Curs

Epidemiologia, prevenirea i controlul bolilor infecioase

transmise aerian.
Epidemiologia, prevenirea i controlul bolilor infecioase
transmise digestive.
Epidemiologia, prevenirea i controlul hepatitelor acute virale.
Epidemiologia, prevenirea i controlul infeciei HIV/SIDA. -
Epidemiologia infeciilor nosocomiale.
Epidemiologia comportamental.
Epidemiologia afeciunilor cardio-vasculare.
Epidemiologie molecular.

1
Lucrri practice
Imunoprofilaxia bolilor infecioase (activ i pasiv).
Imunoprofilaxia bolilor infecioase aplicaii pe
calculator.
Boli emergente i prevenibile prin vaccinare.
Activitile antiepidemice.
Chimioprofilaxia.
Precauii universale i exerciii de control n infeciile
nosocomiale.
2
Bibliografie
Brumboiu Irina, Tzaneva Valentina, Dinescu SN et all: Metode
epidemiologice pentru practica de asisten medical. Editua
Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2014.
Brumboiu Irina, Bocan Ioan Stelian , Hu Giorgiana:
Epidemiologie i asisten primar a strii de sntate; Editua
Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2013.
Brumboiu Maria Irina , Bocan IS: Metode epidemiologice de
prevenire i control a bolilor infecioase. Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu , Cluj-Napoca 2006.
Brumboiu Maria Irina , Bocan Ioan Stelian. Vaccinuri i vaccinri
n practica medical. Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu , Cluj-Napoca 2005.

3
Procesul infecios
cauza determinant: microorganismul
condiiile principale:
abordarea organismului uman de ctre micoorganism -
ptrunderea lui n organismul uman
susceptibilitatea organismului uman
factori secundari:
condiiile de mediu:
gsite de microorganism n organismul gazd
n care se gsete organismul uman

4
Focarul epidemiologic
factorul determinant:
agentul patogen specific.
factorii epidemiologici principali condiiile
(factorii) obligatorii:
sursa / izvor de infecie
transmiterea agentului infecios
receptivitatea colectiv
factorii epidemiologici secundari (de mediu):
factori naturali, biologici i socioeconomici.

5
Source: Principles of Epidemiology, Centers for Disease Control and Prevention, Georgia, Atlanta, SUA.
- localizarea epidemiologic
- localizarea patologic
- calea de eliminare
- poarta de intrare
- poarta de ptrundere
Procesul epidemiologic
factorul determinant:
condiiile materiale de via ale populaiei umane
condiiile principale:
transmiterea cu ritm nalt
receptivitatea identic, omogen a populaiei
factorii secundari:
cerinele de selectare a mutantelor patogene nou aprute
plasticitatea speciei biologice pattern a microorganismului

7
EPIDEMIOLOGIA, PREVENIREA I
CONTROLUL INFECIILOR
RESPIRATORII
Conf. Dr. Irina Brumboiu
Catedra Epidemiologie APSS
UMF Iuliu Haeganu

