UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE GR. T.

POPA
IASI

INSULINA SI
RECEPTORII PENTRU
INSULINA

Proiect realizat de: Luiza Maria Baean

An de studiu: III
Seria: A
Grupa: 1

Catedra de

Prof. dr.

Cuprins

Cuprins........................................................................................................................................ 2
Cap.1 - ISTORIC......................................................................................................................... 3
Cap. 2 DATE GENERALE........................................................................................................ 4
Cap.2.1 PROPRIETATILE FIZICO-CHIMICE ALE INSULINEI..............................................6
Cap. 3 SINTEZA INSULINEI.....................................................................................................9
Cap.4 SECRETIA INSULINEI.................................................................................................10
Cap. 4.1 - INSULINA SI METABOLISMUL GLUCIDIC...........................................................11
Cap. 4.2 - INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDELOR.........................................................11
Cap. 4.3 - INSULINA SI METABOLISMUL PROTEINELOR...................................................11
Cap. 4.4 PROTEINELE TRANSPORTATOARE PENTRU GLUCOZA................................12
Cap. 5 RECEPTORII PENTRU INSULINA..............................................................................13
Cap. 5.1 - MODIFICRILE CANTITATIVE CARE PRIVESC RECEPTORII DE INSULIN....15
Cap. 5.2 - MODIFICRILE CALITATIVE CARE PRIVESC RECEPTORII DE INSULIN.......15
Cap. 6 REZISTENTA LA INSULINA.......................................................................................16
Cap. 6.1 - Locuri in care actioneaza insulina si manifestari ale rezistentei la insulina............16
Cap. 7 PATOLOGII MEDICALE..............................................................................................18
Cap. 8 CONCLUZII................................................................................................................. 20
Cap. 9 Bibliografie................................................................................................................... 21

Cap.1 - ISTORIC
Laguesse n 1893 i Leonid V. Sobolev n 1899 au sugerat c insulele lui Langerhans
(descoperite de acesta n 1869) produc o substan care controleaz metabolismul
carbohidratilor. Aceast substan a fost numit "insulin" de belgianul Jean de Meyer n 1909.
n 1903 John Rennnie i Thomas Fraser au ncercat fr succes un tratament oral cu cu
extras de cod (care are insulele separate de pancreasul exocrin). n 1904 au ncercat injectarea
hipodermic la om, dar au renunat datorit efectelor secundare. n 1906 in Berlin Georg Zuelzer
a aplicat metoda precipitrii proteinelor din extrasul pancreatic cu alcool i a testat acest
tratament pe 8 pacieni, constatnd eliminarea glicozuriei i cetonuriei, dar au renunat din nou
datorita efectelor secundare. n 1908 Ernest Scott a obinut reducerea glucozei urinare la 3 cini
cu extras de pancreas tratat cu alcool.
Efectul hipoglicemiant al unui extract pancreatic injectat intravenos la cinele
pancreatectomizat a fost demonstrat de Israel S. Kleiner (1915, 1919). Efectul unui extract
pancreatic asupra corpilor cetonici i ureii (substante produse n diabetul zaharat dezechilibrat) a
fost demonstrat de Nicolae Paulescu (1921).
n 1921, Frederick Grant Banting i Charles H. Best au demonstrat tratamentul la om cu
insulina n timp ce lucrau n laboratorul lui John J.R. Macleod la Universitatea din Toronto.
Banting i Best au extras material din pancreasul cinilor. Acest material a fost folosit pentru a
menine n via cini, iar n 1922 a fost folosit cu succes pe un biat de 14 ani cu diabet. n
1923 chimistul James B. Collip a descoperit ca purificnd extractul poate preveni multe din
efectele secundare. n 1923 Banting i Macleod au primit Premiul Nobel. Best i Collip au fost
omii, dar Banting i Macleod au mprit banii cu ei. Insulina a fost primul hormon sintetizat
complet n laborator, n 1966 de ctre americanul Michael Katsoyannis i cercettori chinezi.
Descoperirea insulinei reprezinta un success deosebit de important in primul rand pentru ca
a transformat tabloul clinic grav al diabetului zaharat si in al doilea rand, a constituit un punct de
plecare pentru o serie de cercetari fundamentale. Insulina a fost primul hormon de natura proteica
cunoscut, a fost prima molecula de proteina a carei structura a fost in intregime elucidate.

Cap. 2 DATE GENERALE

Insulina
este
un hormon, ce este
compus din 2 lanuri
peptidice, formate din
20 - 30 aminoacizi,
unite ntre ele prin 2
legturi
bisulfidice.
Moleculele de insulin
sunt asemntoare la
mamifere, astfel nct
muli bolnavi de diabet
sunt tratai cu insulin
extras de la porci.
Aceste molecule tind
s formeze dimeri n
soluie.
Insulina este o
protein mic cu masa
de 5734 daltoni i
cuprinde 51 resturi
aminioacidice.
Este
alctuit din dou
lanuri, un lan A (cu 21 resturi aminoacidice) i unul B (cu 30 resturi aminoacidice) legate prin
Figure 1 - Insulin Hexamer
dou puni disulfurice
(A7-B7 i A20-B19); o a treia legtur disulfuric leag restul Cys-A 6 cu Cys-A11.Insulinele altor
specii difer de cea uman. Diferena cea mai mic exist ntre insulina uman i cea de porc,
acesta deosebindu-se numai prin natura restului C-terminal al lanului B. La om este treonina, la
porc alanina. Insulina de porc din care s-a detaat treonina terminal este practic lipsit de
antigenicitate i este folosit n tratamentul diabetului. Prin tehnologia ADN recombinant s-a
obinut insulina uman pentru uz terapeutic. Insulina formeaz cu ionii Zn2+ agregate, dimeri,
tetrameri, hexameri. n pancreas insulina se afl sub form de hexameri. Forma activ circulant
este probabil monomerul.
Pancreasul este una din glandele mixte ale organismului uman, avand atat o secretie
endocrina cat si exocrina. Secretia exocrina a pancreasului este reprezentata de fermenti
pancreatici indispensabili digestiei intestinale printre care tripsina, amilaza, lipaza, etc. In afara
functiei sale digestive care este majoritara, pancreasul secreta doi hormoni extrem de importanti:
insulina si glucagonul, care au un efect crucial in reglarea metabolismelor glucidic, lipidic,
proteic. Alaturi de acesti doi hormoni, glanda mai secreta o serie de alti hormoni, precum
4

