LIMFOAME BOALA HODGKIN

Boala Hodgkin (BH) este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic: prezena de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i variabil. BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Exist ns, rar, i forme generalizate de la debut. Extinderea bolii se realizeaz pe cale: limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n aproape, urmnd sensul fiziologic al fluxului limfatic. hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile ganglionare intermediare, ceea ce explic frecvena atingerilor extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au evideniat invazie vascular): splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive (care trebuie difereniate de leziunile viscerale datorate extensiei de la ganglionii de vecintate). Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu forme localizate.

EPIDEMIOLOGIE
Incidena bolii n Europa i America de Nord (constant n ultimii 20 de ani) este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, n timp ce mortalitatea prin BH a sczut de la 2 la circa 0.5 la 100.000 locuitori pe an (datorit progreselor realizate n strategia terapeutic). Boala predomin la brbai (B/F 2:1); poate surveni la orice vrst, dar prezint o distribuie predominant bimodal (creterea frecvenei de la pubertate, cu un maximum ctre 30 de ani, i o nou cretere dup vrsta de 50 de ani).

ETIOLOGIE
Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine a unui factor etiologic genetic sau de mediu. Dei studii recente au evideniat prezena genomului viral n celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii investigai, pn n prezent nu se poate confirma implicarea virusului Epstein-Barr n etiologia bolii.

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecvent la debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri) sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm, nedureroase i necompresive, dei uneori pot crete rapid n volum, asociind fenomene inflamatorii i compresive local. Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este sugestiv. Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic (10%) aspect de opaciti policiclice, asimetrice n mediastinul anterosuperior; uneori (mai ales n BH cu scleroz nodular) mas ganglionar voluminoas (definit ca un raport > 0.33 ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6). Splenomegalie splina poate fi implicat (i fr mrirea sa de volum), mai ales n cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile cu celularitate mixt i depleie limfocitar. Hepatomegalie implicarea hepatic precoce este rar (5-6%), i survine n acelai context ca i n cazul splinei. Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B): febr prelungit, neregulat (38-39C), fr focar infecios decelabil diminuarea apetitului, cu scdere n greutate > 10% n ultimele 6 luni

 transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne prurit generalizat, cu semne de grataj Rareori forme generalizate de la debut poliadenopatii, organomegalie, alterarea strii generale, febr prelungit; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecintate sau independent. Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic: predominan limfocitar: adenopatii cervicale superioare scleroz nodular: adenopatii supradiafragmatice i mediastinale celularitate mixt: adenopatii toracice superioare / de ambele pri ale diafragmului depleie limfocitar: adenopatii abdominale i implicare extralimfatic

Investigaii paraclinice
Hemograma: anemie normocrom, normocitar, de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu neutrofilie, eventual eozinofilie, monocitoz i limfopenie; uneori trombocitoz moderat rar pancitopenie (invazie medular), excepional anemie i/sau trombopenie autoimune Examinarea mduvei osoase: este adesea normal, dar poate fi invadat (de proliferatul patologic) la diagnostic n 15% din cazuri (50% din cazurile n stadiul IV), mai frecvent n cele cu mas tumoral mare i semne de evolutivitate; se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame limfocitare celule SR, i adesea nu are manifestare n sngele periferic. Examene biologice:

VSH accelerat Hiperfibrinogenemie hipoalbuminemie cu creterea 2- i -globulinelor hiperuricemie diminuarea imunitii celulare (negativarea testelor cutanate)

Examenul histopatologic: biopsie ganglionar dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund, ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat Celulele Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%), nconjurate de o populaie de celule non-tumorale i un grad de fibroz variabil ( subclasificabil, cu implicaie evolutiv i prognostic). Aspectul clasic al celulei SR este de celul gigantic cu citoplasm abundent, uor eozinofil, cu nucleu bi-/multilobat i nucleoli mari, eozinofilici, nconjurai de un halou clar (ochi de bufni). Celula de origine este o celul B postgerminal transformat. Analiza fenotipic evideniaz: Ki-1/CD30 (pozitiv n 90% din cazuri), CD40, CD15 (pozitiv n 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate n ciclu celular). Aproximativ 30% dintre celule exprim antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20. Dei evidenierea celulelor neoplazice este esenial pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului tisular nconjurtor este important pentru ncadrarea n subtipul histologic i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye, modificat de OMS n 1998. *8,9,10+. Aceast ultim clasificare a rmas valabil, dar tendina actual este de a considera c exist dou tipuri de leziuni: unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau adevratei boli Hodgkin (regrupeaz ultimele trei subtipuri de mai jos) i formele cu predominan limfocitar (considerate limfoame maligne non-hodgkiniene cu fenotip B).

