REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

(sau complicaiile farmacoterapiei)

Terminologia n acest domeniu nu este definit i deseori sunt folosii termenii:
1) reacii adverse (RA)
2) efecte adverse (EA)
3) efecte nedorite
) efecte secundare
!) efecte to"ice
#) com$licaiile farmacotera$iei%
&el mai frecvent dar i mai corect ar fi:
1) reacia advers la un medicament
2) efect advers al unui medicament
Reaciile adverse ('A) la medicamente sunt reacii nocive care a$ar la do(ele folosite
o)inuit la om n sco$ $rofilactic* curativ sau $entru diagnostic%
Efectele nedorite* efectele secundare sunt de ordin farmacodinamic $rin
consecine directe sau indirecte care $ot fi ne$lcute* alteori cutate n tera$eutic*
adesea inevita)ile i rar a$ar ca nocive%
Efectele to"ice sunt tul)urri funcionale sau morfologice* diferite de efectele
farmacologice* ntotdeauna nedorite* care a$ar la do(ele mari* ce le de$esc $e cele
utili(ate n clinic%
+recvena RA n condiii de s$itali(are varia( de la ,%-. la 2/. (0 1!.)%
'ro)a)ilitatea a$ariiei lor este mai mare la )tr1ni* co$ii i femei%
&ele mai frecvente RA $rintre gru$ele farmacotera$eutice se nt1lnesc la
(234):
1) cardiovasculare 5 2,%- 5 !6%2.7
2) neuro$si8otro$e 5 #%!. 9 1-%.7
3) antiinflamatorii nesteroidiene i steroidiene 5 -%!. 9 1-%.7
) anti)iotice 5 ,%1 5 22%.7
!) anticoagulante 5 /%-.%
+recvent sunt incriminate n RA:
1) asociaiile estrogen 5 $rogestative (ca anticonce$ionale)7
2) c1iva ageni micro)ieni*
3) unele de$rimante centrale7
) dou antiinflamatorii nesteroidiene (fenil)uta(ona i indometacina)%
:u$ sim$tomele declanate la nivelul organelor i esuturilor disting:
1) la nivelul $ielii 5 193%!.7
2) tu)ul digestiv 5 -%6926%1.7
3) 4;& 5 /%#92#.7
) s1ngelui 5 /%-93,%6.%
:u$ cau(ele ce sunt res$onsa)ile de RA deose)im:
1) com$liana necores$un(toare a )olnavului 5 !.7
2) erorile de $osologie i modului de administrare 5 2.7
3) folosirea de medicamente neadecvate 5 22.7
) nt1r(ierea ne<ustificat a tratamentului 5 1.7
!) interaciunile medicamentoase 5 /.7
#) li$sa de com$etena a $ersonalului 5 !.%
:u$ semnificaie RA se su)divi(ea( n:
1) frecvent 5 $este 1,.
2) oca(ional (uneori) 5 191,.
3) rar 5 ,%1.91.
) foarte rar 5 ,%,,1.9,%1.
!) ca(uri i(olate 5 necuantifica)il (= ,%,,1.)
>n afar de su)stanele medicamentoase de RA $ot fi res$onsa)ile ad<uvante% >n
ultimii ani au fost semnalate RA $entru anumii e"ci$ieni:
1) $ro$ilenglicolul 5 di(olvant universal $entru unele medicamente i?v 5 cola$s la
in<ectarea ra$id7%
2) meta)isulfit de ;a 5 su)stan conservant* res$onsa)il de )ron8os$asm la
astamici7
3) tartra(ine 5 ageni colorani ce $rovoac eru$ii cutanate i )ron8os$asm7
) reglisa 5 e"ci$ient n formele orale ce induce retenia 8idrosalin i creterea
$resiunii arteriale%
CLASIFICAREA REACIILR ADVERSE
@% de ti$ to"ic @@% de ti$ idiosincra(ic @@@% de ti$ alergic
A% su$rado(are (intolerana)
A% organoselectivitate
@B% de$endena B% 4indromul de sus9 B@% 3icorarea reacti9
medicamentoas $endare (contraman9 vitii organismului
dare* li$s)
B@@% reacia de acuti(are
ST!RI "ATL#ICE "RD$SE DE MEDICAMENTE
RA ale medicamentelor care se $ot com$orta* releva $rintr9un sindrom sau )oal* care
sunt greu de diagnosticat* difereniat cu alte stri $atologice* inclusiv cea tratat%