amilina, somatostatina si polipeptidul pancreatic, dar functiile acestora nu au fost complet

elucidate.
Asa cum am mentionat anterior, insulina este un hormon peptidic secretat de celulele beta
ale pancreasului endocrine, aceste celule fiind cuprinse in insulele Langerhans, si are rolul de a
mentine nivelul normal al glucozei in sange prin facilitarea celulara a glucozei asimilata de
organism, regland carbohidratii, lipidele si proteinele metabolice si facilitand diviziunea
celulara si cresterea, care sunt efecte mitogenetice.
S-au identificat patru tipuri diferite de celule in insulele lui Langerhans: alfa, beta, C si delta,
dintre care doar 3 sunt absolut esentiale.
Celulele alfa, voluminoase, constituie aproximativ 25% din totalul de celule si au rol
esential in secretarea de glucagon.
Celulele beta sunt mai mici, formeaza aproximativ 60% din numarul total de celule, sunt
situate in centrul fiecarei insule si secreta insulina si amilina. In timp ce granulele alfa sunt
insolubile in alcool, continutul granular al celulelor beta se solubilizeaza cu usurinta in solutiile
hidroalcoolice. Primele sunt distruse de cobalt, iar cele apartinand tipului beta sunt degradate
ireversibil de aloxan si streptozotocin. Diabetul aloxanic este de altfel frecvent utilizat ca model
experimental in cercatarile de diabetologie.
Celulele delta sunt negranulate, numarul lor constituie aproximativ 10% din total si ele

Figure 2 - Pancreasul

secreta somatostatina [care inhiba eliberarea de insulina si glucagon].

Alaturi de aceste 3 tipuri s-au mai descris existenta a cel putin 2: celulele G[1%] care
elibereaza gastrina, ce stimuleaza producerea de acid clorhidric, si celulele P.P. [1%], ce
predomina in capul pancreasului si elibereaza polipeptidul pancreatic, care stimuleaza secretia de
enzime la nivelul mucoasei gastrice si inhiba secretia exocrina a pancreasului.
Intre aceste tipuri ce celule din cadrul insulelor Langerhans exista legaturi stranse ce
5

permit o comunicare intercelulara si controlul direct al secretiei unora dintre hormoni de catre
ceilalti hormoni. Un exemplu il constituie faptul ca insulina inhiba secretia de glucagon, amilina
inhiba secretia de insulina, iar somatostatina inhiba atat secretia de insulina, cat si cea de glucagon.
Exista mai putina insulina in pancreasul femeilor decat al barbatilor. Concentratia este mai
mica in capul pancreasului si mai mare in coada. Abundenta granulatiilor depinde de echilibrul
intre sinteza si nevoia de insulina a organismului. Zincul ar juca un rol important in mentinerea
insulinei in granule, unde este gasit in concentratii mari.
Exista mai multe tipuri de insulina pe piata din care se poate alege:

Humalog - este insulina cu cea mai mare eficienta disponibila pe piata

Humulin-R - are un efect scurt ca durata

Humulin-N - are un efect mediu ca durata

Humulin-L (suspensie in zinc medie) - alt tip de insulina cu efect mediu

Humulin-U (suspensie in zinc prelungita) - inslulina cu timp lung de durata.

Cap.2.1 PROPRIETATILE FIZICO-CHIMICE ALE INSULINEI

Insulina, ca si polipeptid, a fost descoperita in 1928, cu secventa aminoacidului descoperita
in 1952. Aceasta este, de fapt, un dipeptid, continand un lant A, respectiv un lant B, legate de punti
intercelulare disulfurice, care contin 51 de aminoacizi, cu o greutate moleculara de 5.802. Ph-ul sau
6

izoelectric este de 5,5. Lantul A cuprinde 21 de aminoacizi, iar lantul B contine 30 de aminoacizi.
Lantul A are un N-terminal helix legat cu un anti-paralel C-terminal helix, lantul B are un segment
central helicoidal. Aceasta este foarte sensibila la actiunea denaturata a unor enzime proteolitice
cum ar fi pepsina si tripsina care o inactiveaza, de aceea nu poate fi administrata pe cale orala. Intre
insulinele obtinute de la diferite specii animale exista unele deosebiri in secventa aminoacizilor,
numai 22 de aminoacizi sunt invariabili, dar de la oricare specie ar fi, insulina are totdeauna
actiune hipoglicemianta, fapt atribuit structurii sale tridimensionale
S-a constatat ca insulina umana, a carei secventa a fost determinata in 1960 de Nicol si
Sminth, poseda o structura foarte apropiata de cea de porc, in timp ce insulina de bou si berbec
prezinta diferente mai mari.
Insulina este un hormon asociat excesului de energie. Aceasta asociere pune in evidenta
faptul ca atunci cand regimul alimentar furnizeaza un aport crescut de alimente bogate in energie,
in special exces de glucide, insulina este secretata in cantitati foarte mari. De asemenea insulina
joaca un rol important in depozitarea acestui exces de energie. In cazul unui aport masiv de
glucide, insulina produce depozitarea acestora sub forma de glicogen, in ficat si in muschi. Intreaga
cantitate de glucide ce nu poate fi transformata in glicogen este convertita, tot sub actiunea
insulinei, in grasimi, si depozitata in tesutul adipos. In cazul proteinelor, insulina are un efect direct
de promovare a captarii aminoacizilor in celule si de transformarea acestora in proteine. Pe langa
toate acestea, insulina inhiba catabolismul proteinelor prezente deja in interiorul celulelor. Insulina

