AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

7745/2006/01

Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

LANOXIN 0,05 mg/ml soluie oral COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare mililitru soluie oral conine digoxin 0,05 mg. Excipieni: etanol, propilenglicol, sirop de zahr i p-hidroxibenzoat de metil. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Soluie oral. Soluie limpede, incolor, cu miros caracteristic.

4. 4.1

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Lanoxin este indicat n tratamentul: insuficienei cardiace cronice, cu disfuncie sistolic dominant, n special cea asociat cu fibrilaie atrial; beneficiul su terapeutic este mai mare la pacienii cu dilataie ventricular. aritmiilor supraventriculare, n special n flutterul i fibrilaia atrial cronic. 4.2 Doze i mod de administrare

Doza de Lanoxin soluie oral pentru fiecare pacient este individualizat n funcie de vrst, greutate corporal i funcia renal. Dozele sugerate reprezint doar un ghid iniial Lanoxin soluie oral se administreaz cu ajutorul unei pipete gradate, care va fi folosit pentru msurarea dozelor. Lanoxin soluie oral nu se dilueaz. Biodisponibilitatea diferit ntre Lanoxin soluie injectabil i forma oral trebuie luat n considerare cnd se schimb forma farmaceutic administrat. De exemplu dac pacientul este trecut de la tratamentul cu forma oral la tratamentul cu forma injectabil doza trebuie redus cu aproximativ 33%. Concentraia seric de digoxin poate fi exprimat n uniti convenionale de ng/ml sau uniti ale SI de nmol/l. Pentru a converti ng/ml n nmol/l se multiplic ng/ml cu 1,28. Concentraia seric de digoxin poate fi determinat prin teste radioimunologice. Sngele trebuie recoltat la minim 6 ore de la ultima doz de digoxin.

Nu exist reglementri rigide cu privire la stabilirea unor limite ale concentraiilor serice care s fie cele mai eficiente. Cteva analize realizate la pacienii cu insuficien cardiac au sugerat c doza optim de digoxin poate fi cuprins ntre 0,5 ng/ml (0,64 nanomoli/l) i 1,0 ng/ml (1,28 nanomoli/l). Toxicitatea digoxinei este n general asociat cu concentraii serice mai mari de 2 ng/ml; totusi, toxicitatea poate aprea i la concentraii serice mai mici ale digoxinei. Pentru a se stabili dac simptomele unui pacient se datoreaz digoxinei, trebuie determinat nivelul seric al potasiului i evaluat funcia tiroidian (a se vedea pct. 4.9). Alte glicozide, inclusiv metaboliii digoxinei, pot interfera n probele recoltate, de aceea trebuie evaluate corect valorile care nu corespund cu starea general a pacientului. Aduli si copii cu vrsta peste 10 ani. ncrcare oral rapid: Dac este posibil din punct de vedere medical, digitalizarea rapid poate fi obinut pe mai multe ci, ca de exemplu: 750-1500 g (0,75-1,5 mg), ca doz unic. Cnd administrarea nu se face de urgen sau cnd exist risc crescut de toxicitate, de exemplu la vrstnici, doza de ncrcare oral se administreaz n prize fracionate la 6 ore interval, cu aproximativ jumtate din doza total la prima administrare. Rspunsul clinic trebuie evaluat naintea administrrii fiecrei doze adiionale. ncrcare oral lent: La anumii pacieni, de exemplu la cei cu insuficien cardiac uoar, digitalizarea poate fi obinut mai lent, cu doze de 250-750 g (0,25-0,75 mg) administrate zilnic timp de o sptmn, dup care se recurge la o doz de ntreinere adecvat. Efectul terapeutic apare ntr-o sptmn. Alegerea timpului de ncrcare oral, rapid sau lent, depinde de starea clinic general a pacientului i de urgena indicaiei. Doza de intreinere: Doza de ntreinere trebuie calculat n funcie de procentul din doza de depozit pierdut n fiecare zi prin eliminare. Urmtoarea formul are o larg aplicabilitate clinic: Doza de ntreinere = Doza de depozit maxim x % pierderi zilnice 100 n care: Doza de Idepozit maxim = doza de ncrcare % pierderi zilnice =14 + Clearence-ul creatininei (Ccr)/5 5 Clearence-ul creatininei este calculat la o greutate corporal de 70 kg sau o suprafata corporala de 1,73 m2. Daca sunt disponibile doar concentraiile creatininei serice (Scr), clearence-ul creatininei (Ccr) (corectat la o greutate corporal de 70 kg) poate fi estimat la brbai astfel: Ccr = (140-vrsta) Scr(mg/100ml) Dac valorile creatininei serice sunt date n micromoli/l, acestea pot fi transformate n mg/100 ml (mg%) dup cum urmeaz: Scr (mg/100ml) = Scr(micromoli/l) x 113,12 10000 = Scr(micromoli l/l) 88,4 n care 113,12 este greutatea molecular a creatininei. Pentru femei rezultatul trebuie nmulit cu 0,85.
2