Obiective educaionale
cunoaterea factorilor condiionali ai patologiei infecioase cu transmitere
preponderent pe cale aerian;
descrierea manifestrilor populaionale ale bolilor cu transmitere pe cale
aerian;
cunoaterea importanei pentru sntatea comunitar a infeciilor cu
transmitere pe cale aerian;
cunoaterea msurilor de prevenire i control a bolilor cu transmitere pe
cale aerian;
cunoaterea factorilor epidemiologici condiionali ai gripei;
cunoaterea msurilor de prevenire i control a gripei.
cunoaterea factorilor epidemiologici condiionali ai infeciilor
streptococice;
cunoaterea consecinelor tardive nesupurative ale infeciilor
streptococice;
cunoaterea msurilor de prevenire i control a infeciilor streptococice;
9
Infeciile acute respiratorii
mbolnviri acute de etiologie infecioas, care
se transmit n principal pe cale aerian i
afecteaz preponderent unul sau mai multe
segmente ale aparatului respirator.
pondere: peste 25% din patologia infecioas
transmiterea este posibil i pe cale cutanat,
mucoas, digestiv etc.
localizarea n consecin la nivelul altor situsuri
10
Etiologia
Togaviridae:
virusul rubeolic rubeola: catar respirator,
adenopatii i exantem micro-macular,
sindromul rubeolei congenitale
manifestare endemo-epidemic
program populaional de vaccinare
11
Herpesviridae
virusul varicelo-zosterian
varicela - fenomene generale i erupie veziculoas cu
evoluie n valuri
infecia latent - herpesul zoster (zona) - erupie
eritemato-veziculoas localizat pe teritoriul cutanat
inervat de rdcina senzitiv a ganglionului spinal (sau
nervului cranian) afectat
virusurile herpes simplex 1 i 2
infecii localizate gingivo-stomatit, cheratit, angin,
panariiu, manifestri genitale - tendin de recidivare,
encefalita herpetic (necrozant)
forme generalizate - au evoluie grav
12
Herpesviridae
virusul citomegalic
infecii inaparente,
malformaii congenitale,
infecia persistent,
transmitere: transfuzional, transplant de organe
virusul Epstein-Barr limfotrop
mononucleoza infecioas - manifestare clinic
proteiform (febr, angin, adenopatie,
hepato-splenomegalie, uneori erupii cutanate)
limfocitoz i predominana mononuclearelor
13
Orthomixoviridae
virusurile gripale - epidemii i pandemii
Paramixoviridae
virusurile paragripale : infecii de ci respiratorii
superioare, traheobronit, broniolit, pneumonii
virusul sinciial respirator - broniolit i
pneumonie grav
virusul rujeolic rujeola, infecia lent:
panencefalita sclerozant subacut
virusul urlian oreionul - parotidita, orhita,
pancreatita, meningita, meningoencefalita,
afectarea articulaiilor, pericardului
14
Picornaviridae:
rinovirusurile guturaiul - rceli, rinitele;
Coronaviridae:
rinite, laringite, broniolite
SARS, MERS
Adenoviridae:
adenovirusurile - conjunctivite, faringite,
laringite, traheite, bronite, pneumonii,
adenite
mbolnviri care apar n toate sezoanele anului
15
Bordetella pertussis
tusea convulsiv - accese paroxistice de tuse
spastic, precedat de inspir zgomotos - cu
evoluie pe o perioad de mai multe sptmni
Haemophilus influenzae de tip b
epiglotit, pneumonii, septicemie, pericardit,
celulit, artrit, meningit frecvente sub 5 ani
Neisseria meningitidis
rinofaringite, meningite purulente sau
meningococemie cu evoluie fulminant
Streptococii
diferite manifestri, toxinogenez,
portaj populaional
16
Micoplasme
Mycoplasma pneumoniae - infecii ale aparatului
respirator i pneumonii atipice
Chlamidii
Chlamydia psittaci - transmitere de la psri la om
pneumonie atipic (psitacoz, ornitoz) nsoit de
manifestri generale
Fungi
Pneumocystis carinii - la imunodeprimai
Legionele
genul Legionella pneumonie, febra de Pontiac
17
Sursa de infecie
reprezentata de
om
alte izvoare rezervoare de infecie
localizarea epidemiologic la nivelul
alveolelor pulmonare
mucoasei tractului respirator - nazal, bucal, faringian,
laringian, traheal, bronic
eliminarea agenilor patogeni
secreii ale cilor respiratorii, sputa
posibil prin saliv sau snge (diseminare sistemic)
18
Transmiterea
contagiozitatea naturala
mare - rujeol, varicel, tuse convulsiv
moderat - scarlatin ;
sczut - meningita meningococic, infecia
pneumococic, cu Haemophilus influenzae tip b
complexitatea transmiterii indirecte
rezistenta micoorganismului n mediul extern
diseminarea secreiilor la 1-3 m n timpul vorbirii, tuse,
strnut etc.
contaminarea minilor care sunt duse la nas, gur,
mucoasa conjunctival
picturi-nucleosoli: suspensie 2-4 ore cureni aer
depunere antrenare n aer
19
poarta de intrare
inhalarea aerului contaminat: virusul rujeolei, varicelo-
zosterian, legionele, streptococi, Mycobacterium ;
mucoasa conjunctival: adenovirusuri, virusul rujeolei
ingestia de alimente: streptococi, BK
obiecte recent contaminate cu secreii
poarta de ptrundere
localizarea epidemiologic patologic
diseminarea sanguin frecvent i facil

