6 luni la rece 3 luni 6 luni

soluie limpede, incolor soluie limpede, incolor soluie limpede, incolor

5,03 5,00 5,02

2,488 2,495 2,497

Se constat c stabilitatea produselor a fost corespunztoare. CONCLUZII S-a preparat o soluie injectabil de clorhidrat de verapamil 0,25%. Prepararea s-a efectuat innd seama de proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase. Soluia s-a izotonizat cu ajutorul clorurii de sodiu. S-au realizat trei variante experimentale: o formul de baz (A) coninnd substana activ i izotonizantul i dou formule (a, b) n care s-a fcut ajustarea valorii pH-ului la 4,5 i 5 n scopul asigurrii unei stabiliti mai mari a substanei active. S-a fcut un studiu de stabilitate lundu-se n considerare influena temperaturii de sterilizare, a luminii i temperaturii de conservare. n acest scop preparatele au fost supuse sterilizrii prin dou procedee (cu vaporii de ap sub presiune i cu vaporii flueni), pstrate la lumin sau ferite de lumin, la temperatura camerei sau la rece. S-a efectuat un control de calitate asupra preparatelor pstrate n condiiile menionate, determinndu-se aspectul, culoare, pH i coninutul n clorhidrat de verapamil la preparare i dup 3 luni, respectiv 6 luni de la preparare. Rezultatele controlului de calitate a soluiilor injectabile au artat c procesul de preparare dup varianta "a" pstrat ferit de lumin i la temperatura camerei conduce la realizarea unei forme farmaceutice corespunztoare care asigur stabilitatea substanei medicamentoase. Dintre metodele de sterilizare folosite, cele mai bune rezultate a dat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune, la 121 C, timp de 20 minute.

PAGE 1

nodului atrioventricular. Canalele de calciu se gsesc n miocard, n muchii netezi i striai, n nodul sinoatrial i atrioventricular (mai puin n restul esutului excitoconductor). n miocard i n muchii netezi contracia este dependent de calciul extracelular, n timp ce n muchii scheletici contracia este puin influenat de calciul extracelular. Clorhidratul de verapamil inhib selectiv intrarea calciului n celule prin canalele voltaj-activate (canale lente de calciu). Efectele sunt evidente la nivelul muchilor netezi (mai ales vasculari, iar dintre acetia cel mai mult cei arteriolari) i miocardului. Se produce vasodilataie coronarian i creterea debitului sanguin coronarian, efectul fiind mai slab pe vasele aterosclerotice. Amelioreaz circulaia subepicardic i mai ales pe cea subendocardic. Determin scderea rezistenei periferice i a tensiunii arteriale. Mrete circulaia cerebral direct i prin mrirea debitului cardiac. Are efect inotrop negativ mai mare dect diltiazemul. Influeneaz puin frecvena cardiac (rareori crete). Diminu conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular i nu influeneaz conducerea intraatrial, infrahisian i intraventricular. Aceste efecte duc la scderea pre- i postsarcinii, la diminuarea travaliului cardiac, la favorizarea ejeciei sistolice i uneori la creterea debitului cardiac i a aportului de oxigen. 3.3.3 Proprieti farmacotoxicologice Efectele adverse sunt trectoare i reversibile dac medicamentul este administrat corect. Verapamilul poate produce greuri, gastralgii, constipaie (la 30-40%), cefalee, ameeli, somnolen, astenie. n doze mari poate produce bloc atrioventricular de gradul l sau II. n cazul administrrii i.v., foarte rar pot surveni blocuri asistolice complete i poate reduce marcat presiunea sanguin. Doze mari de verapamil pot produce hipotensiune tranzitorie. n cazul producerii unui stop cardiac, se vor aplica: masaj cardiac i respiraie artificial. Dup diagnosticarea electrocardiografic (asistol sau fibrilaie atrial) se aplic imediat msuri corespunztoare. Blocul atrioventricular de gradul II sau III este diminuat de atropin i izoprenalin; la nevoie se poate aplica o stimulare electric. Insuficiena cardiac se compenseaz cu dopamin, dobutamin, glicozide cardiotonice sau calciu. Hipotensiunea marcat se controleaz plasnd pacientul n poziie corespunztoare; la nevoie se administreaz dopamin, dobutamin sau noradrenalin. Uneori pot aprea edeme periferice. Reaciile alergice pot aprea mai ales la administratea i.v. 3.3.4 Farmacoterapie Verapamilul este un medicament de elecie n tahicardia supraventricular. Este util n fibrilaie atrial cu rspuns ventricular rapid (exceptnd sindromul WPW), flutter atrial, fibrilaie atrial cu conducere rapid. Este folosit n
PAGE 1