La copii cu vrsta peste 10 ani se administreaz doza recomandat la adult, proporional cu greutatea corporal. Aceste formule nu pot fi folosite pentru clearence-ul creatininei la copii. n practic aceasta nseamna c majoritatea pacienilor cu insuficien cardiac vor primi 125 - 250 (0,125 - 0,25 mg) digoxin zilnic; totui, pentru cei care prezint o sensibilitate crescut fa de reaciile adverse ale digoxinei, o doz zilnic de 62,5 g (0,0625 mg) sau chiar mai puin poate fi suficient. Este posibil de asemenea ca unii pacieni s necesite o doz mai mare. Nou nscui, sugari i copii cu vrsta sub 10 ani (daca nu au primit glicozide cardiotonice n ultimele dou sptmni): La nou nscui, n special la prematuri este necesar reducerea dozelor, deoarece clearence-ul renal al digoxinei este sczut. La sugari sunt necesare doze proporional mai mari dect la adult n funcie de greutatea corporal sau suprafaa corporal. Doza de ncrcare oral pentru grupele de vrst menionate, trebuie administrat conform urmatoarei scheme: Prematuri sub 1,5 kg (greutate corporala) 25 g/kgc/24ore Prematuri ntre 1,5-2,5 kg 30 g/kgc/24ore Nou-nscui la termen copii pn la 2 ani 45 g/kgc/24ore Copii ntre 2-5 ani 35 g/kgc/24ore Copii ntre 5-10 ani 25 g/kgc/24ore Doza de ncrcare trebuie administrat n prize divizate: aproximativ jumtate din doza total la prima administrare i restul din doza total fracionat la interval de 4-8 ore, evalund de fiecare dat starea clinic nainte de fiecare nou administrare. ntreinere: Doza de ntreinere va fi administrat conform urmatoarei scheme: Prematuri : Doza zilnic =20% din doza de ncrcare/24 ore (intravenos sau oral) Nou-nscui la termen sau copii pna la 10 ani: Doza zilnic =25% din doza de ncrcare/24ore (intravenos sau oral) Dac glicozidele digitalice au fost administrate n ultimele 2 sptmni, premergatoare tratamentului cu Lanoxin, dozele de digoxin vor fi mai mici dect cele recomandate anterior. Aceste scheme de tratament constituie un ghid iniial, fiind necesar un examen clinic atent i monitorizarea concentraiilor serice de digoxin, pentru ajustarea dozajului la grupele diferite de populaie pediatric. Vrstnici Pacienii vrstnici necesit ajustarea dozelor, datorit afectrii funciei renale i a scderii masei corporale, existnd riscul atingerii unor concentraii serice toxice de digoxin. Se recomand monitorizarea concentraiilor serice de digoxin i trebuie evitat hipopotasemia. La pacienii cu afectare renal este necesar ajustarea dozelor. Concentraia seric de digoxin poate fi exprimat n uniti convenionale de ng/ml sau uniti de nmol/l. Pentru a converti ng/ml n nmol/l se multiplic ng/ml cu 1,28. Concentraia seric de digoxin poate fi determinat prin teste radioimunologice.

Sngele trebuie recoltat la 6 ore de la ultima doz de digoxin. Alte glicozide, inclusiv metaboliii digoxinei, pot interfera n probele recoltate, de aceea trebuie evaluate corect valorile care nu corespund cu starea general a pacientului. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la digoxin, alte glicozide digitalice sau la oricare dintre excipieni. Bloc cardiac complet intermitent sau blocul atrioventricular de grad II, mai ales dac exist antecedente de crize Adams-Stokes. Aritmii produse de intoxicaia cu glicozide cardiotonice. Aritmiile supraventriculare asociate cu fascicule accesorii atrioventriculare, cum ar fi sindromul Wolff-Parkinson-White, dac nu au fost evaluate caracteristicile electrofiziologice ale cilor accesorii i efectul posibil nociv al digoxinei. n cazul n care este cunoscut sau suspectat o cale de conducere accesorie, chiar i cnd nu exist antecedente de aritmii supraventriculare. Tahicardie ventricular sau fibrilaie ventricular. Cardiomiopatie hipertrofic obstructiv, doar n cazurile n care exist concomitent fibrilaie atrial i insuficien cardiac; totui, se recomand pruden la utilizarea digoxinei n caz de cardiomiopatie hipertrofic obstructiv. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

