CONCEPEREA SI PRODUCTIA UNUI MEDICAMENT INDUSTRIAL

Etapele realizarii unui medicament industrial: I. Cercetare dezvoltare II. Realizare in faza pilot III. Productia industriala I. Cercetare si dezvoltare Cercetarea si fabricarea SM Capacitatea cercetarii de a aduce o inovatie terapeutica, fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de actiune original, fie prin introducerea unei ameliorari semnificative intr-o clasa de produse deja cunoscute. Substanta nou sintetizata este supusa unui studiu analitic: proprietati fizico-chimice, studiul pe animale de laborator cu scopul de a determina sau verifica activitatea farmacologica, evaluarea fata de substantele analoge, eventuala toxicitate.

Dezvoltarea unui medicament A. Dezvoltare preclinica (preformulare, formulare, optimizare) B. Dezvoltarea clinica A. Dezvoltare preclinica (preformulare, formulare, optimizare) Un principiu activ devine medicament atunci cand raspunde la urmatoarele cerinte: analitic: SM trebuie controlata si analizata, impuritatile caracterizate si cuantificate cinetic: trebuie cunoscuta BD SM economic: medicamentul sa fie produs la un pret de cost la care sa poata fi comercializat industrial: prototipurile si seriile mici care servesc la diferite studii trebuie reproduse la scara industrial

- marketing: medicamentul trebuie sa corespunda nevoilor si sperantelor pacientilor - medical: medicamentul trebuie sa fie eficace si sa raspunda obiectivelor terapeutice pentru care a fost dezvoltat. - toxicologic: trebuie cunoscut profilul toxicologic si verificat pentru SM, dar si pentru forma farmaceutica propusa.

Preformularea - furnizeaza caracteristicile fizico-chimice si analitice: Proprietatile fizice: identificare, puritate, dozare, stabilitate; solubilitatea in apa la diferite pH-uri, dimensiunea particulelor, forma crsitalina si amorfa, fenomenul de polimorfism Proprietati chimice rezistenta la variatiile de temperatura si umiditate, influenta oxigenului si a a luminii; produsii de degradare pentru identificarea lor in produsul finit; compatibilitatea cu recipientul de conditionare. Proprietati toxicologice: se efectueaza determinari privind: teratogeneza, mutageneza stabilirea dozelor terapeutice, toxice, letale, precum si a posologiei; aceste studii pot pune in evidenta si o serie de efecte secundare ale medicamentelor Prorietatile farmacologice studiile se efectueaza pe cel putin doua specii de animale ptr a determina si verifica activitatea farmacologica a substantei screening ul pe animal (testul de triaj) - Se studiaza absorbtia, metabolizarea si eliminarea SM, se stabileste activitatea terapeutica; loc si mecansism de actiune, efecte secundare si BD - Studiile de preformulare pot dura de la 3 luni la 1 an.

Formularea arta de selectionarea calitativa si cantitativa a SM si a excipientilor in functie de forma farmaceutica si operatiile farmaceutice Medicamentul formulat trebuie sa corespunda anumitor criterii: - Sa nu modifice senzatia vizula, gustativa, tactila si mirosul pacientului, sa corespunda organoleptic - Formele lichide orale trebuie sa curga usor, sa se poate dispersa facil,usor de inghitit - Capsulele si comprimatele sa nu aiba dimensiuni prea mari - Preparatele de uz extern sa fie neiritante, nealergizante, sa produca o senzatie placuta la nivelul pielii - Sa fie lipsit de toxicitate, neiritant, stabil, lipsit de efecte secundare pe cat se poate Formularea determina: Compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului Enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica care va fi fabricata Calitatile exacte ale fiecarui component, atat ptr SM cat si ptr. cele auxiliare