Clasificarea Rye (1966) i clasificarea OMS (1998) a BH

Clasificare (tip)
I Nodular

Rye Fenotip
-

EBV Origine celular

Clasificare OMS

B(100%),CD30 ,

+/-

BH nodular, predominan limfocitar (paragranulom Lennert-Poppema)

CD15 ,CD45 ,EMA B(100%),CD30 , CD15 ,EMA Difuz CD30 ,CD15 CD20
+/-/+ + + + +/+/-

LMNH cu celule mari B bogat n celule T

,
-/+

+/

Probabil B

BH clasic

,EMA

+/-

II IV

Sclero-nodular

CD20

,CD79a
+/+/-

,
-

30% Probabil B

BH sclero-nodular BH cu celularitate mixt

III Celularitate mixt

Depleie limfocitar

CD30 ,CD15 CD30 ,CD15 CD20

-/+

,EMA 60% , +/ Probabil B

BH clasic cu depleie limfocitar (adesea forma cu scleroz nodular bogat n celule SR)

,EMA

CD30 ,CD15 CD3

+/-

+/-

,
+/-

T citotoxic

LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)

,EMA

+/-

,ALK

Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalul cazurilor (mai frecvent la sexul feminin). Se caracterizeaz prin prezena de celule tumorale puin numeroase nconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase celule lacunare i o fibroz care delimiteaz noduli celulari. Forma cu celularitate mixt reprezint 20-30% din cazuri, fiind a doua form ca frecven. n aceast form, celulele SR sunt nconjurate de o bogat populaie celular reacional format din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblati, celule epitelioide. Forma cu depleie limfocitar, denumit i forma bogat n celule tumorale (sarcomul Hodgkin), reprezint 0.8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la brbaii mai vrstnici. Este considerat ca cea mai agresiv form, adesea n stadiul III-IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari; diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Forma bogat n limfocite este destul de rar (<3-5% din cazuri), i este definit prin prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular nontumoral constituit aproape exclusiv din limfocite (mai ales T); pot fi prezente

rare histiocite, dar polinuclearele i plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice: Forma nodular (paragranulomul Poppema-Lennert) se prezint ca noduli constituii n principal de limfocite B cu cteva celule atipice cu nucleu lobat (floricele de porumb) de tip limfo-histiocitar, nconjurate de o coroan de celule T i NK; celulele SR tipice lipsesc. n prezent exist tendina de a considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate. Forma difuz (1-3%) poate fi ncadrate parte n BH clasic, bogat n limfocite, parte ca limfoame B bogate n celule T.

Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie realizat ct mai complet pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic [5,8,9,10]. Bilanul de extensiecuprinde: 1. Anamneza - vrst, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte maligniti) i familiale, prezena / absena semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool 2. Examenul clinic al adenopatiilor superficiale i organomegaliilor accesibile 3. Examenul ORL (inelul Waldayer) 4. Radiografia toracic (fa i profil), tomografia simpl sau computerizat toracic 5. Limfografia pedioas bilateral (fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas) - examen de referin, ce tinde s fie nlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni) 6. Examenul CT abdominal - mai fiabil dect ecografia pentru evaluarea grupelor ganglionare situate n abdomenul superior 7. Mielograma si biopsia medular (de preferat) - n special, n cazurile extinse (stadiul III-IV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificat. 8. Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH i 2-microglobulina (markeri indireci ai masei tumorale), funcia hepatic i renal.

9. Bilanul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C 10. Eventual: fibroscopie bronic (la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie. 11. CT cu Gallium (67Ga) la debut i la sfritul tratamentului permite diferenierea ntre un esut tumoral activ i fibroza rezidual. 12. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluie spaial superioar, contrast mai bun, eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie preterapeutic i n supraveghere *6,7+.

n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomo-clinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswolds, s se aduc ultimele modificri.
Clasificarea stadial (anatomo-clinic) Cotswolds: Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structur limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (cnd ganglionii hilari sunt implicai bilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex.II2, II3* etc.) n stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stng, axilar drept/stng, mediastinale. Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu / organ extralimfatic (IIIE) III1: cu atingere abdominal superioar (splin, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali) III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici) Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esut extralimfatic, cu / fr afectare ganglionar Fiecare stadiu se subdivide n: A/B: absena/prezena semnelor B a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH, 2 -globulina mult crescute)

E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate. X: desemneaz o mas tumoral mare (cu lrgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu Dmax >10 cm) CS: stadiu clinic (Clinical Stage) PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - dup laparotomie

PROGNOSTIC
Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ sunt: vrsta pacienilor > 50 ani numrul de arii ganglionare implicate 3 implicare extralimfatic prezent VSH > 50 mm/1h masa tumoral mare semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau raport mediastin/torace < 0.33)
n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n: forme cu prognostic favorabil (stadiul I sau II fr factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori de risc prezeni)

Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostic negativ: albumin < 4.0 g/dl hemoglobin < 10.5 g/dl sex masculin vrst 45 ani stadiul IV la diagnostic 3 leucocitoz (GA 15.000/mm ) limfopenie (limfocite < 600/mm sau < 8%) Pe baza acestor factori de prognostic s- a stabilit un Indice Prognostic Internaional (IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de IPI, i n contextul tratamentelor de prim linie utilizate n mod curent, formele extinse (avansate) se mpart n: forme cu prognostic favorabil (IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) i cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de 42-51%) [11]
3

TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60-70 cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel nct, n prezent, aproximativ 70-80% dintre pacieni pot fi vindecai. Pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice, care trebuie s in cont de volumul tumoral, doza terapeutic optim i rezistena primar a celulelor tumorale (handicap major pentru orice asociere citotoxic).

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s -o foloseasc n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist tendina de a i se restrnge indicaiile. Este necesar s se foloseasc aparate cu energii nalte, n special acceleratoarele liniare cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistic, securitate i protecie.