microcapsule, ct i asupra vehiculelor folosite la administrarea acestora. n cazul polimerilor biodegradabili trebuie s se identifice dac ei sunt eliminai din corp fr s prezinte efecte toxice dup un anumit timp. 2.3.4 Exemple de substane active ce pot fi ncorporate n polimeri biodegradabili n tabelul urmtor au fost reunite exemple de polimeri i substane active care pot forma preparate parenterale retard precum i tehnica folosit la prepararea lor.
Tabelul 4 - Exemple de substane active care au fost ncorporate In polimeri biodegradabili 1. CONTRACEPTIVE

Polimer
L-lactid L-lactid DL-lactid DL-lactid F0 65 -caprolactam glutamin sare/etilglutamat

Substan activ
d-norgestrel noretilsteron progesteron progesteron progesteron progesteron

Tehnic film implant microcapsule film microcapsule implant

Condiii
33 cca. 20 22 10 10 50

2. ANTAGONITI-NARCOTICE Polimer L-lactid tributilcitrat L-lactid tributilcitrat DL-lactid L-lactid / tributilcitrat DL-lactid L-lactid / glicolid Substan activ cyclozocin cyclozocin cyclozocin naltrexon naltrexon pamoat naltrexon pamoat Tehnic film film microcapsule film microcapsule film Conditii 20 20 75 20-35 50 33

O.M.S. a stimulat interesul pentru obinerea unui preparat parenteral depot cu aciune anticoncepional. Se urmrete obinerea unei forme galenice care s fie activ cel puin o jumtate de an i care s nu mai oblige pacienta s respecte strict o schem de administrare oral. n tabelul de mai sus au fost trecute substanele care sunt active n doze 0 g/zi, deoarece n caz contrar cantitatea introdus n 6D mai mici de 500 F microcapsule ar fi prea mare. Figura urmtoare prezint modificarea concentraiei sanguine a noretilsteronei dup injectarea i.m. a unei doze de 300 mg microcapsule ce conin 75 mg substan activ i acid DL-polilactic.

PAGE 1

 s nu aib aciune hemolitic. Permeabilitatea este unul dintre parametrii foarte importani pentru sacii din material plastic. Acesta este un fenomen complex de sorbie i desorbie, fiind influenat de urmtorii factori: adjuvanii adugai (plastifiani), impuritile din atmosfera ambiant (gaze, vapori de solveni, umiditate), pigmenii opacifiani i temperatura. Standardele prevd teste care urmresc prezena zincului i a aditivilor tensioactivi prin capacitatea de spumificare. Controlul toxicitii se face pe oareci folosind ca termen de comparaie soluia izoton autoclavat n recipiente de sticl. 1.11 STERILIZAREA PREPARATELOR PARENTERALE Sterilizarea reprezint operaia de ndeprtare a tuturor germenilor dintrun material, medicament sau obiect. Aceast eliminare a germenilor se refer la toate microorganismele: bacterii aerobe i anaerobe, sporii acestora, drojdii, mucegaiuri, virusuri etc. Conform Farmacopeea Romn - ediia X prin sterilizare se nelege distrugerea sau ndeprtarea microorganismelor vii n form vegetativ sau sporulat. Metoda de sterilizare se alege n funcie de proprietile fizico-chimice ale produselor, pentru evitarea eventualelor modificri n calitatea acestora. Farmacopeea Romn - ediia X prevede c sterilizarea cu vapori de ap sub presiune i sterilizarea prin cldur uscat sunt metodele cele mai sigure i trebuie folosite ori de cte ori natura produsului o permite. Procedeele de sterilizare se clasific n: 1. Procedee de sterilizare prin mijloace fizice. 2. Procedee de sterilizare prin mijloace chimice (conservani, gaze). 3. Procedeul aseptic. Se folosete n cazul produselor care nu pot fi sterilizate n recipientul final. n Farmacopeea Romn - ediia X sunt menionate urmtoarele metode: sterilizarea cu vapori de ap sub presiune; sterilizarea prin cldur uscat; sterilizarea prin filtrare; sterilizarea cu gaz.
a)