 In formularea unui medicament intervin urmatorii factori: Substanta medicamentoasa: proprietatile fizico-chimice, actiunea terapeutica; alegerea SM se face functie de modul de administrare, solubilitate, stabilitate si biodisponibnilitate. Calea de administrare conditioneaza activitatea medicamentului, durata de actiune si stabilitatea sa; depinde de: BD SM Viteza de actiune dorita, durata tratamentului, nr. de doze pe zi Afectiune, pacient Forma farmaceutica Alegerea formei farmaceutice decurge din calea de administrare a noului medicament Diferitele formulari conduc la diferite forme farmaceutice destinate anumitor afectiuni si pentru diferiti pacienti Forma farmaceutica determina alegerea substantelor auxiliare

 Substantele auxiliare reprezinta un element important deoarece pot influenta: realizarea formei farmaceutice stabilitatea si BD acesteia toxicitatea (in cazul noilor excipienti) Alegerea substantelor auxiliare se realizeaza in functie de forma farmaceutica Proprietate comuna tuturor excipeintilor: inertie fata de SM, materialele de conditionare si organismul uman Se studiaza utilizarea de noi excipienti care va permite dezvoltarea de noi forme farmaceutice Procedeul de fabricatie fiecare etapa a procesului de fabricatie este controlata riguros prin stabilirea unor parametri critici, variatiile putand influenta produsul finit. Materialele si recipientele de conditionare rol de protectie (izoleaza si pastreaza medicamentul in timp) rol functional (faciliteaza utilizarea de catre bolnav) rol de identificare si informare

Optimizarea formularii se realizeaza: La nivelul SM prin modularea proprietatilor fizico-chimice La nivelul substantelor auxiliare La nivelul procesului de fabricatie, prin alegerea unei tehnologii corespunzatoare Optimizarea absorbtiei SM: Marirea solubilitatii SM prin: reducerea marimii particulelor, utilizarea de forme polimorfe metastabile Optimizarea coeficientului de repartitie Sinteza de derivati analogi, prodrug-uri Forme moderne destinate a sustine profilul de eliberare a SM, forme cu eliberare intermitenta, forme cu eliberare cat mai aproape de locul tinta: microsfere, microcapsule, lipozomi, naanosfere, naanocapsule dezvoltarea si optimizarea de noi forme farmaceutice si exploatarea potentialului terapeutic al moleculei

Rezultatele cercetarilor de dezvoltare preclinica sunt reunite in 3 dosare: 1. dosarul farmaceutic (date chimice, analitice si farmaceutice privind compozitia si proprietatile SM si a formei farmaceutice) 2. dosarul farmacologic preclinic (date de farmacocinetica si farmacodinamie) 3. dosarul toxicologic preclinic (studii de toxicitate acuta si cronica, toleranta locala, cercetari de toxicologie speciale) Dezvoltarea clinica studiul activitatii farmacologice pe om (studii clinice); cuprinde urmatoarele faze: Faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica) 20-80 persoane stabileste toleranta umana fata de doze crescatoare, obtinerea primelor informatii privind biotransformarile SM Faza II: studii clinice ptr. stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei pe voluntari bolnavi; mai mult de 100 bolnavi; stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata

Faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un nr mare de bolnavi (500 5000 bolnavi) Faza IV: continuarea studiilor clinice comparative (dupa obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica); se efectueaza pe un nr. mare de bolnavi

Ultimele doua faze au scopul: - de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat, - daca este mai eficient dacat un placebo, - daca este mai util decat produsele deja cunoscute, comercializate.
Testele clinice permit precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicatiile, fenomenele secundare, contraindicatiile care vor figura in prospectul viitorului medicament. Rezultatele testelor clinice sunt reunite in dosarul clinic.

10

II. Realizare in faza pilot. Transpunerea prepararii medicamentului din laborator la productia industriala

Cercetarea si dezvoltarea medicamentului incepe de la o scara redusa de laborator si cea pilot si se termina cu productia pe scara larga industriala. In faza pilot produsul formulat si preparat in laborator se transforma intr-unul rezultat printr-un procedeu de fabricatie reproductibil, tehnologia folosita permitand apoi transpunerea la scara larga industriala. In productia pilot se pun la punct si se finalizeaza etapele prepararii, conditiile de operare cu aparatura adecvata, validarea procedeelor in conformitate cu RBPF. Scopul statiei pilot este de a usura transferul produsului din laborator in fabrica.

