Universitatea de Medicin i Farmacie

Carol Davlia Bucureti

Facultatea de Medicin

LUCRARE DE LICEN

Hipertensiunea pulmonar arterial experiena unui centru de cardiologie n

cadrul Programului Naional de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare

Coordonator tiinific
Prof. Dr. Carmen Ginghin
ndrumtor tiinific
As. Univ. Roxana Enache
Absolvent
Ruxandra Gabriela Badea

Bucureti
2014

CUPRINS
Introducere............................................................................................................................3
Parte general
I.

Aspecte generale....................................................................................................4
1. Definiie......................................................................................................4
2. Clasificare...................................................................................................5
3. Epidemiologie.............................................................................................7

II.

a)

Demografie.................................................................................7

b)

Factori de risc.............................................................................8

c)

Evoluie natural........................................................................9

d)

Factori de prognostic................................................................10

Aspecte patobiologice...........................................................................................13
1. Fiziologie....................................................................................................13
2. Fiziopatologie.............................................................................................15
3. Morfopatologie...........................................................................................23

III.

Aspecte clinice i paraclinice...............................................................................27

1. Tablou clinic...............................................................................................27
2. Investigaii..................................................................................................28

IV.

Management..........................................................................................................36
1. Diagnostic...................................................................................................36
2. Follow-up....................................................................................................36
3. Tratament....................................................................................................37
4. Evoluie sub tratament................................................................................42

Parte special
V.

Experiena unui centru de cardiologie n cadrul

Programului Naional de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare

1.

Obiective....................................................................................................43

2.

Metodologie...............................................................................................44

3.

Rezultate....................................................................................................47

4.

Discuii.......................................................................................................81

Concluzii............................................................................................................................89
Bibliografie........................................................................................................................91
Anexe.................................................................................................................................95

INTRODUCERE
Subiectul tratat n lucrarea de fa, hipertensiunea pulmonar arterial (HTPA), nu se
afl printre cele mai uzitate n lumea medical didactic. Cu o prevalen estimat la 15 cazuri
la milion in populaia adult i un studiu care revel o frecven de puin peste 0.1% a HTPA
ntr-o serie mare de autopsii, putem nelege de ce 1,2. Ca urmare, considerm oportun ocazia
de a aborda aceast patologie ca subiect al unei teme de cercetare, avnd n vedere nevoia
constant de a atrage atenia comunitii medicale cardiolgice i nu numai, asupra acestei boli
rare.
Dou situaii sunt frecvente n clinic: cea n care bolnavul are o stare clinic grav, cu
simptome nespecifice de insuficien cardiac dreapt, i cea n care HTP este detectat
ntmpltor, ntr-un alt context paraclinic. Ambele implic diagnosticarea tardiv cu o
perioad estimat la 2 ani i 3 luni ntre debutul simptomelor i diagnosticul de certitudine, cu
trei sferturi din cazuri grav afectate clinic la momentul diagnosticului, mai exact ncadrate n
clasele funcionale NYHA III i IV

1,3

. Aceast durat lung poate fi mbuntit prin

ameliorarea informrii asupra existenei i a posibilitii de tratament adecvat a HTP.

Importana cunoaterii afeciunii este subliniat de evoluia sever, hipertensiunea
pulmonar fiind o afeciune cronic n care statusul clinic i paraclinic al pacientului se
agraveaz gradat, evoluie nefavorabil la care se adaug din nefericire i episoade acute de
agravare 4. Registrul american privind HTP din anii 80 a estimat o supravieuire medie postdiagnostic a pacienilor la 2,8 ani, i o durat de aproximativ 6 luni ntre manifestarea clinic
a insuficienei ventriculare drepte i deces. Pentru detalierea evoluiei naturale amintim c n
acest registru supravieuirea la un an a fost de 68%, la 3 ani de 48% i la 5 ani de doar 34% 5.
Aceste cifre atrag atenia imperios asupra necesitii cunoaterii, diagnosticului i
tratamentului bolii, cu att mai mult cu ct n prezent dispunem de medicaia vasodilatatoare
pulmonar specific, eficient, administrat gratuit prin Programul Naional de Tratament.
Nu n ultimul rnd, avem ocazia de a furniza date demografice, clinice, paraclinice i
subiective (prin intermediul unui chestionar administrat pacienilor) pentru comparaii
ulterioare n studii referitoare la tema hipertensiunii pulmonare arteriale. Astfel, ilustrm
experiena noastr privind investigaiile cele mai pertinente n termeni de eficacitate,
managementul medicamentos al afeciunii, evoluia bolii cu date despre supravieuire i
prognostic, i nu n ultimul rnd, situaia vzut prin prisma pacienilor nii.
3

PARTEA GENERAL
I. ASPECTE GENERALE
1. Definiie.
Cnd presiunea medie din artera pulmonara (

) depete 25 mmHg n repaus,

vorbim despre hipertensiune pulmonar. Cea mai precisa determinare o face cateterismul
cardiac drept, motiv pentru care acesta este obligatoriu pentru diagnosticul de certitudine 3.
Din definiia actual lipsete cut-off-ul

la efort, ntruct vechea valoare de 30 mmHg

este depit frecvent n cadrul populaiei sntoase in timpul efortului, ceea ce i submineaz
semnificaia diagnostic 4. O alt valoare diagnostic este

sistolic de 36mmHg, propus

de ESC pentru HTP cu boli asociate de esut conjunctiv (connective tissue disease, CTD) 6.
Hipertensiunea pulmonar (HTP) reprezint manifestarea fiziopatologic a mai multor
afeciuni aa nct o considerm sindrom

4,7

. Dei modificrile morfo- si fiziopatologice sunt

numeroase i diverse n aceste afeciuni, ele converg ctre un status comun: rezistena
crescut la flux in circulaia pulmonar 7.8.
Deoarece lucrarea de fa se concentreaz pe hipertensiunea pulmonar arterial
(HTPA), vom insista asupra particularitilor acesteia. Hipertensiunea pulmonar nu trebuie
confundat cu hipertensiunea pulmonar arterial, aceasta din urm fiind o parte a noiunii
HTP. Dei patobiologia HTP este mereu complex, privind ntr-un sens strict didactic
circulaia pulmonar funcional, putem spune c HTPA reflect modificri care afecteaz
patul vascular pulmonar precapilar mai mult sau mai puin direct, pe cnd HTP venoas e
cauzat de patologia patului vascular postcapilar (prin boli venoase i boli cardiace, care
cuprind retrograd vasele pulmonare). HTPA este att de important nct Consensul american
vorbete despre toate celelalte tipuri de HTP ca HTP non-HTP arteriale 7. Semnificaia ei
provine din dou pri: pe de o parte, este singura n care patobiologia este majoritar vascularpulmonar, deci HTP per se este sursa manifestrilor clinice i pe de cealalta parte, este cea
care profit de cele mai multe opiuni terapeutice specifice 4.
Pentru diagnosticarea HTPA, pe lng msurarea

, care bineneles trebuie sa fie

minimum 25 mmHg, avem de determinat presiunea capilar blocat (

) sau echivalentele

sale presiunea atriului stng i presiunea telediastolic din ventriculul sng - care trebuie s
fie maxim 15 mmHg fiecare. Rezistena vascular pulmonar trebuie s depeasc 3 uniti
Wood. Acest ultim criteriu paraclinic se pare c este cel mai valoros deoarece oglindete
specific patologia vascular precapilar, cea care st de fapt la baza HTPA, asa cum am

descris mai sus 7. Exist HTPA cu valoarea

de 16-18 mmHg, ceea ce se numete

nontradiional 9.
Un aspect interesant care conteaz n diagnosticul acestui sindrom, este c poate avea
o etiologie non-pulmonar. Explicaia este creterea fluxului sangvin n circulaia pulmonar,
strict funcional, n condiiile unui pat vascular cu o morfologie absolut normal. Exemple de
situaii chiar frecvente n care apare aceast hipertensiune temporar sunt: la efort, n anemie,
sarcin, sepsis, tirotoxicoz i sindrom porto-pulmonar. n cazul reducerii debitului cardiac
(DC), i presiunea pulmonar se normalizeaz 7.
2. Clasificare.
Pentru organizarea afeciunilor care asociaz HTP pe baza elementelor similare
(mecanism patobiologic, manifestare clinic i management), experii au elaborat o clasificare
care a fost reevaluat sistematic n cadrul Simpozioanelor Mondiale privind HTP. Aceste
modificri s-au efectuat n paralel cu publicarea progreselor cunotinelor obinute prin studii
clinice minuioase. Ajungem astfel la sistematizarea actual, cea stabilit n cadrul celui de-al
patrulea Simpozion, care s-a desfurat la Dana Point, n 2008

10

. Vom amnuni numai

subtipurile HTP care privesc direct aceast lucrare.

Hipertensiune pulmonar arterial

I.
1.

Hipertensiune pulmonar idiopatic

2.

Hipertensiune pulmonar ereditar

3.

Hipertensiune pulmonar indus de toxice

4.

Hipertensiune pulmonar asociat:

a) bolilor de esut conjunctiv
b) infeciei hiv
c) hipertensiunii portale
d) unturilor congenitale cianogene
e) schistosomiazei
f) anemiei hemolitice cronice

5.

Hipertensiune pulmonar neonatal persistent

1. Hipertensiune pulmonar venooclusiv i/sau hemangiomatoz pulmonar

II.

Hipertensiune pulmonar cauzat de boli ale cordului stng

III.

Hipertensiune pulmonar cauzat de boli pulmonare i/sau hipoxemie

IV.

Hipertensiune pulmonar tromboembolic cronic

V.

Hipertensiune pulmonar cu etiologie neclar i/sau multifactorial

5

Rezultatele Registrului American REVEAL indic subgrupul majoritar HTPA

grupul afeciunilor asociate (50,7%), din care jumtate este constituit din boli de esut
conjunctiv (CTD) 9. Adugm c dei HTP asociat CTD este cuprins n HTP arterial,
exist i alte manifestri ale sindromului hipertensiv pulmonar dat de colagenoze, lucru pe
care l vom detalia n seciunea de morfopatologie 6.
Datele obinute din Registrul Naional Francez, publicate n 2006, ne sugereaz
distribuia formelor de HTP arterial (HTPA) aa cum o reprezentm n Figura nr.1 1.
Figura nr.1. Distribuia tipurilor de HTPA n populaie
Ereditar
3.9%

Doi factori de risc

4.3%
Anorexigene
9.5%

CTD
15.3%

Idiopatic
39.2%

Un factor de
risc
43%

CHD
11.3%
PP
10.4%
HIV
6.2%

Distribuia tipurilor de HTPA n populaie redat printr-un grafic realizat de noi dup datele publicate
n Registrul Francez privind tipurile de hipertensiune pulmonar arterial (HTPA). Observm c
majoritar este HTP idiopatic (39.2%), urmat de HTP asociat unui factor de risc (47%). CTD,
connective tissue disease (15.3%); CHD, congenital heart disease (11.3%); PP, portopulmonar
(11.4%) 1.

Clasificarea hemodinamic a HTP dup severitate o mparte n 3: uoar, cu

pn la 40mmHg, inclusiv; moderat, cu

ntre 41 i 55mmHg i sever, cnd

depete 56mmHg, inclusive 3.

Tot din clasificarea hemodinamic a HTP avem pe de o parte HTP precapilar, cu
PCWP de maxim 15mmHg, inclusiv, iar pe de cealalt parte este HTP postcapilar, cu
de minim 16mmHg, inclusiv. Ambele condiii se asociaz cu DC normal sau sczut, cu
excepia HTP precapilare hiperkinetice n care DC este mare pe seama unturilor sistemicopulmonare 11. n toate grupurile HTP este precapilar cu excepia grupului cu boli ale cordului
stng, n care HTP este postcapilar 3. HTP precapilar din HTP arterial se asociaz specific
cu creterea RVP, RVP este normal cnd HTP e pasiv cu meniunea c oricnd HTP
arterial i cea generat de patologia cordului sng se pot suprapune (caz n care RVP crete i
6

n HTP pasiv) 7. Aici adugm c HTP postcapilar poate fi reactiv, cnd gradientul
transpulmonar (GTP) depete 13mmHg, inclusiv, sau pasiv, cnd GTP este maxim
12mmHg, inclusive 3.
Atragem atenia asupra faptului c anatomopatologii care studiaz HTP controverseaz
clasificarea rigid ntruct n HTP arterial se pot gsi modificri ale venelor i venulelor (cu
ngroarea peretelui, muscularizare). De aceea, includem aici i clasificarea histopatologic
propus de Pietra et al. n 2004, care ia n considerare practic 5 categorii de anomalii HTP:
arteriopatie

pulmonar,

arteriopatie

plus

modificri

venoase,

venopatie

ocluziv,

microvasculopatie i morfopatologie neclasificabil 12.