Se pot utiliza mai multe modaliti de administrare: iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields) iradiere extins (extended fields) includerea n acelai cmp a ariilor ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii) iradiere supradiafragmatic (n manta) iradiere subdiafragmatic (n Y inversat) aria splenic iradierea pelvin (include ganglionii iliaci i inghinali) iradiere ganglionar subtotal sau total Tratamentul sistemic: Chimioterapia Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (mecloretamin + vincristin + procarbazin + prednison), ABVD (bleomicin + vincristin + dacarbazin) sau combinaii ale acestora. ABVD are o eficacitate cel puin similar cu MOPP, este mai bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai reduse. ABVD singur, administrat de attea ori ct este necesar pentru a obine

remisiunea complet, plus nc 2 cicluri de consolidare, reprezint tratamentul de elecie (gold standard) al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.

Tratamentul combinat (radio-chimioterapia)

Observaia c eecul unei iradieri optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se poate datora existenei unor focare oculte situate n afara cmpurilor de iradiere, i c efectul citoreductiv al chimioterapiei singure poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare, mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare.

Indicaiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie): Stadiile precoce n cazurile n care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrat, n doza optim tumoricid sau pe cmpurile corespunztoare Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate Dac, potrivit datelor din literatur, RT singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata de supravieuire fr recderi la < 50% dintre pacieni Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas) Stadiile avansate Dac boala este limitat la teritorii ganglionare Dac pacientul se prezint la debut cu mas tumoral voluminoas Dac,dup chimioterapie persist o mas tumoral rezidual Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior Formele rezistente i recderile Dup tratamentul curativ iniial, n stadiile I-II se nregistreaz 5% cazuri rezistente, i 10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-

IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienii care au rspuns boala i va relua evoluia n urmtorii 10 ani dup terminarea tratamentului (80-90% n primii 2-4 ani). Atitudinea terapeutic n caz de recderi sau rezisten la tratament este: recdere strict ganglionar (cervical/axilar), survenind tardiv ntr-un teritoriu neiradiat prealabil: iradiere exclusiv (rezultate mediocre) RT exclusiv iniial: CHT clasic (minimum 6 cicluri, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc 2 cicluri) iradierea ariilor implicate CHT iniial rezultatul noului tratament depinde de durata primului rspuns: remisiune > 1 an acelai protocol; remisiuni < 1 an sau rezisten terapeutic primar cure mai agresive, fr rezisten ncruciat. Autogrefa de celule sue hematopoietice periferice sau medulare este standardul terapeutic actual pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau sunt rezisteni la tratamentul de prim linie. 20-50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi vindecai prin acest abord terapeutic.

Imunoterapia i n BH, la fel ca n cazul altor limfoproliferri LLC, LMNH cercetarea s-a orientat spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrndu-se asupra a 2 structuri antigenice de pe suprafaa celulei tumorale: CD20 i CD30 [14,27-29]. Rituximab (anti-CD20) n 4 doze sptmnale de 375 mg/m2 s-a dovedit util n tratarea formelor nodulare din tipul cu predominan limfocitar (RR = 100%). n formele clasice de boal, administrarea a pn la 6 doze sptmnale a antrenat un rspuns obiectiv doar la 22% din pacieni, pe o durat median de 8 luni. O variant a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizeaz anticorpi monoclonali (anti-feritin, anti-CD30) cuplai cu izotopi radioactivi (131I i 90Y), care emit radiaii de tip i pe o

arie mai restrns, afectnd celulele pe care se fixeaz anticorpul i celulele nvecinate. Rezultate mai bune au fost obinute la pacienii cu volum tumoral sczut (<30 cm3). Pentru moment aceast terapie rmne experimental. TRATAMENTUL COMPLICAIILOR BOLII Complicaiile BH apar ca rezultat a dou mecanisme: deficitul calitativ i cantitativ al celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funciei acestora. Sindromul de obstrucie al venei cave superioare. n formele localizate se indic un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau MOPP-ABVD, urmate de iradiere n manta sau iradiere subtotal, iar n cazurile avansate chimioterapie sistemic cu iradiere local. Pleurezia. n revrsatele pleurale survenite prin obstrucie limfatic mediastinal se indic o iradiere mediastinal, iar n cele survenite prin infiltrare pleuro-pulmonar este recomandat chimioterapia. La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului i injectarea repetat de bleomicin 30-60 U. Sindromul de compresiune medular n urgen se recomand o laminectomie decompresiv, urmat n 1-3 zile de iradiere local (30-40 Gy/4 sptmni) i corticoizi. n formele diagnosticate precoce i cu progresie lent se recomand chimioterapie i iradiere local, iniiate imediat. Infecii. Tratamentul se alege n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat. Hiperuricemia. Se administreaz allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare. Simptome sistemice. Se recomand indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.

Anemia hemolitic. Se va tenta chimioterapia sau mcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi. Splenectomia este indicat la pacienii cu hipersplenism. Evaluarea rspunsului terapeutic se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final): Remisiune complet: dispariia tuturor semnelor i simptomelor bolii iniiale examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i examen medular normal Remisiune complet incert: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular normal / necunoscut. Remisiune parial: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal i status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant, sau reducerea dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant. Eec terapeutic: boala stabil sau progresia bolii sau recdere. Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, de obicei, la jumtatea intervalului terapeutic global, stabilit iniial, i are rolul de a reevalua strategia terapeutic. n cazul obinerii unui rspuns complet sau cel puin parial, se continu schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament) [32].

