FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN

Catedra Fiziopatologie i fiziopatologie clinic

Confereniar universitar, C. Hangan

Glandele endocrine ale organismului

Hipotalamului Hipofiza Glanda tiroid timusul Partea endocrin a pancreasului Glandele paratiroide

suprarenala

ovarele (la femei)

suprarenala

Balana hormonal a organismului

Testicole (la brbai)

SCHEMELE REGLRII ENDOCRINE DESCENDENTE:

HIPOTALAMUS HIPOFIZ GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT HIPOTALAMUS HIPOFIZ ORGANUL-INT Calea transhipofizar lung STIMULUL HOMEOSTATIC - GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT
Stimulii exogeni: Ciclul circadian, Lumin-ntuneric, Stres, Efort fizic

Scoara cerebral , Analizatorii

Hipotalamusul: Corticoliberina, Tireoliberina, Gonadoliberina

Hipofiza: Corticotropul, Tireotropul, FSH, LH, Lactotropul

Glandele endocrine periferice: Corticosuprarenalele, Tiroida, Gonadele

Organele int: Efectele hormonale finale: Efecte organogenetice, Efecte metabolice, Efecte funcionale

SCHEMELE REGLRII ENDOCRINE DESCENDENTE:

HIPOTALAMUS HIPOFIZ GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT HIPOTALAMUS HIPOFIZ ORGANUL-INT STIMULUL HOMEOSTATIC - GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT Calea transhipofizar scurt

Stimulii endogeni: Ritmurile biologice

Hipotalamusul: Dopamina, Lactoliberina, Somatoliberina, Somatostatina

Hipofiza: Lactotropina, Somatotropina

Organele int: Efectele hormonale finale: Efecte organogenetice, Efecte metabolice, Efecte funcionale

SCHEMELE REGLRII ENDOCRINE DESCENDENTE:

HIPOTALAMUS HIPOFIZ GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT HIPOTALAMUS HIPOFIZ ORGANUL-INT STIMULUL HOMEOSTATIC - GLANDA PERIFERIC ORGANUL-INT

Calea parahipofizar
Dishomeostazii din mediul intern

Glandele endocrine periferice: Pancreasul endocrin, Paratiroidele, Stratul medulara al SR

Organele int: Efectele hormonale finale: Efecte organogenetice, Efecte metabolice, Efecte funcionale

SCHEMAE AUTOREGLRII ENDOCRINE :

Retroreglare endocrin (feed-back) negativ Retroreglare endocrin (feed-back) pozitiv

+ +

Hipotalamusul endocrin: Corticoliberina, Tireoliberina, Gonadoliberina

Adenohipofiza: Corticotropina, Tireotropina, FSH, LH

Glandele endocrine periferice: Corticosuprarenalele, Tiroida, Gonadele

Ovulaia
Exces de estradiol (perioada preovulatorie)

Micorarea cantitii Exces de cortizol n snge Hormonului in snge

HORMONII PERIFERICI

Nivel normal de hormoni

CLASIFICAREA DISFUNCIILOR ENDOCRINE

Hipofuncia glandei cnd este sczut formarea
intraglandular, sau cnd hormonul nu-i manifest aciunile (mecanisme extraglandulare) Hiperfuncia glandei cnd este intensificat sinteza hormonilor, sau cnd aciunea hormonului este mult pronunat din alte cauze (extraglandulare). Hipo sau hiperfuncia glandelor se mpart la rndul su n: A. parial cnd este dereglat secreia unui hormon din civa secreti de aceiai gland (caracteristic este pentru B. total - cnd se schimb secreia tuturor hormonilor ai aceleiai glande (stratul medular i cel cortical).

corticosuprarenale, adenohipofiza).

Dac este dereglat funcionarea unei glande endocrine vorbim despre un proces monoglandular Dac sunt afectate mai multe glande - este un proces pluriglandular. (E de menionat, c procesele pluriglandulare snt
cauzate de afeciunile la nivelul scoarei i a hipotalamusului)

CLASIFICAREA DISFUNCIILOR ENDOCRINE

AXA HIPOTALAMUS HIPOFIZ CORTICOSUPRARENALE
Hipotalamusul endocrin: Corticoliberina

Hipercorticism teriar n snge: GCS ACTH CRH Hipercorticism secundar n snge: GCS ACTH CRH Hipercorticism primar n snge: GCS ACTH CRH -

Adenohipofiza: Corticotropina

Corticosuprarenalele: Cortizon, dezoxicorticosteronul

Snge

10

Cauzele principale ale dereglrilor endocrine

1

1 dereglarea reglrii la nivel de SNC; 2 dereglarea reglrii la nivel de hipotalamus;

3 dereglarea reglrii la nivel de hipofiz; 4 dereglarea sintezei i secreiei hormonului de glanda endocrin; 5 dereglarea transportului hormonului; 6 rezistena celulelor int la aciunea hormonului 7- dereglarea metabolizrii i excreiei hormonului

4
5

11

Dereglrile centrale de reglare a sistemului endocrin

Originea factorului etiologic organic
compresiunile creierului tumorile invazive traumele cerebrale neuroinfeciile Dereglri circulatorii i licvorodinamice intoxicaiile radioterapia zonelor hipotalamo-hipofizare procese degenerative autoantigenele, autoanticorpii

funcional
factorii stresani factorii psihici subnutriia obezitatea

n special se deregleaz secreia pe trei axe: - hipofizaro-gonadic - hipofizaro-corticosuprarenalian - hipofizzaro-tiroidian

12

Dereglrile centrale de reglare a sistemului endocrin

MANIFESTRILE insuficiena sau excesul formarii liberinelor, statinelor insuficiena sau excesul formarii hormonilor tropi

Modificri ale glandelor endocrine periferice i celulelor-int

Expresia clinic este adesea aceeai, indeferent de localizarea leziunii n cadrul sistemului de reglare
Exemple:
1. O amenoree poate apare n perturbri hipotalamice, leziuni adenohipofizare, sau ovariene 2. Hipercorticizmul poate fi cauzat de excesul corticoliberin sau a corticotropin 3. Nanismul hipotalamic este exprimat prin deficitul de somatoliberin sau hormon somatotrop 4. Hiperterioza poate fi ca urmare a afeciunii cerebrale (dup S.P. Botkin), excesului de tireoliberine, HTT