3. Epidemiologie.
a) Demografie. Boal rar, HTP are o prevalen minim estimat de 15 cazuri la
milion in populaia adult i o inciden minim estimat de 2,4 cazuri la milion de aduli pe
an 1. Un studiu din 1983 revel o frecven de HTP ntr-o serie mare de autopsii de puin
peste 0.1% 2. Prevalena HTP idiopatice (HTPI) este de aproximativ 6 cazuri la milion
conform Registrului Francez 1. Domiciliul la altitudini mari predispune la HTP hipoxic,
procentul fiind de 27% dac locuiete la peste 4500m 13.
Sexul feminin este dezavantajat n ceea ce privete distribuia sindromului pe genuri,
raportul fiind de 1.9 n cazul HTP arteriale 1. Cum ne-am obinuit privind bolile de colagen,
sexul feminin predomin net n HTP asociat CTD, cu o frecven de 4 ori mai mare dect cel
masculin 5. i n cazul HTPI exist o diferen ntre sexe, dar mai puin pregnant raportul
F:M fiind 1.7

14

. Numai n subgrupurile HTP corespunztoare pacienilor cu infecie HIV i

celor cu hipertensiune portal predomin sexul masculin (54.8% i respectiv 60%) 1.

Diferenele de vrst n populaia luat n considerare de Registrul Francez sunt
nesemnificative, att femeile ct i brbaii fiind diagnosticai la 5015 ani, cu o proporie de
peste 9% vrstnici peste 70 ani 1. Vrsta bolnavilor n momentul diagnosticului (n medie 66
ani) este mai avansat n cazul asocierii CTD versus HTPI 4. Durata ntre obinerea unui
diagnostic de certitudine dup debutul simptomelor a fost estimat la 2 ani i 3 luni, cu trei
sferturi din cazuri grav afectate la diagnostic, ncadrate n clasele NYHA III i IV 1.
Pacienii pediatrici pot fi afectai de orice form de HTP, frecvente fiind formele
idiopatice, ereditare i cele asociate bolilor cardiace congenitale (congenital heart disease,
CHD) 4. Incidena CHD este 8 la mie de nou-nscui vii. Dintre aceti copii, cei la care nu se
efectueaz intervenia chirurgical 30% vor avea o form de boal vascular pulmonar

15

Dintre cele mai frecvente etiologii ale HTP n aceste cazuri amintim trunchiul arterial comun
7

neoperat, care se manifest prin HTP n aproape toate cazurile, i defectul septal ventricular
mai mare de 1,5 cm, care duce la boal vascular pulmonar n jumtate din cazuri. Din
nefericire, nici intervenia precoce nu asigur complet mpotriva dezvoltrii HTP

7,13

. Alt

cifr interesant privind coexistena CHD i HTP arterial este c dintre bolnavii care prezint
ambele afeciuni, pn la 50% au sindrom Eisenmenger 16.
b) Factorii de risc (condiii asociate) pentru HTP pot fi, ca n orice sindrom, o boal,
substane exogene sau chiar caracteristicile demografice de mai sus 10. Considerm c factorii
de risc exogeni vizeaz att aportul alimentar, ct i pe cel de substane chimice. Obezitatea se
gsete la fel de frecvent ca n populaia general, fr HTP

1,9

. n ceea ce privete ingestia

substanelor, s-a compus o list cu factori de risc i i enumerm pe cei posibili i siguri:
aminorex, dexfenfluramina, fenfluramina, uleiul de rapi desaturat cu anilin, cocaina,
fenilpropanolamina, inhibitorii selectivi de serotonin (la femeia nsrcinat crete riscul de
apariie a HTP peristente a nou-nscutului) .a. 3,10,17.
Afeciunile care pot genera sau precipita apariia sindromului hipertensiv cuprind
bolile esutului conjunctiv, mai exact sclerodermie (mai ales forma sistemic limitat CREST
4

), lupusul eritematos sistemic (aproape 10% fac HTP 6), boala mixt de esut conjunctiv

(16% dezvolt HTP 6), i excepional artrita reumatoid

10

, polimiozita/dermatomiozita

(aproximativ 0,5% din ei), poliarterita nodoas i sindromul Sjgren

6,10

. Sclerodermia se

asociaz att cu HTPA, ct i cu boal pulmonar veno-oclusiv i/sau hemangiomatoz.

Dintre bolnavii cu scleroz sistemic, peste 11% dezvolt HTP 6, ceea ce nrutete
semnificativ evoluia bolii de baz 1. Mai mult, un screening la pacienii cu colagenoze a
observat c prevalena HTP este crescut i n prezena i n absena manifestrilor clinice ale
sindromului 6. Ca urmare, aceast populaie trebuie urmrit ndeaproape ecocardiografic,
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) recomandnd control anual 6.
HTP arterial agraveaz i starea pacienilor cu HIV (dintre care 0,46% dezvolt HTP)
i/sau hipertensiune portal (bolnavi care fac HTP n procent de aproximativ 5%)

10

, pn la

punctul n care ea nsi reprezint o cauz frecvent de deces n rndul acestor bolnavi 1.
Ambele afeciuni predispozante se asociaz cu HTP ntr-o proporie de 6 ori fa de restul
populaiei 7. Mai mult, aceste dou categorii au cel mai mare grad de asociere, asa-zise
comorbiditi sau condiii asociate, dei ele de fapt pot fi considerate retrospectiv ca
factori de risc pentru apariia HTP. De aceea, i aceti bolnavi beneficiaz de o monitorizare
mai frecvent 18,19. Asemenea sclerodermiei, i infecia HIV se asociaz att cu HTP arterial,
ct i cu boal pulmonar veno-ocluziv i/sau hemangiomatoz 10.
8

Alt etiologie infecioas a HTP este schistosomiaza, cu o prevalen de 4,6% n

rndul bolnavilor cu HTP arterial i de 3% cu HTP post-capilar

10

. Trecem n revist i

probabilitatea ca virusul herpetic uman 8 s promoveze leziunile plexiforme din HTPI 8.

Bolile hematologice care asociaz susceptibilitate pentru HTPA sunt mai ales anemiile
hemolitice

(talasemia,

siclemia,

stomatocitoza,

sferocitoza),

dar

afeciunile

mieloproliferative (trombocitemia, polycitemia vera i leucemia mieloid cronic). Chiar i

splenectomia care trateaz unele dintre aceste afeciuni reprezint un factor de risc

10

. Mai

mult, splenectomia i bolile mieloproliferative cresc riscul apariiei HTP tromboembolice

cronice (CTEPH) 4. Acceptnd trombembolismul pulmonar (TEP) ca boal cardio-vascular
rud cu hematologia, l vom aminti n acelai paragraf, spunnd ca 4% din cazurile de TEP
acut evolueaz nefericit, cu CTEPH 10.
Surprinztor poate, etiologia BPOC a HTP este rar, estimat la aproximativ 1% 7, pe
cnd un factor de risc mult mai ntlnit l reprezint afeciunile tiroidei (att hipo- ct i hipertiroidism), care dau HTP n 40% din cazuri, conform unui studiu din 2005

20

. Aceeai

prevalen o are HTP n rndul hemodializailor pe termen lung ca urmare a bolii renale n
stadiul final

21

. Mai amintim etiologii mai rare ale HTP: tulburri de respiraie n somn 7,

sarcoidoza, histiocitoza cu celule Langerhans, limfangioleiomiomatoza, neurofibromatoza tip

1, tumorile infiltrative local i fibroza mediastinal 10.
ncheiem trecerea n revist a factorilor de risc amintind i un aspect mai greu de
evaluat n Romnia, anume: modificrile genetice predispozante. Mult discutate sunt alterrile
superfamiliei TGF care afecteaz receptorii: BMPR2, ALK1 i endoglina. Dintre acestea cea
mai pregnant este mutaia genei receptorului tip 2 al proteinei morfogenetice osoase
(BMPR2), regsit la 70% din genotipul bolnavilor de HTP ereditar i la 40% din cazurile
sporadice. Ca urmare a acestui defect genetic n semnalizarea TGF, se produce ngroarea
peretelui vascular la nivelul endoteliului i musculaturii netede 3,22.
c) Evoluie natural. Hipertensiunea pulmonar este o afeciune cronic n care
statusul clinic i paraclinic al pacientului se nrutete gradat, evoluie nefavorabil la care
se adaug din nefericire i episoade acute de agravare 4. Stabilirea unui prognostic realist este
una din pietrele de temelie ale regimului terapeutic din punct de vedere al agresivitii 7. Pe de
o parte un caz relativ uor poate fi inut pe un tratament minim i un follow-up elastic, pe de
cealalt parte un caz sever trebuie monitorizat ndeaproape i uneori ndrumat spre proceduri
chirurgicale.

Registrul american din anii 80 a estimat o supravieuire medie post-diagnostic a

pacienilor la 2,8 ani, i o durat de aproximativ 6 luni ntre manifestarea clinic a
insuficienei ventriculare drepte (IVD) i deces. Pentru detalierea evoluiei naturale amintim
c supravieuirea la un an a fost de 68%, la 3 ani de 48% i la 5 ani doar 34% 5. Bineneles,
aceste cifre sunt azi mbuntite de opiunile terapeutice care depesc terapia convenional
de care au beneficiat pacienii evaluai de National Institutes of Health (NIH), terapie care a
constat n blocante de canale de calciu, digital, diuretice, anticoagulante i oxygen 3.
Cauzele decesului se ncadreaz frecvent n: insuficiena cardiac progresiv (47%
potrivit Registrului amintit 5), pneumonie, hemoragie i chiar moarte subit (n special n
rndul pacienilor n NYHA IV) 3.
Astzi, grupurile interesate de evoluia natural a HTP se concentreaz pe descrierea
populaiei cu CTD, deoarece acetia pot fi urmrii nc dinaintea instalrii HTP. Aa am aflat
c nu ntotdeauna sindromul hipertensiv se agraveaz dup apariie 6.
d) Factorii de prognostic cuprind i ei, precum factorii de risc, caracteristicile
epidemiologice ale pacientului de evaluat i, mai mult acetia sunt centrai pe latura
paraclinic. Datele demografice care susin un prognostic nefavorabil sunt vrstele extreme
(sub 14 ani i peste 65 ani) i brbaii peste 60 ani

4,9

. Din anamnez aflm dac pacientul a

prezentat sincope, hemoptizii i/sau semne ale insuficienei VD, toate fiind elemente de
prognostic nefavorabil 4. La evaluarea obiectiv a pacientului estimm o clas funcional
NYHA, care este invers proporional cu ansa de supravieuire pe termen lung. Mai exact,
Registrul American indic o supravieuire median de 6 ani pentru NYHA I i II i de 6 luni
pentru NYHA IV 5. Nevaforabil este i frecvena cardiac peste 92 bpm i TAs sub 110
mmHg 9.
Un test aflat la limita dintre clinic i paraclinic, care necesit ns o mai bun
standardizare pentru stabilirea unei valori-prag ca factor predictiv pozitiv/negativ este testul
de mers de 6 minute. Desigur, distana parcurs i tolerana acesteia sunt direct proporionale
cu prognosticul, dar nici numrul de metri, nici procentul de saturaie

nu sunt definite clar.

4

Se sugereaz o limit de 300m sub care prognosticul este negativ . Consumul maxim de
oxigen sub 10,4 mL/kg/min la testul cardio-pulmonar pe biciclet este factor predictiv
independent 7. Dar i testul de mers este factor predictiv independent, i n plus se coreleaz
att cu ncadrarea NYHA 1, ct i cu consumul maxim de oxigen. Adugnd c este i mai
fezabil, concluzionm c este preferabil testului de biciclet 23.

10

Electrocardiograma (EKG) ne ofer informaii eseniale despre existena aritmiilor.