20
Receptivitatea
natural variat
general - rujeola, varicela
foarte mic meningita meningococic, infecii
pneumococice, cu Haemophilus influenzae tip b
rezistena specific dobndit
protectoare, de lung durat, cu mare specificitate
de tulpin
vaccinare: rujeola, rubeola, oreionul, varicela, tuse
convulsiv, infecii pneumococice, Haemophilus
influenzae, meningococic, BCG, difteric
21
Factorii epidemiolgici secundari
naturali
zona geografic
anotimp
economico-sociali
aglomeraia
asistena medical
igiena individual, colectiv
program de vaccinri
22
Procesul epidemiologic
endemicitate accentuat
manifestare endemo-epidemic
valuri epidemice sezoniere
uneori periodicitate
control prin vaccinare
rujeol (program de eliminare), rubeol (controlul
rubeolei congenitale), oreion, varicel, tusea
convulsiv i formele invazive ale infeciei cu
Haemophilus influenzae tip b, pneumococice,
meningococic 23
Prevenire
imunizri active
rujeol, rubeol, oreion, varicel,
pertussis, pneumococ, BCG, Haemophilus
influenzae tip b, meningococic, difteric
transmiterea greu de influenat
spitalizare, domiciliu, utilizarea dezinfectantelor,
materialelor cu unic folosin
neutralizarea izvoarelor de infecie
antibiotice, antivirale, antifungice
parial realizabil
24
GRIPA
boala infecioas acut respiratorie determinat
de virusuri gripale, care are un debut brusc cu
manifestri generale, febr, cefalee, mialgii,
astenie, nsoite de manifestri respiratorii sub
form de disfagie, coriz i tuse persistent.
evoluie autolimitat
cu durata de 7 zile
25
Importana pentru sntatea public
manifestarea epidemic sau pandemic
mortalitate general i prin pneumonie, crescute
forme grave la vrstele extreme i la cei cu afeciuni cronice
pandemiile din secolul XX:
1918-1919 - gripa spaniol - A(H1N1)
>40.000.000 de decese n ntreaga lume
1957-1958 - A(H2N2) - gripa asiatic
o treime din glob
62.000 de decese
1968 - A(H3N2) - gripa Hong-Kong
27.000 decese.
pandemia 2009 2010
tulpina H1N1 California
26
Pandemics of influenza
H7

H5

H9
*
1980
1997
Recorded new avian influenzas
1996 2002
1999
2003
1955 1965 1975 1985 1995 2005
H1N1
H2N2
1889
Russian
influenza
H2N2
H2N2
1957
Asian
influenza
H2N2
H3N2
1968
Hong Kong
influenza
H3N2
H3N8
1900
Old Hong Kong
influenza
H3N8
1918
Spanish
influenza
H1N1
1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 2005 1895 1905 2010 2015
2009
Pandemic
influenza
H1N1
Recorded human pandemic influenza
(early sub-types inferred)
Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research,
National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan. Animated slide: Press space bar
H1N1
Pandemic
H1N1
27
1918/1919 pandemic: A(H1N1)
influenza deaths, England and Wales
1918/19: Influenza deaths, England and Wales.
The pandemic affected young adults, the very young
and older age groups.
0
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000
2
7

2
9

3
1

3
3

3
5

3
7

3
9

4
1

4
3

4
5

4
7

4
9

5
1

2

4

6

8

1
0

1
2

1
4

1
6

1
8

1918 1919 Week no. and year
D
e
a
t
h
s

i
n

E
n
g
l
a
n
d

a
n
d

W
a
l
e
s

R
o
= 2-3 (US) Mills, Robins, Lipsitch (Nature 2004)
R
o
= 1.5-2 (UK) Gani et al (EID 2005)
R
o
= 1.5-1.8 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006)
R
o
= 1.5-3.7 (Geneva) Chowell et al (Vaccine 2006)
Courtesy of the Health Protection Agency, UK
Transmissibility: estimated Basic Reproductive Number (R
o
)
28
1968/1969 pandemic: A(H3N2) transmitted and
affected all age groups
R
o
= 1.5-2.2 (World) Cooper et al (PLoS Med.2006)
R
o
= 2.2 (UK) Gani et al (EID 2005)
R
o
= 1.3-1.6 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006)
1968/69: GP consultations, England and Wales
0
200
400
600
800
1,000
1,200
1,400
4
2