4.4

Intoxicaia digitalic favorizeaz apariia aritmiilor, unele dintre ele putnd s semene cu aritmia pentru care a fost indicat medicamentul. De exemplu, tahicardia atrial cu bloc atrio-ventricular variabil necesit o atenie deosebit ntruct din punct de vedere clinic ritmul seamn cu fibrilaia atrial. Dei multe din efectele benefice ale digoxinei n aritmii se datoreaz unui unui anume grad de blocaj al conducerii atrioventriculare, totui, dac exist deja un bloc atrioventricular incomplet, trebuie anticipate efectele unei progresii rapide a blocului. n blocul complet, ritmul idioventricular de scpare poate fi suprimat. La pacienii cu tulburri de conducere sino-atriale (exemplu sindromul de sinus bolnav) digoxina, poate determina sau exacerba bradicardia sinusal sau poate cauza bloc sino-atrial. Determinarea concentraiei serice de digoxin poate fi foarte util n luarea unei decizii n privina continurii tratamentului cu digoxina, dar doze toxice din alte glicozide pot determina reactii ncruciate, sugernd n mod eronat nivele aparent satisfactoare de digoxin. n unele cazuri, n care s-au administrat glicozide cardiotonice n ultimele dou sptmni trebuie reconsiderate recomandrile n privina dozajului iniial i se recomand reducerea dozei. Pacienii cu afeciuni respiratorii severe pot avea o sensibilitate miocardic crescut la glicozizi digitalici. La vrstnici i la pacieni cu afectarea funciei renale este necesar ajustarea dozelor iniiale ct i a celor de ntreinere, datorit reducerii clearence-lui renal al digoxinei. Hipopotasemia sensibilizeaz miocardul la aciunea glicozizilor cardiotonici. Hipoxia, hipomagneziemia i hipercalcemia sever cresc sensibilitatea miocardului la aciunea glicozizilor cardiotonici . Injectarea rapid i.v. poate produce vasoconstricie cu HTA i/sau scderea fluxului coronarian, de aceea injectarea lent este foarte important, mai ales n insuficiena cardiac de etiologie hipertensiv i n infarctul miocardic acut.

La pacienii cu afectare tiroidian administrarea Lanoxin soluie oral se face cu pruden. Dozele iniiale i de ntreinere trebuie reduse n caz de hipofuncie tiroidian. n hirertiroidism exist o rezisten relativ la digoxina i este necesar mrirea dozelor. n tireotoxicoz aflat n tratament, dozajul trebuie redus pe masura ce tireotoxicoza este controlata. Pacientii cu sindrom de malabsorbie sau rezecii gastro-intestinale pot necesita doze crescute de digoxina. Electroconversia cu curent continuu crete riscul apariiei unor aritmii grave n prezena toxicitii digitalice. Digoxina trebuie retras cu 24 ore naintea realizrii electroconversiei. n urgene, cum ar fi stopul cardiac, cnd este necesar elecroconversia, se folosete cea mai joas treapt de energie eficace. Electroconversia cu curent continuu este inadecvat n tratamentul aritmiilor presupuse a fi cauzate de glicozizi cardiotonici. La pacienii cu infarct miocardic acut administrarea digoxinei se face sub atent monitorizare. Utilizarea medicamentelor inotrope la unii pacieni poate determina o cretere nedorit a cererii de oxigen i a ischemiei, iar unele studii retrospective au sugerat c digoxin este asociat cu un risc crescut de deces. Trebuie avut n vedere i posibilitatea dezvoltrii unor aritmii la pacienii cu hipopotasemie dup un infarct miocardic i care sunt instabili din punct de vedere cardiac. De asemenea trebuie reamintite limitrile impuse de electroconversia cu curent continuu. n general, tratamentul cu digoxin trebuie evitat la pacienii cu insuficien cardiac asociat cu amiloidoz cardiac. Totui, dac nu sunt adecvate tratamente alternative, digoxina poate fi utilizat pentru a controla frecvena ventricular la pacienii cu amiloidoz cardiac i fibrilaie atrial. Rareori, digoxina poate grbi vasoconstricia i astfel trebuie utilizat cu grij la pacienii cu miocardit. Pacienii cu boala cardiac beri-beri pot s prezinte un rspuns inadecvat la digoxin, dac deficiena de tiamin existent nu este tratat concomitent. Digoxina nu trebuie utilizat n caz de pericardit constrictiv, cu excepia cazurilor n care este folosit pentru a controla frecvena ventricular n fibrilaia atrial sau pentru a ameliora disfuncia sistolic. Digoxina mbuntete rezistena la efort a pacienilor cu disfuncie ventricular stng i ritm sinusal. Acesta poate fi sau nu asociat cu mbuntirea profilului hemodinamic. Oricum, beneficiul la pacienii cu aritmii supraventriculare este cel mai evident n repaus i mai puin evident la efort. La pacienii aflai n tratament cu diuretice i inhibitori ai enzimei de conversie sau numai cu diuretice ntreruperea tratamentului cu digoxin se face progresiv, sub atent monitorizare clinic. Administrarea de digoxin la doze terapeutice poate cauza prelungirea intervalului PR i scderea segmentului ST pe elecrocardiogram. Digoxina poate produce modificri fals pozitive ale ST-T pe electrocardiogram n timpul testului de efort. Aceste efecte electrofiziologice reflect efectul ateptat la medicament i nu este indicativul toxicitii. Pacienii aflai n tratament cu digoxin vor fi evaluai periodic prin urmrirea electroliilor serici i a funciei renale, n funcie de starea clinic. Dei muli pacieni cu insuficien cardiac congestiv beneficiaz de administrare rapid de digoxin, la unii dintre acetia nu se nregistreaz o ameliorare hemodinamic marcat, constant i durabil. De aceea este important evaluarea rspunsului individual al pacienilor dac Lanoxin soluie oral se administreaz pe termen lung.