14

Rolul mecanismului feed-back n afeciunile endocrine

nelegerea acestui mecanism are o mare nsemntate n patogenia afeciunilor endocrine Exemple I. n boala Itenco-Cushing se micoreaz sensibilitatea receptorilor hipotalamici i/sau hipofizari la cantitile de cortizol din snge

nu se inhib formarea corticoliberinei, ACTH

producerea excesiv de ACTH, cortizol

II. n boala Addison

(este micorat secreia de cortizol)

antreneaz feedback -

crete secreia corticoliberinelor

creste secreia hormonului ACTH i B-Lipotrop

Stimuleaz melanocitele se intensific melanogeneza

(transformarea tirozinei n melanin)

hiperpigmentarea tegumentelor

13

Rolul mecanismului feed-back n afeciunile endocrine

nelegerea acestui mecanism are o mare nsemntate n patogenia afeciunilor endocrine Exemple III. n gua endemic (deficitul de iod) insuficien de sintez i eliberare de tiroxin, triiodtironin stimularea permanent a mecanismului feedback crete sinteza tireoliberinelor, HTT Hiperplazia glandei tiroide (mrire glandei in volum)

IV. Excesul de hormoni periferici (cortizol)

antreneaz feedback -

scade secreiei corticoliberinelor

Scade secreiei hormonului ACTH

Atrofia corticosuprarenalelor

15

Dereglrile primare ale funciei glandelor endocrine

Procese patologice subcelulare, celulare, tisulare, etc. localizate n glanda endocrin care deregleaz formarea i secreia hormonilor corespunztori

1. Procesele inflamatorii localizate n gland

distrug celulele endocrine hipofuncie

Exemple n tuberculoz, sifilis Infecia meningococic Parotita virotic insuficiena cronic a corticosuprarenalelor hemoragii n suprarenale orhita, atrofia testicolelor hipofuncia glandei

16

Dereglrile primare ale funciei glandelor endocrine

Procese patologice subcelulare, celulare, tisulare, etc. localizate n glanda endocrin care deregleaz formarea i secreia hormonilor corespunztori 2. Tumorile glandelor endocrine Caracterul perturbrilor endocrine depind de natura tumorii

A. tumoarea din celule secretoare

B. tumoarea din celule ne secretoare

comprim sau altereaz glanda Hipofuncia glandei

hiperfuncia glandei Exemple Adenom din celule acidofile a hipofizei Tumorile testiculare din celulele Leidig sinteza mrit a STH Atrofia glandei Gigantism sau Acromegalie

hipersecreie de androgeni

17

Dereglrile primare ale funciei glandelor endocrine

Procese patologice subcelulare, celulare, tisulare, etc. localizate n glanda endocrin care deregleaz formarea i secreia hormonilor corespunztori 3. Dereglri enzimatice ereditare ai fermenilor ce particip n sinteza hormonilor sau inactivarea acestor fermeni. Exemplu defectul 21- hidroxilazei i a

bloc la formarea cortizolului, corticosteronului, aldosteronului

acumularea predecisorilor androgeni crete ACTH (mecanismul feedback)

Aportul zilnic de Iod poate fi de 200-500 mcg n zone geografice cu carena sever 10 mcg Tiroid capteaz zilnic din snge 100 mcg

exces de sintez a androgenelor 4. Deficitul substanelor specifice pentru sinteza Exemplu

Carena de Iod

Insuficien de sintez a hormonilor tiroidien

18

Formele extraglandulare de endocrinopatii

Se deregleaz transportul hormonilor spre celulele int, interaciunea cu receptorii specifici, metabolizarea hormonilor 1. Slbirea sau creterea legturii dintre hormon i proteina transportatoare 2. Dereglrile recepionrii hormonilor cu celulele int prin afeciunea fracia liber (activ ) i efectele receptorilor membranari i intracelulari sale asupra celulelor int 3. Prezena autoanticorpilor ndreptai npotriva receptorilor hormonali A. Blocarea mecanismului de recunoatere a hormonului Tabloul clinic de insuficien hormonal
- Insuficiena sau lipsa genetic a receptorilor - Defecte n structura receptorilor B. Interaciunea auto-Ac C. formarea - auto-Ac Blocarea concurent a receptorilor (cu mpotriva hormonilor autoanticorpi) cu centrul activ al receptorilor - Dereglri fizico-chimice grave ale lichidului extrasau proteinei i intracelular transportatoare

ceea ce va cauza modificri n

Tabloul clinic de exces hormonal

Exemplu Exemplu Boala Basedow, originea autoimun, auto-Ac Insulinorezistena TSIg (autoanticorp tireostimulator) i/sau proteina (diabet zaharat tip II) LATS (stimulator tiroid cu aciune lung)

19

Formele extraglandulare de endocrinopatii

Se deregleaz transportul hormonilor spre celulele int, interaciunea cu receptorii specifici, metabolizarea hormonilor 4. Dereglarea efectului permisiv al hormonilor - Micorarea cortizolului diminuiaz aciunea catecolaminelor

- La minori insuficiena hormonilor tiroidieni, diminuiaz aciunea somatotropului

5. Dereglrile metabolizrii hormonilor Apar mai des n cazul leziunilor ficatului efect moderat de hipercortizolizm A. Insufciena metabolizrii corticolului (hepatite, ciroze) nsuficiena metabolizrii estadiolului micorarea secreiei gonatotropinelor dereglrii sexuale la brbai B. Mrirea metabolizrii hormonilor - mrirea activitii insulinazei - mrire activitii deiodinazei creste scindarea insulinei hipoinsulinism mrete transformarea tiroxinei n triiodtironin ginecomastie T3 posed un efect mai mare de ct T4

20

Axul hipotalamo-hipofizar
Conexiunea cu hipofiza anterioar
neuro-sanguin (sistem port)

Conexiunea cu hipofiza posterioar nervoas (tract hipotalamohipofizar)