Bibliografie
1. Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2538-2571. 2. Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:947-967. 3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkins disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.

4. Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkins lymphoma. The American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238. 5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636. 6. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkins disease. Haematologica 2001;86(3):266-273. 7. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of patients with Hodgkins disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704. 8. Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton 2002:603-622. 9. Hodgkins Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128. 10. Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100. 11. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 1998;339(21):150614. 12. Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244. 13. Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma The European Hematology Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165. 14. Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Curren t treatment and immunotherapy of Hodgkins lymphoma. Haematologica 2005;90(12):1680-1692. 15. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkins lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42. 16. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkins disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841 17. Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkins lymphoma: update interim analysis of the randomized

HD10 study of the German Hodgkin Study Group. Blood 2005;106:A-2673. 18. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxi c compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early -stage unfavorable Hodgkins lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608. 19. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkins lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816 20. Noordijk EM, Thomas J, Ferm C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkins lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005; 23(suppl.16):A6505,561 21. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15 (11):3338-46 22. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPPABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95. 23. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkins lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406. 24. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and radiotherapy in untreated Hodgkins disease. Blood 2004;104:92a. 25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkins disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848-853. 26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkins lymphoma registered in the database of the German Hodgkins lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230. 27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose -escalating study of MDX-060 administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood 2004;104:2636a.

28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody) in patients with refractory or recurrent Hodgkins disease. Blood 2004;104:2635. 29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced Hodgkins disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300. 30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:3440-3446. 31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkins disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439. 32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response criteria for non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244. 33. Jost L, et al. Hodgkins disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.18):ii53-ii54.

LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint proliferri celulare maligne monoclonale ce au ca punct de plecare esutul limfoid, afectnd limfocitele B i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma histologic. Diagnosticul bolii este strict histologic!

EPIDEMIOLOGIE

n Europa i America de Nord, LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Per total, limfoamele difuze cu celule mari B reprezint 30-50% din toate LMNH; incidena brut n Uniunea European este de 3 -4 cazuri/100.000 locuitori/an, fiind n cretere cu vrsta: de la 0.3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la 26.6 cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani). [1,2,3,4,5].

ETIOLOGIE
Factori asociai cu incidena crescut a LMNH sunt : Factori infecioi EBV (limfom la pacieni cu imunodepresie congenital/ dobndit, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59 104, mai ales pentru limfoame agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1 (leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori (limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9]. Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) erbicide, pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn, vopsele de pr, expunere la soare, unele profesii (agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari), dieta. Factori familiali rar, agregri familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de grad I cu limfoame sau alte neoplazii hematologice). Imunodeficiene congenitale sindromul ataxie-telangiectazie, sindromul Wiscott-Aldrich, sindromul de imunodeficien combinat sever/variabil etc. Imunodeficiene dobandite tratament cu imunosupresoare, transplant de organe, infecia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjgren, tiroidit Hashimoto, artrit reumatoid, boal inflamatorie a intestinului etc.).

DIAGNOSTIC
Examen clinic Localizri ganglionare

Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, 2/3 dintre pacienti se prezint la diagnostic cu adenopatii (mai frecvent n cazul LMNH de joas malignitate, n raport cu cele agresive). toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer descoperire fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (n general >1 cm) asimetrice, ferme, nedureroase, mobile, fr caracter inflamator adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot determina semne de compresiune pe structurile de vecintate; sunt frecvente n limfoamele agresive limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%) localizrile secundare splenice (50-60% din LMNH de joas malignitate, 20-40% din LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizrile splenice primare reprezint <1% din cazuri. asocierea eventual de semne generale (claseaz limfomul n grupa prognostic B): scdere n greutare >10% n ultimele 6 luni ; transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne sindrom febril prelungit (>38C), fr focar infecios dovedit [1,10]. Localizri extraganglionare Localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ; pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare. Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar): dureri abdominale, emez, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive, mas tumoral abdominal/rectal, ocluzie intestinal, invaginaie, peritonit. Mduva osoas (32% din cazuri): semne de insuficien medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer n 5-10% din cazuri): disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe) Localizarea pleuro-pulmonar (mai frecvent n formele agresive, 10-15% din cazuri): adesea asimptomatice (infiltrat

pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoi sau opaciti pneumonice) Ficat (mai frecvente n LMNH de joas malignitate): hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic) Localizarea neuromeningeal (predomin n limfoamele agresive i mai ales n cele survenite pe depresie imunitar): deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonier, paralizie oculomotorie). Examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri; aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic. Alte localizri: osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T (mycosis fungoides/sindrom Szary). Investigaii paraclinice Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar. Tehnicile de citogenetic i biologie molecular pot juca un rol important, mai ales n cazurile cu diagnostic dificil, permind demonstrarea clonalitii populaiei limfoide sau prezena unor produi de transcripie viral [1,10,11]. Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt: recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale ncadrarea ntr-un sistem de clasificare (de preferin OMS) bilanul de extensie tumoral Hemograma complet: frotiu de snge periferic i studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezena de celule atipice n snge) cu scopul este de a evita biopsia la pacienii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acut Biopsia/excizia masei tumorale : de elecie pentru stabilirea diagnosticului

Puncia aspirativ / puncia-biopsie din masa tumoral evit o intervenie suplimentar la pacienii cu stare general influenat, dar sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice.

Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologic, unde va fi divizat: cea mai mare parte va fi utilizat pentru apoziie (examen citologic) apoi va fi fixat (ex. n formol tamponat), iar restul va fi congelat (studii imunohistochimice i d e biologie molecular); se recomand ca un fragment s fie introdus n mediu de cultur celular (examen citogenetic). Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin: Analiza morfologic - examinarea princeps Analiza imunofenotipic permite: confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom diferenierea de proliferri neoplazice nonlimfomatoase/hiperplazie limfoid reacional cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaiile lor), n funcie de profilul antigenic obinut. Analiza citogenetic permite: identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjri cromosomiale nentmpltoare evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic i evoluia clinic. Analiza de biologie molecular tehnicile de hibridizare in situ, Southern blot, PCR i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro-array) permit:

 identificarea genelor implicate n procesul de oncogenez i n progresia bolii identificarea unor profile prognostice i a unor posibile inte terapeutice Anomalii cromosomiale n LMNH
Anomalia crs LMNH tip B t(14;18)(q32;q21) t(1;14)(p22;q32) t(11;14)(q13;q32) t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11-12;q24) t(8;22)(q24 ;q11) t(3;22)(q27;q11) Difuz cu celule mari sau mici clivate bcl-6 Tipul histologic Folicular /difuz cu celule mari MALT Cu celule din manta Cu celule Burkitt i Burkitt-like Oncogena implicat bcl-2 bcl-10 bcl-1 c-myc

LMNH tip T t(11;14)(p13;q11) t(1;14)(p32 ;q11)

LAL-T

tcl-2 tcl

Limfoblastic t(t;14)(q34-36;q32) t(2;5)(p23;q35) Anaplazic cu celule mari

tcl-4 npm,alk

BILANUL DE EXTENSIE

Realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici i atitudinii terapeutice [1,2,3]: anamneza: infecii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente imunosupresive examen clinic: adenopatii perierice, atingeri extraganglionare, semne generale echografie abdominal, radiografie toracic, examen CT toracic i abdomino-pelvin bilanul localizrilor extraganglionare: endoscopie gastroduodenal la pacienii cu implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale bilan biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid uric, fosforemie, LDH, 2microglobulina (sindrom de liz), funcia renal, calcemie

(crescut n formele HTLV-1 ), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase puncia lombar: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic, localizri nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienii cu infecie HIV) bilan viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC) bilan medular (mielogram i biopsie medular), imunologic, citogenetic Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor.
Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH
Stadiu Stadiul IA/B Stadiul IIA/B Stadiul IIIA/B Stadiul IVA/B Extindere 1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (IE ) 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau 1 organ/situs extralimfatic (IIE ) i 1 teritoriu ganglionar de aceeai parte a diafragmului 2 teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului 1 organ/situs extralimfatic (IIIE ), splina (IIIS ) sau ambele (IIISE ) 1 organ/situs extralimfatic implicare ganglionar (difuz sau diseminat)

Simptomele B: febr >38C, transpiraii nocturne/vesperale i/sau pierdere n greutate >10% n ultimele 6 luni

CLASIFICARE
Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15]. Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze i controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puin larg, pretnd la confuzii i nenelegeri ntre anatomopatologi i clinicieni. Clasificrile iniiale se bazau pe caracteristicile arhitecturale i citologice ale

elementelor neoplazice; odat cu nmulirea informaiilor asupra complexitii sistemului imun, s-a cutat un abord mai funcional. n clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL), fiecare variant poate fi distins printr-o combinaie de analize morfologice, imunologice i genotipice, i fiecare a fost asociat cu un mod de comportament clinic, o modalitate de extensie i rspuns la tratament. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a adus cteva modificri la clasificarea REAL: a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i a considerat limfomul cu celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitic cronic. Unele entiti provizorii au fost reinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au fost propuse i unele modificri minore n terminologia unor entiti. Clasificarea REAL / OMS a LMNH Neoplazii cu celule B Neoplazii cu precursori limfocitari B Limfom/leucemie limfoblastic B Neoplazii cu celule B mature Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B Leucemie prolimfocitar B Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm Limfom cu celule din manta Limfom folicular Grad I: cu celule mici clivate Grad II: mixt (cu celule mici i mari) Grad III: cu celule mari Limfom al zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (limfom celule monocitoide B)

Splenice (limfom cu limfocite viloase) Leucemie cu tricoleucocite Plasmocitom/Mielom multiplu Limfom difuz cu celule mari Forma mediastinal Forma intravascular Forma seroaselor Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like Neoplazii cu celule T i NK Neoplazii cu limfocite T precursoare Limfom/Leucemie limfoblastic T Limfom cu celule T/NK periferice Forma leucemic Leucemie prolimfocitar T Leucemie limfatic T cu granulaii azurofile Leucemie cu celule NK agesiv Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+) Forma cu localizare predominant ganglionar Limfom T periferic (fr alt specificare) Limfom T de tip angio-imunoblastic Limfom cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare Limfom T/NK de tip nazal Limfom T/NK de tip enteropatie

Limfom T hepatosplenic Limfom T subcutanat de tip paniculit Limfom T cutanat Mycosis fungoides/sindrom Szary Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv Limfom blastic NK

FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomopatologic, ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului n adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a ncercat s simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii clinico -biologice i mai ales prognostice, n 3 mari categorii: de malignitate joas, intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut [1,2,10,11].