La pacienii la care s-au administrat glicozide digitalice n ultimele 2 sptmni, se recomand reducerea dozei iniiale. Pacienii cu sindrom de malabsorbie sau reconstrucii gastro-intestinale pot necesita doze mai mari de digoxin. Acest medicament conine o cantitate mic de etanol. Deoarece conine propilenglicol poate provoca simptome asemntoare celor provocate de consumul de alcool etlic. Lanoxin soluie oral conine sirop de zahr. Acest lucru trebuie avut n vedere la pacienii cu diabet zaharat. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz, sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz sau insuficien a zaharazei-izomaltazei nu trebuie s utilizeze acest medicament. Deoarece Lanoxin soluie oral conine parahidroxibenzoat de metil poate provoca reacii alergice (chiar ntrziate). 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Trebuie s se ia n considerare posibilitatea unei interaciuni ori de cate ori se administreaz terapie asociat, aceasta fiind cea mai bun precauie, iar cnd exist dubii trebuie s se controleze concentraia seric de digoxin. Excreia renal, legarea tisular, legarea de proteinele plasmatice, distribuia n compartimentele organismului, capacitatea de absorbie intestinal a digoxinei constituie principalii factori ce influeneaz interaciunea sa cu medicaia asociat. Digoxina n asociere cu beta-blocantele, poate crete timpul de transmitere atrioventricular i produce bradicardie sever. Medicamentele care determin hipopotasemie sau deficien intracelular de potasiu (diureticele, sarea de litiu, corticosteroizii sau carbenoxolona) pot determina creterea sensibilitii la digoxin. Pacienii la care se administreaza digoxin sunt mai susceptibili la efectele suxamethoniumului care exacerbeaz hiperpotasemia. Calciul, n special dac este administrat rapid i.v., poate produce aritmii grave la pacienii digitalizai. Concentraiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute prin administrarea concomitent a urmtoarelor medicamente: alprazolam, amiodaron, difenoxilat cu atropin, flecainid, gentamicin, indometacin, itraconazol, prazosin, propafenon, chinidin, chinin, spironolacton, antibiotice macrolide (eritromicin, neomicin i claritromicin), tetracicline (i alte posibile antibiotice ), trimetoprim, propantelin, nefazodon, atorvastatin, ciclosporin. Concentraiile plasmatice ale digoxinei pot fi sczute prin administrarea concomitent a urmtoarelor medicamente: adrenalin, antiacide, caolin-pectin, acarboz, unele laxative, colestiramin, salbutamol, sulfasalazin, neomicin, rifampicin, unele citostatice, fenitoin, metoclopramid, penicilamin i preparate pe baz de plante care conin suntoare (Hypericum perforatum). Medicamentele blocante ale canalelor de calciu pot fi cauza creterii concentraiilor serice ale digoxinei. Verapamilul, felodipina i tiapamilul cresc concentraiile serice ale digoxinei. Nifedipina si diltiazemul pot crete concentraiile serice ale digoxinei sau nu au nici o influen. Isradipina nu produce nicio modificare a nivelelor serice ale digoxinei. Inhibitorii enzimei de conversie pot crete, de asemenea, concentraiile serice ale digoxinei sau nu au nicio influen.