Neuroni parvocelulari

Neuroni magnocelulari

21

Hormoni eliberatori (RH-liberine) i inhibitori (IH-statine)

structur: polipeptide rol: controleaz activitatea secretorie a adenohipofizei:
Liberinele (RH) - secreia h. adenohipofizari Statinele (IH) - secreia h. adenohipofizari

tipuri:- TRH - tireoliberina, - CRH - corticoliberina, - LRH(GnRH) - gonadoliberina, - GRH somatoliberina, GIH - somatostatina, - PIH (hormonul inhibitor al prolactinei) = DOPA
23

Controlul secreiei de RH i IH
1. Mecanism nervos - predominant inhibitor
2. Tripla retroaciune = triplul feedback (predominant inhibitor): lung: hormonilor din glanda int - secreia RH i tropi hipofizari scurt: hormonilor tropi hipofizari - secreiaRH ultrascurt: RH - propria lor secreie

3. Concentraia plasmatic a unor substane (AA, Gl) 4. Cibernine 5. Hormonii epifizari

24

Dereglarea funciei neurohipofizei

Nucleele secretoare hipotalamice (nucleul supraoptic, paraventricular)
HIPOTALAMUSUL
Micorarea secreiei Mrirea secreiei

Mrirea reabsorbiei Micorarea reabsorbiei apei n rinichi, Apei n rinichi, intestin, Intestin, vezica biliar, Glandele salivare, glandele salivare Vezica biliar Micorarea efectului Mrirea vasoconstrictor vosoconstriciei

Corpusculii Herring
HIPOFIZA

oxitocina oxitocina oxitocina ADH ADH

Dereglarea evoluiei Micorarea contractilitii uterului sarcinii
Apariia insuficienei primare a i contractilitii contractilitii uterului uterine

Apriia diabetului insipit

MICORAREA DIUREZEI, DEZVOLTAREA EDEMELOR

Mrirea excitabilitii

Avort spontan

26

Dereglarea funciei adenohipofizei

Etiologia
Compresiile compartimentelor crerului Tumorile Traumatism cerebral Neuroinfeciile Dereglri de circuit cerebral Dereglarea licvorodinamicii Intoxicaiile Iradierea zonei hipotalamo-hipofizar Procese degenerative Interverii chirurgicale n regiunea hipotalamo-hipofizar
Dereglarea sintezei Releasing factorilor Dereglarea sintezei somatoliberinei

Dereglarea sintzei hormonilor tropi

Dereglarea sintzei somatotropinei 27

Reglarea secreiei HST

28

EFECTELE BIOLOGICE ALE SOMATOTROPINEI SOMATOMEDINEI

ACIUNE MORFOGENETIC: PRIN INTERMEDIUL RECEPTORILOR SPECIFICI
1. OSTEOBLASTUL - ACTIVARE OSTEOGENEZA CRETEREA OASELOR

2. HOHDROBLASTUL ACTIVARE HONDROGENEZA

3. MIOCITELE - HIPERTROFIE 4. ORGANELE INTERNE - HIPERTROFIE, HIPERPLAZIE SPLANHNOMEGALIE

5. CELULELE SOMATICE - MITOGENEZA HIPERTROFIA, HIPERPLAZIA

ACIUNE METABOLIC:
1. SINTEZA ADN, ARN, PROTEINELOR 2. ACTIVEAZ GLICOGENOLIZA 3. ACTIVEAZ LIPOLIZA

29

Adenom hipofizar din celulele eozinofile (dup W.Drr)

Aglomerare de celule eozinofile n adenohipofiz

30

MANIFESTRILE HIPERSECREIEI SOMATOTROPINEI

1. INTENSIFICAREA MITOGENEZEI 2. SPORIREA MASEI MUCHILOR SCHELETICI 3. CRETEREA EXCESIV A OASELOR I CARTILAJELOR 4. SPLANHNOMEGALIA

5. GLICOGENOLIZA HIPERGLICEMIE TOLERANA SCZUT LA GLUCOZ

6. LIPOLIZ, HIPERLIPIDEMIE

31

MANIFESTRILE HIPOSECREIEI SOMATOTROPINEI

1. INHIBIIA MITOGENEZEI
2. DIMINUAREA GLICOGENOLIZEI, HIPOGLICEMIE 3. OSTEOPENIE

4. DIMINUAREA LIPOLIZEI, OBEZITATE

5. ATROFIA MUCHILOR SCHELETICI 6. ATROFIA ORGANELOR INTERNE 7. DIMINUAREA SINTEZEI DE PROTEINE 8. REGENERARARE DEFICIENT

9. ATROFIA ESUTULUI CONJUNCTIV

10. IMUNOSUPRESIE

32

Hiper- i hiposecreia somatotropinei

Sinteza normal de proteine Condensarea ribozomilor n polizomi Cantitate normal de Somatotropin

(0,020-0,05 g/l)

Statur normal

Antagonism cu insulina
Micorarea Sintezei somatotropinei Micsorarea sintezei de proteine NANIZM HIPOFIZAR

Diabet zaharat
170 190

Micsorarea formrii energie

Adenom hipofizar Mrirea sintezei de somatotropin ACROMEGALIE

Astenie muscular

Intensificarea sintezei Supresie proteinelor imun

GIGANTIZM

> 220

< 140

33

Exemple de gigantizm i nanizm hipofizar

34

Exemple clinice de acromegalie

1. Mn sntoas 2. Mn n acromegalie

35

FIZIOPATOLOGIA AXEI HIPOTALAMUS HIPOFIZ SUPRARENALE

Hipercorticism teriar n snge: GCS ACTH CRH Hipercorticism secundar n snge: GCS ACTH CRH Hipercorticism primar n snge: GCS ACTH CRH -

Hipotalamusul endocrin: Corticoliberina

Adenohipofiza: Corticotropina

Corticosuprarenalele: Cortizon, dezoxicorticosteronul

Micorarea cantitii Exces de cortizol n snge Hormonului in snge

Snge

36

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE ANTENATALE:

Maturaia organelor interne:

Tractul digestiv Glanda tiroid Pulmonii Retina ochiului

37

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
Asupra fibroblastului: inhibiia proliferrii inhibiia sintezei matricei extracelulare colagenoliza atrofia esutului conjunctiv resorbia cicatricelor (granuloamelor infecioase) regenerarea dificil Asupra osteoblastului inhibiia proliferrii atrofia oaselor activarea osteoclatilor - osteoliza, osteoporoza - dureri fracturi patologice (vertebrele) Asupra condroblastului inhibiia proliferrii atrofie condroliza erodarea cartilagelor articulare