11

 Personalul care se ocupa de elaborarea produsului in statia pilot va avea la dispozitie o documentatie adecvata, o sectie de productie cu aparatura asemanatoare celei care va fi utilizata in productia de serie, un spatiu cu aparatura de control si un spatiu pentru depozitarea materiilor prime, amabalajelor si a produsului finit. (RBPF) In aceasta faza se vor pune la punct:

ordinea de adaugare a componentilor,

viteza de amestecare, durata amestecarii, viteza de incalzire sau racire, modul de filtrare, modul de cernere, temperatura si durata uscarii, etc, elemente care fac parte din procedeele de optimizare si validare.

Trebuie sa existe siguranta ca procedeul aplicat va conduce la caracteristicile dorite ale fazei de lucru sau a produsului finit.

12

III. Productia industriala a medicamentelor Industria farmaceutica = ramura a industriei care fabrica, la scara mare, medicamente, prezentate ca avand proprietati preventive, de diagnostic sau curative, fata de maladiile umane sau animale. Fabricarea medicamentelor se realizeaza la patru niveluri tehnologice: 1. Producerea de materii prime ( prin sinteza chimica, fermentare, transformarea substantelor naturale) 2. Purificarea si amestecarea substantelor pentru obtinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice 3. Prepararea de SM si auxiliare pentru obtinerea de produse finite (medicamente) 4. Conditionarea si ambalarea de diferite produse farmaceutice, plecand de la productia in vrac

13

Caracteristici ale industriei de medicamente: Specificitate legata de natura productiei fabricarea de medicamente utilizate ptr medicina umana Exigente de calitate care deriva din destinatia lor si angajeaza responsabilitatea fabricantilor Utilizarea de materii prime variate si adecvate scopului: produse de natura animale sau vegetala, subst. chimice minerale, subst. organice de sinteza Utilizarea terapeutica a unei SM necesita prezentari care sa permita administrarea unui medicament pe mai multe cai (oral, parenteral, transmucozal) Adapatarea formelor farmaceutice la varsta pacientului Alegerea materialelor de conditionare care sa asigure stabilitatea, conservarea, eficacitatea medicamentelor

14

 O unitate de productie farmaceutica ansamblu de spatii bine definite. Spatiile de productie sunt reprezentate de o serie de compartimente necesare pentru: depozitarea, fabricarea, conditionarea, ambalarea, controlul si expedierea de medicamente. Ele trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii: Sa fie luminate, aerisite Temperatura si umiditate optime Suprafata corespunzatoare Prevazute cu spatii separate pentru depozitarea substantelor toxice si a stupefiantelor Compartimente speciale pentru medicamente sterile

15

Reglementari privind productia industriala de medicamente

Autorizatia de Punere pe Piata (APP) a produsului medicamentos

Productia industriala de medicamente se realizeaza pe baza unor reglementari elaborate de organismele autorizate. ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale) asigura realizarea politicii statului in domeniul controlului complex al calitatii medicamentului si a altor produse de uz uman. Fabricarea produselor medicamentoase se realizeaza in unitati de productie si este conditionata de obtinerea autorizatiei de punere pe piata a produsului medicamentos de la ANMDM. Autorizatia de punere pe piata este obligatorie pentru toate produsele medicamentoase fabricate industrial.

16

Autorizatia de Punere pe Piata (APP) este obligatorie in urmatoarele cazuri: Produse ce contin SM cunoscute Produse medicamentoase ce contin entitati chimice noi Reautorizarea produselor medicamentoase Autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice, dietetice, stomatologice, homeopate, cosmetice, parafarmaceutice

APP este valabila 5 ani- posibilitatea de a fi reinnoita dupa expirare.

