CONCEPEREA SI PRODUCTIA UNUI

MEDICAMENT INDUSTRIAL


Etapele realizarii unui medicament industrial:
I. Cercetare dezvoltare
II. Realizare in faza pilot
III. Productia industriala

I. Cercetare si dezvoltare
- Cercetarea si fabricarea SM
- Capacitatea cercetarii de a aduce o inovatie terapeutica, fie prin
descoperirea unei noi molecule cu mecanism de actiune original,
fie prin introducerea unei ameliorari semnificative intr-o clasa de
produse deja cunoscute.
- Substanta nou sintetizata este supusa unui studiu analitic:
proprietati fizico-chimice, studiul pe animale de laborator cu
scopul de a determina sau verifica activitatea farmacologica,
evaluarea fata de substantele analoge, eventuala toxicitate.
1
- Dezvoltarea unui medicament
A. Dezvoltare preclinica (preformulare, formulare,
optimizare)
B. Dezvoltarea clinica

A. Dezvoltare preclinica (preformulare, formulare, optimizare)
Un principiu activ devine medicament atunci cand raspunde la
urmatoarele cerinte:
- analitic: SM trebuie controlata si analizata, impuritatile
caracterizate si cuantificate
- cinetic: trebuie cunoscuta BD SM
- economic: medicamentul sa fie produs la un pret de cost la
care sa poata fi comercializat
- industrial: prototipurile si seriile mici care servesc la
diferite studii trebuie reproduse la scara industrial
2
- marketing: medicamentul trebuie sa corespunda
nevoilor si sperantelor pacientilor
- medical: medicamentul trebuie sa fie eficace si sa
raspunda obiectivelor terapeutice pentru care a fost
dezvoltat.
- toxicologic: trebuie cunoscut profilul toxicologic si
verificat pentru SM, dar si pentru forma farmaceutica
propusa.
3
Preformularea - furnizeaza caracteristicile fizico-chimice si analitice:
- Proprietatile fizice: identificare, puritate, dozare, stabilitate; solubilitatea in apa
la diferite pH-uri, dimensiunea particulelor, forma crsitalina si amorfa,
fenomenul de polimorfism
- Proprietati chimice rezistenta la variatiile de temperatura si umiditate,
influenta oxigenului si a a luminii; produsii de degradare pentru identificarea lor
in produsul finit; compatibilitatea cu recipientul de conditionare.
- Proprietati toxicologice: se efectueaza determinari privind: teratogeneza,
mutageneza stabilirea dozelor terapeutice, toxice, letale, precum si a
posologiei; aceste studii pot pune in evidenta si o serie de efecte secundare ale
medicamentelor
- Prorietatile farmacologice studiile se efectueaza pe cel putin doua specii de
animale ptr a determina si verifica activitatea farmacologica a substantei
screening ul pe animal (testul de triaj)

- Se studiaza absorbtia, metabolizarea si eliminarea SM, se stabileste
activitatea terapeutica; loc si mecansism de actiune, efecte secundare si BD
- Studiile de preformulare pot dura de la 3 luni la 1 an.
4
Formularea arta de selectionarea calitativa si cantitativa a SM si
a excipientilor in functie de forma farmaceutica si operatiile
farmaceutice

Medicamentul formulat trebuie sa corespunda anumitor criterii:
- Sa nu modifice senzatia vizula, gustativa, tactila si mirosul
pacientului, sa corespunda organoleptic
- Formele lichide orale trebuie sa curga usor, sa se poate dispersa
facil,usor de inghitit
- Capsulele si comprimatele sa nu aiba dimensiuni prea mari
- Preparatele de uz extern sa fie neiritante, nealergizante, sa produca
o senzatie placuta la nivelul pielii
- Sa fie lipsit de toxicitate, neiritant, stabil, lipsit de efecte secundare
pe cat se poate

Formularea determina:
Compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului
Enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica
care va fi fabricata
Calitatile exacte ale fiecarui component, atat ptr SM cat si ptr.
cele auxiliare