Fibrilaia atrial permanent se coreleaz cu o mortalitate la 2 ani de peste 80%, ceea ce
implic necesitatea descoperirii i tratamentului 4.
Paraclinic ne mai intereseaz o serie de parametri ecocardiografici: suprafaa indexat
a atriului drept (AD), indexul de excentricitate a VS, indexul Doppler al VD privind funcia
sistolic i diastolic (indicele Tei), prezena lichidului pericardic (n cantitate mare se
asociaz cu dilatarea AD, scderea toleranei la efort i creterea riscului de deces
TAPSE (sub 1,5 cm este nefavorabil) toate putnd fi obinute ecocardiografic
afl n relaie invers proporional cu

4,7

23

), i

. TAPSE se

i cu RVP. O valoare TAPSE peste 1,8 cm implic

o supravieuire de 88% la 2 ani, pe cnd sub 1,8cm asociaz o supravieuire la 2 ani de numai
50% 23. Importante sunt i saturaia n oxigen a arterei pulmonare, presiunea AD (nefavorabil
peste 15 mmHg 4 sau 20 mmHg 7), indexul cardiac (sub 2 l/min/m este neprielnic), rezistena
vascular pulmonar i efectuarea testului de vasoreactivitate, date pe care ni le ofer
cateterismul. Factorii de prognostic negativ care se determin prin rezonan magnetic sunt:
volum-btaie sczut (sub 25 ml/m n VD), volum telediastolic crescut n VD (peste 84 ml/m)
i sczut n VS (sub 40 ml/m), artera pulmonar rigid (variaia transversal sub 16%) 7,23. Se
mai poate determina capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO), care pe
msur ce scade sub 80% din valoarea prezis asociaz un prognostic mai nefavorabil,
devenind net negativ sub 32-40% 4,9.
Dintre analizele de laborator prevelate din plasm amintim: BNP peste 150 pg/ml

24

NT-proBNP peste 1400 pg/ml i/sau valoarea acestuia crescut de la ultima evaluare, toate au
ncrctur negativ, la fel troponina T i endotelina 1 crescute 4,7.
Efectuarea testului de vasoreactivitate este important nu doar pentru motivul evident
stabilirea terapiei medicamentoase ci i pentru estimarea unui prognostic. Testul pozitiv la
vasodilatarea acut implic o perspectiv foarte bun, adic o supravieuire la 5 ani de 95%.
Testul este mai des pozitiv la copiii cu HTPI versus adulii cu aceeai boal, i proporia
populaiei pediatrice cu rspunsur pozitiv pare s fie invers proporional cu vrsta 7.
Observm marea absent din enumerarea factorilor predictivi, anume

, cea care

pune chiar diagnosticul sindromului hipertensiv pulmonar. Explicaia ne-o ofer Ghidul
European, conform cruia

, dup ce atinge un maxim, scade invers proporional cu

severitatea insuficienei VD ceea ce o face inutilizabil la finalul evoluiei bolii. Tot la limita
utilitii sunt i datele furnizate de saturaia arterial sczut, presiunea arterial sistolic
scazut i frecvena cardiac crescut (toate 3 conferind status nefavorabil pacientului).
Hiperuricemia este reflecia ischemiei periferice n lipsa oxigenrii corespunztoare, ea
11

conferind un prognostic rezervat, semnificaie care se pierde pe termen lung ca urmare a

utilizrii alopurinolului 4.
Prognosticul este strns legat de condiiile asociate sau, cu alte cuvinte, de factorii
predispozani. nainte de a-i detalia, dorim s subliniem c statistica este n general dat de
cazurile prevalente dintr-un motiv simplu, strict numeric (ele fiind mult mai multe dect cele
incidente). Ca urmare, procentele pe care le obinem din studii i/sau registre pot fi mai
optimiste dect realitatea, prevalenii fiind de fapt supravieuitorii, cei cu o rezisten natural
deosebit la progresivitatea bolii. Acest fapt este confirmat i de testul de mers, n care
distana parcurs i tolerana sunt mai sczute la incideni 1.
HTPA asociaz o mortalitate de 15% n primul an (supravieuitorii primului an n
Registrul Francez reprezentnd 88,4% 1), iar subgrupul HTPI implic o supravieuire
echivalent, de 77% la un an (89,3% 1), 69% la doi, i 35% la trei 7. Subgrupurile HTP care
prezint un viitor mai ntunecat sunt: HTP asociat sclerodermiei (supravieuire la 2 ani de
40%

25

), HTP cauzat de afeciuni ale cordului stng (supravieuire la 2,5 ani 57%) 4,

hipertensiunea porto-pulmonar 9, boala pulmonar veno-oclusiv

10

, HTP ereditar cu

fenotipul BMPR2 modificat i HTPI pediatric netratat 7. Menionm i c pacienii cu

valoarea

de 16-18 mmHg, deci HTPA nontradiional au un fenotip nefavorabil,

asociat mai des cu obezitate, vrst avansat i distan sczut la testul de mers 9.
Un paragraf separat l merit HTP asociat colagenozelor, att ca urmare a frecvenei
crescute n cadrul subtipurilor HTPA, ct i datorit existenei acestor cazuri n partea special
a lucrrii de fa. Factorii de prognostic negativ sunt: angina de efort, fatigabilitatea, suflu
sistolic pe linia sternal stng, existena fibrozei pulmonare,

sczut, enzime crescute 6.

Am putea spune, de fapt, c aceti bolnavi au un fenotip predispozant negativ ntruct

BNP sunt mult modificate 9. Dintre CTD care se pot manifesta cu HTPA, boala mixt
(BMTC) este cea vzut clasic ca avnd cel mai bun prognostic datorit rspunsului excelent
la medicaie. Aceast perspectiv s-a schimbat puin cnd s-a observat c HTP reprezint
principala cauz de deces n rndul acestor pacieni 6.
Interesant este c pacienii cu sindrom Eisenmenger au un prognostic mai favorabil,
77% din cei netratai supravieuind la 3 ani i 89% la 2 ani, fa de procentul de 35%
supravieuitori la 3 ani i 69% la 2 ani cu HTPI netratat

4,7

. De fapt, ntregul grup al HTP

asociat CHD prezint cu un viitor mai bun . Mecanismul care face aceast situaie real va fi
amnunit n capitolul de patobiologie. Factorii de prognostic negativ n populaia pediatric
sunt: subponderalitatea conform vrstei (scorul z), HTP ereditar i rezistena vascular
crescut 9.
12

II. PATOBIOLOGIE
1. Fiziologie.
Circulaia sangvin pulmonar normal se face prin dou sisteme, unul nutritiv (artere
i vene bronice) i unul funcional. Arterele mari sunt elastice i subiri, cu presiune
transmural sczut, ceea ce oglindete caracteristicile fiziologice ale fluxului sangvin
pulmonar

8,26

: distensibilitate mare, debit mare, rezisten i presiune mici, vasomotricitate

mic i o mare capacitate de recrutare de teritorii vasculare neperfuzate

3,8

. Pe msur ce se

micoreaz, arterele ncep s conin i fibre musculare netede, pn cnd, la sub 500
peretele este strict muscular. Cnd diametrul scade sub 100, vorbim despre arteriole, acestea
fiind alctuite din intim i o lamin elastic. La nivelul acinului, arteriola precapilar ocup
un loc central, iar venulele se gsesc n septurile interlobulare 26. Venele bronice se vars att
n venele sistemice (azygos), ct i n cele pulmonare. Putem spune despre aceast situaie c
este un unt dreapta-stnga fiziologic, dar este destul de mic ncat s fie neglijabil (cam 1%
din sngele ntors la atriul strng i trimis mai departe sistemic, ca debit cardiac). Pentru ca
untul s devin clinic manifest prin cianoz, trebuie s creasc de 30 de ori 26.
Cel mai spectaculos aspect fiziologic al fluxului sangvin la nivel pulmonar este
rezistena vascular pulmonar (RVP), cu o valoare de aproximativ 67 dyne-sec
unitate wood (mmHg/litru/min), deci nici 10% din cea sistemic

26

sau 1

. Una din urmri este

diferena fiziologic de postsarcin ntre ventriculi, postsarcina VD fiind de numai 25% din
postsarcina VS

13

. Alt consecin este o presiune de drenaj foarte mic, de aproximativ 7

mmHg, reprezentat de diferena de presiune (gradientul) dintre AP i AS. De asemenea,

rezistena (R) la flux se afl n relaie invers proporional cu debitul cardiac (Q), fapt revelat
de ecuaia: R=(

)/Q 3. Dei diferenele ntre regimurile de circulaie pulmonar vs.

sistemic sunt mari, debitul n litri/minut este, desigur, acelai aproximativ 5 l/min 26.
Rezistena pulmonar nu este constant n timp. n primul rnd, rezistena n circulaia
fetal este att de mare, nct doar un sfert din debitul ventriculului drept reuete s ajung n
plmni, restul formnd marele unt dreapta-stnga fetal. Odat cu prima respiraie, sub
aciunea oxigenului, arteriolele se relaxeaz, permind trecerea sngelui spre plamni, iar
canalul arterial se nchide prin contracia fibrelor musculare. n al doilea rnd, naintarea n
vrst se traduce prin dilatarea trunchiului arterei pulmonare i ngustarea arterelor elastice,
prin depunere de plci de aterom. De asemenea se ngroa peretele arterelor musculare i al
capilarelor, i se ngusteaz diametrul venelor. Toate aceste schimbri morfologice implic
modificri de funcie creterea rezistenei pulmonare i a

26

.
13

Valorile normale n care se ncadreaz parametrii privind presiunea vascular

pulmonar sunt: presiunea arterei pulmonare n sistol (
19mmHg), PAP diastolic (

) ntre 13 i 25mmHg (medie

) 6-16 mmHg (medie 10), PAP medie (

) 7-19 mmHg

(medie 13), presiunea capilar 8-12 mmHg (medie 10), RVP 11-99 dyne-sec

(medie

55), presiunea venoas pulmonar 1-4 mmHg (medie 2). Bineneles c i efortul este o
situaie normal, dei nu se ncadreaz n limitele amintite, ci, n condiiile unui DC crescut de
poate atinge 20mmHg 3. Mai exact, la efort mic, cu alur ventricular (AV) 100-

5 ori,
110bpm,

crete la 30-32mmHg, iar la efort maxim (AV 160bpm)

37mmHg. Variaia

atinge 35-

ntre vrste se vede la efort, cnd grupa de peste 50ani atinge

45mmHg la efort redus. Amintim c valoarea normal a presiunii AD la efort este de 5mmHg,
iar a

este de sub 40mmHg 23.

Funciile circulaiei pulmonare nu se limiteaz la difuziunea gazelor, ci includ un

metabolism extrem de activ, mai exact ana- i catabolismul factorilor implicai n:

vasodilataie i vasoconstricie, coagulare i fibrinoliz, imunitate i inflamaie, proliferare
celular i angiogenez. Reglarea vascularizaiei i a fluxului pulmonar se face prin multe
mecanisme, aceast zon fiind deosebit de bogat n receptori i ci de transmitere. Cei mai
cunoscui vasoconstrictori sunt: calea adrenergic, endotelina, serotonina, histamina 1,
angiotensina II, vasopresina, prostaglandina

, tromboxanul, factorul de agregare plachetar

i hipoxia. Muli dintre aceti factori mediaz i proliferarea celulelor musculare netede,
manifestat prin remodelarea cilor vasculare. Acetia sunt: calea adrenergic prin receptorii
, endotelina-1 prin receptorul

, serotonina, angiotensina II, tromboxanul

, factorii de

cretere plachetari A i B, hipoxia. Alt efect comun este promovarea trombozei, i amintim
tromboxanul i endotelina

. Observm c vasoconstricia, proliferarea i statusul

protrombotic se afl la convergena aciunilor efectuate majoritatea substanelor enumerate n

acest paragraf, ceea ce implic un beneficiu terapeutic, mcar teoretic, uria atunci cnd se
acioneaz chiar i numai asupra unuia dintre factori. Dintre vasodilatatori amintim calea
colinergic, , endotelina prin receptorul

, oxidul nitric (NO), histamina 2, prostaglandina

(prostaciclina), bradikinina, adenozina, peptidele natriuretice, peptidul intestinal vasoactiv

(VIP), adrenomedulina. n plus : prostaciclina, oxidul nitric i VIP particip i la meninerea
fluxului sangvin prin proprieti antiagregante naturale 3.
Dac aducem la numitor comun, putem privi rolurile aceleai molecule n patogenia
HTP n triade: pe de o parte, avem vasodilatator-antiproliferativ-antitrombotic, i pe de
cealalt vasoconstrictor-proliferativ-protrombotic.

14

2. Fiziopatologie.
Ca boal cu etiopatogenie multifactorial, este imposibl la ora actual de descris un
mecanism coerent care s stea la baza, sau mcar la intersecia tuturor anomaliilor fiziologiei
acestor pacieni. De aceea, vom expune ntr-o manier didactic fiecare mecanism
fiziopatologic, rmnnd n sarcina cititorului s neleag c procesele patologice se
ntreptrund, fiecare caz fiind deosebit n ceea ce privete greutatea fiecrei anomalii n parte.
n virtutea cursivitii, dar i a importanei continum descrierea mecanismelor biochimice,
ntruct tocmai ce le-am menionat mai sus. Importan fiindc aceste procese sunt inta
medicaiei specifice HTP, mai ales arterial. Disfuncia parietal i mai ales endotelial st la
originea modificrilor moleculare. Manifestrile sunt: dezechilibrul vasoconstricie/
vasodilataie, dezechilibrul proliferare/ apoptoz, dezechilibrul coagulare/ fibrinoliz i nu
ultimul loc pare s-l ocupe inflamaia. Vasoconstricia contribuie la creterea RVP n 20% din
cazurile de HTP. Endoteliul pulmonar n HTP arterial produce n exces endotelin i
tromboxan, i n deficit prostaciclin, oxid nitric i trombomodulin. Ca urmare, balana se
nclin nspre vasoconstricie i proliferare i, mai mult, spre un status protrombotic cauzat de
tromboxan

i inhibarea plasminogenului (prin scderea activatorului tisular al su i

creterea inhibitorului activatorului plaminogenului). Nu n puine cazuri de HTP arterial se

pot identifica citokine proinflamatorii, autoanticorpi i infiltrate inflamatorii, ceea ce susine
implicarea inflamaiei n patogenia sindromului 7. Avnd n minte att faptul c toate
mecanismele se ntreptrund ca urmare a multiplelor aciuni duntoare ale unei singure
substane, ct i c ele particip n proporie diferit la generarea fiecrui subtip de HTP, vom
detalia toate procesele rezumate n prima parte a paragrafului.
Primul dezechilibru pe care l abordm este cel privind vasoconstricia excesiv i
vasodilataia deficitar, fiindc se pare c acesta este o component precoce a patogeniei.
Constricia este indus pe de o parte de anomalia canalelor de potasiu i pe de cealalt, de
disfuncia endotelial care se oglindete ntr-o producie sczut de prostaciclin (

) i

oxid nitric i crescut de endotelin (ET-1) 8. Prostaciclina sintetizat de endoteliu activeaz

AMPc, avnd numeroase roluri benefice subexprimate n HTP: vasodilatator, antiagregant
(cel mai puternic antiagregant endogen ), antiinflamator, antimitogenic pentru miocitele
netede vasculare i fibroblati3,8. n plus,

descrete producia de matrice extracelular3,4.