38

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
Asupra Imunocitelor - apoptoza limfocitelor - atrofia timusului i esutului limfoid - limfocitopenia, imunodeficit secundar
Asupra Leucocitelor - stimularea eliminrii neutrofilelor din mduva roie n snge - inhibiia emigrrii din snge n interstiiu - neutrofilie - eozinopenie - monocitopenie Asupra Epiteliocitele - atrofia mucoaselor TGI (ulceraie) - subierea i vulnerabilitatea pielii
39

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
Asupra Endocrinocitelor:
1. Nucleul paraventricular hipotalamic inhibiia seceiei corticoliberinei hipotalamice 2. Celulele bazofile adenohipofizare - inhibiia secreiei corticotropinei, dezadaptarea hipotalamo-hipofizar (necesitatea readaptrii dup extirparea tumorii hormonsecetoare) 3. Celulele acidofile adenohipofizare - inhibiia seceiei somatoropinei - supresia mitozei celulare oprirea creterii la copii , diminuarea proceselor regenerative 4. Nucleul arcuat - inhibiia secreiei gonadotropinelor: FSG i LH la femei: anovulaie, amenoree, hipoesrogenism; la brbai: inhibiia spermatogenezei, hipoandrogenism 5. Suprarenalele - tumoarea unei glande suprarenaliene hiperseceia glucocorticoizilor inhibiia hipotalamo-hipofizar hiposecreia corticoliberinei corticotropinei atrofia glandei suprarenale contralaterale sntoase insuficien suprarenalian (dup extirparea tumorii hormonsecretoare necesitatea readaptrii hipotalamo-hipofizare-suprarenaliene) 6. Paratireoidienele - stimularea seceiei PTH - hipercalciemie - hipercalciurie

40

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
Cardiomiocit 4 efecte cardiotrope positive: ino-, batmo-, crono- i dromotrop

Miocit vascular - hipertonus, hiperreactivitate la stimuli adrenergici - hipertensiune arterial

Miocit striat - supresia sintezei de ADN, ARN i proteine atrofie muscular miastenie Neuron excitabilitate sporit, euforie, labilitate psihic, astenie, depresie Nefrocit concentraia sporit de cortizol n epiteliocitele canaliculare epuizarea 11-- hidroxisteroiddehidrogenazei prezena cortizolului activ n epiteliocit interaciunea cu receptorii mineralocorticoizi effect mineralocorticoid: reabsorbia Na+ (hipernatriemie, hiperosmolaritatea plasmei, hipervolemie, hipertensiune arterial), secreia K+ (hipokaliemie), secreia H+ (alcaloz)

41

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
EFECTELE METABOLICE: 1. Supresia sintezei ADN, ARN i proteinelor n organe (cu excepia ficatului) 2. Intensificarea proteolizei hiperaminoacidemia - gluconeogeneza 3. Inhibiia lipogenezei i intensificarea lipolizei hiperlipidemie intensificarea oxidrii acizilor grai cetogeneza 4. Stimularea lipogenezei n regiunile selective gheb de bizon, figur de lun plin 5. Intensificarea gluconeogenezei 6. Diminuarea captrii i asimilrii periferice a glucozei de miocite i adipocite hiperglicemie intolerana glucozei

42

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
EFECTE ANTIINFLAMATOARE:

1. inhibiia sistemului proinflamator NF-kB Supresia genelor citokinelor proinflamaoare 2. inhibiia fosfolipazei A2 diminuarea eliberrii acidului arahidonic diminuarea PG 3. efect antihistaminic menine permeabilitatea vaselor - efect antiedemaios 4. inhib emigrarea leucocitelor n focarul inflamator

5. menine reactivitatea microvaselor la stimulii adrenergici reduce hiperemia inflamatoare

43

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

1. EFECTE ORGANOGENETICE POSTNATALE:
EFECTELE CARDIOVASCULARE:

1. INDUC SINTEZA Na,+ K+ ATP-azei N CARDIOMIOCITE 2. CRESC FORA DE CONTRACIE A MIOCARDULUI 3. POTENEAZ EFECTUL CARDIOINOTROP POZITIV 4. STIMULEAZ TRANSCRIPIA I EXPRESIA RECEPTORILOR ADRENERGICI -1 i -2 5. LIMITEAZ DESENSITIZAREA RECEPTORILOR ADRENERGICI 6. INHIB RECAPTAREA NORADRENALINEI N FANTA SINAPTIC 7. POTENEAZ EFECTUL ADRENERGIC ASUPRA VASELOR 8. CRESC REZISTENA PERIFERIC VASCULAR, MENIN TONUSUL VASCULAR 9. MENIN INTEGRITATEA ENDOTELIULUI VASCULAR

44

EFECTELE BIOLOGICE ALE GLUCOCORTICOSTEROIZILOR

N STRES:
Efecte cardiovasculare Efecte homeostatice n hemoragie limitarea rspunsului argininvasopresinei (AVP), reninei Efecte imunosupresive i antiinflamatoare Efecte metabolice (catabolice) Efecte neurobiologice: - inhibiia comportamentului reproductiv: GCs (in doze mari) micoreaz secreia de GnRH i LH - ameliorarea comportamentului cognitiv
45

Adenom bazofil hipofizar (dup W.Drr)

Acumulare mare de celule bazofile n adenohipofiz

46

Principalele verigi patogenetice a bolii Cushing

Hiperglicemie-glucozurie-poliurie-polidipsie
120

Dezvoltarea diabetului zahrat

100

Adenom bazofil hipofizar Imunosupresie

80

60

40

Mrirea toleranei la insulin

0 15 30 45 60

20

nhibiia formrii mucusului stomacal Boala ulceroas

Osteoporoz cu fracturi patologice

HIPOFIZA

Hipersecreia ACTH
SUPRARENAL

nhibiia lipolizei Piele subire i Atrofia vulnerabil cu vnti, timusului Ulcere persistente Abdomen pe piele pendulant cu strii Hipertensiune arterial Atrofie muscular, obezitate edem gigant pe picioare de lut