17

Documentatia chimico-farmaceutica si biologica se refera la: - compozitia produsului finit (identitatea si continutul cantitativ al SM), metoda de preparare si validarea acesteia - stabilitatea fizico-chimica a SM si stabilitatea fizica a preparatului - puritatea sau gradul de contaminare admisibil: microbiologic, chimic, mecanic - inocuitate: documentatia toxicologica privind toxicitatea acuta si cronica, toleranta locala, efecte adverse la om - efect farmacologic la animale de experienta: farmacodinamie, farmacocinetica, biodisponibilitate; documentatia clinica (eficienta terapeuticca): farmacologie, farmacocinetica, biodisponibilitate/bioechivalenta, studii clinice controlate. 18

CONCEPTIA GLOBALA A UNEI INTREPRINDERI FARMACEUTICE Pentru proiectarea unei intreprinderi de medicamente se va tine seama de reglementarile sau recomendarile oficiale interne si internationale. Etapele de coneptie globala a unei intreprinderi farmaceutice: 1. Echipamentul de productie, moduri de exploatare, de control, posturi de lucru trebuie sa se cunoasca de la inceput ce se va fabrica pentru a defini echipamentul de productie care va deteriman compartimentarea spatiilor, modul de exploatare. 2. Organizarea administrativa ansamblul de procedee si sisteme de gestiune, circuitul personalului. 3. Sistemul de logistica ansamblu privind problema fluxului materialelor : gestiune, manevrare, sisteme de stocare. 4. Necesarul de fluide si energie. Conditii de ambianta. controlul conditiilor de mediu (temperatura, umiditate, filtarea aerului). 5. Proiectarea cladirilor determinat de fluxul de fabricare si caracteristicile formelor faramceutice. 6. Alti parametri: aspecte umane si sociale, asigurarea securitatii industriale.

19

ELEMENTE CARE GENEREAZA CALITATEA MEDICAMENTELOR

Calitatea unui medicament este generata de diverse elemente, grupate sub denumirea de 4M: Men (personalul) Materials (materiale) Machinery (echipament, instalatii) Methods (procedee de fabricare) Personalul (Farmacist) primordial in realizarea calitatii medicamentului.

20

 Materii prime (materiale) - trebuie sa corespunda exigentelor de calitate prevazute pentru productie, descrise in caietele de sarja, in care se indica specificari precise si se aplica substantelor medicamentoase, si auxiliare, recipientelor de conditionare, accesoriilor. Echipament de productie (instalatii, utilaje, masini) - masinile trebuie sa permita executarea operatiilor de productie in conditii care sa ofere certitudinea calitatilor cerute - echipamentul de productie este ales in functie de forma farmaceutica si conditiile de lucru specifice acestora. Tehnologia de fabricatie - procesul tehnologic este reprezentat de succesiunea de operatii mecanice, fizice, chimice sau combinate, concomitente sau succesive in timp, necesare pentru fabricarea unui medicament

21

Spatii de productie Camere curate (clean room) - spatii care asigura lipsa contaminarii Camere aseptice spatiu dintr-o camera curata construita astfel incat sa previna contaminarea microbiana. Contaminarea se previne prin:

- filtrarea aerului
- pentru camerele aseptice ventilatia se va porni cu 30 minute inainte de inceperea lucrului - personal echipat adecvat (echipament steril pentru camerele aseptice)

- camerele aseptice au o anticamera - zona murdara - pentru pregatirea personalului

22

AMBALAREA MEDICAMENTELOR Tehnologia de conditionare propriu-zisa cuprinde diferite metode manuale, mecanizate sau automatizate specifice fiecarei forme farmaceutice. Recipientul (conditionarea primara) si ambalajul (conditionarea secundara), cat si prospectul care insoteste medicamentul cuprind o serie de indicatii: - numele fabricii - denumirea si formula produsului - concentratia - capacitatea recipientului - numarul de doze - data prepararii - termenul de valabilitate - modul si calea de administrare

23

DEPOZITAREA MEDICAMENTELOR In scopul de a mentine stabilitatea si a asigura eficacitatea medicamentelor, acestea trebuie sa fie conditionate si depozitate in conditii corespunzatoare. Pentru produsele farmaceutice, farmacopeea mentioneaza in monografiile respective conditii generale de pastrare. In cazul medicamentelor industriale producatorul trebuie sa precizeze conditiile de depozitare atat in fisa de fabricatie cat si in norma interna. Pe eticheta produselor industriale trebuie prevazute conditiile de depozitare adecvate pentru a mentine stabilitatea si eficacitatea medicamentului pe perioada de valabilitate indicata.

