prin care infor"aia dureroas este dus spre SNC! La ni.elul acestor sinapse e%ist un siste" de control al intensitii sti"ulului ner.os reali at prin fibre ner.oase care .in din neuronii din SNC 5cei "ai nu"ero#i neuroni care tri"it fibre se gsesc $n /urul apeductului S@l.ius6! Acest control se reali ea prin peptidele endogene opioide! La ni.elul "du.ei+ opioidele acionea pe receptorii > analge ie spinal0 $n SNC+ acestea acionea pe receptorii ! Se crede c #i cre#terea secreiei de serotonin duce la di"inuarea durerii! Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G( cel "ai adesea cu Gi #i uneori cu Go! &eci+ sti"ularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AM4c! ?nele proteine G deter"in+ de ase"enea+ "odific acti.itatea canalelor de Ca'+ #i D+! Mecanis"ul de aciune "olecular pare s fie i"plicat $n sindro"ul de abstinen la "orfin( ad"inistrarea cronic de do e "ari de "orfin duce la cre#terea sinte ei de AM4c! Medicamente sintetice Acestea sunt( agoni#ti+ antagoni#ti+ agoni#ti pariali #i agoni#ti ) antagoni#ti 5sunt agoni#ti pe unii receptori ) > #i antagoni#ti pe alii ) 6! Agoniti Morfina are efect slab $n afeciuni reu"atice 5acestea fiind afeciuni infla"atorii6! Morfina se ad"inistrea dac durerea are ' caracteristici( ) este foarte intens ) nu poate fi cal"a"t cu alte "edica"ente Se ad"instrea $n( ) neoplas"e ) durerea din IMA ) colic care nu a rspuns la trata"entul cu antispastice Eolna.ii cu afeciuni neopla ice rspund cel "ai bine la "orfin+ #i pentru c dau o toleran sc ut! Se ad"inistrea subcutanat c*te ,< "g F o dat! Se poate ad"inistra #i oral $n trata"entele cronice! Eiodisponibilitatea $n acest ca este "ic+ dar ad"inistrarea cronic duce la cre#terea biodisponibilitii! &o a pentru ad"inistrarea oral acut este de 7 ori "ai "are dec*t do a in/ectabil+ iar pentru ad"inistrarea cronic este de 1 ori "ai "are+ din cau a biodisponibilitii sc ute! eroina ) are poten "ai "are ca "orfina 5,< "g de "orfin sunt ec-i.alente cu 2)3 "g de -eroin6! Ceroina are o particularitate( strbate u#or bariera -e"atoencefalic de .olt "ai repede dependen #i toleran! idromorfona ) are acelea#i proprieti cu "orfina+ dar are o poten "ai "are 5,< "g "orfin sunt ec-i.alente cu ,+3 "g -idro"orfon6! =ra.ersea bariera -e"atoencefalic la fel ca "orfina! Metadona ) acionea pe toi receptorii+ a.*nd toate prorpietile "orfinei! Are o particularitate( se absoarbe foarte bine $n tubul digesti. 5apro%i"ati. ;3G din cantitate ad"inistrat6 fiind deci "ai a.anta/oas dec*t "orfina! Are o durat de aciune "ai "are ca "orfina+ ad"inistrrile fiind "ai rare 5efectul "orfinei durea 2)7 ore+ iar "etadona 9 ore6! La oprirea brusc a trata"entului sindro"ul de abstinen este "ult "ai slab se utili ea $n trata"entul to%ico"aniei #i dependenei!

!etidina ) 5Mialgina6 ) acionea pe toi receptorii! 4otena ei este "ai "ic( ,< "g "orfin sunt ec-i.alente cu 3< "g petidina6! 4e l*ng aciunea pe receptorii opioidergici are #i efect parasi"patolitic petidina nu produce "io #i poate fi ad"inistrat $n colice fr asociere cu atropin! Codeina ) 5Metil"orfina6 ) acionea pe toi receptorii!Efectul analge ic este "ult "ai slab 5este co"parabil cu efectul 4araceta"olului6! Alte efecte( ) efect antitusi. ) se "anifest la do e foarte "ici $n co"paraie cu do ele la care se "anifest efectul "orfinei este foarte utili at ca antitusi.! ) scade tran itul intestinal ) depri"area respiratorie este nese"nificati.! ) nu are efecte psi-ice+ iar riscul de apariie a to%ico"aniei #i dependenei este negli/abil! Antagoniti pariali !enta"ocina 5Fortral6 ) acionea agonist asupra receptorilor > #i agonist parial pe receptorii este un puternic analge ic! Spre deosebire de "orfin produce depri"are respiratorie slab #i produce disforie 5uneori cu -alucinaii6! & dependen "ai "ai slab ca "orfina! C*nd se asocia cu Morfin+ Ceroin+ Cidro"orfon+ Metadon+ 4etidin+ fiind agonist parial pe + la un "orfino"an poate declan#a sindro"ul de abstinen! Agonist-antagoniti Nalorfina ) este o substan agonist pe > #i antagonist pe ! Are efecte analge ice+ $ns sunt de scurt durat dec*t cele produse de "orfin0 de aceea nu se folose#te ca analge ic! Ad"inistrarea de Nalorfin $n into%icaiile acute cu "orfin co"bate efectele produse de aceasta+ inclusi. depri"area respiratorie! Se folose#te ca antidot $n into%icaia acut cu "orfin0 ad"inistrat la "orfino"ani deter"in sindro" de abstinen! Antagoniti Nalo#ona $ este un antagonist pur! Co"bate toate si"pto"ele caracteristice efectelor "orfinei! Este contrindicat la to%ico"anii dependeni de "orfin sau -eroin! Se utili ea $n into%icaia acut cu "orfin sau "orfino"i"etice! Spre deosebire de Nalorfin+ Nalo%ona se poate utili a $n into%icaia acut cu 4enta ocin! Se folose#te cu gri/ $n co"baterea efectelor "orfinei utili at ca analge ic $n ti"pul operaiilor! &ac se supli"entea aneste ia cu opioide+ postoperator se poate folosi Nalo%ona pentru tre ire+ dar aceasta e%acerbea durerea! Nalo%ona se "ai folose#te pentru a pre.eni recderile to%ico"anilor dup cura de de into%icare!