4
8

4

1
2

2
0

2
8

3
6

4
4

5
0

8

1
6

2
4

3
2

4
0

4
8

4

1
2

2
0

2
8

3
6

1967 1968 1969 1970
Week no. and year
G
P

'
I
L
I
'

c
o
n
s
u
l
t
a
t
i
o
n
s

p
e
r

w
e
e
k

Courtesy of the Health Protection Agency, UK
Initial
appearance
Seasonal
influenza
Transmissibility: estimated Basic Reproductive Number (R
o
)
29
Etiologie
familia Orthomyxoviridae
genul Influenzae
virion de 80-100 nm
ARN monocatenar
8 segmente
nveliul viral: antigene de
suprafa
hemaglutinina
neuraminidaza
clasificare
nucleoproteina: tipuri A,B,C
antigene de suprafa: subtipuri
i variante
30
Variaii antigenice
minore - drift: mici
modificri n structura HA i
neuraminidazei
majoritatea indivizilor
sunt susceptibili la noile
virusuri gripale
frecvente modificri
vaccinale pentru
asigurarea eficacitii
majore - shift:
schimbri genomice
importante
virusuri gripale umane-
non umane
nucloproteina
reasortare genetic
cerina pandemic
31
32
33
Caracteristici
incubaia: 1-3 zile, maxim 5 zile
copii 5-12 ani forme atipice
Complicaii:
Virus gripal: pneumonie, meningit, encefalit,
mielit transversal, poliradiculonevrit, miozit,
miocardit, pericardit, sindrom Reye;
Haemophilus influenzae, pneumococi, streptococi,
stafilococi, Klebsiella pneumoniae : pneumonii,
bronhopneumonii, sinuzite, otite, angine
34
Sursa de infecie
bolnavii contagioi 5-10 zile (scade rapid dup
primele 3 5 zile)
Copiii peste 10 zile
imunodeficienii sptmni, luni
infectaii inaparent majoritatea
rezervorul extrauman tip A
psri pui gin, curci, rae domestice, slbatice
mamifere: cabaline, porcine, foci etc.
! infecia manifest, nemanifest, persistent,
transmis vertical i ntre specii
35
Transmitere
indirect simpl
picturi nucleosoli
obiecte recent i intens contaminate
interuman
copiii prin experiena imun antigripal redus i
receptivitate crescut transmit n comunitate, cel
mai eficient gripa
din rezervorul extrauman la om
i apoi interuman
36
37
38
Receptivitate
la infecie general
imunitatea postinfecioas
solid, de durat specific de variant
vrstnicii sunt mai rezisteni prin experiena
imunologic cumulat
copiii sunt mai vulnerabili
imunitatea postvaccinal 1 an
risc pentru forme grave de grip
boli cronice pulmonare, cardiace, afeciuni renale,
hematologice, metabolice, neurologice, distrofii musculare
etc.
39
Factorii epidemiologici secundari
naturali
sezonalitatea de anotimp rece n zona temperat
temperatura, umiditate, cureni aer
economico-sociali
condiii de locuit, munc, transport, igien
favorizarea diferitelor tipuri de aglomeraii
azile btrni
spitale etc.
40
Manifestarea populaional
Rspndire - universal
sporadic gripa C
epidemic
epidemii restrnse - gripa B
epidemii extinse gripa A
pandemic gripa A
41
Epidemiile
prezena epidemiilor
sezonul rece
emisfera nordic: octombrie aprilie
emisfera sudic: mai septembrie
zona tropical: anotimpul ploios
se nsoesc de creterea mortalitii generale
i prin pneumonii: la vrstele extreme
circul preponderent o singur tulpin
tulpina A/HongKong/156/97 H5N1
42
debutul epidemiei
absenteism colar i industrial
pneumonii
numrul de cazuri de grip crete n primele 2-
3 sptmni apoi scade n urmtoarele 4-6
primul val afecteaz 30% 50% din populaie
apoi tot mai puini
ntre epidemii: endemo-sporadic
43
44
45
Prevenirea
supravegherea gripei:
cazuri de grip i ILI, SARI, pneumonii mortalitate
absenteism colar, industrial
utilizarea medicamentelor afeciuni respiratorii acute
laborator: serologie, virusologie
educaia pentru sntate
tusea, strnutul
evitarea aglomeraiilor n sezon epidemic
vaccinare
chimioprofilaxie gripa A
oseltamivir, zanamivir

