Modelul etiopatogenetic din zilele noastre consta intr-o mixtura de factori biologici, genetici si psihosociali; un stresor psihosocial poate

produce diferite dezechilibre ale neurotransmitatorilor cerebrali, iar modul de manifestare a episodului depresiv isi ia forma dupa caracteristicile psihologice genetice sau dobandite ale fiecarui individ. Studiile biochimice demonstreaza existenta unei corelatii stranse intre starile depresive, inhibitia psihomotorie, scaderea elanului vital si diminuarea unor monoamine cerebrale. Verificarea ipotezei biochimice s-a facut prin: studiul metabolismului neurotransmitatorilor la pacientii depresivi; studiul efectelor precursorilor si ale antagonistilor aminici asupra indicilor masurabili ai functiei sistemelor monoaminice; si studiul eficientei preparatelor antidepresive. S-a presupus ca depresia s-ar datora deficitului de amine biogene. Astfel s-au format teoriile aminelor biogene: 1.Teoria serotoninnergica: -Mecanismul serotoninergic este considerat ca prima cauza a tulburarilor afective. -5-HT este cea mai cunoscuta monoamina in depresie si in cadrul mecanismelor de actiune a medicamentelor antidepresive. -Reducerea raportului de triptofan determina aparitia de manifestari depressive: insomnia de trezire, scaderea interesului, energiei si apetitului, ruminatii. -Numarul receptorilor serotoninergici cerebrali la pacientii depresivi este crescut. -S-a gasit diminuarea nivelului serotoninergic in tesutul cerebral al pacientilor depresivi decedati prin sinucidere. -Ameliorarea tabloului clinic dupa tratament cu SSRI.

2.Teoria noradrenergica, catecolaminica -Cercetarile au confirmat implicarea NA in etiopatogeneza tulburarilor depressive. -Ipoteza catecolaminica presupune ca o parte din depresii sunt asociate cu o diminuare importanta a catecolaminelor la nivelul receptorilor adrenergici din creier, in timp ce cresterea concentratiei acestor amine ar duce la o buna dispozitie. -Nivelul 3-4 MHPG (metoxi-hidroxinefil-glicocol, metabolit al noradrenalinei) este scazut la pacientii cu episod depresiv bipolar si crescut la cei cu episod maniacal. -Caile noradrenergice din locus ceruleus si cortexul prefrontal raspund de atentie, invatare, memorie, ciclul somnului, in cazul disfunctiei noradrenergice apar simptomele de: diminuare a atentiei, deficit de concentrare si de memorizarea, lentoare, fatigabilitate.

3.Teoria cholinergica -Implicarea acetilcholinei in tulburarea depresiva este corelata cu ipoteza dezechilibrului balantei adreno-cholinergice.

-Pacientii cu tulburari de dispozitiei au o mai mare sensibilitate, comparativ cu cei normali, la efectele substantelor cholinomimetice, aceasta fiind imputata hipersensibilitatii receptorilor muscarinici.

3.Sistemul GABA-ergic -Prin examinarea post mortem a creierului pacientilor depresivi s-a gasit ca numarul receptorilor GABA a fost crescut, aspect corelat cu un deficit de GABA in cortexul prefrontal - pacientii depresivi au un nivel foarte scazut de GABA in aceasta arie cerebrala.

4.Sistemul Dopaminergic -Caile dopaminergice mezocortico limbice prin structuri importante ca Nucleul Accumbens, Hipocampul ventral si ariile prefrontale sunt implicate in functiile comportamentale si in psihopatologia afectiva. Hipofunctionalitatea acestui sistem a fost corelata cu anhedonia si cu diminuarea motivatiei.

5.Teoria mixta Presupune interactiunea dintre doi neurotransmitatori, conform careia scaderea serotoninei cerebrale ar permite dezvoltarea bolii afective, iar natura acestei boli ar fi ulterior determinate de nivelul noradrenalinei cerebrale. Starea afectiva ar fi determinata de o balanta intre activitatea colinergica si noradrenergica.