Sintetaza prostaciclinei este sczut n endoteliu, la fel sunt i metaboliii urinari ai

7,8

i NO este produs de endoteliu, din L-arginin, sub aciunea enzimei eNOS. Civa
stimuli care determin creterea NO sunt: oxigenul alveolar, stresul de forfecare, acetilcolina,
trombina i bradikinina, ADP. Aciunea benefic a NO se efectueaz prin intermediul GMPc,
15

care determin vasodilataie. Pe lng aceast funcie, NO are i proprieti antiproliferative

pe miocite i antiagregante pe activarea trombocitar

3,26

. Patogenic, printre sintetazele

deficitare se afl i cea a oxidului nitric (NOS). Efectul producia mic de NO este
accentuat de existena fiziologic a unui nivel mare n plmni de izoenzime ale
fosfodiesterazei 5 (PDE5), cele care degradeaz GMPc

7,8

. Nivelul NO este invers

proporional cu severitatea cazului .

Peptidul intestinal vasoactiv (VIP) prin stimularea cilor GMPc i AMPc este
antiagregant, antimitogenic i vasodilatator puternic 8. VIP are un nivel sczut nu numai n
esutul pulmonar din HTP, ci i plasmatic sistemic 7,8. Rspunsul organismului la acest deficit
este creterea numrului de receptori i al afinitii acestora pentru ligandul lips 8,27.
Plmnul conine doi receptori pentru ET:
determin vasoconstricie) i

, prezent att pe miocite ct i pe celulele endoteliale, cu

efect benefic (eliberarea NO i

vasoconstrictor cunoscut

3,6

, prezent pe miocite (receptor care

). Per total ns, endotelina este cel mai potent

. Endotelina 1 acionez prin intermediul PKC i, implicit

calciului, promovnd inflamaia, agregarea plachetar, proliferarea, deci remodelarea, i

vasoconstricia 3. Nivelul ei n plasma pacienilor cu HTP este, aa cum ne-am atepta, ridicat
i chiar se coreleaz negativ cu prognosticul pacientului i pozitiv cu gravitatea 3,28.
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este produs de neuroepiteliul intestinal i
pulmonar i are ca depozit principal trombocitele. Unul din mecanismele degranulrii
plachetare const din aciunea direct a anorexigenelor (aminorex, fenfluramin) asupra
transportului serotoninei i enzimei monoaminoxidaz (MAO), mai exact: eliberarea 5-HT
este crescut, reuptake-ul este diminuat i MAO este inhibat, i anorexigenele care
acioneaz ca SSRI naturale mai i inhib canalele de

, ceea ce duce la depolarizarea

susinut a trombocitelor 8. Toate aceste anomalii ducnd la un nivel al 5-HT excesiv n

plasm i deficitar n plachete

29

. Surplusul de 5-HT se traduce morfopatologic prin

remodelare vascular (hipertrofia i hiperplazia miocitelor), bazat pe modificarea

receptorilor 5-

miocitelor netede din arterele pulmonare mari i mici, receptori care

promoveaz vasocontracia 3. Alt anorexigen, dexfenfluramina stimuleaz receptorul 5-

n miocitele din arterele pulmonare musculare exist un deficit de canale de potasiu,

de exemplu Kv1.5

30

. Repolarizarea este astfel ngreunat, favoriznd depolarizarea prin

intermediul canalelor de calciu dependente de voltaj, ceea ce echivaleaz cu vasoconstricia i

chiar cu proliferarea. Mecanismul se gsete n HTP arterial, HTP hipoxic i HTP cauzat
de anorexice. n primul caz, deficitul de Kv1.5 se pune pe seama subexprimrii genelor care l
codific, iar n ultimele dou cazuri, hipoxia, dexfenfluramina i animorex inhib direct
16

canalele Kv1.5 i 2.1. n plus, subactivarea canalelor de

se coreleaz i cu degranularea

plachetar, cu eliberarea serotoninei 8.

O trstur distinctiv ntre circulaia pulmonar i cea sistemic consta din rspunsul
antagonist la oxigen. Hipoxia inhib canalele de

, favoriznd depolarizarea care determin

vasoconstricia arteriolelor i areterelor pulmonare mici, reducnd astfel volumul sangvin

arterial pulmonar i mrind RVP. Explicaia acestui mecanism aparent paradoxal const n
intenia de a redireciona sngele spre teritoriile oxigenate corespunztor. Din pcate,
rspunsul este benefic numai n situaiile de patologie parenchimatoas segmentar
pulmonar, nu n cazul hipoxiei atmosferice (aa cum este la mari altitudini, unde presiunea
scade la 40-100mmHg, versus 150mmHg la nivelul mrii). n cazul unui plmn expus
cronic la hipoxie, vasoconstricia se permanentizeaz, ducnd la remodelare i instalarea HTP
arterial. Astfel, miocitele prolifereaz, endoteliului i crete permeabilitatea i i este alterat
capacitatea de proteosintez. Alt mecanism patogenic spre remodelare prin mitogenez este
inducia factorului de cretere endotelial vascular (VEGF) de ctre oxigenarea sczut. Pe
lng asta, hipoxia cronic este sinonim cu status proinflamator i protrombotic, ncadrnduse i ea ntre factorii din triada meninonat n introducerea capitolului 26.
Bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC) are un mecanism patogenic deosebit,
prin intermediul hipoxiei i hipercapniei determinnd creterea angiotensinei II. De fapt, n
multe cazuri de HTP exist o hiperactivitate a enzimei de conversie n cordul drept. Rezultatul
este favorizarea vasocontraciei, proliferrii miocitare i a matricei extracelulare 3.
Mai amintim, din rndul factorilor care induc hipertrofia i hiperplazia miocitelor i
esutului conjunctiv, TGF i factorul de cretere fibroblastic (FGF) 3.
Poate prea c discuia despre rolul patogenetic al trombozelor se poate purta doar n
cazul HTP tromboembolice, dar n realitate, defecte ale coagulrii se ntlnesc n majoritatea
cazurilor de HTP, dac nu n toate. Ca urmare, dorim s accentum c importana
fiziopatologiei coagulrii nu este secundar. Anomaliile de coagulare din HTP se manifest
prin disfuncie endotelial i trombocitar i leziuni trombotice. n plus, statusul procoagulant
din HTP (arterial dar nu numai) se manifest prin coagulare intravascular patologic i
disfuncie endotelial cu scderea fibrinolizei. nsui fluxul crescut din statusul hipertensiv
creeaz leziuni endoteliale care dau tromboze, iar trombocitele n contact cu peretele vascular
l modific patologic i, la rndul su, peretele lezat stimuleaz degranularea trombocitelor.
Aadar putem spune c procesele patogenice se nscriu ntr-un cerc vicios 8.
Trombomodulina este o protein din endoteliu care acioneaz ca anticoagulant
natural, prin legarea trombinei. Ca urmare a acestei interaciuni, proteina C se activeaz mult
17

mai rapid. Aa cum am menionat n partea introductiv a patobiologiei, exprimarea

trombomodulinei este redus i, odat cu ea, i calitatea anticoagulrii spontane 3.
Accentum importana degranulrii trombocitare ntruct este i cauz i efect al
disfunciei endoteliale, aa cum am sugerat n paragraful precedent. Substanele eliberate sunt
att vasoconstrictoare i procoagulante, ct i generatoare de remodelare vascular prin factori
de cretere, i enumerm: serotonina, tromboxanul

, factorul de activare plachetar, factori

de cretere (PDGF) i TGF 3,8.

Paraclinic se evideniaz c trombocitele din vasele pulmonare sunt golite de
serotonina care este eliberat n surplus n circulaie 7. De asemenea crescute sunt nivelurile
plasmatice ale: tromboxanului

,, factorului von Willebrand, inhibitorului activatorului

plasminogenului (PAI-1), D-dimerilor

3,8

. La cellalt pol, avem un deficit n plasm de: NO,

, trombomodulin i de activator tisular al plasminogenului.

Am ales s abordm chestiunea remodelrii vasculare pulmonare n continuarea
defectelor protrombotice i procoagulante ntruct sunt strns conectate. Mai precis, leziunile
trombotice acioneaz ca barier att mecanic, acumulnd n spatele ei substane vasoactive
i mitogenice din circulaie, ct i chimic, producnd ea nsi (de fapt, plachetele coninute)
factori chemotactici, vasomodulatori i de proliferare. Consecina acestui mecanism complex
este remodelarea ntregului perete vascular, de la endoteliu la stratul muscular neted, la care
particip i celulele progenitoare endoteliale circulante. Acestea migreaz prin peretele
hiperpermeabil i induc angiogeneza 31.
Factorul de cretere endotelial vascular (VEGF) induce multiplicarea i promoveaz
supravieuirea celulelor endoteliale prin intermediul a doi receptori: VEGFR-1 i 2. De
asemenea, substana are dou izoforme: A, protectoare i B, care favorizeaz instalarea HTP
prin remodelare. HTP arterial se coreleaz cu leziuni plexiforme, n care VEGF i VEGFR-2
se gsesc excesiv

32,33

. n HTP idiopatic VEGFR-1 este abundent. Factorul de cretere

derivat din plachete (PDGF) este stimulat de speciile reactive de oxigen, hipoxie i de stimuli
mecanici stres de forfecare i ntindere 8.
Angiopoietina-1, produs de miocitele netede i pericite, are rol n angiogeneza
fiziologic prin stimularea dezvoltrii stratului muscular n jurul endoteliului. Prin aceast
activitate este clar implicarea angiopoietinei n dezvoltarea HTP cnd adultul exprim
angiopoietina excesiv, mcar teoretic. Mai mult: n endoteliul pulmonar, substana pare s
induc att un surplus de serotonin, ct i un deficit de BMPR-1A, ambele efecte favoriznd
HTP

8,34

. Nivelul crescut al angiopoietinei se asociaz negativ cu prognosticul cazului 3.

18

Totui reinem c rolul angiopoetinei n patogenia HTP este controversat din cauza studiilor
contradictorii 8.
Superfamilia factorului de cretere i transformare (TGF-) cuprinde muli
mediatori, printre care: nsui TGF, activine, factori de cretere i difereniere, proteina
morfogenetic osoas (BMP)

35,36

. Membrii acestei familii particip pe ci diverse la

proliferare i difereniere, aa cum ne sugereaz i numele substanelor, dar chiar i la

inflamaie i imunitate 8. Aceast multitudine de roluri fiziologice ne oblig s simplificm
mult funcia TGF- pentru a o face revelant i relevant n acelai timp. n sindromul pe care
l analizm, ne intereseaz cel mai mult cile TGF- care converg ctre remodelarea
vascular. Ele includ: stimularea / inhibarea proliferrii, inhibarea apoptozei, reglarea
diferenierii celulare i a factorilor de cretere, chemotaxia, controlarea depunerii de matrice
interstiial i inducerea enzimelor proteolitice 8. Unele din atribuiile TGF- n sensul
reorganizrii vasculare par, i sunt, antitetice, ceea ce ne arat pe de o parte reglarea fin pe
care o pot realiza membrii superfamiliei, i pe de cealalt nevoia de claritate i coeziune n
prezentarea lor. De exemplu, TGF-1 determin metaplazia mesenchimal a celulelor
endoteliale, pe cnd BMP7 ntreine endoteliul fiziologic 31.
Pentru o trecere n revist a cii principale BMP, consemnm c dup ataarea
liganzilor tip BMP (2, 4, 6) sau factorului de cretere i difereniere (GDF 5 i 6) se
declaneaz intracelular cascada mediat de familia Smad. Mai n detaliu, primii membri
Smad din cale sunt R-Smad (1, 5 i 8), acetia colabornd mai departe cu Co-Smad (Smad4).
Complexul format din R-Smad i Co-Smad ptrunde n nucleu, unde n prezena
cofactorilor va modula transcrierea genic n plus sau n minus, depinznd de cofactor.
Exist i I-Smad (6 i 7), proteine inhibitoare, care mpreun cu diferiii cofactori particip
la specificitatea tisular a cii BMP prin distribuia lor neomogen. De exemplu, n miocitele
pulmonare i endoteliu cascada BMP este reprezentat mai ales de Smad1, apoi 6 i 7, pe care
le-am caracterizat mai nainte ca fiind inhibitive. Calea BMP are un rol fundamental n
angiogeneza normal din viaa intrauterin i n ntreinerea vaselor adultului. Receptorul
BMPR2, abundent la adultul sntos, este patogenic atunci cnd sufer mutaii genetice sau
este deficitar