46
Combatere
autoizolare la domiciliu
solicitarea consultului la domiciliu
formele grave, cu complicaii - spital
contacii apropiai
copii mici, gravide, vrstnici
chimioprofilaxie
suspendarea activitilor colare
limitarea accesului vizitatorilor n spitale
47
INFECIILE STREPTOCOCICE
cuprind o gam larg de mbolnviri cu
tablou clinic divers, unele cu aspecte de
gravitate important precum i complicaii
tardive postinfecioase nesupurative.
importana: colectiviti de copii,
complicaiile tardive
48
Spectrul clinic
grupul A
angine, scarlatina, otit medie, sinuzit, erizipel,
piodermit, flegmon, endometrit, meningit, pneumonie,
pleurezie, endocardit, sepsis
complicaii postinfecioase nesupurative
grupul B
septicemie puerperal, neonatal, meningita, endocardita
subacut
grupul C
infecii acute de ci respiratorii
grupul D
infecii ale tractului genito-urinar, de plag, endocardit,
toxiinfecii alimentare
grupul G
angine, rinofaringite, infecii cutanate
49
rezistena streptococilor
n mediul extern la umiditate crescut i ntuneric
- luni
sensibilitatea la antibiotice
Penicilina
Eritromicina
50
Caracteristici
Angina streptococic
incubaie de 2-4 zile
faringo-amigdalit congestiv cu depozite pultacee nsoit
de adenopatie submaxilar
Scarlatina,
incubaie de 3-6 zile
angin eritematoas, fenomene generale (febr, cefalee),
adenopatie submandibular, enantem evolutiv lingual,
exantemul papular rugos generalizat ce respect palmele i
plantele, accentuat la pliuri (semnul Pastia), finalizat prin
descuamaie difuz
51
Erizipelul
fenomene generale - febr, frisoane, cefalee, stare
general influenat
placardul erizipelatos
Piodermitele (impetigo contagios)
n zonele cutanate descoperite
leziuni papuloase - vezicule cruste - cicatrici
depigmentate
Gangrena streptococic
necroz a esuturilor cutanate i subcutanate care
se extinde de-a lungul fasciilor
52
Sindromul de oc toxic streptococic
receptivitate crescut : vrst, imunodeficiene,
diabet, alcoolism etc.
purttori de streptococ hemolitic de grup A la nivel
faringian, cutanat sau vaginal
invadarea organismului este favorizat de manevre
chirurgicale sau infecii virale
insuficiene multiple de organ nsoite de oc
Limfangita acut
leziuni locale - trasee liniare eritematoase pn la
nivelul ganglionilor limfatici locali
febra, frisoane i stare de ru general
53
Bacteriemiile
sunt rare - asociate consumului de droguri
injectabile i infeciilor nosocomiale
Septicemia streptococic
secundar unor artrite, osteomielite, peritonite,
endocardite sau abcese profunde.
evoluia grav: starea de oc i coagulare
intravascular diseminat
Febra puerperal
avorturi, nateri contaminarea endometrului cu
streptococi din grupul A sau grupul B
54
Complicaii poststreptococice
streptococi beta-hemolitici de grup A
la interval de 2-4 sptmni de la episodul
acut
1-3% din cazurile cu angine streptococice
55
reumatismul articular acut
infecia streptococic are localizare respiratorie
serotipuri cu afinitate respiratorie
frecvena sub 3%
glomerulonefrita
o gam mai larg de serotipuri, infecii cutanate
hematurie, proteinurie, hiperazotemie, hiperkalemie
cardita reumatismal
afectarea - endocard, miocard, pericard
insuficien cardiac, stenoz valvular, pericardit
Coreea Sydenham
micri involuntare anarhice bilaterale
56
Streptococcus pneumoniae
neinvazive: pneumonie, otita medie, sinuzita
invazive: mastoidita, meningita, pericadite,