Sterilizarea prin flambare

Are ca principiu deshidratarea urmat de carbonizarea microorganismelor. Se realizeaz cu ajutorul becurilor de gaz i lmpilor cu alcool. Metoda cu alcool nu d rezultate dect dup arderea alcoolului timp de 4 minute, altfel se realizeaz o temperatur prea sczut. Acest procedeu se folosete pentru sterilizarea obiectelor din metal (spatule, lingurie, ace pentru sering) i sticl (gtul flacoanelor cnd se transvazeaz soluii sterile).
PAGE 1

tratamentul i profilaxia extrasistolelor. Se folosete n tratamentul anginei pectorale, a anginei vasospastice, a spasmelor coronariene. Este util n perioada postinfarct. Se folosete n tratamentul hipertensiunii uoare sau medii, cnd poate fi mai activ dect propranololul. 3.3.5 Farmacoepidemiologie Tulburri de conducere atrio-ventricular, boala sinusului (frecven cardiac sub 55), insuficien cardiac, hipotensiune, bradicardie, oc cardiogen, accidente vasculare acute, intoxicaie digitalic. Contraindicaiile sunt stricte n cazul administrrii i.v.; injectarea se face lent, cu pruden, avnd la dispoziie mijloace de monitorizare cardiocirculatorie i de resuscitare. Nu se 0 6 2 - adrenolitice sau digitalizai cu administreaz i.v. la bolnavii tratai cu F tulburri de conducere atrioventricular. Aciunea deprimant cardiac este 0 6 2 - adrenolitice (propranolol) sau alte deprimante ale aditiv pentru verapamil i F miocardului (antiaritmice chinidinice). n cazul asocierii verapamilului i propranololului, doza de propranolol se reduce cu 50%; asocierea este contraindicat n cazul bolnavilor cu risc cardiac. Verapamilul determin creterea nivelului plasmatic al digoxinei; de aceea doza de digoxin trebui redus cu 40 pn la 50%. n WPW este inactiv. La bolnavii cu episoade combinate de flutter i fibrilaie cu ritm ventricular rapid, verapamilul accentueaz conducerea anterograd i crete riscul de tahicardie ventricular i fibrilaie. La bolnavii cu disfuncie a nodului sinusal produce bradicardie intens i asistole. La pacienii cu insuficien hepatic poate crete durata de aciune i efectul verapamilului. Cimetidina mrete toxicitatea verapamilului, n timp ce rifampicina i diminua aciunea. Efectele litiului sunt diminuate de verapamil, n timp ce efectele carbamazepinei sunt pronunate de verapamil. n czui asocierii cu carbamazepina, doza de carbamazepin se reduce la jumtate. Verapamilul se folosete n primul trimestru de sarcin numai dac este strict indicat. 3.3.6 Farmacografie Mod de administrare Oral, n prize la 6-8-12 ore. Doza uzual pentru aduli este de 240 mg pn la 480 mg/zi. n hipertensiune arterial uoar sau medie cte 120 mg de 2 ori pe zi (maximum 480 mg/zi). n angina pectoral 80-120 mg x 3/zi. n tahicardie supraventricular 40-120 mg x 3/zi. Doza pentru sugari i copii mici este de 20 mg x 2-3/zi, iar pentru copii mai mari i vrstici este de 40 mg x 2-3/ zi. Calea injectabil este rezervat pentru situaii de urgen (tahiaritmii supraventriculare cu rspuns ventricular rapid, insuficien coronarian acut). n aritmii acute se injecteaz i.v. 0,15 mg/kg. Hipotensiunea ce apare la administrarea i.v. a verapamilului poate fi evitat prin perfuzarea iniial de calciu, care nu modific efectul inhibitor asupra nodului atrioventricular. La aduli se administreaz 5-10 mg n injecie i.v. lent (2-5 minute). La pacienii cu
PAGE 1