Figure 3 - Formula chimica a insulinei

este o proteina de dimensiuni foarte mici, fiind alcatuita din doua lanturi peptidice, unite intre ele
prin legaturi disulfidice. In momentul in care cele doua lanturi de aminoacizi din structura insulinei
sunt separate, activitatea functionala a moleculei de insulina este anulata.
Asa cum am precizat, insulina este sintetizata la nivelul celulelor beta insulare, situate la
nivelul pancreasului, printr-un mecanism celular tipic pentru sinteza proteinelor si care debuteaza
cu translatia ARN-ului insulinei de catre ribozomii atasati reticulului endoplasmatic, cu formarea
preinsulinei; cea mai mare parte a proinsulinei este transferata la nivelul aparatului Golgi, unde
7

este clivata in insulina si cateva fragmente peptidice, inainte de a fi inglobata in granulele

secretorii. Cu toate acestea, aproximativ 1/6 din cantitatea finala de produs secretat ramane sub
forma de proinsulina, care nu are efecte insulinice.

Cap. 3 SINTEZA INSULINEI

Ca orice polipeptid, insulina

este elaborata la nivelul ribozomilor,
urmand o inlantuire specifica dictata
de AND si transmisa prin ARN
mesager.
Sinteza insulinei se face in
celulele beta ale insulelor lui
Langerhans
ale
pancreasului.
Ergastoplasma celulelor beta are un
aspect lamelar: ribozomii sunt
suprafata exterioara a lamelelor: in
cursul sintezei, lamelele acumuleaza o
substanta amorfa pe peretele lor
intern, se separa si iau o forma sferica:
acesta este sacul ergastoplasmic care
contine o substanta amorfa, apoi apare
o granulatie beta; sacul pierde ulterior
ribozomii si devine neted.
Biosinteza insulinei urmeaza
calea unei proteine mai mari, proinsulina care este apoi scindata intracelular de catre un mecanism
proteolitic pentru a da insulina. Prima publicatie asupra proinsulinei este aceea a lui Steiner si
Figure 4 - Sinteza insulinei
Oyer, in 1967. Acesti autori studiau
incorporarea acizilor aminati marcati in proteinele celulelor langerhansiene (provenind din adenom
hipogliceminat) incubate "in vitro".
Proinsulina este transportata din reticulul endoplasmic in aparatul Golgi unde este
transformata in insulina. Prelucrarea proinsulinei are loc sub actiunea unei endopeptidaze care rupe
doua legaturi peptidice flancate de resturi aminoacidice bazice. Rezulta trei fragmente asupra
carora actioneaza o carboxipeptidaza care detaseaza resturile de arginina si lizina de la capatul Cterminal al lantului B(din insulina) si al peptidului de legatura. Complexitatea structurala a
proinsulinei este necesara stabilirii corecte a puntilor disulfurice din insulina. Lanturile A si B
separate nu se pot organiza spontan in molecula activa a insulinei. Insulina, peptidul C si o
cantitate mica de proinsulina sunt incorporate in granule secretorii si sunt eliberate impreuna in
circulatie.

Cap.4 SECRETIA INSULINEI

Sistemul fiziologic esential al celulelor beta este hiperglicemia, care tine sub dependenta sa
nu numai secretia, dar si sinteza insulinei.(1) Glicemia este factorul reglator principal al secretiei
de insulina. Glicemia jeun (80-100 mg/dl) este suficienta pentru a declansa secretia de insulina.
Eliberarea insulinei creste odata cu glicemia, raspunsul maxim obtinandu-se la 300-500 mg/dl. In
afara de glucoza, multi alti factori influenteaza secretia de insulina:
alte monozaharide usor metabolizabile ca fructoza, manoza au efect stimulator;
aminoacizii, in special arginina, lizina si leucina, stimuleaza puternic secretia de insulina;
agonistii alfa-adrenergici inhiba secretia de insulina; adrenalina prin alfa-receptie este un
inhibitor fiziologic al secretiei de insulina;
somatostatina, produsa de celulele D din pancreas, prin actiune paracrina, inhiba secretia de
insulina;
GIP (gastric
inhibitory polypeptid),
polipeptid eliberat de
mucoasa duodenala si
jejunala la ingestia de
glucoza, stimuleaza
eliberarea de insulina.