@% cardiovasculare @@% ale s1ngelui @@@% renale
@B% gastrointestinale B% 8e$atice B@% res$iratorii
B@@% endocrino$atii B@@@% $si8ice i @C% oftalmice
neurologice 2RD
C% $ielii (cutanate) C@% muc8ilor
oaselor* arti9
culaiilor
RA %e tip to&ic
1) 4u$rado(area 2) asu$ra re$roducerii
(dismorfogene)
a)solut relativ a) gametogene(ei
)) )lastogene(ei
c) em)riogene(ei
d) fetogene(ei
e) naterii i nou9nscutului
3) mutagene ) cancerigene
RA cau'ate %e supra%o'are
A% A )solut A% R elativ
1) greala medicului7 1) reducerea funciei antito"ice a ficatului7
2) utili(area nt1m$ltoare7 2) dereglarea funciilor renale7
3) cu sco$ suicidal7 3) en(imo$atii genetice7
) cu sco$ de tentativ% ) reactivitate individual7
!) interaciuni medicamentoase de ti$
farmacocinetic sau farmacodinamic7
#) to"ititate intrinsec mare sau indice tera9
$eutic mic7
-) erori de $osologie i de administrare%
RA asupra procesului repro%ucerii
(me%icame(te %ismorfo)e(e)
1) RA asu$ra celulelor se"uale (gamatogene(ei) cu de(voltarea sterilitii sau
8i$ofertilitii* gonadu$atiilor (citostaticele* imunode$resivele)7
2) RA asu$ra )lastocitului ()lastogene(ei) 5 )lasto$atii cu efect letal urmat de
e"$ul(ie (su)stanele cu aciune to"ic marcat)7
3) RA asu$ra em)rionului (em)riogene(ei) 5 efect teratogen (em)rio$atii) cu
malformaii sau moartea em)rionului i e"$ul(ia lui%
Dup* riscul terato)e( +i em,rioto&ic
A% cu risc nalt A% cu risc considera)il
a) citostaticele a) anti)ioticele (aminoglico(ide* tetracicline* cloram9
fenicol* rimfam$icine)7
)) anti)ioticele antican9 )) anti$roto(oicele (8idro"icloroc8ina* cloroc8ina* etc)7
ceroase i antimicotice
c) imunode$resivele c) antie$ile$ticele (fenitoina* car)ama(e$ina)7
d) anti$arEinsonienele7
&% cu risc moderat e) $re$aratele de litiu7
a) sulfanidele* co9trimo"a(olul7 f) antiinflamatoriile steroidiene i nesteroidiene7
)) metronida(ol etc%7 g) antidia)eticele orale7
c) antide$resivele triciclice7 8) neurole$ticele7
d) tranc8ili(antele7 E) anticoagulantele idirecte7
e) estrogenii7 e) antitiroidienele7
f) androgenii7 m) alcoolul etilic%
) RA asu$ra ftului (fetogene(ei) 5 aciune fetoto"ic care se $oate manifesta
$rin:
9 moartea ftului (foarte rar)7
9 malformaii minore7
9 tul)urri n 8istogene(a sistemului nervos cu encefalo$atii7
9 $ertur)ri n de(voltarea organelor a$rute n em)riogene(7
9 instalarea unor disarmonii cu anomalii funcionale%
!) RA ale medicamentelor n $erioada $renatal i o)stetrical (n tim$ul sau
du$ natere)%
- $ot fi multi$le i im$ortante deoarece $roduc unele suferine cau(ate de
de(ada$tarea la condiiile noi n care a nimerit nou9nscutul cu manifestri
$recoce sau tardive* deseori cu consecine grave7
- sindromul de a)stinen (alcool* o$ioide etc%)7
- nc8iderea $recoce a ductului Aotalov7
- 8i$oglicemia (la utili(area
2
9adrenomimeticelor)7
- reacii alergice (la sulfamide etc%)%
Efecte ca(ceri)e(e
Fnele su)stane c8imice (8idrocar)uri $oliciclice din gudronul de cr)une*
fumul de igar7 amine aromatice7 a(ocolorani7 nitro(amine etc%) i medicamente
(uretanul* agenii alEilani* citoto"ici etc) $ot iniia sau $rovoca transformarea
canceroas a celulelor cu de(voltarea cancerului n anumite condiii%
REACIILE ADVERSE IDISINCRA-ICE