Exces de cortizol, dezoxicorticosteron

Aldosteronul (retenia Na, H20)

47

HIPOCORTICISM MECANISMELE PATOGENETICE

III. HIPOCORTICISM HIPOTALAMIC lipsa corticoliberinei corticotropinei - cortizolului (atrofia corticotropilor hipofizari atrofia suprarenalelor)
II. HIPOCORTICISM HIPOFIZAR Lipsa corticotropinei - cortizolului Atrofia cortexului suprarenalian CORTICOSUPRARENALEE I. HIPOCORTICISM PRIMAR Lipsa cortizolului surplusul corticotropinei Lipsa aldosteronului Lipsa androgenelor suprarenaliene

48

Etiologia hipocorticismului primar (Boala Addison)

septicemia TBC bilateral pulmonar

traumele

amiloidoza

Hemoragii n stratul cortical suprarenalian

Tumori distructive

Ateroscleroza arteriilor suprarenale

Boala Addison, boala de bronz

49

Hipocorticismului primar
Lipsa CORTIZOLULUI

dimunuarea gluconeogenezei hipoglicemia astenie neuropsihic episoade de hipoglicemie critic cu com hipoglicemic

Diminuarea efectelor metabolice

1. 2. 3.

inhibiia proteinosintezei inhibiia glicogenogenezei inhibiia lipogenezei

Hipoinsulinemia

1. 2. 3.

rezistena diminuat la stres psihoemoional stres fizic (hipotermia, traume, intervenii chirurgicale, hemoragie) atac biologic i antigenic (infecii)
50

Intolerana la stres:

Hipocorticismului primar
Lipsa CORTIZOLULUI Diminuarea reflexelor homeostatice cardiovacsulare:
1. hiporeactivitatea adenergic a cordului i vaselor sanguine (hipotensiune arterial, hipotensiune i tahicardie ortoststic, colaps arterial)

Reactivitate hiperergic la stimulii flogogeni:

1. disechilibrul dintre sistemul proinflamatoare (NF-kB - citokine proinflamaoare) i sistemul antiinflamator (glucocorticosteroizii) 2. sinteza nehomeostatic a citokinelor proinflamaoare efectele citokinemiei (IL, TNF): febr, pierderi ponderale (caexie) osteoartralgie

Reactivitate hiperergic la stimulii antigenici

1. predispoziie la reacii alergice 2. predispoziia la procese autoimune

51

Hipocorticismului primar
LIPSA MINERALOCORTICOIZILOR:
Micsorarea reabsorbiei Na
hipersecreia reninei

Natriurie

hiponatriemia

deshidratare

hipotensiune arterial

hipovolemia

hipoosmolaritatea plasmei

Inhibiia secreiei renale a K

hiperkaliemia

depolarizarea membranei celulelor excitabile

efecte cardiace stop cardiac

Inhibiia secreiei renale a H

Acidoz

52

Hiperpigmentarea pielii in boala (de bronz) Addison

Mecanism Deficitul de cortizol creste secreiei corticoliberinelor creste secreiei (POMP) ACTH, MSH, B-Lipotrop Stimuleaz melanocitele tegumentelor,

(se intensific melanogeneza: transformarea tirozinei n melanin)

hiperpigmentarea tegumentelor 53

FIZIOPATOLOGIA AXEI HIPOTALAMUS HIPOFIZ TIROID

Hipertiroidismul teriar n snge: T3, T4 TTH TRH Hipertiroidismul secundar n snge: T3, T4 TTH TRH Hipertiroidismul primar n snge: T3, T4 TTH TRH -

Hipotalamusul endocrin: Titeoliberina

Adenohipofiza: Hormonul tireotrop

Glanda Tiroid: Tiroxina, Triiodtironina

Micorarea cantitii Exces de tiroxin n snge Hormonului in snge

Snge

54

Hipertiroidismul
Etiologia
Exces de TRH, TTH Traume psihice

Gena se transmite pe cale recesiv, cu cromozomul X

Factor ereditar

Modificarea statutului hormonal

Hiperfuncia Glandei tiroide

Autoanticorpi Impotriva receptorului TTH Consumul cantitilor mari de Iod,

Adenom Mai des n perioada Hormonal pubertar la fete secretor

Infeciile cronice

Encefalitele 55

Mecanismul general al secreiei hormonilor tiroidieni

Hormonul tireotrop (TTH)
Proliferarea foliculilor tiroidieni captarea iodului din snge activarea iodperoxidazei deionizarea iodului I- n I2

sinteza tireoglobulinei

iodinarea tireoglobulinei proteoliza tireoglobulinei clivarea diiod- i monoiodtirozinei

sinteza i secreia T3 i T4

56

MECANISMELE PATOGENETICE ALE HIPERTIROIDISMULUI

efecte organogenetice antenatale:
maturaia neuronilor; maturaia organelor somatice:

efecte metabolice: glicogenoliza hiperglicemia;

lipoliza hiperlipidemia; stimularea utilizrii colesterolului proteoliza atrofia muchilor scheletului; inaniie (subponderabilitate); intensificarea proceelor oxidative: sporirea consumului de oxigen; creterea termogenezei (subfebrilitate), intolerana temperaturilor nalte;

efecte funcionale:

labilitatea i accelerarea proceselor psihoemoionale, stimularea sistemului simpatoadrenal: hiperfuncia cordului, tahicardia; hipertensiune arterial;

efecte oftalmice: exoftalm, midriaz, hiperlacrimaia

57

Patogenia bolii Basedow

Factorii patogeni
Diminuarea capacitii de control imun al organismului Interaciunea TS IgG cu receptorii pentru TTH de pe epiteliu foliculului tiroidian i Hiperfuncia glandei tiroide

Supraveuirea i proliferarea clonelor interzise de T-limfocite

Activarea B-limfocitelor de ctre T-helperi ai acestor clonuri

Producerea de Ac tirostimulatori (TS IgG)

Interaciunea B-limfocitelor cu Ag organospecifice ale tiroidei

Producerea excesiv de horoni

58

Manifestrile bolii Basedow

Gu difuz Slabire rapid cu apetit pstrat Hiperglicemie, Hiperlipidemie, Hiperazotemie, Hipercetonemie Tremor