Limfoamele cu malignitate redus Reprezint 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult (vrsta medie la diagnostic 55 ani), mai frecvent la brbai. Sub aspect histologic, includ limfomul limfocitic, limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. Se manifest prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacieni, prezena de adenopatii care apar i dispar poate preceda cu civa ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacieni. Celula limfomatoas de joas malignitate este frecvent circulant, astfel nct circa 70% din cazuri sunt n stadiul III -IV la diagnostic. Majoritatea pacienilor au infiltrare medular, iar implicarea altor organe extralimfatice este mai rar.

Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de supravieuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan (aparent legat de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii. Decesul survine fie prin nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerat de creterea de volum a unei adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare SNC, os, testicul). n aceste situaii se impune o nou biopsie ganglionar de reevaluare. Rspunsul terapeutic este relativ modest, n general fr a se obine vindecri. Limfoamele agresive (cu malignitate intermediar i crescut) Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B. Mediana vrstei la diagnosic este 57 ani, dar cu limite mult mai largi (limfomul limfoblastic i lim fomul Burkitt apar adesea nainte de 30 ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari sau imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic. Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circul, astfel nct pacienii (15-20%) se prezint frecvent la diagnostic cu o form localizat. Localizrile extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente, cu predilecie n sfera digestiv, ORL, os, SNC (impun bilan i profilaxie sau tratament). Unele forme (limfoblastice) invadeaz frecvent (50%) mduva osoas, cu fenomene de insuficien medular. Semnele generale sunt frecvent prezente. Sunt rapid evolutive, cu deces n scurt timp n absena terapiei, dar sub tratament intensiv au un rspuns terapeutic i potenial de curabilitate superior precedentelor.

PROGNOSTIC
Factori prognostici nefavorabili n LMNH

Parametri tumorali Stadiul (I-II vs. III-IV) Masa tumoral (<10 cm vs. >10 cm) Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2) Implicarea mduvei hematopoietice Linia celular (B vs. T) i histologia (forme agresive vs. indolente) Indexul de proliferare (Ki-67) Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale) Genotipul Parametri biologici Lactatdehidrogenaza (LDH) Beta2-microglobulina (2 M) Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R) Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-) Parametri legai de pacient Vrsta (<60 ani vs. >60 ani) Simptomele B Statusul de performan (ECOG 1 vs. 2-4) Hipoalbuminemia (<35 g/l) Parametri terapeutici Numrul de cicluri necesar pentru obinerea remisiunii complete (5 vs. >5)

TRATAMENT
n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor cu LMNH. Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri factori incluznd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii acute (fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar, hipercalcemie etc.) pot influena atitudinea terapeutic iniial. Terapia limfoamelor impune o

colaborare multidisciplinar ntre chirurgi, hematooncologi, i radioterapeui. Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete, definite ca dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului (nu este echivalent cu vindecarea). Dup obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de ntreinere nu prezint nici un avantaj (spre deosebire de leucemii). Se impune o supraveghere a acestor pacieni pn la 5 ani dup tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.

LMNH DE JOAS MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II) Alegerea atitudinii terapeutice la aceti pacieni trebuie s in cont de 2 elemente aparent contradictorii: evoluia spontan a acestor bolnavi este lent, etalat pe mai muli ani, cu o calitate a vieii relativ bun, ceea ce impune ca tratamentul iniial s antreneze o iatrogenitate minim/nul; pe de alt parte, rspunsul la terapia iniial este un criteriu prognostic de prim rang n caz de eec se imune o atitudine mai agresiv. Factorii de prognostic care influeneaz negativ evoluia i durata de supravieuire sunt urmtorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vrsta >60 ani, sexul masculin, semnele de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, localizrile extraganglionare, alterarea strii generale, creterea LDH, absena rspunsului la tratamentul iniial [1,3,24,25,26,27]. Stadiile localizate (I i II) Opiunile terapeutice sunt urmtoarele: Radioterapie (RT) este indicat n formele fr mas tumoral mare. Se poate utiliza de prim intenie n formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT) pe masele tumorale reziduale. Se administreaz n doz total (DT) de 35 40 Gy n fracii de 1.8-2.5 Gy, 4-5 sptmni. Iradierea poate fi limitat strict la teritoriul ganglionar implicat, sau i la teritoriile limitrofe. La pacienii n stadiul II, datorit frecvenei crescute a