Milrinona nu afecteaz nivelul seric al digoxinei. Digoxina este un substrat al glicoproteinei P. Astfel, inhibitorii glicoproteinei P pot determina creterea concentraiilor serice ale digoxinei prin mbuntirea absorbiei i/sau prin reducerea clearance-ului su renal (vezi pct. 5.2). 4.6 Sarcina i alptarea

Utilizarea digoxinei n cursul unui numr limitat de sarcini nu a indicat reacii adverse ale digoxinei asupra sarcinii sau asupra sntii ftului/nou-nscutului. Pn n prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu au evideniat efecte duntoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii embrionare/fetale, naterii i/sau dezvoltrii postnatale (vezi pct. 5.3). Lanoxin soluie oral va fi prescris cu pruden la femeia gravid, n general, dozele necesare fiind mai greu de prevzut la femeile nsrcinate. n anumite cazuri pot fi necesare doze crescute de digoxin n timpul sarcinii. Administrarea la mam a digoxinei a fost folosit cu succes n tratarea tahicardiei fetale i insuficienei cardiace congestive. n timpul expunerii prelungite prenatale la preparate digitalice, la concentraii ale digoxinei n serul matern n limite normale, efectele asupra nou-nscuilor au fost nesemnificative. La doze toxice ns au fost raportate efecte adverse fetale. Prin efect direct al digoxinei la nivelul miometrului pot rezulta prematuri cu greutate scazut, iar rolul n afeciuni cardiace fundamentale nu poate fi exclus. La femeile gravide, tratamentul cu Lanoxin soluie oral trebuie aplicat numai dac beneficiile poteniale pentru mam sunt mai mari dect posibilele riscuri pentru ftul n dezvoltare. Digoxina se excret n laptele matern n cantiti minime i nu este contraindicat alptarea. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Lanoxin soluie oral are o influn moderat asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, iar pacienii trebuie atenionai c n timpul tratamentului pot apare tulburri ale sistemului nervos central si tulburri vizuale i este necesar s se ia msuri nainte de utilizarea utilajelor sau participrii la activiti periculoase. 4.8 Reacii adverse

Reaciile adverse sunt listate mai jos n funcie de clasa de organ i de frecven. Frecvenele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10.000 i < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000), incluznd raportri izolate. Reaciile adverse foarte frecvente, frecvente i mai puin frecvente au fost n general determinate n studiile clinice. A fost luat n considerare i incidena reaciilor sub placebo. Reaciile adverse identificate n perioada ulterioar punerii pe pia au fost considerate rare sau foarte rare (incluznd raportri izolate). Tulburri hematologice i limfatice Foarte rare: Trombocitopenie Tulburri metabolice i de nutriie Foarte rare: Anorexie Tulburri psihice Mai puin frecvente: Foarte rare:

Depresie Psihoz, apatie, confuzie

Tulburri ale sistemului nervos Frecvente: Tulburri ale SNC, ameeal

7

Foarte rare: Tulburri oculare Frecvente: Tulburri cardiace Frecvente: Foarte rare:

Cefalee Tulburri de vedere (xantopsie sau vedere nceoat) Aritmii, tulburri de conducere, bigeminism, trigeminism, prelungirea intervalului PR, bradicardie sinusal Tahiaritmii supraventriculare, tahicardie atrial (cu sau fr bloc), tahicardie joncional (nodal), aritmii ventriculare, extrasistole ventriculare, subdenivelarea segmentului ST

Tulburri gastro-intestinale Frecvente: Grea, stri de vom, diaree Foarte rare: Ischemie intestinal, necroz intestinal Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Frecvente: Rash tegumentar cu caracter urticariform sau scarlatiform, care poate fi nsoit de eozinofilie marcat Tulburri ale aparatului genital i snului Foarte rare: Ginecomastia poate apare dup administrarea pe termen lung Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Foarte rare: Oboseal, stare de ru, slbiciune 4.9 Supradozaj