nodului atrioventricular. Canalele de calciu se gsesc n miocard, n muchii netezi i striai, n nodul sinoatrial i atrioventricular (mai puin n restul esutului excitoconductor). n miocard i n muchii netezi contracia este dependent de calciul extracelular, n timp ce n muchii scheletici contracia este puin influenat de calciul extracelular. Clorhidratul de verapamil inhib selectiv intrarea calciului n celule prin canalele voltaj-activate (canale lente de calciu). Efectele sunt evidente la nivelul muchilor netezi (mai ales vasculari, iar dintre acetia cel mai mult cei arteriolari) i miocardului. Se produce vasodilataie coronarian i creterea debitului sanguin coronarian, efectul fiind mai slab pe vasele aterosclerotice. Amelioreaz circulaia subepicardic i mai ales pe cea subendocardic. Determin scderea rezistenei periferice i a tensiunii arteriale. Mrete circulaia cerebral direct i prin mrirea debitului cardiac. Are efect inotrop negativ mai mare dect diltiazemul. Influeneaz puin frecvena cardiac (rareori crete). Diminu conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular i nu influeneaz conducerea intraatrial, infrahisian i intraventricular. Aceste efecte duc la scderea pre- i postsarcinii, la diminuarea travaliului cardiac, la favorizarea ejeciei sistolice i uneori la creterea debitului cardiac i a aportului de oxigen. 3.3.3 Proprieti farmacotoxicologice Efectele adverse sunt trectoare i reversibile dac medicamentul este administrat corect. Verapamilul poate produce greuri, gastralgii, constipaie (la 30-40%), cefalee, ameeli, somnolen, astenie. n doze mari poate produce bloc atrioventricular de gradul l sau II. n cazul administrrii i.v., foarte rar pot surveni blocuri asistolice complete i poate reduce marcat presiunea sanguin. Doze mari de verapamil pot produce hipotensiune tranzitorie. n cazul producerii unui stop cardiac, se vor aplica: masaj cardiac i respiraie artificial. Dup diagnosticarea electrocardiografic (asistol sau fibrilaie atrial) se aplic imediat msuri corespunztoare. Blocul atrioventricular de gradul II sau III este diminuat de atropin i izoprenalin; la nevoie se poate aplica o stimulare electric. Insuficiena cardiac se compenseaz cu dopamin, dobutamin, glicozide cardiotonice sau calciu. Hipotensiunea marcat se controleaz plasnd pacientul n poziie corespunztoare; la nevoie se administreaz dopamin, dobutamin sau noradrenalin. Uneori pot aprea edeme periferice. Reaciile alergice pot aprea mai ales la administratea i.v. 3.3.4 Farmacoterapie Verapamilul este un medicament de elecie n tahicardia supraventricular. Este util n fibrilaie atrial cu rspuns ventricular rapid (exceptnd sindromul WPW), flutter atrial, fibrilaie atrial cu conducere rapid. Este folosit n
PAGE 1

5.

Penicilin galenic G Procain

vehicul cu lipogel vscozitate tip ulei

6.

Penicilin galenic G Procain

7.

Penicilin galenic G Procain

adaos 2% stearat de Al; mrimea particulei substan activ 0 m 6D >50 F mrimea lipogel cca. 132 h adaos 2% stearat particulelor de Al; mrimea particulei substan activ 0 m 6D <5 F cantitate suspensie >100h substana solid mare de apoas din suspensie este substan tixotrop de 40-70% solid

cca. 62 h

Particulele cu dimensiuni mai mici din suspensiile cristaline uleioase prezint un efect de retardare mai puternic. De aceea s-a propus formarea de micele.

PAGE 1