5
In formularea unui medicament intervin urmatorii factori:
Substanta medicamentoasa: proprietatile fizico-chimice, actiunea
terapeutica; alegerea SM se face functie de modul de administrare,
solubilitate, stabilitate si biodisponibnilitate.
Calea de administrare conditioneaza activitatea medicamentului,
durata de actiune si stabilitatea sa; depinde de:
BD SM
Viteza de actiune dorita, durata tratamentului, nr. de doze pe zi
Afectiune, pacient
Forma farmaceutica
Alegerea formei farmaceutice decurge din calea de
administrare a noului medicament
Diferitele formulari conduc la diferite forme farmaceutice
destinate anumitor afectiuni si pentru diferiti pacienti
Forma farmaceutica determina alegerea substantelor auxiliare
6
Substantele auxiliare reprezinta un element important deoarece pot
influenta:
realizarea formei farmaceutice
stabilitatea si BD acesteia
toxicitatea (in cazul noilor excipienti)
Alegerea substantelor auxiliare se realizeaza in functie de forma
farmaceutica
Proprietate comuna tuturor excipeintilor: inertie fata de SM,
materialele de conditionare si organismul uman
Se studiaza utilizarea de noi excipienti care va permite dezvoltarea
de noi forme farmaceutice
Procedeul de fabricatie fiecare etapa a procesului de fabricatie este
controlata riguros prin stabilirea unor parametri critici, variatiile
putand influenta produsul finit.
Materialele si recipientele de conditionare
rol de protectie (izoleaza si pastreaza medicamentul in timp)
rol functional (faciliteaza utilizarea de catre bolnav)
rol de identificare si informare
7
Optimizarea formularii se realizeaza:
La nivelul SM prin modularea proprietatilor fizico-chimice
La nivelul substantelor auxiliare
La nivelul procesului de fabricatie, prin alegerea unei tehnologii
corespunzatoare
Optimizarea absorbtiei SM:
Marirea solubilitatii SM prin: reducerea marimii particulelor,
utilizarea de forme polimorfe metastabile
Optimizarea coeficientului de repartitie
Sinteza de derivati analogi, prodrug-uri

Forme moderne destinate a sustine profilul de eliberare a SM, forme
cu eliberare intermitenta, forme cu eliberare cat mai aproape de locul
tinta: microsfere, microcapsule, lipozomi, naanosfere, naanocapsule
dezvoltarea si optimizarea de noi forme farmaceutice si exploatarea
potentialului terapeutic al moleculei
8
Rezultatele cercetarilor de dezvoltare preclinica sunt
reunite in 3 dosare:
1. dosarul farmaceutic (date chimice, analitice si
farmaceutice privind compozitia si proprietatile SM si a
formei farmaceutice)
2. dosarul farmacologic preclinic (date de farmacocinetica
si farmacodinamie)
3. dosarul toxicologic preclinic (studii de toxicitate acuta
si cronica, toleranta locala, cercetari de toxicologie
speciale)

9
Dezvoltarea clinica studiul activitatii farmacologice pe
om (studii clinice); cuprinde urmatoarele faze:

Faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica) 20-80
persoane stabileste toleranta umana fata de doze
crescatoare, obtinerea primelor informatii privind
biotransformarile SM

Faza II: studii clinice ptr. stabilirea eficacitatii noului
medicament si a posologiei pe voluntari bolnavi; mai mult
de 100 bolnavi; stabileste daca noua substanta este activa
in medicatia cercetata


10
Faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la
un nr mare de bolnavi (500 5000 bolnavi)

Faza IV: continuarea studiilor clinice comparative (dupa
obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului
medicament in terapeutica); se efectueaza pe un nr. mare
de bolnavi

Ultimele doua faze au scopul:
- de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament
testat,
- daca este mai eficient dacat un placebo,
- daca este mai util decat produsele deja cunoscute,
comercializate.

Testele clinice permit precizarea valorii formei farmaceutice,
posologia medicamentului, indicatiile, fenomenele
secundare, contraindicatiile care vor figura in prospectul
viitorului medicament.
Rezultatele testelor clinice sunt reunite in dosarul clinic.
11
II. Realizare in faza pilot. Transpunerea prepararii medicamentului
din laborator la productia industriala

Cercetarea si dezvoltarea medicamentului incepe de la o scara redusa
de laborator si cea pilot si se termina cu productia pe scara larga
industriala.
In faza pilot produsul formulat si preparat in laborator se transforma
intr-unul rezultat printr-un procedeu de fabricatie reproductibil,
tehnologia folosita permitand apoi transpunerea la scara larga
industriala.
In productia pilot se pun la punct si se finalizeaza etapele prepararii,
conditiile de operare cu aparatura adecvata, validarea procedeelor in
conformitate cu RBPF.
Scopul statiei pilot este de a usura transferul produsului din laborator
in fabrica.