Semnele i simptomele de toxicitate sunt n general similare cu cele descrise la punctul 4.8, dar pot fi mai frecvente i mai severe. Semnele i simptomele de toxicitate digoxinic au devenit mai frecvente la nivele de peste 3,0 ng/ml (3,84 nanomol/l), dei exist o mare variabilitate ntre diferite persoane. Totui, pentru a decide dac simptomele unui pacient se datoreaz digoxinei, trebuie luate n considerare starea clinic, ionograma seric i funcia tiroidian (vezi pct. 4.2). Aduli La adulii fr boal cardiac observaia clinic sugereaz c o supradoz de digoxin de 10 - 15 mg a determinat decesul a jumatate din pacieni. Ingestia unei doze de 25 mg digoxin de ctre un adult fr boal cardiac a determinat deces sau toxicitate progresiv care a rspuns numai la anticorpi Fab. Manifestri cardiace Manifestrile cardiace sunt cele mai frecvente i cele mai grave semne de toxicitate acut i cronic. n general, efectul maxim cardiac apare la 36 ore dup supradozare i poate persista pentru urmtoarele 24 ore sau mai mult. Toxicitatea digoxinic poate conduce la aproape orice tip de aritmie. Sunt frecvente tulburrile multiple de ritm la acelai pacient. Acestea includ tahicardie atrial paroxistic cu bloc atrioventricular (AV) variabil, ritm joncional accelerat, fibrilaie atrial redus (cu foarte mici variaii n frecvena ventricular) i tahicardie ventricular bidirecional. Contraciile ventriculare premature (CVP) sunt deseori cele mai timpurii i cele mai frecvente aritmii. De asemenea, apar frecvent bigeminism i trigeminism. Bradicardia sinusal i alte bradiaritmii sunt foarte frecvente. De asemenea, sunt frecvente i blocuri cardiace de grad I, II i III i disociaie AV. Toxicitatea aprut timpuriu se manifest doar prin prelungirea intervalului PR. Tahicardia ventricular poate reprezenta de asemenea un semn de toxicitate. Stopul cardiac prin asistol sau fibrilaie ventricular datorat toxicitii digoxinice este n general fatal. Supradozajul digoxinic acut masiv poate determina hiperpotasemie uoar pn la pronunat, datorit inhibiiei pompei de sodiu-potasiu (Na+-K+). Hipopotasemia poate contribui la toxicitate (a se vedea pct. 4.4).
8

Manifestri non-cardiace Simptomele gastro-intestinale sunt foarte frecvente att n toxicitatea acut, ct i n toxicitatea cronic. n majoritatea rapoartelor din literatur, la aproximativ jumtate din pacieni simptomele preced manifestrile cardiace. Anorexia, greaa i starea de vom au fost raportate cu o inciden de pn la 80%. Aceste simptome se manifest timpuriu n caz de supradozaj. Manifestrile neurologice i vizuale apar att n toxicitatea acut, ct i n toxicitatea cronic. Sunt foarte frecvente ameeala, diferitele tulburri ale SNC, oboseala i starea de ru. Cea mai frecvent tulburare ocular este o perturbare a vizualizrii culorilor (predominana culorii galben verde). Aceste simptome neurologice i oculare pot persista chiar i dup dispariia altor semne de toxicitate. n toxicitatea cronic, pot persista simptomele nespecifice extra -cardiace, ca de exemplu starea de ru i slbiciunea. Copii La copiii cu vrsta cuprins ntre 1-3 ani, fr boal cardiac, observaia clinic sugereaz c o supradoz de digoxin de 6-10 mg a determinat decesul a jumtate din pacieni. . n cazul n care un copil cu vrsta cuprins ntre 1-3 ani, fr boal cardiac, inger peste 10 mg de digoxin i nu se administreaz Fab, consecinele pot fi letale. Majoritatea manifestrilor de toxicitate la copii apar n timpul sau imediat dup faza de ncrcare cu digoxin. Manifestri cardiace La fel ca la aduli, la copii apar aritmii sau combinaii de aritmii. Tahicardia sinusal, tahicardia supraventricular i fibrialaia atrial rapid sunt mai puin frecvente la populaia pediatric. La copii este mai mare posibilitatea de a prezenta tulburri de conducere AV sau bradicardie sinusal. Ectopia ventricular este mai puin frecvent; totusi, n caz de supradozaj ma siv, au fost raportate ectopie ventricular, tahicardie ventricular i fibrilaie ventricular. La nou-nscui, bradicardia sinusal sau blocul sinusal i/sau prelungirea intervalului PR sunt semne frecvente de toxicitate. Bradicardia sinusal este frecvent la sugari i copiii mici. La copiii mai mari, blocurile AV sunt cele mai frecvente tulburri de conducere. Orice aritmie sau tulburare de conducere cardiac care apare la un copil tratat cu digoxin trebuie privit ca fiind cauzat de digoxin, pn cnd evaluarea ulterioar nu dovedete contrariul. Manifestri extracardiace Manifestrile extracardiace frecvente similare cu cele observate la aduli sunt gastro -intestinale, tulburri ale SNC sau oculare. Totui, greaa i starea de vom nu sunt frecvente la sugari i copii mai mici. n plus fa de reaciile adverse observate n urma administrrii dozelor recomandate, n caz de supradozaj au fost raportate scderea n greutate la copii mai mari i deficitul creterii la sugari, dureri abdominale datorate ischemiei arterei mezenterice, somnolen i tulburri comportamentale, incluznd manifestri psihotice. Tratament Imediat dup ingestia accidental sau n scop suicidar a unei supradoze, absorbia poate fi redus prin lavaj gastric. Pacienii cu ingestie masiv digitalic trebuie s primeasc doze masive de crbune activat pentru a preveni absorbia i a lega digoxina n intestin, n timpul circuitului entero-enteric. Dac este prezent hipopotasemia, trebuie corectat cu suplimente de potasiu oral sau intravenous, n funcie de urgena situaiei. n cazurile ingestiei unei cantiti mari de digoxin, hiperpotasemia se poate datora eliberrii potasiului din muchiul scheletic. nainte de administrarea potasiului, n supradozajul cu digoxin, trebuie determinat nivelul potasemiei. Bradiaritmiile pot rspunde la atropin ns poate fi necesar un pace-maker cardiac temporar. Aritmiile ventriculare pot rspunde la lidocaina sau fenitoina. Dializa nu este eficace, n mod special, n ndeprtarea digoxinei din organism, n cazurile cu risc vital.
9