Figure 5 - Secretia insulinei

10

Insulina, in conditii normale, se secreta in modul urmator: sub efectul unui stimul
insulinosecretor, sacii cu perete dublu care contin granulele migreaza catre membrana
protoplasmatica si se fuzioneaza cu ea, iar la punctul de contact intre saculet si membrana apare un
hiatus, prin care granula patrunde in capilar unde este dizolvata rapid. Suprimarea stimulului
insulinosecretor este urmata de refacerea saculetelor si a continutului lor. Pentru a ajunge la locul
de ejectie, granula de insulina trebuie sa traverseze cinci membrane si cinci spatii
intermembranare. Modificarile structurale ale acestor membrane si ale acestor spatii, care pot fi
legate de conditii fiziopatologice, sunt capabile de a modifica viteza de migrare a saculetului si sa
modifice astfel caracterele de reactivitate ale celulelor beta ca raspuns la un stimul insulinosecretor.
Desigur ca procesele implicate in insulinosecretie sunt foarte numeroase, ele fiind rezultatul unor
multiple experiente "in vivo" si "in vitro".
Cap. 4.1 - INSULINA SI METABOLISMUL GLUCIDIC
Insulina, indirect, favorizeaza influxul de glucoza in hepatocite. In aceste celule
transportorul pentru glucoza functioneaza ca o poarta dependenta numai de gradientul de
concentratie a glucozei intre spatiul extracelular si interiorul celulei. In hepatocite, insulina
induce sinteza de glucokinaza. Fosforilarea rapida a glucozei intracelular determina influxul de
glucoza in ficat.
Insulina favorizeaza toate caile de utilizare a glucozei in muschi, ficat, tesut adipos. In ficat,
glucoza este depozitata ca glicogen si este convertita in acizi grasi. In muschii scheletici, glucoza
este utilizata ca substrat energogen si excesul este pastrat ca glicogen. In tesutul adipos, glucoza
este utilizata mai ales pentru a furniza glicerolfosfat, metabolitul de la care se sintetizeaza
triacilglicerolii. Actiunile cumulate ale insulinei asupra metabolismului glucidic au ca rezultat
scaderea glicemiei.
Cap. 4.2 - INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDELOR
Insulina are o importanta actiune lipogenetica si impiedica lipoliza. Insulina influenteaza
metabolismul lipidic prin actiunile directe asupra adipocitelor dar si prin efectele sale asupra
ficatului. La nivelul tesutului adipos, insulina faciliteaza influxul de glucoza, transformarea
glucozei in glicerolfosfat, activarea lipoproteinlipazei. De asemenea, insulina inhiba triacilglicerol
lipaza din tesutul adipos (lipaza hormon-sensibila) diminuand efluxul de acizi grasi din adipocite
cu scaderea nivelului de acizi grasi liberi (neesterificati) din plasma. Insulina are actiune
anticetogenica, scade productia de corpi cetonici.
Cap. 4.3 - INSULINA SI METABOLISMUL PROTEINELOR
Actiunea insulinei asupra biosintezei proteinelor a fost raportata prima data de Manchester si
Young si este independenta de prezenta glucozei in mediul exterior.
Deficitul insulinic duce la scaderea sintezei proteinelor si cresterea catabolismului proteic.
Deficitul metabolismului proteic, asociat cu tulburari de crestere la animalele tinere si cu o balanta
azotata negativa, explica intarzierea vindecarii ranilor la diabetici. Excesul de degradare proteica
da un exces de aminoacizi plasmatici si de azot neproteic, perturbari aduse la normal de insulina.
11

Cap. 4.4 PROTEINELE TRANSPORTATOARE PENTRU GLUCOZA

Glucoza intra in celule intr-o maniera ATP-independenta, prin proteine transportoare de
glucoza (GLUT), din care au fost identificate cel putin 5 subtipuri. Acestea permit diferitelor tipuri
de celule sa utilizeze glucoza conform functiilor lor specifice.De exemplu, multe celule din creier,
care au ca transportor principal GLUT 1, pot muta glucoza intracelular la o concentratie mica a
glucozei in sange , fara a avea nevoie de insulina. Pe de alta parte, celulele adipoase si cele
musculare au ca transportor principal de glucoza GLUT 4 , care necesita insulina pentru actiunile
sale si are un Km mult mai mare pentru glucoza.
Una din cele mai importante functii ale insulinei este aceea de a facilita transportuL
transmembranar si intraceular al glucozei iar aceasta functie este realizata prin intermediul unor
proteine complexe atasate membranelor celulare si membranelor organitelor celulare numite
transportori de glucoza(GLUT). Acesta familie de proteine GLUT este alcatuita din 8 membri .
Prototipul folosit pentru descierea acetor proteine este GLUT 4. Aceasta proteina este n lant
polipetida cu 12 domenii transmembranare. Prima ansa extracelulara contine locurile de legare iar
capatul COOH-terminal, intracelular, contine situl de fosforilare si o secventa aminoacidica carere
faciliteaza endocitoza rapida a transportorului.
> GLUT 1 este implicat in transportul glucozei in conditii bazale, independent de
insulina.in cele mai multe celule,aceste cale este singura prin care se produce influxul de glucoza.
> GLUT 2 este exprimat de celulele beta pancreatice si hepatocite. Are rolul de a asigura
un flux transmembranar constant de glucoza.
> GLUT 3 intalnit preponderent la nivelul sistemuli nervos central si avand o afinitate
mare pentru glucoza asigura eficienta maxima pentru captarea glucoozei la acest nivel.
> GLUT 4 este majoritar in celulele insulino sensibilie,adipocite, celule musculare netede
si miocite. El este depozitat in orgnite specifice numite veziculue GLUT 4 . Stimulul insulinic
produce translocarea din aceste locuri de depozitare spre membrana celulara.
> GLUT 5 este transportorul pentru fructoza si se intalneste in celule membranei
epiteliale ale intestinului subtire si in rinichi.
> GLUT 6 are o funcite nedescoperita
> GLUT 7 reprezinta transportorul de glucoza la nivelul microzomilor GLUT 8 este
modulat de insulina insa cu functie neelucidata.

12

Cap. 5 RECEPTORII PENTRU INSULINA

Capacitatea unei celule de a raspunde la un mesaj hormonal este determinata de prezenta in
acea celula, pe suprafata sa sau intracelular, a unui component capabil sa recunoasca hormonul, sa
il fixeze si sa initieze evenimente care sa constituie raspunsul celular la mesagerul extern. Aceste
componente sunt receptorii hormonali.
Receptorul pentru insulina (IR) este prezent in membrana aproape a tuturor celulelor de la
mamifere. Acest receptor a fost caracterizat pentru prima data in anul 1971. Receptorul pentru
insulina este un complex bifunctional heterotetrameric, alcatuit din doua subunitati extracelulare ,

care fixeaza insulina si doua subunitati transmembranare , cu activitate tirozin-kinazica.