8,35,36

. Anomalia genetic a BMPR2 predispune n primul rnd la hiperplazia

celulelor endoteliale, a miocitelor netede i a fibroblastelor, n al doilea rnd la expansiunea

matricei extracelulare i nu n ultimul rnd la exacerbarea activitii elastazei prin stimularea
factorului de transcriere AML1 din neutrofile 3,8,26.
n afar de funcia de proteoliz direct asupra elastinei, elastazele activeaz i
metaloproteinazele matricei (MMP), care urmeaz aceeai direcie nspre degradarea
19

matricei extracelulare. Catabolismul colagenului induce indirect o alt modificare, anume

proliferarea miocitelor netede. Elastazele sunt supraexprimate n CHD asociate cu HTP, i
sunt chiar printre primele modificri n patogenie 8.
Cteva cuvinte legate de scderea apoptozei n miocitele vasculare pulmonare ar fi
despre descoperirea statusului mitocondrial de hiperpolarizare i activarea survivinei (BIRC5, care la rndul ei mpiedic aciunea caspazei care ar induce moartea celular
programat)7,37.
Inflamaia ocup un loc important n patogenia sindromului hipertensiv, mai ales n
subgrupurile cu HTPI, HIV i CTD, ultimul fapt fiind demonstrat de ameliorarea simptomelor
dup terapie imunosupresiv n lupus 8. n toate cazurile menionate, leziunile vasculare
conin limfocite i macrofage 26.
n adventicea pacienilor cu HTP arterial sunt activate excesiv fibroblastele rezidente
productoare de metaloproteinaze 2 i 9 ale cror int e matricea extracelular

7,8

. Mai mult,

leziunile plexiforme avansate conin infiltrat inflamator cu macrofage i limfocite, iar

chemokinele RANTES i fractalinele sunt supraexprimate. Aceeai categorie de HTP
cuprinde cazuri n care nivelul de citokine IL-1 i 6 este crescut,

la fel i nivelul

autoanticorpilor antinucleari, ceea ce susine rolul inflamaiei n apariia sau evoluia

sindromului 8. De asemenea, HTP idiopatic coexist att de frecvent cu bolile tiroidiene
autoimune nct nu poate fi doar o coinciden 26.
Cnd lumenul vascular este ngustat din cauza unei leziuni trombotice, n amonte se
acumuleaz celule i citokine pro-inflamatorii, care determin creterea permeabilitii
endoteliului adiacent, deci difuncie de barier. n plus, trombocitele agregate au proprieti
chemotactice importante, ceea ce duce la acumularea excesiv de celule inflamatorii. Acelai
proces este indus i de purul stres mecanic de forfecare exercitat de fluxul crescut din HTP 31.
Consecina este, desigur, dezvoltarea unui status proinflamator.
Dac nu ar exista susceptibilitate genetic, atunci legtura dintre factorii de risc i
HTP ar fi matematic pur. De exemplu, toi rezidenii la altitudine peste 3000m ar suferi de
HTP, iar gradul de afectare ar fi direct proporional cu altitudinea, fr variabilitate
individual. De fapt, factorii predispozani externi i interiori se afl ntr-o relaie complex n
fiecare caz, cu rezultat dual: patogenicitate sau protecie.
Principala problem n etiopatogenia HTP din punctul de vedere al superfamiliei TGF pare s fie mutaia receptorilor. Dintre acetia, amintim mutaia receptorului tip 2 al
proteinei morfogenetice osoase (BMPR2), a endoglinei i ALK-1. Cele dou anomalii din
urm s-au identificat n HTP arterial asociat cu teleangiectazii hemoragice ereditare
20

(sindromul OslerWeberRendu)

3,8

. Mutaia BMPR2 se identific n 60% din cazurile de

HTP ereditar i n pn la 30% din cazurile idiopatice, iar n HTP arterial fr mutaii
BMPR2, receptorul este patogenic prin subexprimare 8. Exist anomalii genetice i n calea
serotoninergic, n condiiile n care alela L (long) n variant homozigot a genei care
codific transportorul 5-HTT este de 2-3 ori mai frecvent n HTP idiopatic versus populaia
general. Funcia de transcriere a alelei L este mult crescut fa de varianta S(short), de
aceea vom gsi o expresie i activitate mai mare a 5-HTT n prima form, oglindit i de un
nivel mare de ARNm pentru 5-

. Polimorfismul genei 5-HTT d i susceptibilitatea

dezvoltrii HTP hipoxice n mediul extern prielnic. Mai mult, HTP idiopatic se manifest
printr-o transcriere mrit pentru receptorul 5-

. Att 5-

ct i 5-

sunt receptori

care mediaz vasoconstricia 8.

HTP idiopatic se poate corela cu defecte genetice n sensul scderii sintezei
receptorilor

i adenilat ciclazei, ceea ce se traduce printr-o scdere a funciei inotrope

cardiace 3. Exist i anomalii de transcriere n miocitele netede din areterele pulmonare, date
de translocarea i activarea inadecvat a factorilor HIF-1 (cu rspuns la hipoxie prin
angiogenez mediat de VEGF) i NFAT (rol n imunitate)

7,38,39

. Menionm i activarea

survivinei n aceleai miocite, protein antiapoptotic cu efecte subneles mitogenice 7.

Rezultatul tuturor mecanismelor micro-patologice const n creterea RVP, fie
funcional i reversibil medicamentos sau morfologic i rezistent la vasodilatatoarele
acute, fie cel mai adesea ambele componente n proporii diferite. n plus, chiar fluxul
crescut prin vasele pulmonare n HTP arterial, i mai ales n unturile sistemico-pulmonare,
duc la arteriopatia obstructiv care agraveaz RVP 4. Explicaia const n inducia factorilor
de cretere de ctre stresul de forfecare, rezultnd hiperplazia fibroblastelor intimale cu
ngroarea i rigidizarea peretelui

12

. Un exemplu extrem de flux excesiv prin circulaia

pulmonar este sindromul Eisenmenger, care se instaleaz cnd RVP este att de mare nct
depete rezistena sistemic, iar untul se inverseaz, devenind dreapta-stnga. Aceast
redirecionare contribuie cu volum sangvin la debitul cardiac al VS, ceea ce e favorabil n
pofida cianozei centrale cauzat de hipoxemie

4,7

. Situaii frecvente n care debitul prin

arterele pulmonare este att de mare nct se inverseaz untul sunt defectul septal ventricular
(DSV), persistena canalului arterial i trunchiul arterial comun, i mai rar n DSA 7.
Pe lng augmentarea patologic a RVP, vasele pulmonare sunt supuse i la presiune
pulsatil excesiv (msurat n impedan), ceea ce defavorizeaz sincronizarea VD-artere
pulmonare. Ca rezultat, presiunea pulsatil se adaug RVP crescute, ambele traducndu-se
printr-o postsarcin important mrit 23.
21

Trsturile fiziologice ale ventriculului drept (VD avnd perete subire n comparaie
cu VS) converg ctre adaptabilitatea mare a acestuia la suprancrcarea creat de RVP, deci
complian n faa suprasarcinii

13

. Aceleai caracteristici le are sistemul arterial pulmonar,

astfel nct nici PAP nu crete semnificativ chiar cnd debitul pulmonar este augmentat de 3-5
ori. n HTP aceast adaptabilitate scade, rezultnd creterea PAP att n repaus, ct i la efort.
Odat cu progresia cronic a PAP (echivalent cu suprancrcarea de presiune), VD se
hipertrofiaz (HVD) prin generare de noi sarcomere aezate n paralel, pentru reducerea
tensiunii parietale

3,23

. Problema clinic n adaptarea prin HVD const n incapacitatea de a

pstra DC normal la efort 3. Rspunsul normal la activitate aerob este dat de DC maximal.
Dei HTP arterial se asociaz teoretic cu difuziune normal a CO, poate aprea hipoxemie,
prin scderea DC concomitent cu micorarea oxigenrii sngelui venos mixt

23

. La aceast

inadaptare se adaug n unele HTP idiopatice o disfuncie adrenergic n miocitele VD, care
se exprim prin inotropism redus 4.
Suprancrcarea presional a cordului drept se oglindete n HVD i dilatarea AD 3.
Concomitent cu evoluia HVD, tensiunea parietal mpiedic perfuzarea coronarei drepte,
rezultnd ischemia VD. Procesul este agravat de mrirea frecvenei cardiace. La final VD se
dilat sub RVP excesiv. Previzibil, modificrile morfologice ale VD nu rmn fr ecou
asupra VS, funcia diastolic a acestuia fiind perturbat prin mrirea presiunii telediastolice i
uneori chiar sistola VS este defectuoas. De asemenea VS nu este ferit de ischemie, din
momentul n care AP dilatat comprim coronara stng la origine 3.
n populaia pediatric acomodarea la PAP mare se face uor, reflectndu-se n
evoluia clinic mai bun vs. aduli 3. Motivul este, pe de o parte c VD nu i se impune
remodelarea sub postsarcina excesiv, el fiind de la bun nceput hipertrofiat, iar pe de cealalt
parte c muli copii au unt rezidual care descarc VD 4,7.
Decompensarea VD sau insuficiena cardiac dreapt apare cnd se pierde susinerea
DC i crete presiunea AD, ambele pe seama scderii fraciei de ejecie VD, ca durat i
volum

3,7,23

. Se consider c IVD este creat att de disfuncia sistolic, ct i de cea

diastolic23. Astfel, cresc presiunea diastolic i volumul telediastolic VD, se mresc i timpii
de relaxare i contracie izovolumetric, cu apariia regurgitrii tricuspidiene i stazei venoase
retrograde

3,4,23

. Decompensarea VD se oglindete i n creterea nivelului BNP plasmatic,

acesta fiind direct proporional cu clasa NYHA 3. Dup instalarea insuficienei, decesul nu
este excepional, IVD fiind cauza principal de mortalitate n HTP arterial 4,23.

22

3. Morfopatologie.
Remodelarea descris la mecanismele fiziopatologice se reflect macroscopic n
anomalii morfopatologice. Pentru nceput menionm c toate formele de HTP, indiferent de
severitate, cuprind 3 modificri: hipertrofia mediei din artere (musculare i elastice),
ateromatoza i dilatarea arterelor elastice i HVD. Semnalm c ngroarea intimei i mediei
arterelor distale este nepatognomonic pentru HTP dei conform ESC ambele hipertrofia
mediei i augmentarea intimei (prin proliferare i/sau fibroz) se pot identifica n toate
subgrupurile HTP

4,12

. Infiltratele inflamatorii se gsesc n grupurile 1, 1 i 4. Hemoragia

alveolar ocult, edemul interstiial, dilatarea vaselor i ganglionilor limfatici apar n gruprile
1 i 2, grupuri n care ngroarea intimei se face pe seama fibrozei, nu a proliferrii.
Proliferarea intimei se descoper n grupul 1 i 3. Fibroza, de aceast dat interstiial, este
sugestiv pentru scleroza sistemic 4.
HTP arterial prezint leziuni trombotice, inflamatorii i leziuni parietale arteriale prei intra-acinare complexe i constrictive 4,7,12. Arteriopatia pulmonar se identific n 85% din
cazurile de HTP arterial, afectnd mai ales arterele de sub 500 , deci distale sau de
rezisten 3. Panvasculopatia determin ngustarea lumenului arterial i creterea RVP 7,8.
Modificrile difuze sau constrictive includ ngroarea oricrui strat din peretele arterial
(Figura nr.2)i devin evidente clinic cnd se mpletesc cu fiziopatologia vasomotricitii. n
primul rnd vorbim despre augmentarea mediei, ntruct am relatat c este o anomalie
comun tuturor HTP i mai ales pentru c pare s fie o anomalie parietal precoce i potenial
reversibil

7,12

. Aceasta se realizeaz att pe seama hipertrofiei i hiperplaziei miocitelor

netede, ct i pe expansiunea esutului conjunctiv (prin MEC i fibre elastice n arterele

musculare, iar n cele elastice, intraacinare, prin infiltrarea lor cu miocite)

12

. Toate

subgrupurile HTP arteriale prezint muscularizarea arterelor mici, intraacinare 8. n al doilea

rnd, apare ngroarea intimei (prin proliferare i fibroz), concentric laminar, concentric
nonlaminar sau excentric 4. Ultimele dou deriv din extinderea esutului conjunctiv
(fibroblaste i matrice). Creterea concentric laminar a intimei rezult prin proliferarea
fibroas i/sau celular (miocite netede, miofibroblaste, fibroblaste) 12. Per total, se creeaz un
strat de matrice i miofibroblaste ntre lamina elastic i intim neointima 8. Adugm i
c unul din mecanismele multiplicrii fibroblastelor const din inducia factorilor de cretere
sub stresul hemodinamic.