Anticorpii specifici antidigoxin Fab sunt tratamentul specific al toxicitii digoxinice i sunt foarte eficace. Remisia rapid a complicaiilor asociate intoxicaiei severe cu digoxin, digitoxin i glicozizi nrudii a urmat administrarii intravenoase de fragmente de anticorpi specifici ovini (Fab). Aduli La adulii fr boal cardiac, observaia clinic sugereaz c o supradoz de digoxin de 10 - 15 mg a determinat decesul a jumatate din pacieni. Ingestia unei doze de 25 mg digoxin a determinat decesul sau toxicitate progresiv, care a rspuns numai la anticorpi Fab. Copii La copii cu vrsta cuprins ntre 1-3 ani, fr boal cardiac, observaia clinic sugereaz c o supradoz de digoxin de 6-10 mg a determinat decesul a jumatate din pacieni. Dac un copil cu vrsta cuprins ntre 1-3 ani, fr boal cardiac, a ingerat peste 10 mg de digoxin, consecinele au fost letale, atunci cnd nu s-a administrat Fab. Pentru detalii, a se consulta literatura de specialitate referitoare la fragmentele de anticorpi. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1

Grupa farmacoterapeutic : glicozizi cardiotonici, glicozizi digitalici, codul ATC: C01AA05. Aciunile farmacodinamice ale digoxinei sunt multiple i complexe, implicnd att mecanisme hemodinamice ct i neurohormonale. Digoxina are o aciune direct la nivelul miocardului, proporional cu doza, crescnd contractilitatea miocardului i o aciune indirect la nivelul sistemului cardiovascular, prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Creterea contractilitii indirect rezult din modificarea complianei venoase, determinat prin influenarea sitemului nervos autonom ct i prin stimularea venoas direct. Interaciunea dintre aciunea direct i indirect guverneaz rspunsul ntregului sistem circulator, care nu este identic la toi subiecii. n prezena anumitor aritmii supraventriculare, ncetinirea conducerii impulsului atrio-ventriculare, mediat neurogen este puternic. Gradul de activare neurohormonal care apare la pacienii cu insuficien cardiac este asociat cu deteriorare clinic i risc crescut de deces. Digoxina reduce activarea sistemului nervos simpatic ca i a sistemului renin-angiotensin independent de aciunea sa inotrop, putnd astfel influena sperana de via. Ramne neclar dac acest lucru se obine datorit efectelor simpato-inhibitorii sau prin mrirea sensibilitii mecanismului baroreflex. La nivel molecular, digoxina inhib activitatea ATP-azei Na/K dependent, ducnd la acumularea ionilor de Na intracelular, care prin schimb cu ionii de calciu vor determina creterea concentraiei intracelulare a ionilor de calciu, crescnd contractilitatea miocitelor i scznd conducerea la nivelul sitemului nervos autonomic. Concentraia extracelular de potasiu sczut poteneaz considerabil aciunea digoxinei (hiperkalemia avnd efect invers). La concentraii terapeutice digoxina crete fora i velocitatea contraciei miocardice sistolice (efect inotrop pozitiv), scade frecvena cardiac (efect cronotrop negativ) i scade rata de conducere n atriu i la nivelul nodulului atrio-ventricular, prin creterea impulsurilor vagale eferente, cu reducerea tonusului simpatic. Digoxina, de asemenea scade activitatea neurohormonal crescut, prezent frecvent la pacienii cu insuficient cardiac.
10