Figure 6 - Receptorul insulinic

Insulina secretat de ctre celulele ale insulelelor lui Langerhans din pancreas, dup ce
este vrsat n snge i exercit rolul hipoglicemiant i metabolic fixndu-se de receptori
specifici. n lipsa receptorilor sau a afinitii acestora, insulina i pierde rolul fiziologic.
Fixarea insulinei pe receptori, n extremitatea subunitilor , determin activarea
poriunilor terminale ale subunitilor , care ndeplinesc rolul de tirozinkinaz. Sub
aciunea enzimatic a tirozinkinazei, are loc autofosforilarea resturilor tirozinice de la nivelul
subunitilor , moment n care insulina i poate exercita funcia biologic, Acest proces
determin permeabilizarea membranei celulare pentru glucoz, care poate ptrunde n celul (M.
13

Dorofteiu). Permeabilizarea membranei celulare are loc prin mesaj chimic, transmis prin produii
de reacia rezultai n urma fosforilrilor.
Glucoza nu ptrunde pasiv n celul, ci transportat de o protein transmembranar numit
transportorul de glucoz de tip 4 (Glucose transporter type 4) sau GLUT 4.
Nu toate celulele posed receptori de insulin. Creierul, eritrocitele, mucoasele intestinale i tubii
renali, nu fixeaz niciodat insulina. n celulele acestor esuturi, glucoza ptrunde deci, fr
participarea insulinei. Cei mai muli receptori insulinici se afl la nivelul musculaturii scheletice,
a adipocitelor i a hepatocitelor.
Legaturile din subunitatile induc transfosforilarea unei subunitati de catre cealalta subunitate,
prin reziduuri specifice de tirozina, printr-o bucla de activare, rezultand o crestere catalitica a
activitatii kinazei. Apoi, receptorul activat fosforileaza reziduurile de tirozina in substratul
intracelular, care include substratul de "familie" al receptorului (IRS1 prin 4), IRS5/DOK4,
IRS/DOK5, Gab-1, Cbl, APS si Shc al izoenzimelor, si semnalul proteinei regulatoare(SIRP).
Unele dintre aceste proteine, inclusiv IRS si Shc, sunt luate dintr-o regiune juxtamembranara in
care receptorul contine un motiv NPXY, in timp ce celelalte, precum APS, se fixeaza direct la o
bucla de activare. La fosforilare, aceste substrate interactioneaza cu o serie de molecule efectoare
sau de adaptare, ce contin domeniul Src omologie 2(SH2), care este specializat sa recunoasca
diferite motive ale fosfotirozinei. Printre aceste substrate, cea mai bine caracterizata este familia
proteinelor IRS.
Imaginea de mai jos reprezinta un model de absorbtie celulara a insulinei prin procesul
receptor-intermediar. Primul pas este fixarea de receptor. Insulina fixata de receptor este ca un
rezervor din care insulina fie se reintoarce intacta in circulatie, fie este furnizata intr-un loc
intracelular. Insulina captata poate fi procesata prin cai multiple, care rezulta prin degradare sau
prin eliberarea din celula intacta (diacitoza sau retroendocitoza). Insulina captata se poate gasi in
citosol, nucleu, aparatul Golgi sau in alte locatii. O portiune semnificativa a celulelor asociate
insulinei se reintorc intacte in circulatie sau partial degradate. Majoritatea receptorilor de fixare ai
insulinei sunt captati in endozom, unde este initiata degradarea. Nu toata insulina este captata prin
procesul receptorintermediar.
Insulina poate fi, de
asemenea, captata
prin pinocitoza.

14

Cap. 5.1 - MODIFICRILE CANTITATIVE CARE PRIVESC RECEPTORII DE

INSULIN
Numrul receptorilor de insulin este reglat de cantitatea de insulin circulant. n
hipoinsulinemie (nfometare, diabet zaharat netratat, consum redus de glucide cu absorbie
rapid) numrul receptorilor crete iar n hiperinsulinemie (obezitate, consum de dulciuri,
acromegalie) scade. n hiperinsulinism, n special n cazul obezilor prin aport, se creeaz un
periculos cerc vicios, n care tot mai mult insulin este secretat, n scopul compensrii
numrului redus de receptori, deci pentru contracararea hipoglicemiei. Dei poate s par
nefiresc la prima vedere, hipoglicemia persoanelor cu exces de greutate se corecteaz printr-un
regim srac n dulciuri (numrul receptorilor se reface) i precar n lipide (greutatea corporal
scade). Scderea numrului de receptori pentru insulin, conduce n timp la instalarea rezistenei
la insulin i apoi a diabetului de tip 2.
Cap. 5.2 - MODIFICRILE CALITATIVE CARE PRIVESC RECEPTORII DE
INSULIN
Integritatea receptorilor de insulin
Integritatea receptorilor insulinici poate fi compromis de prezena unor anticorpi
antireceptori de insulin. Se ajunge astfel la o situaie similar cu acea n care numrul de
receptori este insuficient, rezultnd rezistena la insulin. La rndul ei, rezistena la insulin i
hiperinsulinemia aduc atingeri receptorilor, n special a subunitilor , nrutindu-se i mai
mult situaia.
Nu sunt excluse nici cauzele genetice, traduse prin defecte de sintez a subunitilor a
receptorilor
insulinici
(E.
Marsaudon).
Dup I.
Bostaca,
doar rezistena
la
insulin sau diabetul asociat cu distrucia receptorilor insulinici, conduce la apariia acanthosis
nigricans.
Afinitatea receptorilor pentru insulin
Receptorii de insulin prezint un feed-back negativ. Astfel, afinitatea pentru insulina
receptorilor neocupai (restani) scade pe msur ce un numr tot mai mare de receptori au fost
deja cuplai cu insulina (I. Bostaca).