12
Personalul care se ocupa de elaborarea produsului in statia pilot va
avea la dispozitie o documentatie adecvata, o sectie de productie cu
aparatura asemanatoare celei care va fi utilizata in productia de serie,
un spatiu cu aparatura de control si un spatiu pentru depozitarea
materiilor prime, amabalajelor si a produsului finit. (RBPF)

In aceasta faza se vor pune la punct:
ordinea de adaugare a componentilor,
viteza de amestecare, durata amestecarii,
viteza de incalzire sau racire,
modul de filtrare, modul de cernere,
temperatura si durata uscarii, etc, elemente care fac parte
din procedeele de optimizare si validare.

Trebuie sa existe siguranta ca procedeul aplicat va conduce la
caracteristicile dorite ale fazei de lucru sau a produsului finit.
13
III. Productia industriala a medicamentelor

Industria farmaceutica = ramura a industriei care fabrica, la scara mare,
medicamente, prezentate ca avand proprietati preventive, de
diagnostic sau curative, fata de maladiile umane sau animale.

Fabricarea medicamentelor se realizeaza la patru niveluri tehnologice:
1. Producerea de materii prime ( prin sinteza chimica, fermentare,
transformarea substantelor naturale)
2. Purificarea si amestecarea substantelor pentru obtinerea de materii
prime specifice industriei farmaceutice
3. Prepararea de SM si auxiliare pentru obtinerea de produse finite
(medicamente)
4. Conditionarea si ambalarea de diferite produse farmaceutice,
plecand de la productia in vrac
14
Caracteristici ale industriei de medicamente:
Specificitate legata de natura productiei fabricarea de
medicamente utilizate ptr medicina umana
Exigente de calitate care deriva din destinatia lor si angajeaza
responsabilitatea fabricantilor
Utilizarea de materii prime variate si adecvate scopului:
produse de natura animale sau vegetala, subst. chimice
minerale, subst. organice de sinteza
Utilizarea terapeutica a unei SM necesita prezentari care sa
permita administrarea unui medicament pe mai multe cai
(oral, parenteral, transmucozal)
Adapatarea formelor farmaceutice la varsta pacientului
Alegerea materialelor de conditionare care sa asigure
stabilitatea, conservarea, eficacitatea medicamentelor

15
O unitate de productie farmaceutica ansamblu de spatii bine
definite.
Spatiile de productie sunt reprezentate de o serie de
compartimente necesare pentru: depozitarea, fabricarea,
conditionarea, ambalarea, controlul si expedierea de
medicamente.
Ele trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
Sa fie luminate, aerisite
Temperatura si umiditate optime
Suprafata corespunzatoare
Prevazute cu spatii separate pentru depozitarea substantelor
toxice si a stupefiantelor
Compartimente speciale pentru medicamente sterile

16
Reglementari privind productia industriala de medicamente

Autorizatia de Punere pe Piata (APP) a produsului medicamentos

Productia industriala de medicamente se realizeaza pe baza unor
reglementari elaborate de organismele autorizate.
ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor
Medicale) asigura realizarea politicii statului in domeniul controlului
complex al calitatii medicamentului si a altor produse de uz uman.
Fabricarea produselor medicamentoase se realizeaza in unitati de productie
si este conditionata de obtinerea autorizatiei de punere pe piata a
produsului medicamentos de la ANMDM.
Autorizatia de punere pe piata este obligatorie pentru toate produsele
medicamentoase fabricate industrial.

17
Autorizatia de Punere pe Piata (APP) este obligatorie in urmatoarele
cazuri:
Produse ce contin SM cunoscute
Produse medicamentoase ce contin entitati chimice noi
Reautorizarea produselor medicamentoase
Autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice, dietetice,
stomatologice, homeopate, cosmetice, parafarmaceutice

APP este valabila 5 ani- posibilitatea de a fi reinnoita dupa expirare.