23

Figura nr.2. Ilustrare didactic a modificrilor morfopatologice ale arterelor elastice i

musculare n cadrul hipertensiunii pulmonare arteriale

Ilustrare didactic a modificrilor morfopatologice ale arterelor elastice i musculare n cadrul

hipertensiunii pulmonare arteriale, modificat dup 56 i 57. Arborele bronic este nsoit de artere
elastice pe lungimea acoperit de cartilaj i de artere musculare ncepnd cu bronhiolele. Imaginea A:
seciune printr-o arter elastic normal; de la interior spre exterior se observ intima, media i
adventicea. Imaginea A: seciune printr-o arter elastic prezentnd modificri de HTPA (neointim
i muscularizarea tunicii medii). Imaginea B: seciune printr-o arter muscular normal; se vd
intima, lamina elastic intern, media, lamina elastic extern i adventicea. Imaginea B: seciune
printr-o arter muscular cu modificri de HTPA (neointim i ngroarea mediei). Subliniem
ngustarea lumenului arterelor patologice.
24

n ultimul rnd, i adventicea se poate extinde, mai ales n subgrupul HTP asociat cu
circulaie fetal persistent a nou-nscutului

12

. Exist dovezi c ngroarea adventiceal se

face timpuriu dac nu chiar prima, fibroblastele ei multiplicndu-se i producnd matrice

devreme n procesul remodelativ 8. Expansiunea matricei este urmarea hiperproduciei de
colagen, elastin, fibronectin, tenascin, cea din urm fiind promitogen 4. Odat cu
ngroarea peretelui vascular, aici vasa vasorum se mrete prin angiogenez urmnd s se
extind spre medie, ceea ce permite recrutarea celulelor progenitoare circulante8. Acestea
particip la augmentarea adventicei i mediei fie direct, prin depunerea lor, fire prin inducia
proliferrii fibroblastelor locale. Alt patologie adventiceal este fragmentarea ei, ce permite
migrarea fibroblastelor locale spre medie i apoi intim, mai ales sub inducia MMP 2 i 97,8.
Leziunile focale sau complexe semnaleaz evoluia ngrijortoare a cazului i
nglobeaz tot 3 tipare: arterita, dilatarea i leziunea plexiform 12. Prima repezint o gam de
modificri degenerative (necroz fibrinoid i necroza miofilamentelor deci arterit
necrotizant, frecvent n HTP idiopatic) i/sau inflamatorii (infiltrate cronice i acute), iar
cea de-a doua denumete subierea arterelor distal de o leziune plexiform, artere care devin
asemntoare venelor i pot genera hemoragii cu fibroz secundar

3,12

. Replica endoteliului

la agresiune (stres de forfecare, hipoxie, inflamaie, toxine etc.) const n remodelare, ceea ce
se suprapune peste predispoziia genetic spre leziuni plexiforme (n 90% dintre acestea
absentnd TGF-R2) 8. Leziunile plexiforme se identific n arterele pre- i intra-acinare, mai
ales la bifurcaii, i implic nmulirea haotic a celulelor endoteliale, miocitelor,
miofibroblastelor i matricei conjunctive, care se dispun n canale de endoteliu, susinute de
proteine i miofibroblaste 3,8,12. Fenotipul acestor celule endoteliale este rezistent la apoptoz,
ceea ce duce la pluristratificarea endoteliului 31. Modificrile pot eroda peretele i ajunge n
esutul perivascular. n lumenul adiacent acestor remodelri se gsesc deseori leziuni
trombotice, cu trombocite i fibrin. Ele sunt greu de difereniat de trombii recanalizai

12

Leziunile plexiforme marcheaz cazurile avansate i sunt distribuite preponderent n arterele

musculare de sub 200 n HTP asociat CHD i n arteriole dac HTP e idiopatic 31. Aceste
leziuni par s invadeze 20-60% din patul arterial pulmonar n HTP arterial, cu excepia
cazurilor asociate cu CTD i circulaie fetal persistent, n care remodelarea nu exist12.
Leziunile trombotice sunt duntoare att prin obstrucia complet sau parial a
lumenului arterial urmat de remodelarea trombului, ct i prin inducia disfunciei
endoteliale, cu promovarea hiperplaziei i creterea permeabilitii endoteliului. Cel din urm
proces se soldeaz cu migrarea intraparietal a celulelor progenitoare circulante i participarea
acestora la remodelarea vascular31.
25

n general, HTP arterial nu prezint morfopatologie venoas, n afar de subgrupul asociat

cu CTD care, pe lng histologia identic cu HTP idiopatic, conine i modificri venoase. Mai
mult, cnd la originea HTP este boala de cord sng dat de CTD,nHTP este direct venoas4.
Venopatia din subgrupul PVOD (pulmonary venooclusive disease) descrie obstrucii
fibroase cu/fr celule, totale sau canalizate, ale venelor septale i venulelor preseptale, rspndite
difuz 3,12. ngroarea intimei venoase este de obicei limitat la vasele mai mici i este dat de fibroz.
Microvasculopatia din hemangiomatoz, implic proliferarea capilarelor, care devin dilatate i
tortuoase

3,12

. Anomalii histologice comune PVOD i hemangiomatozei sunt: edemul interstiial

septal (care se poate fibroza), dilatarea limfaticelor i mrirea ganglionilor, proliferarea capilarelor i
infiltratele inflamatorii, hemoragia alveolar ocult

3,10,40

. Cea din urm ncarc macrofagele i

interstiiul cu hemosiderin, i nu se gsete n HTPA. Dac media venelor se arterializeaz

(multiplicarea fibrelor musculare i elastice) i fibrele elastice conin depozite de calciu care
genereaz rspuns imun de corp strin prin celule gigante avem diagnosticul diferenial ntre PVOD
i hipertensiunea venoas pasiv cronic 12.
HTP generat de bolile cordului stng venele au media hipertrofiat, intima fibrozat i ele
nsele sunt dilatate i deseori arterializate. Aceste modificri sunt rsunetul presiunii transmurale
mari, generat de rezistena crescut la drenajul venos. Mai mult, se poate identifica edem
interstiial, limfatice septale dilatate i hemoragii alveolare. Toate modificrile menionate constituie
componenta pasiv, dar exist si una activ, de arterioloconstricie cu repercusiune asupra arterelor
distale prin fibroza intimei i hipertrofia mediei 3. Cnd predomin sau este exclusiv componenta
vasoactiv, HTP este reversibil sub medicaie dilatatoare, iar cnd se instaleaz remodelarea
arteriolar HTP devine ireversibil, neavnd rspuns la vasodilatatoare 4.
Rspunsul la hipoxie n vasele pulmonare este, aa cum am descris la fiziopatologie,
constricia. Aceast reacie cronicizat implic modificri histologice ca arteriopatia hipoxic,
tradus prin proliferarea obstructiv a intimei deci cu scderea diametrului lumenului, hipertrofia
mediei i muscularizarea arteriolar, i creterea procentului de miocite din arterele musculare

3,7

Hipoxemia este agravat de fibroza i regiunile emfizematoase care mpreun reduc aria funcional
a capilarelor, de exemplu, n BPOC care asociaz HTP 3.
Contrar ateptilor, n HTP cauzat de trombembolism pulmonar (TEP) cronic pe de o parte
nu s-au identificat anomalii de fibrinoliz, iar pe de cealalt exist cazuri de TEP cronic neprecedate
de episoade acute. Acestea din urm sunt generate mai degrab de status strict fiziopatologic
protrombotic i/sau proinflamator. Traducerea morfopatologic a grupului 4 const din leziuni
trombotice organizate, care stenozeaz sau nchid lumenul arterelor elastice. Distal de arterele la
media crora sunt ataai strns trombii, se pot afla colaterale4.
26

III. ASPECTE CLINICE I PARACLINICE

1. Tablou clinic.
Aa cum am menionat mai sus, evoluia pacienilor cu HTP este spre agravare
progresiv, cu episoade decompensare 4. Evaluarea clinic se face prin anamnez i examen
obiectiv, acesta din urm fiind completat cu testul de mers de 6 minute. Statusul pacienilor cu
HTP se poate descrie ca o disproporie ntre simptomele rezonante i examenul fizic modest,
fapt confirmat de diagnosticul tardiv 1. Clasicismul tabloului clinic ntrzie diagnosticul cu
ani de zile. Vorbim despre clasele funcionale NYHA dup pragul cnd apar dispneea, angina
toracic, fatigabilitatea i/sau presincopa. Aceste manifestri se instaleaz progresiv, paralel
cu modificrile patologice, de exemplu precoce sunt dispneea i fatigabilitatea, datorit
hipoxemiei, scderii

i a DC. Angina apare nti la efort n condiiile neadaptrii

fluxului coronarian la VD hipertrofiat, care sufer o ischemie relativ, la care va contribui

tardiv scderea DC. Alt etiopatogenie a durerii toracice const n ischemia VS cauzat de
compresia trunchiului coronarei stngi de ctre artera pulmonar dilatat. Sincopa apare cnd
scade DC ca urmare a insuficienei VD la efort. Alte manifestri clinice sunt: palpitaiile,
fenomenul Raynaud, tusea seac, disfonia, hemoptizia i moartea subit, cele dou din urm
asociindu-se frecvent sindromului Eisenmenger 3,4,7.
Obiectiv gsim tahipnee de repaus i cianoz, cea din urm n cazul CHD. Auscultaia
pulmonar este de obicei n limite normale 4. n focarul pulmonarei au loc multe fenomene
clinice: la palpare pulsaia sistolic, la auscultaie dedublarea zgomotului 2 i accentuarea
componentei pulmonare cu iradiere apexian (aceste dou elemente fiind precoce), clic protoi suflu mezo-sistolic de ejecie, suflu diastolic Graham-Steel de regurgitare funcional. HTP
moderat se manifest n principal cu suflu holosistolic tricuspidian accentuat n inspir, dar i
cu ficat pulsatil, reflux hepato-jugular, i pulsaia venei jugulare (undele a, reflectnd
diminuarea complianei VD i v, indicnd regurgitarea tricuspidian). HTP sever asociaz
semnele disfunciei VD: semnul Harzer pozitiv, galop presistolic al VD (i n cazuri severe
galop protodiastolic), TA mic cu puls slab i extremiti reci, turgescena jugularelor, staz
hepatic i hepatomegalie dureroas cu/fr ascit, distensie abdominal, edeme gambiere
3,4,7

.
Inspecia se poate ntregi cu modificrile specifice bolii asociate HTP: sclerodactilie,

teleangiectazii i ulcere digitale n sclerodermie; hipocratism n CHD; raluri inspiratorii n

afeciune pulmonar interstiial i att hipocratism ct i crepitante bazal bilateral n PVOD;
eritem palmar i teleangiectazii reticulare n boal hepatic 4.
27

2. Investigaii.
La grania dintre clinic-paraclinic se gsete testul de mers de 6 minute, ca indicator
simplu de realizat al strii funcionale a pacientului i rspunsului la tratament. Distana medie
sub care prognosticul este negativ este de aproximativ 300m, i de asemenea nefavorabil este
desaturarea oxigenrii cu peste 10% 3. n medie pacienii parcurg 329m, mai mult prevalenii
i mai puin incidenii, distana fiind n corelaie invers cu clasa funcional: NYHA I-II au
parcurs 415m, III- 319m, iar IV- 192m. O diferen apare i ntre subgrupele HTP arteriale,
intervalul minim fiind de 315m, corespunztor CTD, iar cel maxim 368m n HTP ereditar 1.
Electrocardiograma poate fi normal sau poate arta modificri sugestive pentru HTP,
cum sunt dilatarea AD cu P pulmonar i HVD (87%) cu deviaie axial dreapt (79%),
subdenivelarea ST-T i T negative n derivaiile drepte. n derivaia
>1, complex rSR sau qR, i vice versa n derivaiile

raportul undelor R/S

R/S<1 sau

. Cazurile

severe sunt marcate de flutter sau fibrilaie atrial 3,4.

Radiografia cardiopulmonar poate detecta la rndul ei dilatarea cavitilor drepte,
care ocup spaiul retrosternal n incidena de profil. n plus, dilatarea trunchiului i ramurilor
mari ale AP, contrastnd cu oligohemia periferic, cu excepia defectelor septale mari care
prezint circulaie periferic abundent. Radiografia poate sugera HTP asociat bolilor de
cord stng, afeciunilor pulmonare sau trombembolismului cronic 3,41.
Testele funcionale respiratorii descriu n HTP idiopatic volume normale sau la limita
inferioar a normalului, capacitatea vital atingnd 80% din valoarea prezis 3.

este

frecvent diminuat la 40-80% din cea prezis i mai ales scade n grupul 1. Micorarea
volumelor pulmonare i a

sugereaz boal interstiial

4,10

. Nu se identific disfuncie

obstructiv dect n HTP asociat cu boli pulmonare sau CTD, ceea ce particip la clasificarea
cazului. Putem aduga scintigrafia ventilaie-perfuzie pentru diagnosticul CTEPH 3.
Pentru redarea capacitilor ecografiei de a evalua cazurile de HTP, le mprim n
dou seciuni, una teoretic i una pragmatic. n primul rnd, ecocardiografia traduce
caracteristicile anatomice 2D: dilatarea AD (cu deplasarea SIA spre AS) i AP, hipertrofie
VD, micorarea VS care seamn cu D (Figura nr.3), existena lichidului pericardic. n al
doilea rnd, ecocardiografia 2D identific trsturile funcionale: contracia VD (cinetica
peretelui liber, fracia de modificare a ariei, aplatizarea sau deplasarea SIV spre VS n
sistol), contracia VS normal 3. Mai putem determina indicele de excentricitate (parasternal
ax scurt), colapsul VCI n inspir 23.