endocardite, peritonite, artrita supurativ
57
grup D
Enterococcus: tract intestinal
nosocomial, factori de risc
infecii urinare, endocardite, SNC, abcese, peritonite,
endometrite, sepsis neonatal
grup B
infecii la NN (septicemii, meningite)
DZ, hepatopatii cronice, imunodeficiene, neoplazii
grup C i G
alimente contaminate
angin ASLO
G: septicemie, endocardit, meningit, artrit
58
Manifestri noi
fasceita necrozant
celulite
piodermite
sindrom de oc toxic
infecie streptococic asociat altor germeni
(aerobi i anaerobi)
59
Sursa de infecie
uman i animal grup B, C, D, G
uman grup A
bolnavi: 2-4 sptmni, luni (secreii purulente),
cu tratament 24-48 h
asimptomatici
convalesceni netratai 3 luni
purttori imuni contagiozitate 7-10 zile
purttori cronici cu acutizri
faringieni, cutanai, anogenitali etc.
! eliminare prin secrei faringiene, puroi, scuame
60
Transmitere
contagiozitate medie
Grup A
mod de transmitere indirect
simplu picturi nucleosoli
complex aglomerri n colectiviti, familie, mijloace de transport
impetigo 1-2 sptmni
Alimente: lactate, ngheat, salat ou, vectori
pneumococi: uniti militare, refugiai, asisten social
Grup B
transmitere vertical: rupere prematur de membrane,
aspirare lichid amniotic, travaliu prelungit, prematuritate
transmitere orizontal: coabitare
61
Receptivitate
la infecie general
scarlatin medie
angin - mare
rezistena antiinfecioas
dup boal sau infecii asimptomatice
tip de rezisten:
antibacterian
antitoxic
mixt
transplacentar primele luni
erizipelul i infecia pneumococic predispun la
recidive
62
receptivitate colectiv
maxim la 5-9 ani (sczut la 1-4, 10-14 ani)
scarlatin pn la 15 ani
n urban de 4-5 ori mai mare
primoinfecia (tulpina circulant) infecii
repetate cu serotipuri diferite - ASLO
receptivitate la infecii pneumococice
sub 2 ani, peste 65 ani, patologii cronice
rspuns imun: portaj, infecie
streptococi grup B
NN prematuri (imunitate transplacentar)
63
Factori secundari
naturali
umiditate crescut
temperaturi sczute
economico-sociali
colectiviti
aglomerri
calitatea i accesibilitatea asistenei medicale
64
Manifestarea populaional
zone temperate
angina, scarlatina
endemo-epidemic, sezonalitate anotimp rece,
periodicitate 6-9 ani
epidemia de scarlatin angine i otite streptococice
erizipelul sporadic aduli peste 20 ani
impetigo precolari, sfritul verii
pneumonii: complicaii bacteriene n epidemiile de
grip, rujeol, varicel
septicemia puerperal
infecii pneumococice: grupuri de risc, portaj n
perioada rece
65
RAA
de 10 ori mai frecvent dup epidemii de infecii
streptococice
finele sezonului rece frecvena mare
copii sub 15 ani i militari
tendina de cretere a frecvenei n lume
GNA
10-15% dup infecii cutanate

66
Prevenire i combatere
supraveghere epidemiologic i cu laboratorul
triaj epidemiologic n colectiviti de copii
investigaii bacteriologice - tratament
gravidele purttoare de streptococ grup B, infecii
ano-genitale - chimioprofilaxie
vaccinare antipneumococic
scarlatina
internare, tratament, dispensarizare 3 luni
angine tratament domiciliu
purttorii: 7 zile penicilin, cei cu RAA 10 zile
67
chimioprofilaxia la pacienii cu RAA, cardit
angin : 10 zile penicilin
n focar
triaj zilnic timp de 10 zile
supravegherea contacilor 2-3 zile
dezinfecie n focar
caracteristicile tulpinii secvenarea genomic
educaia pentru sntate
personal didactic, prini, elevi, sector alimentar

68
69
?