Exoftalm

Tahicardie, Fibrilaii, Insuficien CV Mrirea Temperaturii corpului Diaree

Hipertensiune arterial Miastenie

Iritabilitate, comportament instabil

Triada clasic de simptoame: gua difuz, exoftalm, tahicardie

59

Exoftalmia i simptomele oculare

Exoftalmia se datoreaz leziunii inflamatorii aseptice a muchilor retrobulbari (infiltraie cu limfocite, fibroblati, mastocte) muchii se edemaiaz, hipertrofiaz i fibrozeaz comprim coninutul cavitii orbitale deregleaz drenajul venos congestie vascular edem orbital, care mpinge n afar globul ocular - apare lobul cornean de jos i de sus (cresterea volumului esutului orbital cu 4
ml produce o protruzie de + 6 mm)

n hipertireoz se ntlnesc n jur de 30 de simptoame oftalmice

Printre care: micorarea convergenei ochilor la privirea obiectului care se apropie spre fa. n cazuri grave apre divergena ocular. (Se explic prin dereglarea reglrii vegetative a muchilor oculomotori n hiprtireoz). Simptomul Grefe rmnerea n urm a micrii pleoapei superioare de la iris la fixarea privirii asupra obiectului ce se misc lent n jos (ntre pleoapa superioara i iris rmne o fie a sclerei limb cornean). Se explic prin dereglarea tonusului muchiului ridictor a pleoapei superioare. Simptomul Stellwag clipire rar. Se explic prin micorarea sensibilitii corneei la uscare (n norm omul clipete de 6 8 ori pe minut, n hipertireoz cu mult mai rar). Simptomul Dalrymple fisura palbebral larg deschis. Se explic prin pareza muchiului circular orbicular. 60

Simptomul Moebius

Hipotireoidismul
consecin a distruciei glandei tiroide
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

(LA ADULI)

Tiroidectomiei Medicamente ce inhib funcia sau proliferarea tiroidei ngerarea iodului radioactiv Tiroidita autoimun Senescena cu scleroza tiroidian Dereglarea congenital a hormonogenezei Utilizarea antitiroidienelor Afeciuni hipofizare cu deficiena de TSH Afeciuni suprahipofizare cu deficiena de TRH Denutriie Prezena anticorpilor antihormonali.

61

HIPOTIROIDISMUL MECANISMELE PATOGENETICE

III. HIPOTIROIDISM TERIAR lipsa tiroliberinei tirotropinei hormonilor T3 i T4

II. HIPOTIROIDISM SECUNDAR Lipsa TTH hormonilor T3 i T4 Atrofia foliculilor tiroidieni I. HIPOTIROIDISM PRIMAR Lipsa Tetraiodtironinei (Tiroxinei) i Triiodtironinei surplusul de TTH

62

HIPOTIREOZA

SECUNDAR PRIMAR
(afeciunile glandei tiroide) (afeciunile adenohipofizei)

(afeciunile hipotalamusului)

TERIAR

Aportul zilnic de Iod poate fi de 200-500 mcg n zone geografice cu carena sever 10 mcg

GUA ENDEMIC

Tiroid capteaz zilnic din snge 100 mcg

GUA SPORADIC
MIXEDEMUL (la aduli) CRETINISM TIROIDIAN

Defecte enzimatice (genetice sau achiziionate) tiroidiene

63

Hipotiroidismul primar
Lipsa T4 i T3

lipsa efectelor organogenetice antenatale: lipsa efectelor metabolice:

imaturaia neuronilor - cretinism; imaturaia organelor somatice - subdezvotare fizic scderea metabolismului bazal, proceselor oxidative hipoglicemia; hipercolesterolemia - ateromatoza obezitate edeme mucilaginoase hipercetonemie diminuarea anabolismului/predominarea catabolismului proteic diminuarea consumului de oxigen scderea termogenezei (hipotermia) intolerana temperaturilor joase

inhibiia proceselor oxidative:

lipsa efectelor funcionale:

inhibiia i latena proceselor psiho-emoionale, inhibiia sistemului simpatoadrenal: bradicardia hipotensiune arterial

64

Patogenia guei de origine endemic sau sporadic

GUA ENDEMIC GUA SPORADIC

DEFICITUL DE IOD N AP

FERMENTOPATII EREDITARE

Micorarea sintezei hormonilor tiroidieni

Compensator, prin feed-back mrirea sintezei de TTH

HIPERPLAZIA GLANDEI TIROIDE

GUA (mrirea n volum a glandei)

65

Locuitorii Africii care sufer de gua endemic

66

Hipotireoidismul
MANIFESTRI
Manifestri cardio-vasculare bradicardia, zgomote cardiace surde, cianoza buzelor, pericardit, megalocardie, dereglarea repolarizrii miocitelor, aterome coronariene. Manifestrile respiratorii - dispnea, hipoventilaia alveolar, pleurezia. Manifestrile neuro-psihice - se manifest prin astenie intelectual, reacii ntrziate, pierderea memoriei, somnolen, micri lente, sedentarism, indiferen, pasivitate, depresie, psihoze halucinatorii, diminuarea sexualitii, parestezii, coma mixedematoas cu hipotermie. Manifestrile musculare - crampe musculare, miopatie hipertrofic (mioedem), Madifestrile SGI - constipaii, balonare abdominal, ileus paralitic, ascit, menoragie, Manifestrile endocrine - hiperprolactinemie i galactoree, extinderea eei turceti din cauza hiperplaziei celulelor tireotrope.