recderilor n teritoriile invecinate sau la distan de teritoriile iradiate, se recomand iradierea ganglionar total. Supraveghere periodic (abstenie terapeutic) pn la apariia semnelor de evolutivitate a bolii. Chimio-radioterapia asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu RT nu pare superioar RT singure, dar amelioreaz rspunsul terapeutic n cazul pacienilor cu factori de prognostic rezervat. Rituximab anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau n combinaii cu CHT. Stadiile extinse (III i IV) naintea deciziei terapeutice trebuie testat expresia antigenului CD20 n esutul limfoid. Opiunile terapeutice n aceste stadii sunt: Abstenie terapeutic cu supraveghere n cazurile asimptomatice sau cu puini factori de prognostic negativ Ageni alkilani (clorambucil/ciclofosfamid, corticoizi) n limfoamele indolente n stadii avansate, monoterapia este capabil s induc rate de rspuns (RR) de 54-72% (rspunsuri complete [RC] 30-70%) i o supravieuire median de 4.5-9 ani. Polichimioterapia protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 sptmni. Analogi nucleozidici purinici (fludarabin, 2clorodeoxiadenozin) monoterapia poate obine RR de 6070% (RC 30-37%), totui nici supravieuirea fr progresie nici cea global nu au fost influenate semnificativ fa de polichimioterapie. Regimurile pe baz de fludarabin cu antracicline (mitoxantron dexametazon [FMD] sau idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc RR crescute (81-94%, cu RC 39-79%) i ameliorarea supravieuirii. Rituximab (MabThera) 375 mg/m2/zi de elecie, n monoterapie sau n asociere cu CHT. Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferin antiCD20, cuplat cu un izotop radioactiv) ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90 (90Y) i tositumomab+131I sunt disponibili pentru pacienii netratai sau cei reczui cu implicare medular minim (<25%) sau absent.

Terapie intensiv (CHT iradiere corporal total, sau radioimunoterapie n doze mari urmate de grefa de celule stem) n studiu. Radioterapie (numai in stadiul III) RT pe cmpuri extinse (iradiere ganglionar total) poate fi utilizat singur n stadiile III fr factori de prognostic negativ, sau n asociere cu CHT . LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIAR I NALT (AGRESIVE) Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i difuz cu celule mari) i malignitate nalt (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkitt-like). n alegerea strategiei terapeutice se ine cont de IPI [1,3,24,28,29,30]. Stadiile localizate (I i II) Opiunile terapeutice sunt urmtoarele: RT singur (DT 30-36 Gy) n formele strict localizate (stadiu I), cu mas tumoral mic (<5 cm diametru) i fr factori de prognostic negativ; antreneaz remisiuni n 90% din cazuri, dar cu un procent variabil de recderi. CHT plus rituximab (4-8 cicluri) tratamentul standard pentru restul cazurilor; se asociaz sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate. CHT singur (6-8 cicluri) n formele cu factori prognostici negativi; se poate apela la asocieri de generaia I (CHOP) sau II -III (ACVBP, mBACOD), eventual asociate cu RT (mas tumoral voluminoas la diagnostic, sau rezidual postchimioterapie). Stadiile extinse (III i IV) Tratamentul de elecie pentru pacienii cu limfom agresiv n stadii avansate este polichimioterapia, asociat sau nu cu radioterapia pe teritoriile ganglionare implicate. Vindecarea trebuie s fie obiectivul principal al terapiei de prim linie. Protocolul de prima generaie CHOP a rmas tratamentul standard de referin, administrarea a 6-8 cicluri determinnd remisiuni complete (RC) n 50-70% cazuri, cu o supravieuire la 10 ani de 30%. Totui, un procent de pacieni nu rspund, iar

alii reevolueaz, cu deces n urmtoarele 12 luni. Toxicitatea hematologic i digestiv este moderat. Protocoalele de a doua generaie (m-BACOD, ProMACEMOPP, COPBLAM) au antrenat 70-76% RC prin creterea dozelor, asocierea mai multor ageni fr rezisten ncruciat, unii fr toxicitate medular (bleomicin, metotrexat). Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieuirii fr evenimente (EFS) i a celei globale, devenind terapia standard de prim linie la pacienii nou diagnosticai cu LMNH difuz cu celul mare.
Rolul grefei medulare terapeutice n limfoame agresive cu prognostic rezervat i/sau cu recderi rmne a fi definit. Se utilizeaz autogrefa medular (cu mduv purjat sau nu), sau de celule stem periferice, condiionat cu CHT intensiv TBI. Alogrefa este mai rar utilizat. Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrri de metotrexat I.T.) este recomandat la pacienii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testicular, eventual medular (controversat), i la pacienii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V. high-dose (4 administrri) ca alternativ pentru reducerea morbiditii.

TABEL 8. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH intermediare i agresive

BACOP (CHOP-Bleo) 2 Ciclofosfamid 750 mg/m 2 50 mg/m Doxorubicin 2 1.4 mg/m Vincristin 2 8 mg/m Bleomicin Prednison ACVBP Doxorubicin Ciclofosfamid Vindesin Bleomicin Prednison Metotrexat MACOP-B Metotrexat Doxorubicin Ciclofosfamid Vincristin 100 mg/m
2

I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. I.T.

ziua 1 ziua 1 zilele 1,8 zilele 1,8 zilele 1-5 ziua 1 ziua 1 zilele 1,5 zilele 1,6 zilele 1-5 ziua 3 ziua 1, sptmnile 2,6,10 ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11 ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11 ziua 1, sptmnile 2,4,6,8,10,12

75 mg/m

1200 mg/m 2 2-4 mg/m 15 mg 2 60 mg/m 15 mg

2

400 mg/m

50 mg/m 2 350 mg/m 2 1.4 mg/m

I.V. I.V. I.V. I.V.