28

Figura nr.3. Ecocardiografie transtoracic, seciune parasternal ax scurt la nivelul

valvei mitrale, examinare 2D

Ecocardiografie transtoracic, seciune parasternal ax scurt la nivelul valvei mitrale, examinare 2D n

care se observ dilatarea ventriculului drept, aplatizarea septului interventricular i aspectul de liter D
al ventriculului stng.

Modul M determin excursia sistolic a inelului tricuspidian sau TAPSE (Figura

nr.4). Indicele de performan sistolic VD se deduce din durata contraciei i relaxrii
izovolumetrice (CIV i RIV), sum care se mparte la durata ejeciei. Timpul de relaxare
izovolumic (TRIV) crete n faa postsarcinii mari 3.

Figura nr. 4. Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare mod

M la nivelul inelului tricuspidian lateral

Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare mod M la nivelul inelului

tricuspidian lateral n care se msoar excursia sistolic a planului inelului tricuspidian (TAPSE) 13
mm.

29

Investigaia se poate continua cu examenul Doppler, care evideniaz i cuantific

regurgitarea tricuspidian (RT) i pulmonar (RP) i estimeaz presiunile AP 3. Pentru
determinarea RT se poate folosi soluie salin pentru contrast 4.
presiunii AD (

se estimeaz pe baza

aproximat prin colapsul inspirator al VCI) i a velocitii maxime a

jetului RT (care reflect gradientul sistolic VD-AD) (Figura nr.5).

Figura nr.5. Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare
Doppler continuu ghidat Doppler color la nivelul valvei tricuspide

Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare Doppler continuu ghidat Doppler
color la nivelul valvei tricuspide n care se vizualizeaz anvelopa jetului de regurgitare tricuspidian
pe baza creia se estimeaz gradientul VD-AD prin murarea velocitii maxime a jetului de
regurgitare (gradient VD-AD 99 mmHg). Ulterior, prin adugarea presiunii estimate din AD, se poate
estima presiunea sistolic din artera pulmonar. AD, atriul drept, VD, ventriculul drept.

se aproximeaz prin

(durata dintre debutul ejeciei i velocitatea maxim a

debitului sistolic pulmonar sau timpul de accelerare)3,4 sau pe baza velocitii maxime a
jetului RP n protodiastol (gradientul protodiastolic AP-VD la care se adaug
nr.6 i nr. 7) .
plus

) (Figura

se determin prin gradientul telediastolic AP-VD din anvelopa jetului RP

. RVP se poate calcula pe baza

, durata preejeciei VD i a sistolei totale VD

(TT).

30

Figura nr.6. Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul

vaselor mari, examinare Doppler continuu ghidat Doppler color la nivelul valvei
pulmonare

Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul vaselor mari, examinare Doppler
continuu ghidat Doppler color la nivelul valvei pulmonare n care se vizualizeaz anvelopa jetului de
regurgitare pulmonar pe baza creia se estimeaz gradientul protodiastolic AP-VD prin murarea
velocitii protodiastolice maxime a jetului de regurgitare (gradient protodiastolic AP-VD 84 mmHg).
Ulterior, prin adugarea presiunii estimate din AD, se poate estima presiunea medie din artera
pulmonar. AP, artera pulmonar, VD, ventriculul drept.

Figura nr.7. Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul

vaselor mari, examinare Doppler continuu ghidat Doppler color la nivelul valvei
pulmonare

Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul vaselor mari, examinare Doppler
continuu ghidat Doppler color la nivelul valvei pulmonare n care se vizualizeaz anvelopa jetului de
regurgitare pulmonar pe baza creia se estimeaz gradientul telediastolic AP-VD prin murarea
velocitii telediastolice a jetului de regurgitare (gradient telediastolic AP-VD 58 mmHg). Ulterior,
prin adugarea presiunii estimate din AD, se poate estima presiunea medie din artera pulmonar. AP,
artera pulmonar, VD, ventriculul drept.

31

Examenul Doppler tisular (Figura nr.8) red velocitile protodiastolice i sistolice ale
ineleului tricuspidian (e i S) i distinge ntre suprasarcina de presiune i de volum a VD. S
scade n prima i crete n a doua, TRIV crete n prima situaie, iar e scade n ambele 3.

Figura nr.8. Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare

Doppler tisular la nivelul inelului tricuspidian lateral

Ecocardiografie transtoracic, seciune apical 4 camere, examinare Doppler tisular la nivelul inelului
tricuspidian lateral n care se vizualizeaz cele 3 unde ale fluxului Doppler tisular sistolic S i
diastolice e i a i se msoar velocitatea undei S (7,7 cm/s).

Ceea ce am anunat ca fiind seciunea pragmatic nglobeaz reperele numerice ale

ecografiei HTP. HVD desemneaz un perete >5mm, TAPSE <14 i velocitatea sistolic
maxim S <11,5cm/s arat disfuncie sistolic VD important 1,3.
Disfuncia diastolic este redat printr-un raport e/a redus, RT cu velocitate maxim
> 2,8m/s i mai sigur >3,4m/s, gradientul maxim de RT (TIPG)30mmHg

23

>36mmHg i mai sigur >50mmHg1,3, acceptnd o limit la efort de 40mmHg 23, RP cu timp
de ascensiune a fluxului sistolic pulmonar <100ms (

) i anvelop Doppler triunghiular

(Figura nr.9), cu incizur mezosistolic (cu accelerare scurt i decelerare rapid n locul
anvelopei normale rotunde, simetrice i cu vrf mezosistolic), index VCI (diametrul maxim
diametrul minim din inspir) <50% i raportul e/e >6 echivaleaz cu o
uoar desemneaz RT ntre 2,8-3,4m/s,

10mmHg1,3. HTP

36-51mmHg i TIPG 31-46mmHg

23

. Cifrele

furnizate de eco ar trebui supuse coreciilor dup sex, vrst i IMC 4.

32

Figura nr.9. Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul

vaselor mari, examinare Doppler pulsat la nivelul valvei pulmonare

Ecocardiografie transtoracic, seciune parasernal ax scurt la nivelul vaselor mari, examinare Doppler
pulsat la nivelul valvei pulmonare n care se msoar timpul de ascensiune la pulmonar (92 ms).

Ecografia ar trebui s se completeze cu abdomenul, pentru vizualizarea ficatului cu

decelarea cirozei i/sau a hipertensiunii portale 4.
Alegem s discutm n continuare despre cateterismul cardiac drept, fiindc este gold
standard pentru diagnosticul de certitudine. Cateterismul nregistreaz:
,

, DC, existena unturilor;

din VCS, AP i sngele arterial sistemic;

presiunea telediastolic VS, realiznd deci un profil hemodinamic detaliat

4,7

Registrul francez a fost aprox 55mmHg (15), 50 n clasele I-II i 56 n clasele III-IV,
difereniindu-se la limita superioar pacienii cu HTP ereditar i CHD, care au avut 61,
respectiv 68 mmHg media
45mmHg.

, iar la cea inferioar cei cu CTD asociate, a cror

a fost

medie a fost de 8 mmHg( 5) i s-a corelat mai bine cu clasa NYHA dect

, a.. clasele I-II au avut

n medie 6mmHg, III 9mmHg, iar IV 11 mmHg.

fost mai sczut n HTP ereditar i asociat CHD (7, respectiv 6 mmHg) 1.

15 mmHg

indic HTP precapilar, dar poate fi uor crescut (16-18 mmHg) cnd exist IC cu
pstrat 4. Registrul REVEAL a considerat pentru nrolare presiunea telediastolic VS de
18mmHg ca sinonim pentru

18, ambele acceptate pentru definirea HTP arteriale

ntruct experiena clinic a artat ca interdependena ventricular poate genera chiar

augmentarea presiunilor de umplere ale cordului stng 9.

medie din HTP arterial

furnizat de Registrul francez a fost de 8mmHg (3 sau 4) indiferent de clasa funcional sau
subgrup.

a fost 63% (9) i s-a corelat excelent cu NYHA: I-II 67%, III 62%, IV

54%, cea mai bun valoare atingnd 68% (n cazut HTP cu CHD) i cele mai mici 60% i
33

61% corespund HTP suprapus infeciei HIV i HTP idiopatic respectiv. i indexul cardiac
2,5 l/min/m (0,8) a corespuns claselor NYHA, astfel I-II 2,9, III 2,4 i IV 2,1, avnd o
valoare foarte bun dei neateptat n hipertensiunea porto-pulmonar i HTP asociat cu
2 factori de risc (2,9, respectiv 3), pe cnd HTP idiopatic i ereditar au atins numai media
de 2,3 fiecare 1. HTP arterial se coreleaz cu o RVP3 u. Wood 9. n HTP generat de boli
ale cordului stng RVP este normal sau la limita superioar a normalului, neatingnd 3
uniti Wood, i nici gradientul transpulmonar (

) nu este excesiv, rmnnd sub 12

mmHg 10.
n timpul cateterismului se pot administra oxid nitric inhalator, adenosin i.v. sau
epoprostenol i.v. pentru determinarea rspunsului acut la vasodilatatoare, preferat fiind
desigur NO inhalator. Rspunsul pozitiv, adic scderea
valoare absolut

cu minimum 10 mmHg i n

s fie maxim 40mmHg n condiiile meninerii sau augmentrii DC,

implic ansa rspunsului pe termen lung la terapia cu blocante ale canalelor de calciu (BCC).
Responsivi n Registrul francez au fost numai 5,8%., cei mai muli din HTP idiopatic
(10,3%) i nici unul din pacienii cu HTP ereditar sau asociat HIV 1,3,4. Menionm c testul
nu se administreaz HTP grup 1 din cauza riscului de edem i nici celor cu IC manifest sau
instabilitate hemodinamic 3,7.
Exist, bineneles, posibilitatea de investigare prin tomografie computerizat,
rezonan magnetic, biopsie pulmonar i studiu genetic, dar nu insistm asupra lor ntruct
ele nu sunt larg disponibile. Singura meniune pe care o aducem este c examinarea prin
tomografie computerizat este diagnostic n grupul 1, aratnd opaciti n sticl mat,
centrilobulare, ngroarea liniilor septale, revrsat pleural i adenopatie mediastinal

10,12

. De

asemenea, se recomand efectuarea scintigrafiei de ventilaie-perfuzie pentru diagnosticarea

HTP asociat cu TEP, deoarece aceast form de HTP poate fi rezolvat chirurgical 6.
Gazometria arterial deceleaz hipoxemie, alcaloz respiratorie i hipocapnie; prima
prin diminuarea DC sau untarea dreapta-stnga, ultimele dou fiind rezultatul hiperventilaiei
alveolare 3. Hipoxemia este accentuat n grupul 1
mixt (

) reflect consumul tisular de

la cordul drept.
insuficiente de

4,10

. Saturaia cu oxigen a sngelui venos

decelnd procentul

legat de Hb din fluxul ntors

scade cnd consumul periferic crete, ca urmare a unei livrri

pus pe seama scderii DC sau a unturilor dreapta-stnga 23.

Continum cu analiza sangvin, care demonstreaz un nivel crescut de: factor von
Willebrand, PAI-1, D-dimeri, fibrinopeptid A i serotonin n HTP arterial, factor VIII n
34

39% din cazurile HTP tromboembolic

4,7,8

. Mai mult, este sczut activatorul tisular al

plasminogenului, toate contribuind la statusul protrombotic. Alt modificare, proliferarea

miocitelor se asociaz n plasma HTP arterial cu creterea ET-1 i scderea VIP. Totodat,
ET-1 este crescut n siclemie. BNP sau NT-proBNP, troponina T i I reflect statusul
miocardic aa cum am discutat la seciunea despre prognostic 7. n mod coerent, valoarea
BNP este mai mare n AP (236) fa de vena femural (190,5), ceea ce s-a denumit variaie
regional i de care trebuie inut cont n practica medical 42. BNP sau NT-proBNP este cu
att mai important cu ct poate fi marker precoce al sindromului

23

. Acidul uric crescut

oglindete disfuncia metabolic oxidativ 7. Putem ntlni citokine, IL-1 i 6, crescute

asociindu-se cu statusul proinflamator 8.
Se mai evalueaz: funcia tiroidian i hepatic, imunologia mai ales pentru CTD (Ac
anti-centromer pentru sclerodermia limitat, U3-RNP pentru sclerodermia sistemic) ,
sindrom antifosfolipidic, HIV, hepatit 4. Mai putem efectua lavaj bronhoalveolar, care revel
hemoragie alveolar ocult, sau macrofage ncrcate cu hemosiderin n grupul 1

10,12

. n

urin putem decela diminuarea metaboliilor prostaciclinei 8.