18
Documentatia chimico-farmaceutica si biologica se
refera la:

- compozitia produsului finit (identitatea si continutul
cantitativ al SM), metoda de preparare si validarea acesteia
- stabilitatea fizico-chimica a SM si stabilitatea fizica a
preparatului
- puritatea sau gradul de contaminare admisibil:
microbiologic, chimic, mecanic
- inocuitate: documentatia toxicologica privind toxicitatea
acuta si cronica, toleranta locala, efecte adverse la om
- efect farmacologic la animale de experienta:
farmacodinamie, farmacocinetica, biodisponibilitate;
documentatia clinica (eficienta terapeuticca): farmacologie,
farmacocinetica, biodisponibilitate/bioechivalenta, studii
clinice controlate.

19
CONCEPTIA GLOBALA A UNEI INTREPRINDERI FARMACEUTICE

Pentru proiectarea unei intreprinderi de medicamente se va tine seama de
reglementarile sau recomendarile oficiale interne si internationale.
Etapele de coneptie globala a unei intreprinderi farmaceutice:
1. Echipamentul de productie, moduri de exploatare, de control, posturi de lucru
trebuie sa se cunoasca de la inceput ce se va fabrica pentru a defini
echipamentul de productie care va deteriman compartimentarea spatiilor, modul
de exploatare.
2. Organizarea administrativa ansamblul de procedee si sisteme de gestiune,
circuitul personalului.
3. Sistemul de logistica ansamblu privind problema fluxului materialelor :
gestiune, manevrare, sisteme de stocare.
4. Necesarul de fluide si energie. Conditii de ambianta. controlul conditiilor de
mediu (temperatura, umiditate, filtarea aerului).
5. Proiectarea cladirilor determinat de fluxul de fabricare si caracteristicile
formelor faramceutice.
6. Alti parametri: aspecte umane si sociale, asigurarea securitatii industriale.
20
ELEMENTE CARE GENEREAZA CALITATEA MEDICAMENTELOR

Calitatea unui medicament este generata de diverse elemente,
grupate sub denumirea de 4M:
Men (personalul)
Materials (materiale)
Machinery (echipament, instalatii)
Methods (procedee de fabricare)

Personalul (Farmacist) primordial in realizarea calitatii
medicamentului.

21
Materii prime (materiale)
- trebuie sa corespunda exigentelor de calitate prevazute pentru
productie, descrise in caietele de sarja, in care se indica specificari
precise si se aplica substantelor medicamentoase, si auxiliare,
recipientelor de conditionare, accesoriilor.

Echipament de productie (instalatii, utilaje, masini)
- masinile trebuie sa permita executarea operatiilor de productie in
conditii care sa ofere certitudinea calitatilor cerute
- echipamentul de productie este ales in functie de forma farmaceutica
si conditiile de lucru specifice acestora.

Tehnologia de fabricatie
- procesul tehnologic este reprezentat de succesiunea de operatii
mecanice, fizice, chimice sau combinate, concomitente sau succesive
in timp, necesare pentru fabricarea unui medicament
22
Spatii de productie
Camere curate (clean room) - spatii care asigura lipsa contaminarii
Camere aseptice spatiu dintr-o camera curata construita astfel incat sa
previna contaminarea microbiana.
Contaminarea se previne prin:
- filtrarea aerului
- pentru camerele aseptice ventilatia se va porni cu 30 minute inainte de
inceperea lucrului
- personal echipat adecvat (echipament steril pentru camerele aseptice)
- camerele aseptice au o anticamera - zona murdara - pentru pregatirea
personalului
23
AMBALAREA MEDICAMENTELOR

Tehnologia de conditionare propriu-zisa cuprinde diferite metode
manuale, mecanizate sau automatizate specifice fiecarei forme
farmaceutice.
Recipientul (conditionarea primara) si ambalajul (conditionarea
secundara), cat si prospectul care insoteste medicamentul cuprind o
serie de indicatii:
- numele fabricii
- denumirea si formula produsului
- concentratia
- capacitatea recipientului
- numarul de doze
- data prepararii
- termenul de valabilitate
- modul si calea de administrare



24
DEPOZITAREA MEDICAMENTELOR

In scopul de a mentine stabilitatea si a asigura eficacitatea
medicamentelor, acestea trebuie sa fie conditionate si depozitate in
conditii corespunzatoare.
Pentru produsele farmaceutice, farmacopeea mentioneaza in
monografiile respective conditii generale de pastrare.
In cazul medicamentelor industriale producatorul trebuie sa
precizeze conditiile de depozitare atat in fisa de fabricatie cat si in
norma interna.
Pe eticheta produselor industriale trebuie prevazute conditiile de
depozitare adecvate pentru a mentine stabilitatea si eficacitatea
medicamentului pe perioada de valabilitate indicata.