5.2

Proprieti farmacocinetice

Absorbie Dupa administrarea oral, digoxina se absoarbe la nivelul stomaului i intestinului subire n partea superioar. Cnd digoxina este luat dup mese, rata de absorbie este ncetinit, cantitatea total absorbit rmnnd neschimbat. Totui, cnd digoxina sub form oral este luat n timpul meselor bogate n fibre, cantitatea absorbit poate fi redus. Instalarea efectului apare n 0,5 pn la 2 ore i atinge maximul la 2-6 ore. Biodisponibilitatea digoxinei administrat oral este de aproximativ 63% la comprimate i de 75% la soluia oral. Distribuie Distribuia iniial a digoxinei n compartimentul central i periferic se menine 6-8 ore. Urmeaz o scdere gradat a concentraiei serice a digoxinei, n funcie de eliminarea din organism. Volumul de distribuie este mare (Vd = 510 l la voluntarii sntoi), acesta fiind un indicator care ne arat c digoxina se leag n proporie mare de proteinele tisulare. Concentraia cea mai mare de digoxina se ntlnete la nivelul inimii, la nivelul ficatului i al rinichilor (cea de la nivelul inimii depind de 30 de ori concentraia din snge). Dei concentraia din muchii scheletici este mult mai mic, faptul c acetia reprezint 40% din greutatea corpului ne arat c sunt un loc important de stocare. Din proporia mic de digoxin care circul n plasma sanguin, circa 25% este legat de proteine. Metabolizare La un mic procent din pacieni digoxina administrat oral este metabolizat prin reducere de flora intestinal n produi de metabolism inactivi (dihidrodigoxin i digoxigenina), care vor fi eliminai urinar. La aceti subieci mai mult de 40% din doza se poate excreta n urin ca i metabolii inactivi. Clearance-ul renal a a celor doi metabolii principali (dihidrodigoxina si digoxigenina) a avut valori de 7913ml/min i 10026ml/min. Eliminare Calea majora de eliminare este renal, n principal sub form nemodificat. Digoxina este un substrat pentru P-glicoproteina. Ca protein de eflux pe membrana apical a enterocitelor, P-glicoproteina poate limita absorbia digoxinei. P-glicoproteina n tubulii renali proximali pare a fi un important factor n eliminarea renal a digoxinei. Clearance-ul renal al celor doi metabolii principali (dihidrodigoxina i digoxigenina) are valori de 79 13 ml/min i 100 26 ml/min. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al digoxinei, la pacienii cu funcie renal normal, este 30-40 de ore. La pacienii cu afectare renal timpul de njumtire plasmatic prin eliminare se prelungete, la pacienii cu anurie putnd ajunge pn la 100 de ore. La nou-nscui, clearance-ul renal al digoxinei este sczut i este necesar ajustarea dozelor. Acest efect este pronunat mai ales la prematuri (deoarece se cunoate c maturitatea funciilor renale este reflectat de clearance). La un copil de 3 luni, clearance-ul este de 65.630ml/min/1.73m2, comparativ cu o valoare de 327ml/min/1.73m2 la un nou-nscut de o sptmn. n aceast perioad, n general, copiii primesc doze proporionale, n funcie de greutate i de suprafaa corporal. Deoarece cantitatea major de medicament se leag mai mult de esuturi dect rmne n circulaie, digoxina nu se elimina efectiv din organism n timpul by-pass-ului cardiopulmonar. Doar 3% din digoxin se elimin din organism n primele cinci ore de hemodializ. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor in vitro digoxina nu a prezentat genotoxicitate (testul Ames i testul limfomului de oarece). Nu exist date disponibile privind carcinogenitatea digoxinei. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor
11

6. 6.1

Sirop de zahr, etanol 96%, propilenglicol, hidrogenofosfat disodic anhidru, p-hidroxibenzoat de metil, acid citric monohidrat, Quinoline Yellow (E 104), arom din flori de tei nr.1 WA, BBA, ap purificat. 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 3 ani 6.4

Perioada de valabilitate

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticl brun, nchis cu capac metalic, coninnd 60 ml soluie oral i pipet din polietilen, gradat pn la 1 ml 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

7.

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 12/13 Exchange Place I.F.S.C, Dublin 1, Irlanda 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

7745/2006/01 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Rennoirea autorizaiei Decembrie 2006

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie, 2013

12