(i(tolera(a sau e('imopatiile)
4unt reacii adverse inde$endente de do( i constau n reacii neo)inuite* fie
diferite calitativ de efectele $roduse de medicamente la $o$ulaia ma<oritar* fie
determinate de do(e li$site de nocivitate%
4e cunosc com$arativ multe reacii idiosincra(ice determinate genetic:
1% :eficitul 8ematiilor n gluco(o9#9fosfatde8idrogena( (G9#9':) 5 se
caracteri(ea( $rin scderea coninutului glutationului redus n 8ematii cu
8emoli(a lor ulterioar% 4e nt1lnete mai frecvent (/91,.) la $o$ulaia neagr
african i $o$ulaiile mediteraniene% 4e transmite ereditar* legat de se"9gena care
este locali(at $e cromo(omul C* ceea ce e"$lic frecvena mare la )r)ai% 4e
$resu$une c numrul $ersoanelor* $urttoare ale acestei gene res$onsa)ile* este
de circa 2,, mln%
Hemoli(a se $oate manifesta la do(e o)inuite de:
1) antimalarice ($rimac8in* c8inin* cloroc8ina* etc)7
2) sulfamide anti)acteriene (inclusiv co9trima"a(ol)7
3) nitrofurani (fura(olidon* nifuro"a(id)7
) nitro"olin7
!) derivaii denaftiridin i fluorc8inolone (acid nalidi"ic* neflo"acin* norflo"acin*
etc%)*
#) sulfone (da$son)7
-) analge(ice anti$iretice (salicilaii* metami(ol* $aracetamol* fenacetin* )aralgina)7
/) acid !9aminosalicilic (meselasin)7
6) cloramfenicol%
2% A nomalia acetiltransfera(ei% 49a sta)ilit ca unele medicamente ca: derivaii
acidului 8idra(in i(onicotinic (i(onia(ida etc)7 $rocainamid7 sala(osulfa$iridin7
da$son7 8idrala(in7 fenel(ina etc% se $oate constata a$ariia de efecte to"ice sau
neeficacitatea lor cu recidivul maladiei%
&au(a acesor reacii este determinat de variaia gradului de inactivarea
(acetilatori ra$i(i sau leni) $rin intermediul acetiltransfera(ei* ce se transmite
ereditar* autosomal recisiv% +recvena $oate fi de !9#,. cu cifre mai mari la $o$ulaia
al) i neagr ($rin o acetiltransfera( ati$ic)
Ra$ortul ntre acetilatorii ra$i(i i leni constituie n Euro$a 5 !1 : 67 Africa 5 # :
#7 @ndia 5 1 : !67 Ia$onia* &8ina i esc8imoi /! : 1!%
3% :eficit $articular de citocromul '9!, are o frecven de !96. la al)i* 2393,. 9
la orientali i se $oate nt1lni la utili(area: de)ri(oc8inei* s$arteinei* nortri$tilinei*
meto$rololului i altor J9adreno)locantele* fenacetin* mefenitoin*
metilfeno)ar)ital* fenitoin (foarte rar)% 4e caracteri(ea( $rintr9o to"icitate
crescut i este determinat autosomal recisiv%
% :eficit de alcoolde8idrogena( 5 manifestat $rin congestia feei i alte tul)urri
circulatorii la utili(area alcoolului etilic% 4e nt1lnete la 3,9!,. din orientali i
este transmis autosomal codominant%
!% &olinestera(a $lasmatic ($seudocolinestera() ati$ic 5 este res$onsa)il de
a$nee to"ic la do(e mici de su"ametoniu cu o frecven de 1 : 2!,, la al)i i
foarte rar la alte $o$ulaii% 4e transmite autosomal sim$lu%
#% :eficitul 8ematiilor n ;A:H9met8emoglo)in reducta( care se manifest $rin
met8emoglo)inemie i 8emoli(% Are o frecven de 0 1. ($urttori 8etero(igoi)
i se transmite autosomal recisiv% :eficitul de $este !,. de en(im se $oate
manifesta clinic la utili(area medicamentelor cu $ro$rieti o"idante:
$rimac8in* c8inin* nitrofurani* sulfamide* sulfone* nitrai* 'A4&* cloramfenicol*
fenacetin* $aracetamol%
-% : eficit de 8i$o"antin9guanin9fosfori)o(if9transfera( 5 care se manifeste $rin:
a) calculo( urinar "antinic la )olnavii cu gut* tratai cu alo$urinol
(frecvena ,%!.)%
)) reducerea eficacitii merca$to$urinei i altor analogi ai $urinelor%
/% H emoli(* 8emoglo)ino$atii 5 n ca(ul unor 8emoglo)ine insta)ile motenite
autosomal dominant cu $roducerea met8emoglo)inemiei i 8emoli(ei la utili(area
medicamentelor o"idante (sulfonamide* $lum)* o"idani din mediu* etc%)% 4e
nt1lnete foarte rar%
6% H i$ertermia malign 5 sindrom grav $rovocat uneori de aneste(icele generale*
curari(ante i* $osi)il* este cau(at de modificarea ca$acitii de legare a ionilor de
&a
K1
la nivelul mem)ranei reticolului sarco$lasmatic al celulelor musculaturii
striate% 4e transmite autosomal dominant i $oate avea o frecven de 1:2,,,, la
$o$ulaia al)%
1,%E "ces de ADA 9sinteta( $oate fi indus de unele medicamente ca:
5 )ar)iturice* alcool etilic* estrogeni* sulfamide* gri(eofulvin%
>n acest ca( se $ot declana cri(e de $orfirie% Acestea se $ot de(volta i de unele
medicamente cu risc la )olnavii cu $orfirie 8e$atic acut ca:
5 antiinflamatoriile nesteroidiene (ac%flufenamic* diclofenac)7
analge(ice anti$iretice i o$ioide (metami(ol* aminofena(on* fenil)uta(on*
($enta(ocin* $irimetamin)7
)ar)iturice7
5 antie$ile$tice (ac%val$roic* etosu"imid* fensu"imid* mesu"imid* clona(e$am*
dia(e$am* fenitoin* trimetadion* clordia(e$o"id)7
5 anti8i$ertensive (clonidin* metildo$* 8idrala(in* etc%)7
5 anticonce$ionale orale7
5 estrogenii* $rogestativele7
5 diuretice (s$ironolactona)7
5 sulfonamide7
5 an)iotice (rifom$icin* cloromfenicol* griseofulvin)* ac%nalidi"in* etc%
4e transmite autosomal dominant cu frecvena 192:1,,,,, (n Euro$a)%
11% H i$ertensiune intraocular 5 $rovocat de glucocorticoi(i la administrarea local
ndelungat i este mai evident c1nd $resiunea este normal%
+recvena este de 3. din $o$ulaia al)% 4e transmite autosomal recisiv%
12%R e(istena la anticoagulatele cumarinice 5 datorit unui defect al rece$torului% 4e
transmite autosomal dominant cu o frecven foarte rar%
REACIILE ADVERSE DE TI" ALER#IC
Tipul %e
aler)ie
Caracteristici Ma(ifestare cli(ic* Me%icame(tele
pro.ocatoare
Ti$ @*
anafilactic
Reacia antigen9
@gE cu
eli)erarea de
su)stane
)iologic active
- oc anafilactic7
- urticrie*
- edem LuincEe7
- astm )ronic7
- rinit alergic%
'eniciline* de"trani*
antiinflamatorii
nesteroidiene etc%
Ti$ @@*
citoto"ic
&itoto"icitate
$rin reacia
dintre celulele
$urttoare de
8a$tene
medicamentoase
i @gG sau @g3
Anemie 8emolitic
imun i autoimun
'eniciline* cefalotin*
rifam$icin* sulfamide* 'A4*
fenacetin* metildo$*
c8inidin
Trom)ocito$enie
imun
4ulfanide* rifam$icine*
c8inidin* diuretice tia(idce*
tioamide antitiroidiene
Granulocito$enie
imun
Aminofena(on*
fenil)uta(on* tioamide
antitiroidiene*
clor$ro$amid* sulfamide
He$atit cronic
activ autoimun
2"ifenisatin* metildo$*
fenil)uta(on* sulfonamide*
i(onia(ide
Du$us 'ro$iltiouracilul* J9AA*
c8inidin* litiu*
sulfasala(in* $enicilamin
Ti$ @@@
$rin
com$le"e
imune
@nflamaie $rin
com$le"e
antigen9@gG
circulante
de$use n vasele
mici
Aoala serului 'enciline* sulfamide*
tioamide antitiroidiene*
ioduri* antie$ile$tice
Frticrie* edem
LuincEe
Acid acetilsalicilic*
$eniciline
Bascularite 'eniciline* sulfamide*
tioamide antitiroidiene