25
Perioada de valabilitate - se stabileste prin:
Determinari pe baze experimentale efectuate in conditii normale
de stocare, pe timp lung
Determinari pe baze experimentale efectuate in conditii de
solicitare intensiva si constanta, pe termen scurt

Rezultatele studiului de stabilitate sunt incluse in dosarul
farmaceutic al medicamentului.
Ele permit sa se determine data de prescriere sau data limita de
utilizare, dupa expirarea careia un medicament nu mai poate fi
utilizat.

26
Calitatea unui medicament poate fi definita ca suma factorilor care
contribuie la:
Puritatea - limitele contaminarii microbiene, chimice sau mecanice
Inocuitatea lipsa relativa a toxicitatii locale si sistemice
Eficacitatea determinata de interactiunea SM cu receptori
biologici specifici, verificata prin determinarea biodisponibilitatii
Stabilitatea fizico-chimica a produsului identitatea si continutul
de SM declarata, uniformitatea continutului pe doza unitara,
pastrarea caracteristicilor initiale pe toata perioda de valabilitate.

La baza tuturor reglementarilor asupra medicamentului in tara nostra sta
Legea privind asigurarea sanatatii populatiei.
In industria de medicamente calitatea produselor fabricate este garantata si
asigurata de producator.
Obiectivul principal al asigurarii calitatii consta in garantarea faptului ca
fiecare lot de produs corespunde specificatiilor si este in concordanta
cu scopul utilizarii sale.
27
Regulile de fabricare a medicamentelor sunt prevazute in:
Good Manufacturing Practices (G.M.P.) SUA
Bonne Pratiques de Fabrication des Medicaments (B.P.F.) Franta
Ele cuprind un ansamblu de recomandari care trebuie sa permita
asigurarea calitatii medicamentului in cele mai bune conditii
economice.

In tara noastra, de la 1.12.1995 au intrat in aplicare ghidurile Reguli de
buna practica de fabricatie si Reguli de buna practica farmaceutica.
Principiile Bunei practici de fabricatie sunt aplicate tuturor procedeelor
de fabricatie farmaceutica in serie.
Ghidurile se revizuiesc periodic pentru a fi actualizate.

28
Conditiile da calitate a medicamentelor, termenele de valabilitate, testele de
toxicitate, dozele maxime terapeutice se stabilesc prin Farmacopeea
Romana elaborata de Ministerul Sanatatii.
Prevederile farmacopeei sunt obligatorii pentru toate unitatile care produc,
controleaza, distribuie si depoziteaza medicamentele.
Normele de calitate sunt reglementate prin urmatoarele texte legislative:
Farmacopeea pentru produsele si substantele oficinale
Norma interna (sau Norma de calitate) pentru produsele fabricate numai de
o anumita intreprindere
STAS-ul norma de control calitativ si cantitativ al unor produse fabricate
industrial, care mai sunt folosite si de alte sectoare din economia nationala
Standardul de Stat normativ de control al calitatii tuturor substantelor si
produselor fabricate in unitati economice care sunt sub jurisdictia organelor
de stat
Fisa tehnologica a producatorului (Fisa de fabricatie) pentru unele produse
de import, cand nu se indica farmacopeea sau o alta norma de calitate.
29
Intr-o intreprindere farmaceutica, asigurarea calitatii produselor revine
farmacistului responsabil cu productia si are ca obiectiv reproducerea in
mii, sute de mii sau chiar milioane de exemplare a prototipului realizat
in faza pilot.
Un farmacist responsabil trebuie sa dea asigurarea ca intr-o cutie de
medicamente, luata la intamplare, la iesirea din fabrica sa, continutul
corespunde cu compozitia care figureaza pe eticheta.
Pentru a-si putea asuma o astfel de responsabilitate, fabricantul recurge
la metode de gestiune a calitatii.
Toate intreprinderile farmaceutice trebuie sa faca o politica a calitatii
care are ca obiect sa garanteze, in interesul sanatatii publice, ca
medicamentele distribuite ofera si pastreaza calitatea ceruta, pentru
utilizarea prevazuta.
Pentru a realiza aceasta calitate, intreprinderea farmaceutica trebuie sa
conceapa si sa puna in aplicare un sistem de asigurare a calitatii, care sa
acopere toate fazele de la cercetare-dezvoltare la productia si
distribuirea de medicamente.