68

Aspectul feei n mixedem

- infiltraie cutano-mucoas, - mixedem, - anasarca, - piele uscat, - rece mai ales n regiunea - extremitilor, - edem dur cu degete reci, - figur umflat, - edemaioas, - rotungit - buze violete cu pielea galben, - macroglosie, - unghii frmicioase, - pr rar, alopeie, - depilaie axilar i pubian

Manifestrile cutanate

67

INSULINA
(generaliti)
PANCREASUL ENDOCRIN: celulele A glucagon celulele B insulina celulele D somatostatina pancreatic celulele F - polipeptida pancreatic

STIMULII SECREIEI INSULINEI: glucoza, fructoza aminoacizii (leucina, arginina) agonitii -adrenoreceptorilor hormoni intestinali (gastrina, Secretina, VIP) n. vag MECANISMELE MENINERII HOMEOSTAZIEI GLICEMICE N SNGE: - Consumul bazal de glucoz 2 mg/kg/min cca 120 mg/kg/or cca 100g /12 ore) - aportul alimentar al glucidelor asigur organismul cu glucoz ap. 3 ore - glicogenoliza - glucagonul - asigur organismul cu glucoz ap. 6-12 ore (75% n repausul de noapte) - gluconeogeneza cortizolul n perioadele de post i inaniie catecolamine somatotropina glucagonul

59

ROLUL INSULINEI N METABOLISMUL GLUCIDIC

1. INCORPORAREA GLUCOZEI N CELULELE - CONSUMATOARE:

ACTIVAREA TRANSPORTORILOR MEMBRANARI AI GLUCOZEI: GluT GluT GluT GluT 1 2 3 5 eritrocite - ficat, cel. Langerhans - creier - enterocitele

insulinindependente

GluT 4 miocitele striate adipocitele

insulindependente

2. UTILIZAREA INTRACELULAR A GLUCOZEI:

HEXOKINAZA HEPATIC GLUCOKINAZA NEURONAL Insulindependent Insulinindependent

3. METABOLISMUL GLUCIDIC
ACTIVEAZ GLICOGENOGENEZA; GLUCONEOGENEZA LIPOGENEZA; PROTEOSINTEZA;

INHIB GLICOGENOLIZA LIPOLIZA PROTEOLIZA CETOGENEZA

60

LIPSA INSULINEI
HIPERACTIVITATEA GLUCAGONULUI
ACTIVAREA GLICOGENOLIZEI N FICAT ACTIVAREA LIPOLIZEI N ADIPOCITE

HIPERLIPIDEMIA DE TRANSPORT - AGN

HIPERGLICEMIA

GLUCONEOGENEZA HIPERCETONEMIA: ACETONA ACIDUL ACETILACETIC ACIDUL - HIDROXIBUTIRIC

GLICEROLUL

OXIDAREA AGN SURPLUSUL DE AcetilCoA

CETOGENEZA CETONURIA EXHALAREA ACETONEI ACIDOZA METABOLIC COMPENSAT

DECOMPENSAT: SCDEREA pH sngelui sub 7,36 EPUIZAREA BICARBONALOR PLASMEI HIPERKALIEMIA RESPIRAIE KUSSMAAUL

COMA DIABETIC CETOACIDOTIC

61

LIPSA INSULINEI
LIPSA GLICOGENULUI

HIPERSECREIA GLUCOCORTICOSTEROIZILOR (CORTIZOLUL)

PROTEOLIZA

ECHILIBRU NEGATIV DE AZOT

HIPERAMINOACIDEMIA

ATROFIA ORGANELOR: MUCHILOR ESUTUL LIMFOID

GLUCONEOGENEZA

HIPERGLICEMIE
62

PATOGENIA MANIFESTRILOR DIABETULUI ZAHARAT TIP I:

INSUFICIENA INSULINEI HIPERSECEIA GLUCAGONULUI HIPERSECREIA CORTIZOLULUI

INACTIVAREA HEXOKINAZEI HEPATICE

INSUFICIENA INSULINEI

INACTIVAREA TRANSPORTORILOR GLUT 4

BLOCUL UTILIZRII GLUCOZEI N HEPATOCITE

BLOCUL ASIMILRII GLUCOZEI N MIOCITE

BLOCUL ASIMILRII GLUCOZEI N ADIPOCITE

HIPERGLICEMIA
INHIBIIA GLICOGENOGENEZEI N HEPATOCITE INHIBIIA LIPOGENEZEI N ADIPOCITE

SECREIA CORTIZOLULUI

LEPTINA

EPUIZAREA REZERVELOR GLICOGENICE

PROTEOLIZA

APETIT CRESCUT

GLUCONEOGENEZA

POLIFAGIA

EPUIZAREA REZERVELOR LIPIDICE

63

HIPERGLICEMIA
1. HIPEROSMOLARITATEA PLASMEI SANGUINE EXICOZA CELULAR 2. GLUCOZURIA DIUREZA OSMOTIC POLIURIA DESHIDRATARE HIPOVOLEMIE RENINA -ANGIOTENZINA- ALDOSTERON HIPERNATRIEMIE SETEA POLIDIPSIA 3. GLICOZILAREA HEMOGLOBINEI 4. GLICOZILAREA STRUCTURILOR GLOMERULULUI RENAL NEFROPATIA DIABETIC: MICROANGIOPATIA; GLOMERULOSCLEROZA; DEGENERESCENA TUBILOR RENALI; INSUFICIEN RENAL 5. NEUROPATIA DIABETIC PERIFERIC (DEMIELINIZARE) 6. RETINOPATIA DIABETIC 7. ATEROGENEZA - MACROANGIOPATIA

64

HIPERGLICEMIA
GLICOZILAREA APOPROTEINELOR VLDL, LDL GLICOZILAREA RECEPTORILOR APOPROTEICI

HIPERCOLESTEROLEMIA

ATEROGENEZA

MACROANGIOPATIA: ISCHEMIA MIOCARDULUI ISCEMIA RINICHIULUI ISHEMA MEMBRELOR (piciorul diabetic)

ISCHEMIA CORPILOR CAVERNOI

65

NEUROPATIA DIABETIC
IPOTEZA METABOLIC mioinozitol sczut i sorbitol crescut scade activitatea Na+/K+ ATP-azei IPOTEZA AXONAL degenerescena axonilor IPOTEZA VASCULAR - angiopatiile

NEUROPATIA DIABETIC CARDIOVASCULAR:

HIPOTENSIUNE ORTOSTATIC ISCHEMIA I INFARCTUL MIOCARDIC INDOLOR TAHICARDIA SINUSAL RIGID N REPAUS MOARTE SUBIT

NEUROPATIA DIABETIC A TRACTULUI DIGESTIV

DISFUNCIA ESOFAGULUI PAREZA GASTRIC DIAREEA DIABETIC DISCHINEZIA VEZICULEI BILIARE

NEUROPATIA DIABETIC UROGENITAL:

LIPSA ERECIEI EJACULARE RETROGRAD ATONIA VEZICEI URINARE

66

INSULINOREZISTENA
disfuncia beta-celulelor pancreatice i rezistena la insulin a esuturilor int periferice: muchi scheletici, ficat, esut adipos

Etiologia i patogenia
Predispoziia genetic
Defect de gen ce -cloneaz Rc insulinici

Obezitate

Hipoactivitate fizic

I. Inhibiia captrii Deficit glucozei

de leptin
Efort fizic timp de 6 sptmni mrete captarea glucozei, sinteza glicogenului

II. Scade efectul antilipolitic al insulinei

Semnalizarea insulinic

III. Nu se inhib producia endogen de glucoz

-subunitatea intracelular Rc -tirozinkinaza -glucokinaza hepatic -glicogensintaza Dereglarea mecanismelor post-Rc

I. Inhibiia captrii glucozei II. Scade efectul antilipolitic

n snge creste AGL i glicerol

III. Nu se inhib producia endogen de glucoz

67

Patogenia diabetului insulinoindependent (tip II)

predispunere ereditar (fara afectarea sistemului HLA) Dereglarea Reglrii apetitului (leptina, colecistokinina) abuz alimentar obezitate
Micorarea numrului receptorilor insulinici (mutaia genei-receptorului) Insulinorezistena Insuficien insulinic relativ

SNC

Dereglarea secreiei enkefalinelor, endorfinelor, prostaglandinelor, hormonilor GI, recepiei a - b - adrenergice

hiperinsulinemia

Secreia defectuas a insulinei

Insuficiena insulinic absolut

Hiperfuncia b - celulelor cu epuizarea lor ulterioar

68

Principiul general de activitate al hormonilor

1

Circuitul sanguin

Excreia 1 celula endocrin 2 celula int

hormonul

Proteina transportatoare

Metabolitul hormonului 2

Principiu de aciune a hormonilor

- receptor

- hormonul
A transportul hormonului cu sngele mecanism endocrin; B aciune local a ormonului asupra celulelor vecine (hormonii tractului gastrointestinal) mecanism paracrin; C aciunea hormonului asupra propriei celule (prostaglandinele) mecanism autocrin

Clasificarea hormonilor (I)

Dup structura chimic:
-

Proteici: Hormonul adrenocorticotrop (HACT),

Somatotrop (HST), tireotrop (HTT), Melanostimulator (HMS), Foliculostimulant (HFS), Luteinizant (HL), Prolactina, Parathormonul, Calcitonina, Insulina, Glucagonul, Hormonii hipofizari sunt oligopeptide (peptide mici).
- Steroizi (lipidici): Corticosteronul, cortizolul, aldosteronul, progesteronul, estradiolul, estriolul, testosteronul. - derivai ai aminoacizilor: Adrenalina, Noradrenalina, hormonii tiroidieni

Clasificarea hormonilor (II)

Dup solubilitate:
- Hidrofile (solubili n ap).

Nu pot trece prin membrana celular. Se elimin din celulele secretoare prin exocitoz. Acioneaz asupra celulelor int prin contactul cu receptorii membranari. La aceast grup se refer hormonii proteici, polipeptidici i catecolaminele.

- Lipofile

(solubili n grsimi).

Liber trec membrana celular a celulei secretoare i celulelorint. Acioneaz asupra metabolismului celular prin contactul cu receptorii intracelular i intranucleari. La aceast grup se refer hormonii steroizi i hormonii tiroidieni.

Hipotalamusul endocrin
Hipotalamusul este o zon integrativ important pentru funcia endocrin, metabolic, vegetativ i comportamental
Hipotalamus procesarea informaiilor optimizarea rspunsului

Nervos + umoral Nervos + umoral Stimuli variai Nervoi - Stres, - Emoii - Olfactivi, - Vizuali -tC Compui plasmatici Organe, celule int

20

Neurosecreiile hipotalamice sunt de 4 tipuri:

1) Hormoni eliberatori (RH-liberine) i inhibitori (IH-statine)

2) Neurohormoni retrohipofizari (ADH i OXT) 3) Neurotransmitorii 4) Ciberninele

22

Hormonii hopofizei
HIPOTALAMUSUL

Liberine, Statine ADENOHIPOFIZA

CORPUSCULII HERRING
NEUROHIPOFIZA oxitocina

adrenocorticotropina somatotropina

vasopresina

tireotropina

PARTEA MEDIAN

melanotropina

gonadotropinele

25

Mecanismul de aciune a hormonilor steroizi asupra celulei int

Membrana celular

ADN

mARN

proteine

Modificarea metabolismului celular

ribozoma

Poriunea de ADN responsiv la hormon

Nucleul

- Hormonul - Proteina transportatoare

- Receptor specific

69

Mecanismul de aciune a hormonilor hidrofili asupra celulei int prin receptorul cu activitate catalitic
membrana celular
Autofosforilarea receptorului citoplasmatic nucleul Iniierea i fosforilarea proteinelor responsabile de transcripie Activatrea proteinei intermediare (messengerului)

Sinteza proteinei specifice

Modificarea metabolismului celular

- Hormonul

- Receptorul hormonal

70

Mecanismul de aciune a hormonului hidrofil asupra celulei int prin receptorul canal ionic
Membrana celular
Deschiderea Canaleor ionice

Activarea receptorilor

Mrirea concentraiei intracelulare de ioni

schimbarea sarcinei membranare

activarea sistemelor fermentative

- hormonul - Receptor celular

Modificarea metabolismului celular

Ioni de electrolii

71

Mecanismul de aciune a hormonului hidrofil asupra celulei-int prin receptorul conjugat cu proteina G

Membrana celular
activarea mesagerilor secunzi: AMPc,GMPc, NO i a

nucleu

Mrirea Ca intracelular

Activarea fermenilor: proteinkinazei, proteinfosfatazei

Fosforilarea proteinelor

Activarea proteinelor Activatoare a transcripiei

Modificarea metabolismului celular

Sinteza proteinelor specifice

- ligandul - Ionii de Ca

- Receptor

- Proteina G

72