24

Perioada de valabilitate - se stabileste prin: Determinari pe baze experimentale efectuate in conditii normale de stocare, pe timp lung Determinari pe baze experimentale efectuate in conditii de solicitare intensiva si constanta, pe termen scurt Rezultatele studiului de stabilitate sunt incluse in dosarul farmaceutic al medicamentului. Ele permit sa se determine data de prescriere sau data limita de utilizare, dupa expirarea careia un medicament nu mai poate fi utilizat.

25

Calitatea unui medicament poate fi definita ca suma factorilor care contribuie la: Puritatea - limitele contaminarii microbiene, chimice sau mecanice Inocuitatea lipsa relativa a toxicitatii locale si sistemice Eficacitatea determinata de interactiunea SM cu receptori biologici specifici, verificata prin determinarea biodisponibilitatii Stabilitatea fizico-chimica a produsului identitatea si continutul de SM declarata, uniformitatea continutului pe doza unitara, pastrarea caracteristicilor initiale pe toata perioda de valabilitate. La baza tuturor reglementarilor asupra medicamentului in tara nostra sta Legea privind asigurarea sanatatii populatiei. In industria de medicamente calitatea produselor fabricate este garantata si asigurata de producator. Obiectivul principal al asigurarii calitatii consta in garantarea faptului ca fiecare lot de produs corespunde specificatiilor si este in concordanta cu scopul utilizarii sale.

26

Regulile de fabricare a medicamentelor sunt prevazute in: Good Manufacturing Practices (G.M.P.) SUA Bonne Pratiques de Fabrication des Medicaments (B.P.F.) Franta Ele cuprind un ansamblu de recomandari care trebuie sa permita asigurarea calitatii medicamentului in cele mai bune conditii economice. In tara noastra, de la 1.12.1995 au intrat in aplicare ghidurile Reguli de buna practica de fabricatie si Reguli de buna practica farmaceutica. Principiile Bunei practici de fabricatie sunt aplicate tuturor procedeelor de fabricatie farmaceutica in serie. Ghidurile se revizuiesc periodic pentru a fi actualizate.

27

Conditiile da calitate a medicamentelor, termenele de valabilitate, testele de toxicitate, dozele maxime terapeutice se stabilesc prin Farmacopeea Romana elaborata de Ministerul Sanatatii. Prevederile farmacopeei sunt obligatorii pentru toate unitatile care produc, controleaza, distribuie si depoziteaza medicamentele. Normele de calitate sunt reglementate prin urmatoarele texte legislative: Farmacopeea pentru produsele si substantele oficinale Norma interna (sau Norma de calitate) pentru produsele fabricate numai de o anumita intreprindere STAS-ul norma de control calitativ si cantitativ al unor produse fabricate industrial, care mai sunt folosite si de alte sectoare din economia nationala Standardul de Stat normativ de control al calitatii tuturor substantelor si produselor fabricate in unitati economice care sunt sub jurisdictia organelor de stat Fisa tehnologica a producatorului (Fisa de fabricatie) pentru unele produse de import, cand nu se indica farmacopeea sau o alta norma de calitate.