30
Validarea in industria farmaceutica

Validarea
cerinta regulatorie precizata in RBPF a medicamentelor de uz
uman, veterinar.
program documentat, scris care confera un inalt grad de
siguranta ca un anumit procedeu va conduce in mod constant la
un produs care sa intruneasca atributele de calitate
predeterminate.
dovedeste printr-o documentare stiintifica ca procedeul sau
parti ale lui are reproductibilitate
consta in obtinerea si dovedirea prin documente ca un procedeu
sau o metoda va conduce la rezultate intentionate in orice
conditii situate in limite definite.

31
Validarea in industria farmaceutica


Planul Master de Validare (VMP)
- Reprezinta documentul care ofera informatii privind programul de validare
al unei companii
- Permite o vedere de ansamblu asupra efortului de validare
- Schiteaza activitatile sau/si elemetele cheie care trebuie efectuate
programat

Obiectivul VMP
- stabilirea modului organizat de calificare a sistemelor echipamentele si
subsisteme care trebuie sa functioneze in armonie ptr a asigura existenta
unei opertaii constante: cladiri, utilitati, metode analiteice, personal

Scopul VMP
- stabilirea elementelor care vor fi incluse in VMP, deoarece RBPF solicita
validare pentru: procesele de fabricatie, procesele de curatenie, metodele
analitice, metodele de control in proces, sistemele de computerizare.

32
Caracteristicile de calitate ale unui produs medicamentos se
confera prin formulare si sunt prevazute in dosarul in care se
solicita autorizatia de introducere in fabricatie si consum si
trebuie pastrasta la toate loturile in timpul productiei pe scara
larga si pe durata valabilitatii produsului farmaceutic.

Calitatea medicamentului se asigura prin implementarea
conceptului de asigurare a calitatii, precum si validarea
procedeelor.

Asigurarea calitatii fiecarui produs farmaceutic trebuie
demonstrata, iar validarea este actul prin care se dovedeste ca
procedeul functioneaza si este sub control.
33

Etape in validarea unui procedeu:

1. Stabilirea documentatiei scrise include toate procedeele care
trebuie validate: prepararea materiilor prime, functionarea
masinilor, curatarea aparaturii, sterilizare, intretinere, calibrare,
metode analitice
2. Parametrii tehnologici de fabricatie se refera la aparatura,
facilitati si personal, calibrare, componente, procedeul materiei
prime
3. Parametrii de testare includ caracteristici fizico-chimice,
microbiologice, performantele.
4. Controlul interfazic - se precizeaza punctele critice sau
punctele de verificare in decursul procedeului tehnologic; se
demonstreaza ca procedeul este reproductibil si justifica
aprobarea finalizarii lotului
5. Testarea produsului finit - se urmaresta ca produsul finit este
eficient si sigur pe toata durata valabilitatii sale; rezultatele se
exprima cu date precise, specifice, numeric.

34
Validarea retrospectiva
- se bazeaza pe datele obtinute despre un produs deja
comercializat, cu referire la productie si control

Validarea prospectiva
- se realizeaza inainte de introducerea in fabricatie a unui nou
produs sau a unui produs la care s-a efectuat o reformulare sau o
modificare a tehnologiei de fabricare prin care pot fi influentate
proprietatile medicamentului
- are 2 faze:
- certificarea instalatiei de preparare
- certificarea performantei procedeelor


35
Revalidarea:
- periodica obligatorie la 2 ani (pentru
produsele parenterale validare anuala)
- determinata de o serie de modificari
efectuate in cadrul procesului de fabricatie
36
37
38
39
40
41
42