'neumonie* alveolit ;itrofurantoin* 'A4*
sulfonamide
3anifestri renale 'eniciline (mai ales
meticilina)
Eritem $olimorf*
sindrom 4tevens9
Io8nson% DMell
'eniciline* sulfamide*
sulfone* )ar)iturice*
fenitoin* fenil)uta(on*
sulindacul* fenolftalein%
Ti$ @B
alergie
mediat
celular
@nfiltrate
monocelulare*
determinate de
limfoEinele
eli)erate de
limfocitele
sensi)ili(ate
:ermatite de contact ;eomicin local etc%
E"anteme
maculo$a$ulare
Aar)iturice* sulfamide
TRATAMENT$L INT/ICAIILR AC$TE MEDICAMENTASE
Da cercetarea aciunii to"ice sau letale a unui medicament asu$ra unui lot de
animale* se o)serv c rs$unsurile individuale se ncadrea( n cur)a normal de
distri)uie a varia)ilitii ntr9o $o$ulaie% &ur)a cuantat do( 5 efect are forma unui
clo$ot* al crui v1rf arat do(a la care rs$und !,. dintre animale 5 res$ectiv :T !,
sau :D !,%
&lo$otul este mai $lat sau mai ascuit n funcie de dis$ersia mai mare sau mai
mic a re(ultatelor individuale e"$rimate $rin deviaia standard (d)% 4e consider a
avea o reactivitate o)inuit animalele care rs$und la do(e situate ntre N 2 d n <urul
:T !, sau :D !, ceea ce re$re(int 6!. din animale* restul re$re(ent1nd e"ce$ii%
4ta)ilirea relaiilor cantitative do(9efect furni(ea( informaii asu$ra
securitii unui medicament% 4unt im$ortani urmtorii $arametri:
:D !,7 :D 1 i :D 66%
:D !, 5 definitorie $entru to"icitatea unui medicament $oate varia* iar
medicamentele $ot fi su)divi(ate du$ :D !, la administrarea $er os* astfel:
:D !, = ,%1 mg?Eg 5 to"icitate foarte mare
:D !, O 19!, mg?Eg 9 to"icitate mare
:D !, O !,9!,, mg?Eg 5 to"icitate moderat
:D !, O ,%!9! g?Eg 5 to"icitate mic
:D !, P ! g?Eg 5 to"icitate foarte mic
To"icitatea n sine este mai $uin im$ortant dec1t riscul tera$eutic 5 riscul
fenomenelor to"ice n condiiile folosirii de do(e o)inuite%
>n condiii e"$erimentale se $oate da indicaii asu$ra acestui risc $rin
ra$ortarea :D i :T la do(ele (:E)%
4unt im$ortani $entru determinarea securitii unui medicament:
1) indicele tera$eutic 5 :D !, ? :E !,
2) factorul de securitate cert 5 :D 1 ? :E 66
:D1 " :E 66
3) limita de securitate standard 9 " 1,,
:E 66
ANTIDT$RILE S"ECIFICE
(c0imice1 ,ioc0imice1 farmacolo)ice)
To&icul A(ti%otul To&icul A(ti%otul
Aar)irurice*
aneste(ice generale
Aemegrid*
fenamin*
$imaclon
:igo"in Antidigo"in
(+a) fragmente)
2$ioide ;alorfin* nalo"on @(onia(id 'irido"in
&onvulsivante +eno)ar)ital*
dia(e$am
3et8emoglolini(
ante
Al)astru de
metilen
Anale$tice +eno)ar)ital*
dia(e$am
+loruri* o"alai Gluconat de &a
+enotia(ine*
)utirofenone*
metoclo$ramid
Tri8e"ifenidil*
)en(atro$in*
difen8idramin
3g42 &a&l
2
3etotre"at +olinat de &a
E"citantele 4;& Aar)iturice*
cloro$roma(in
@nsulin Gluco(*
glucagon*
e$inefrin
Aen(odia(e$ine +luma(enil +e :efero"amin
&om$ui orfano9
fosforici
Atro$in
$ralido"im*
o)ido"im
3etalele grele E:TA* succimer
dimerca$rol
$enicilamin
&olinergice Atro$in &ianide Amilnitrit* nitrit
de ;a* tiosulfat
:a
Anticolinergice +i(ostigmina* 39
colinomimetice
2"id de car)on 2
2
* )arotera$ia
'aracetamol Acetilcistein
Alcool etilic J 5 adreno)locante Atro$in*
i(o$renalin
Etilenglicolul*
acool metilic
J 5 colinomimetice J 5 adreno)locante Alcool etilic Tiamin
He$arin 'rotamin
Anticoagulante
indirecte
+itomenadion