15

Cap. 6 REZISTENTA LA INSULINA

Din punct de vedere fiziologic, la nivelul intregului corp, actiunea insulinei este influentata
de interactiunea acesteia cu alti hormoni. Insulina, cu toate ca este hormonul dominant ce conduce
procesul metabolic in starea de hranire, acesta actioneaza in acelasi timp cu hormonul de crestere si
cu IGF-1; hormonul de crestere este secretat ca raspuns la actiunea insulinei, printre alti stimuli,
prevenind inducerea hipoglicemiei. Alti hormoni regulatori includ glucagonul, glucocorticoizii si
catecolaminele. Acesti hormoni conduc procesul metabolic in starea de post. Secretia in exces a
acestor hormoni poate contribui la stari particulare in rezistenta la insulina, dar nu trebuie luata in
calcul pentru majoritatea starilor de rezistenta la insulina.In majoritatea cazurilor, rezistenta la
insulina se crede a fi o manifestare a nivelului celular prin defectarea post-receptorului in
transmiterea insulinei.
Cap. 6.1 - Locuri in care actioneaza insulina si manifestari ale rezistentei la insulina
Efectele insulinei, deficitul de insulina si rezistenta la insulina variaza in concordanta cu
functia fiziologica a tesusurilor si organelor implicate si dependenta lor pentru insulina in
procesul metabolic. Principalele tesuturi ce se definesc ca insulino-dependente, bazate pe
transportul intracelular al glucozei, sunt tesutul adipos si cel muscular.
Tesutul muscular
Glucoza asimilata de muschi este insulino-dependenta prin GLUT4. In starile de
alimetatie, insulina produce sinteza glicogenului prin activarea glicogen-sintazei. Aceasta face
posibil ca energia sa fie eliberata anaerob prin glicoliza, de exemplu pe durata unei activitati
musculare intense.Celulele musculare nu se bazeaza pe glucoza (sau glicogen) pentru energie pe
durata starilor bazale, cand nivelul insulinei este scazut. Insulina suprima catabolismul proteinelor,
in timp ce deficitul de insulina il incurajeaza, eliberand aminoacizi pentru gluconeogeneza. In
starile de inanitie, sinteza proteinelor este redusa cu 50%.
Tesutul adipos
Transportul intracelular de glucoza in adipocite in starile postprandiale este insulinodependent prin GLUT 4. Insulina stimuleaza asimilarea glucozei, incurajeaza lipogeneza, in
timp ce suprima lipoliza, astfel incat acizii grasi liberi se scurg in circulatia sangelui.
Deoarece adipocitele nu sunt dependente de glucoza in starile bazale, energia intracelulara poate
fi alimentata de oxidarea acizilor grasi, in starile cu deficit de insulina, in timp ce eliberarea
acizilor grasi liberi in circulatie este pentru utilizarea directa de alte organe, de exemplu inima,
sau in ficat, unde ei sunt transformati in cetone.Cetonele furnizeaza un
substrat alternativ de energie pentru creier, pe durata unei stari de inanitie prelungita.
Ficat
Glucoza asimilata de ficat nu este insulino-dependenta. Printre semnalele intracelulare
descrise anterior, sinteza glicogenului este stimulata, in timp ce sinteza proteinelor si
metabolismul lipoproteinelor sunt modulate. Gluconeogeneza si productia cetonelor din corp sunt
inhibate. Efectele mitogenetice ale insulinei (si ale hormonului de crestere) sunt mediate prin
16

productia hepatica de insulina-ca factor de crestere si potential prin reprimarea hormonului

sexual, fiind obligatoriu pentru productia de globuline (SHBG).
Endoteliu si sistemul vascular
Insulina si actiunile sale joaca un rol important in diferite aspecte ale functionarii
endoteliului, de exemplu productia oxidului nitric, in timp ce rezistenta la insulina este puternic
asociata disfunctiilor endoteliale. Oxidul nitric (NO) este factorul major in arterioscleroza. NO
este sintetizat din L-arginina, oxigen molecular si NADPH, prin activitatea endoteliala a enzimelor
oxidului nitric sintetizat (eNOS), si a cofactorilor sai tetrahidrobiopterin, flavin adenin
dinucleotid si flavin mononucleotid.
Creier
Desi creierul nu este prea mult insulino-dependent, ca si glucoza care este asimilata
intracelular, receptori pentru insulina au fost identificati in creier si sunt concentrati in bulbul
olfactiv, hipotalamus, hipocampus, retina si in vasele plexului coroid, precum si in regiunile
striate ale cortexului cerebral, de exemplu in lobii temporali mediali. Se crede ca insulina
actioneaza ca un neuropeptid, implicat in satietate, reglarea apetitului, in miros, memorie si
cunoastere.
Pancreas
Celulele pancreatice au receptori atat pentru insulina, cat si pentru IGF-1. Insulina poate avea un
rol in reglarea glucozei - stimuleaza secretia de insulina, probabil prin senzor de glucoza sau prin
celulele de crestere .
Glanda pituitara
Receptorii pentru insulina se gasesc in glanda pituitara anterioara si se gasesc in asociere
cu endorfine. Insulina actioneaza in concordanta si cu alti hormoni. Insulina stimuleaza productia
hormonului de crestere din glanda pituitara, care in acest scop incurajeaza productia de IGF-1 din
ficat.
Rinichi
Rinichii nu necesita insulina pentru transportul de glucoza. Receptorii pentru insulina se
gasesc in tubii proximali; insulina regleaza transportul mineral si gluconeogeneza in rinichi.
Insulina este degradata in rinichi. In vivo, concentratii fiziologice de insulina reduc sodiul din
urina.
Gonade
Receptorii pentru insulina se gasesc in ovare si se pare ca au un rol important in
imbunatatirea steroidogenezei. Insulina su IGF-1 actioneaza sinergic cu FSH pentru a imbunatati
productia de estrogen prin celulele granuloase, si cu LH pentru a imbunatati productia de
androgeni prin celulele stromale.
Oase
Insulina pare a fi anabolica in oase. Receptorii pentru insulina se gasesc in osteoblaste si
in osteoclaste. Insulina stimuleaza formarea oaselor alaturi de osteoblaste si de asemenea, s-a
constatat ca reprima functia osteoclastelor.
17