Bleomicin Prednison

10 mg/m 75 mg

I.V. P.O.

ziua 1, sptmnile 4,8,12 zilele 1-5, sptmnile 1-12

ProMACE CytaBOM* 2 Ciclofosfamid 650 mg/m 2 120 mg/m Etoposid 2 25 mg/m Doxorubicin 2 300 mg/m Citarabin 2 5 mg/m Bleomicin 2 1.4 mg/m Vincristin 2 120 mg/m Metotrexat 2 Folinat de calciu 25 mg/m x 4/zi 2 60 mg/m Prednison Cotrimoxazol 2 cp x 2/zi

I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. I.V. P.O. P.O. P.O.

ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 8 ziua 8 ziua 8 ziua 8 ziua 9 zilele 1-14 zilele 1-14

m-BACOD*
Metotrexat
200 mg/m
2

I.V.
2

Folinat de calciu Bleomicin Doxorubicin Ciclofosfamid Vincristin MIME* Ifosfamid Mitoxantron Etoposid

50 mg/m x 4/zi 5 mg/m

2 2 2

P.O. I.V. I.V. I.V. I.V.

zilele 8,15

zilele 9-10,16-17 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1

45 mg/m 1 mg/m
2

600 mg/m

1.500 mg/m

I.V.
2 2

10 mg/m 80 mg/m

I.V. I.V.

zilele 1-3 ziua 1

*Se repet la fiecare 4 sptmni.

TRATAMENTUL RECDERILOR n funcie de rspunsul terapeutic, 3 categorii de pacieni vor necesita un tratament de a doua linie: cei refractari la tratamentul de prim linie, cei cu rspuns parial la acesta, i cei care reevolueaz dup un interval variabil de remisiune complet. Tratamentul recderilor n LMNH de joas malignitate Recderea trebuie reevaluat histologic nainte de a se lua o decizie terapeutic. Pacientii trebuie s continue tratamentul att timp ct sunt simtomatici, au o alterare sever a unei funcii organice, citopenie

secundar infiltrrii medulare, mas tumoral mare la diagnostic sau progresie constant n ultimele 6 luni. Pacienii care recad dup o terapie de prim linie fr antracicline / fludarabin trebuie s primeasc CHT pe baz de antracicline / fludarabin plus rituximab. Pacienii <65 ani cu recdere extins dup o prim linie terapeutic cu antracicline/ fludarabin trebuie tratai cu CHT high-dose i autogref de celule stem. Autogrefa trebuie practicat dup obinerea a cel puin o RC cu terapia de citoreducie adecvat. Se recomand utilizarea oricrei proceduri capabile s obin un grefon fr limfocite. Rs punsul molecular trebuie verificat dup autogref la toi pacienii cu probe de esut disponibile i la care s-a obinut o RC clinic, dar supravegherea periodic a meninerii acestuia nu este recomandat, nc, n afara studiilor clinice. Dac autogrefa de celule stem nu este realizabil (slab mobilizare periferic a celulelor stem sau absena rspunsurilor cel puin pariale nainte de gref), dar exist un donor familial compatibil disponibil se recomand realizarea unei grefe alogenice. Pacienii <65 ani cu recdere dup autogref i cu donor compatibil din fratrie trebuie de asemenea s beneficieze de grefa alogen de celule stem. n caz contrar, se poate cuta un donor compatibil nenrudit, cu condiia sa aib <55 ani. Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativ trebuie rezervat unor pacieni selectai, n general <45 ani. Rspunsul molecular trebuie verificat dupa alogref la toi pacienii cu prob de esut disponibil i o remisiune clinic. Ulterior rspunsul trebuie supravegheat periodic. Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienii care recad dup CHT pe baz de antracicline / fludarabin utilizate n prima linie terapeutic i pentru care grefa de celule stem nu este fezabil, sau care recad dup auto -/alogref [25].

Tratamentul recderilor n LMNH agresive Pentru recderile limfoamele agresive atitudinea terapeutic nu este standardizat. Au fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de ageni fr rezisten ncruciat, sau diferite de cele

utilizate n prima linie) care au la baz antracicline noi, ageni alkilani, etoposid (MIME, DHAP, ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au rspunsuri de scurt durat (<1 an). Se evalueaz rolul grefei de celule stem hematopoietice, auto- sau alogenice. Atitudinea depinde de vrst i rspunsul terapeutic [28,31,32].

Bibliografie
1. Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkins lymphoma. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420 2. Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkins lymphoma. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96. 3. National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkins lymphoma. In> NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org 4. Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer 2002;94:2015-23. 5. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720. 6. Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas. Hematology 2005:260-266. 7. Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696. 8. Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999; 353:1951-1958, 9. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301. 10. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537. 11. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkins lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684. 12. Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34:1488-1503,.

13. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392. 14. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997. Ann Oncol 1999;10:1419-1432. 15. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795. 16. Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006. 17. Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994. 18. Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large Bcell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:995-1007. 19. Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004; 16:436-441. 20. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse largeB-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947. 21. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265. 22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513. 23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307. 24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253. 25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-Hodgkins lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005; 90:1236-1257 26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22. 27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical

recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57. 28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103. 29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i58-i59. 30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology 2005:307-313 31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i60i61. 32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease. Hematology 2005:252-25