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei SSRI (ISRS) au devenit cei mai prescrisi agenti de prima linie in tratamentul depresiei datorita sigurantei, eficacitatii si tolerabilitatii lor. Sunt mai acceptate si tolerate de pacienti datorita lipsei efectelor adverse prezente la antidepresivele triciclice. Reprezinta agenti de prima alegere in cazul tulburarii depresive in populatia generala, la varstnici, la pacienti cu boli medicale si la femeile gravide. ISRS sunt la fel de active ca si orice alta clasa de antidepresive in depresia usoara si moderata. Se pare ca sertraline este mai eficienta decat ceilalti ISRS in depresia severa cu melancolie.

Activatori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRE). In contrast cu ISRS medicamentele din acest grup nu inhiba, ci activeaza recaptarea serotoninei. Se pare ca tianeptina are o eficacitate anxiolitica si antidepresiva similara cu cea a amitriptilinei in tratarea tulburariloe distimice, anxioase si a decompensariloe depressive ale alcoolicilor. Studii recente au demonstrate ca are efecte si asupra neuroplasticitatii. Astfel eficienta ei a fost evaluata in special la hipocampului, unde reface prelungirea ramificatiilor dendritice precum si volumul hipocampal. De asemenea, stimuleaza conexiunile dintre hipocampus si cortexul frontal.

Antagonisti post-sinaptici 5HT2A si inhibitori presinaptici ai recaptarii serotoninei (SARI). Primul medicament din aceasta grupa, nou aparut dupa antidepresivele triciclice (TCA), este trazodona. Initial parea a fi similara cu TCA. Este un antagonist al receptorilor 5-HT2A cu proprietati predominant sedative, dar este frecvent folosit ca si hipnotic. Trazodona este folosita mai ales la persoanele cu depresie insotita de anxietate si insomnie si a insomniei cauzate de alte medicamente antidepresive. Inhibitorii recaptarii serotoninei-norepinefrenei (SNRI) au actiune duala. Deoarece sunt inhibitori ai recaptarii noradrenalinei au efect si in durerile neuropatice. SUnt recomandate pentru tratamentul bolii depresive, inclusiv a depresiei insotita de anxietate.

Antidepresivi nonadrenergici si specific serotoninergici (NaSSA) este o clasa relative noua de antidepresivi. Mirtrazapina este un antagonist al receptorilor 5-HT2 si 5-HT3 si al receptorilor presinaptici alfa2-adrenergici. Receptorii presinaptici alfa2-adrenergici inhiba eliberarea noradrenalinei si a serotoninei in fanta sinaptica, blocarea acestor receptori creste nivelul serotoninei si noradrenalinei in fanta sinaptica. Antagonizarea receptorilor 5-HT2 s-a dovedit utila pentru tratarea depresiei psihotice, iar blocarea receptorilor 5-HT3 are efect antiemetic (combate starea de greata).

Antidepresivi dopaminergici si noradrenergici. Medicamentul bupropiona este avantajos datorita lipsei relative a efectelor secundare sexuale. Bupropiona faciliteaza transmiterea dopaminergica si creste eficacitatea de functionare a sistemului noradrenergic. Din aceste considerente este recomandat in depresia cauzata de boala Parkinson.

Inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Datorita efectelor adverse si interactiunilor medicamentoase IMAO nu mai sunt utilizate ca medicamente de prima elective, totusi pot fi folosite in cazurile depresiilor rezistente la celelalte grupe de antidepresive. Pacientii cu forma atipica, caracterizata prin hiperfagie (bulimie nervoasa), hipersomnie, reactivitatea dispozitiei, senzatii de greutate in brate si in picioare, prezinta un raspuns mai bun la tratamentul cu IMAO. Monoaminoxidazele catalizeaza deaminarea (pierderea unei grupari aminode catre o substanta organica) oxidativa a monoaminelor. Deoarece tiramina poate fi metabolizata atat de MAO A cat si de MAO B, inhibitorii monoaminoxidazei selectivi nu trebuie asociati cu o dieta alimentara severa. Desi profilul efectelor secundare difera, toate medicamentele din aceasta clasa au potential de a induce activare, care duce la insomnia.

Antipsihoticele. Medicamentele antipsihotice, atat antipsihoticele tipice antagonistii receptorilor dopaminici cat si antipsihoticele atipice antagonisti ai receptorilor serotonin-dopaminici, sunt benefice pentru tratamentul episoadelor depressive de intensitate psihotica.