28

 Intr-o intreprindere farmaceutica, asigurarea calitatii produselor revine farmacistului responsabil cu productia si are ca obiectiv reproducerea in mii, sute de mii sau chiar milioane de exemplare a prototipului realizat in faza pilot. Un farmacist responsabil trebuie sa dea asigurarea ca intr-o cutie de medicamente, luata la intamplare, la iesirea din fabrica sa, continutul corespunde cu compozitia care figureaza pe eticheta. Pentru a-si putea asuma o astfel de responsabilitate, fabricantul recurge la metode de gestiune a calitatii. Toate intreprinderile farmaceutice trebuie sa faca o politica a calitatii care are ca obiect sa garanteze, in interesul sanatatii publice, ca medicamentele distribuite ofera si pastreaza calitatea ceruta, pentru utilizarea prevazuta. Pentru a realiza aceasta calitate, intreprinderea farmaceutica trebuie sa conceapa si sa puna in aplicare un sistem de asigurare a calitatii, care sa acopere toate fazele de la cercetare-dezvoltare la productia si distribuirea de medicamente.

29

Validarea in industria farmaceutica

Validarea
cerinta regulatorie precizata in RBPF a medicamentelor de uz uman, veterinar. program documentat, scris care confera un inalt grad de siguranta ca un anumit procedeu va conduce in mod constant la un produs care sa intruneasca atributele de calitate predeterminate. dovedeste printr-o documentare stiintifica ca procedeul sau parti ale lui are reproductibilitate

consta in obtinerea si dovedirea prin documente ca un procedeu sau o metoda va conduce la rezultate intentionate in orice conditii situate in limite definite.

30

Validarea in industria farmaceutica

Planul Master de Validare (VMP) - Reprezinta documentul care ofera informatii privind programul de validare al unei companii - Permite o vedere de ansamblu asupra efortului de validare - Schiteaza activitatile sau/si elemetele cheie care trebuie efectuate programat Obiectivul VMP - stabilirea modului organizat de calificare a sistemelor echipamentele si subsisteme care trebuie sa functioneze in armonie ptr a asigura existenta unei opertaii constante: cladiri, utilitati, metode analiteice, personal Scopul VMP - stabilirea elementelor care vor fi incluse in VMP, deoarece RBPF solicita validare pentru: procesele de fabricatie, procesele de curatenie, metodele analitice, metodele de control in proces, sistemele de computerizare.

31

 Caracteristicile de calitate ale unui produs medicamentos se confera prin formulare si sunt prevazute in dosarul in care se solicita autorizatia de introducere in fabricatie si consum si trebuie pastrasta la toate loturile in timpul productiei pe scara larga si pe durata valabilitatii produsului farmaceutic.
Calitatea medicamentului se asigura prin implementarea conceptului de asigurare a calitatii, precum si validarea procedeelor.

Asigurarea calitatii fiecarui produs farmaceutic trebuie demonstrata, iar validarea este actul prin care se dovedeste ca procedeul functioneaza si este sub control.

32

Etape in validarea unui procedeu:

1.

2. 3. 4.

5.

Stabilirea documentatiei scrise include toate procedeele care trebuie validate: prepararea materiilor prime, functionarea masinilor, curatarea aparaturii, sterilizare, intretinere, calibrare, metode analitice Parametrii tehnologici de fabricatie se refera la aparatura, facilitati si personal, calibrare, componente, procedeul materiei prime Parametrii de testare includ caracteristici fizico-chimice, microbiologice, performantele. Controlul interfazic - se precizeaza punctele critice sau punctele de verificare in decursul procedeului tehnologic; se demonstreaza ca procedeul este reproductibil si justifica aprobarea finalizarii lotului Testarea produsului finit - se urmaresta ca produsul finit este eficient si sigur pe toata durata valabilitatii sale; rezultatele se exprima cu date precise, specifice, numeric.

33

Validarea retrospectiva - se bazeaza pe datele obtinute despre un produs deja comercializat, cu referire la productie si control Validarea prospectiva - se realizeaza inainte de introducerea in fabricatie a unui nou produs sau a unui produs la care s-a efectuat o reformulare sau o modificare a tehnologiei de fabricare prin care pot fi influentate proprietatile medicamentului - are 2 faze: - certificarea instalatiei de preparare - certificarea performantei procedeelor Revalidarea: - periodica obligatorie la 2 ani (pentru produsele parenterale validare anuala) - determinata de o serie de modificari efectuate in cadrul procesului de fabricatie

34