Cap. 7 PATOLOGII MEDICALE

Insulinorezistenta periferica constituie un sindrom biochimic caracterizat prin cresterea
marcata a sintezei de insulina in pofida unui nivel normal al glicemiei. Acest sindrom apare
datorita unor mutatii ale genei care codifica receptorul de insulina, fapt ce duce la imposibilitatea
transmiterii intracelulare a mesajului hormonal. Din acesta categorire de afectiuni fac parte o serie
de boli ereditare cum ar fi : diabetul lipoatrofic infantil, anumite forme de obezitate, Sindromul
Donahue[carecaterizat prin dismorfism facial, casexie, retartd mental, hipotrofie staturala] sau
diverse tulburari endocrine.
Mutatiile care apra la nivelul genei pentru insulina se manifesta prin insulinodependenta
in masura in care este afectata recunosterea insulinei de catre receptorul sau specific. O mutatie la
nivelul situsului de scindare a precursorului insulinei genereaza cresterea marcata a proinsulinei in
circulatie, in detrimentul insulinei active.
Diabetul zaharat : este un sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului glucidic,
lipidic, proteic, determinat fie de un deficit de secretie a insulinei, fie de o reducere a sensibilitatii
tesuturilor la actiunea insulinei. Exista doau tipuri principale de diabet:
I)
Diabetul zaharat primar (ereditar, genetic, esential, idiopatic) se caracterizeaza
prin aceea ca are evolutie stadiala;
1. Diabetul potential (prediabet) este considerat perioada de la conceptie pana la aparitia
unei perturbari a metabolismului glucidic depistata cu ajutorul testului de toleranta la
glucoza sensibilizat cu cortizon (TTGC). Obezul, in primul rand cel cu obezitate de tip
android, trebuie considerat ca avand diabet potential.
2. Diabetul latent este stadiul care urmeaza diabetului potential si este identificat prin faptul
ca TTGC este pozitiv.
3. Diabetul zaharat asimptomatic (chimic, subclinic) este stadiul in care glicemia " jeun"
este normala, dar testul de toleranta la glucoza (TTG) sau testul cu tolbutamid intravenos
(TT.i.v.) sunt pozitive.
4. Diabetul zaharat manifest (clinic) este stadiul in care se constata hiperglicemie " jeun"
cu sau fara glicozurie. In acest stadiu, diabetul zaharat poate prezenta o serie de complicatii,
dintre care cea vasculara (angiopatia) este cea mai frecventa.
II)

Diabetul zaharat secundar (dobandit, castigat)

1. Diabetul zaharat pancreatic apare atunci cand o afectiune pancreatica produce o

distructie a parenchimului pancreatic, fara sa se reduca concomitent ratia de glucide si mai ales
alimentele hiperzaharate.
2. Diabetul zaharat endocrin apare drept consecinta a exercitarii excesive si prelungite a
actiunii unuia din hormonii recunoscuti ca au o activitate hiperglicemianta.
3. Diabetul zaharat iatrogen este acea forma care se considera ca a aparut secundar unei
medicatii, care printr-un mecanism sau altul determina aparitia diabetului zaharat manifest. In
aceasta forma sunt incluse cazurile care apar dupa tratament cu corticoizi, saluretice, diazoxid, Lasparaginaza.
18

III)

Alte tipuri:

1.
Diabetul zaharat de tip juvenil este diabetul insulinodependent, cu tendinta la
acidocetoza, asa cum este diabetul infantil si al tanarului, dar si adultul sau batranul pot sa aiba un
diabet zaharat de tip juvenil.
2.
Diabetul zaharat instabil este acel diabet greu de echilibrat, cu tendinta atat la
hiperglicemie cu acidocetoza, cat si la hipoglicemie. Diabetul zaharat instabil este destul de rar si
aceasta instabilitate poate la un moment dat sa se remita.
3.
Diabetul zaharat insulinorezistent este acela care necesita o doza zilnica de
insulina mai mare decat 200 u.i. Astfel de cazuri sunt foarte rare.
Defecte genetice:
1. Defecte genetice ale celulor pancreatice
Defectele monogenetice ale functiilor celuleor pancreatice B sunt asociate diabetului zaharat.
In acesta forma de diabet intalnim hiperglicemie la varsta precoce, boale fiind dobandita printr-o
dominta paterna autozomala, cel mai des se intalneste mutatia cromozomala 12 care poarta numele
de factor hepatic nuclear .
2. Defecte genetice in actiunea insulinei
In cele mai multe cazuri hiperinsulinemiea si hiperglicemiea conduc la o mutatie a
receptorului pentru insulina , aceste mutatii purtand numele de anomalii genetice.persinaele la
acre este intalnit acest tip de mutatii pot suferi de achanthosis nigricans. Sau in cazul femeilor de
un ovar poplichistic.
Actiunea insulinei la nivelul celulelor int este mediat de legarea sa de receptorul specific
(receptorul pentru insulin ). Muta iile n gena receptorului pentru insulin determin un fenotip
variabil, mergnd de la hiperinsulinemie i hiperglicemie pn la forme severe de diabet (ex.
Lepreshaunismul si sindromul Rabson-Mendenhall). Insulino-rezistenta tip A se caracterizeaza
prin: insulinorezistenta severa la persoane neobeze, hiperandrogenism si Acantosis nigricans. n
functie de severitatea manifestarilor au fost descrise doua forme ale sindromului: una severa,
transmis autozomal recesiv, si una mai blnda, transmisa autozomal dominant.
Leprechaunism-ul - sindrom pediatric, transmis autozomal recesiv - este caracterizat prin:
ntrzierea cresterii intrauterine, aspectul caracteristic al fetei, piele ngrosata, absenta grasimii
subcutanate, hirsutism, insulinorezistenta si hiperplazia celulelor B pancreatice. Desi la acesti
pacienti nu apare cetoacidoza, prognosticul este nefavorabil. Lepresaunismul este consecinta
mutatiilor n subunitatile receptorului pentru insulina, mutatii care la nivel celular determina
reducerea exprimarii genei receptorului pentru insulina si diminuarea raspunsului organismului
la insulina endogena sau exogena.
Sindromul Rabson-Mendenhall - sindrom pediatric, cu debut la vrste variabile, transmis
autozomal recesiv - este caracterizat prin statura redusa, afectarea dintilor si a unghiilor,
pubertate precoce si hiperplazia glandei pineale. Rezistenta la insulina este probabil consecinta
mutatiilor n receptorul pentru insulina. Sindromul debuteaza la vrste variabile. Perturbarea
metabolismului glucidic se agraveaza cu timpul si poate ajunge la cetoacidoza.
Diabetul lipoatrofic (lipodistrofia congenitala totala, sindromul Berardinelli-Seip ) se
caracterizeaza prin reducerea grasimii subcutanate, hipertrigliceridemie si steatoza hepatica.
Pacientii cu diabet lipoatrofic au o rezistenta crescuta la insulina.
19

Cap. 8 CONCLUZII
Tarile emergente pot spera si ele la producerea unei insuline mai stabile, care sa reziste la
temperaturi ridicate fara sa stea la rece; la fel si bolnavii de Alzheimer si de anumite forme de
cancer, asociate cu rezistenta la insulina.
Peste 300 de milioane de persoane din lumea intreaga sufera de diabet de tip 2, dintre
care peste 32 de milioane in Europa, cifra urmand sa se dubleze in anii urmatorii din cauza
obezitatii in crestere si a modului de viata sedentar, insotit de alimentatia prea bogata in grasimi
si glucide. Si anumiti factori genetici pot favoriza aparitia bolii. 'Nu avem deocamdata un
tratament nou pentru diabet, dar descoperiri ca aceasta despre fixarea insulinei ne fac sa speram
ca ne apropiem de el', a afirmat Nicola Stokes de la Consiliul australian pentru diabet.
Diabetul este o boala tacuta: cand apar semne evidente (sete, nevoia de a urina frecvent,
nivelul zaharului din sange foarte ridicat), boala evolueaza deja de cativa ani si, in aceasta
perioada, a inceput deteriorarea organelor. Asociat adesea cu hipertensiunea si colesterolul,
diabetul mareste riscul de infarct si atac cerebral. Boala poate duce la amputari si orbire.

20

Cap. 9 Bibliografie
1. Bacanu Gh. S. Medicatia antidiabetica, Bucuresti, Centrala Industriala de Medicamente si
Coloranti, 1972; 54, 55, 57, 59, 71, 72, 13, 14-19.
2. Bostaca Ioan, Cheile diagnosticului in clinica medicala, Iasi, Editura Polirom, 1999
3. Chang L., Chiang S., Saltul R. A. Insulin Signaling and the Regulation of Glucose
Transport, Molecular Medicine, July-December 2004, Vol. 10, Nr.7-12; 66, 67.
4. Dinu V., Trutia E., Popa-Cristea E., Popescu A. Biochimie medicala, Bucuresti, Editura
Medicala, 2006; 599, 600, 601, 602, 564.
5. Duckworth C. W., Bennett G. R., Hamel G. F. Insulin Degradation: Progress and
Potential, Endocr. Rev. 1998 19:608-624; 610
6. Gherasim I., Medicina interna, Vol II, Bucuresti, Editura Medicala, 2001
7. Haulica I., Fiziologie umana, Editiia a IIIa, Editura Medicala 2009
8. Lacy P. E., Williamson J. R. Insulin Content of Dissected Beta Cells, Diabetes, 1962
9. Laroche Cl. and all. Hypoglycemies spontanees de l'adulte, Presse med., 1969;
10. Lichiardopol R., Secretia de insulina si insulinorezistenta in etiopatogenia diabetului
zaharat de tip 2, Editura Scaiul, 1999
11. Mincu I., Dumitrescu C., Pirvulescu M. Boli de metabolism si de nutritie, Bucuresti, Edit.
Didactica si Pedagogica, 1969.
12. Pavel I. Le cinquantenaire de la decouverte de l'insuline. La priorite de cette decouverte,
Le Diabete, 1970; 18.
13. Wilcox G. Insulin and Insulin Resistance, Clin. Biochem. Rev. Vol. 26 May 2005; 20, 23,
24, 26-29, 31.
14. Williams R. Secretion of Insulin and Glucagon, Textbook of Endocrinology W. B.
Saunder, London, 1963.
15. www.wikipedia.org
16. www.commons.wikimedia.org
17. www.sigmaaldrich.com

21