35

IV. MANAGEMENT
1. Diagnostic.
Dispunnd de tehnicile de evaluare descrise mai sus putem diagnostica, clasifica i
urmri pacienii cu HTP. Diagnosticul HTP idiopatice este unul de excludere, de aceea s-au
implementat algoritme pentru confirmare i gradare 3.
Dou situaii sunt frecvente: cea n care bolnavul are o stare clinic grav, cu
simptome nespecifice de insuficien cardiac dreapt, i cea n care HTP este detectat
ntmpltor, ntr-un alt context paraclinic. Ambele implic diagnosticarea tardiv, dar odat
suspicionat sindromul bineneles, considerm coexistena factorilor de risc (condiiile
asociate care pot genera subgrupurile specifice de HTP), ajutndu-ne de anamnez, examen
fizic i mai ales de metodele paraclinice enumerate, neinvazive i apoi invazive 3. A Dac
exist factori de risc, ncadrm HTP ca asociat afeciunii respective, dac nu, primele grupuri
de HTP care reies din algoritm sunt 2 i 3, diagnosticabile direct pe baza semnelor,
simptomelor, ECG, examenului radiologic, ecocardiografiei, testelor funcionale respiratorii,
oximetriei noscturne i polisomnografiei, i examenului CT de nalt rezoluie 4,7. Aceste dou
grupuri pot fi mprite mai departe n HTP proporional sau disproporional; n primul caz,
se instituie tratament i follow-up, iar n cel de-al doilea se efectueaz scintigrafia ventilaieperfuzie (V/Q) i angiografia selectiv sau angio-CT, care pot diagnostica grupurile 1i 4.
Dac investigaiile nltur posibilitatea ca HTP s fie generat de PVOD/PCH, de boli
pulmonare, ale cordului stng sau tromboembolice cronice, HTP arterial rmne cea mai
plauzibil ncadrare, dar nu neglijm ansa de a aparine grupului cu etiologie neclar. Acum
apelm la cateterism, iar dac

15mmHg, pornim n evaluarea biologic, imunologic i

genetic pentru stabilirea subgrupei de HTP arterial sau a grupei 5 4. Adugm c

este

mult mai mare n populaia din grupul 2 dect 1, ceea ce ne ghideaz diagnosticul 7.
2. Follow-up.
Pentru follow-up se indic reevaluarea ecocardiografic sau prin cateterism a

, dar

aa cum am menionat mai sus, ea nu se coreleaz prea bine cu clasa funcional , astfel nct
trebuie susinut de alte investigaii, n special: DC,

. Parametri pe care i

nregistrm la follow-up sunt cei care determin prognosticul, cei pe care i-am consemnat n
seciunea respectiv. Pe baza lor stabilim statusul bolnavului stabil i satisfctor, stabil dar
nesatisfctor, instabil sau n deteriorare. Chiar i pacienii satisfctori sunt reevaluai la 36luni prin: evaluarea clinic, clasa NYHA, testul de mers de 6 min i BNP/NT-proBNP.

36

Unele centre refac cateterismul anual. ncepnd cu starea stabil dar nesatisfctoare se
impune regndirea schemei terapeutice, cu modificarea sau escalarea ei. La 3-4 luni dup
orice schimbare, toate investigaiile de la baseline (adic n plus: testarea cardiopulmonar,
ecocardiografie i cateterism) trebuie reluate 4. De asemenea se recomand reevaluarea la
maxim 3 luni a pacienilor cu IVD sau hemodinamic nesatisfctoare i a celor care primesc
terapie combinat sau i.v 7.
Pentru depistarea precoce a HTP, este necesar identificarea i urmrirea persoanelor
la risc. Astfel, pacienii cu sclerodermie sistemic, HT portal, siclemie sau mutaie BMPR2
necesit evaluare ecocardiografic anual, iar cnd se suspecteaz modificri de HTP, trebuie
efectuat cateterismul drept. Existena unturilor congenitale implic att ecocardiografie ct i
cateterism imediat. La 3luni dup un TEP acut se indic efectuarea scintigrafiei V/Q, apoi
dac ridic ntrebri, angiogram 7. Dup implementarea algoritmului diagnostic, l aplicm i
pe cel terapeutic, la grania dintre cele dou aflndu-se testul de vasoreactivitate. Acesta este
recomandat pentru HTP arterial idiopatic, ereditar i asociat cu anorexigene 4.
3. Tratament.
elul oricrui tratament este de a nscrie pacientul n categoria satisfctoare
mbuntindu-i att supravieuirea, ct i calitatea vieii 4. Obiectivarea rezultatului const n
testul de mers n 6 minute. Dup stabilirea terapiei, pacientul stabil este reexaminat la 3-6luni,
iar cel instabil la 1-3luni 7.
Acolo unde exist posibilitatea, pacientul diagnosticat cu HTP ar trebui ndrumat spre
un psiholog, deoarece boala este cronic i evolueaz spre nrutire, astfel nct pacienii au
risc de dezvoltare a depresiei i anxietii 4. Regimul de via privete activitatea fizic (se
exclud att sedentarismul ct i efortul excesiv, generator de simptome i exerciiul izometric
dar se ncurajeaz exerciiul aerobic ca mersul), alimentaia (diet hiposodat dac IVD) i
comportamentul sanitar 3,7. Expunerea la mari altitudini este periculoas 7. Se contraindic
sarcina, ntruct aproape jumtate din gravide decedeaz , i nici riscul fetal nu e neglijabil.
Soluiile constau n bariere mecanice sau contraceptive exclusiv progesteronice, cu evitarea
estrogenilor protrombogeni i cu meniunea c Bosentan scade eficacitatea acestora

3,4,43

. Se

recomand vaccinarea antigripal i antipneumococic, normalizarea Hb n cazul anemiei i

flebotomie n cazul eritrocitozei cu Ht>65%, iar n locul anesteziei generale, dac se poate, se
prefer epidurala. Cei cu DC diminuat ar trebui s evite AINS, care ar putea da att hemoragii
digestiva ct i a ratei de filtrare glomerular. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
i -blocantele pot da ele nsele IVD sau hipotensiune, deci nu sunt indicate n HTP 3.
37

Istoria medicaiei HTP are dou perioade: prima, n care pacienii de exemplu n anii
80 erau tratai conservator i a doua introducerea medicaiei specifice HTP arteriale.
Terapia conservatoare includea diuretice, digitalice, anticoagulante i oxigen. Pe lng
aceasta, majoritatea primeau i blocante ale canalelor de calciu 3.
Diureticele se indic n IVD decompensat, ameliornd sindromul edematos i
dispneea. Ele nu sunt cauza hipotensiunii ortostatice ntruct volemia e normal, DC fiind mic
ca urmare a RVP mari. Alegerea medicamentului se individualizeaz

3.4

. Digoxin n HTPI i

IVD mbuntete DC cu 10% i normalizeaz frecvena ventricular n fibrilaie sau flutter

atrial 3. Anticoagulantele sunt recomandate n HTPI, ereditar, generat de anorexigene i
HTP tratat cu epoprostenol i.v.

44

, pe cnd n alte subgrupuri trebuie evaluat riscul

hemoragic, mai ales n hipertensiunea porto-pulmonar. INR int este 2-3 n Europa

3,4

Anticoagulantele warfarinice nsele prelungesc supravieuirea pacienilor cu HTPI i toxic 7.

Hipoxemia accentuat din HTP asociat CHD se remediaz cu oxigenoterapie. La fel,
HTPI beneficiaz de suplimentarea
a.. pacientul s aib 15h/zi
cu
4

cnd

>60mmHg sau

<60mmHg n repaus sau

<85% noaptea,

>90% 3,4,7. De asemenea se suplimenteaz

pacienii care zboar cu avionul i se ncadreaz n NYHA III-IV sau au

<60mmHg

100% scade pe moment RVP i mrete DC, dar rezultatul tratamentului cronic nu s-a

studiat, cu meniunea c oxigenoterapia nu mbuntete evoluia celor cu sindrom

Eisenmenger i nici cu foramen ovale plus unt dreapta-stnga 3.
RVP poate fi micorat cu

- blocante i - stimulante, i cu acetilcolin 3.

Medicaia specific se adreseaz HTP arteriale. Pacienii n clasa NYHA IV sau cei cu
prognostic foarte rezervat ar beneficia de tratamentul direct i.v, pe cnd clasele II-III ncep cu
antagonitii receptorilor endotelinei sau inhibitori ai 5-fosfodiesterazei 7.
Blocantele canalelor de calciu tip L (CCB) mpiedic vasoconstricia

dependent, ceea ce este folositor n hipoxie mai ales. Administrarea cronic se face dup
rspunsul pozitiv la testul vasodilatator acut, care selecteaz populaia posibil responsiv pe
termen lung cu meniunea c ansele sunt mai mari pentru HTPI

44

. Rezultatul negativ

contraindic CCB din cauza riscurilor mari de hipotensiune, sincop i IVD. Aceste cazuri se
asociaz cu prelungirea supravieuirii 7. Dac pacientul este bradicardic se recomand
nifedipina sau amlodipina, iar dac este tahicardic se alege diltiazem, fiecare administrndu-se
n doze crescute progresiv n paralel cu monitorizarea TA sistemic i a edemelor i cu atenie
la efectul inotrop negativ i scderea perfuziei coronariene odat cu TA sistemic. Menionm
c dozele de CCB eficiente n HTPI sunt mari, 120-240mg de nifedipin, 240-720mg de
38

diltiazem i pn la 20mg amlodipin, aceste doze nefiind bine suportate de bolnavii care
asociaz CTD 3,4.
Producia prostaciclinei vasodilatator, antiagregant, antiproliferativ i citoprotector
este diminuat n HTP, motiv pentru care apelm la analogii prostanoizilor. Epoprostenol este
o prostaciclin sintetic administrat n infuzie continu, pe un cateter permanent. Eficiena
lui a fost demonstrat att n HTPI, ct i n HTP asociat CTD i TEP. Posologia creascnd
(de la 2-4 ng/kg/min) pn la doza optim (20-40 ng/kg/min) e i aici limitat de reaciile
adverse: cefalee, flushing, diaree i durere de membru inferior. Alte incidente sunt legate de
obstrucia sau infecia cateterului, sepsis, malfuncia pompei i rebound la sistarea brusc.
Iloprost se poate administra i.v., p.o. i inhalator, cea din urm implicnd teoretic, reacii
adverse sistemice reduse (doar flushing i durere de maxilar). Epoprostenol i.v. i Iloprost
inhalator se recomand de ESC n clasa funcional III, clasa IV dispunnd exclusiv de
epoprostenol i.v. Treprostinil i.v. s-a folosit n HTPI i TEP, cu avantajul de nlocuire a
rezervorului la 48h (vs. 12h epoprostenol). Toate cele 3 mbuntesc simptomatologia,
capacitatea de efort, hemodinamica i supravieuirea. Beraprost se poate administra p.o., dar
nu amelioreaz hemodinamica i nici capacitatea de efort, n contextul acelorai reacii
adverse sistemice 4.
n contrapunct cu prostaciclina, endotelina-1 este augmentat n HTP arterial, i odat
cu ea i efectele negative prin receptorul

. Acesta, legat fiind de triada constricie-

proliferare-agregare, poate fi blocat terapeutic, selectiv sau mpreun cu receptorul

mediaz dialataia. Teoretic, blocarea selectiv

, care

este mai favorabil, diferen care nu s-a

fcut n practic 3. Antagonitii receptorului endotelinei (ERA) sunt medicamentele destinate

spre neutralizarea acestei ci, i includ: bosentan i ambrisentan. Primul este neselectiv, are
ruta p.o. i s-a administrat n studii cazurilor idiopatice, asociate CTD i sindromului
Eisenmenger. ESC le recomand ncepnd chiar cu clasa funcional II, plus n III i cazurile
cu unturi sistemico-pulmonare i Eisenmenger. Doza iniial este de 62,5mg x2/zi, mrit
gradat n 4 sptmni la 125mg x2/zi. Reaciile adverse includ anemie, afectarea
spermatogenezei i alterarea testelor funcionale hepatice ca urmare a creterii
aminotransferazelor n 10% din cazuri, cu meniunea c amplificarea este reversibil i
dependent de doz 4. De aceea, trebuie repetate lunar

4,7

. Ambrisentan este

-selectiv i

se poate administra i el claselor II i III, 5-10mg x1/zi. n studii a fost dat HTPI, HTP
asociat CTD i HIV. Att bosentan, ct i ambrisentan mbuntesc simptomatologia,
capacitatea de efort, hemodinamica i durata pn la nrutire clinic, i bosentan
prelungete supravieuirea 4,7.
39

Substratul urmtoarei clase de medicaie este fosfodiesteraza tip 5 (PDE-5), care

atenueaz vasodilataia indus de NO i mediat de GMPc. Odat inhibat, PDE-5 nu mai
favorizeaz vasoconstricia i proliferarea. i acest grup are 3 reprezentani: vardenafil,
sildenafil i tadalafil. Administrat p.o., sildenafil se recomand n doze de 20mg x3/zi, dei
aparent durabilitatea efectului se atinge numai cu 80mg x3/zi. ESC l recomand claselor II i
III. Reaciile adverse sunt n principal secundare efectului vasodilatator: cefalee, epistaxis i
flushing i adugm contraindicaia asocierii sildenafil-nitrai/ nicorandil din cauza
hipotensiunii sistemice marcate 4.
Terapia combinat altur prostanoizii, ERA i PDE5I n cazul lipsei de rspuns la
monoterapie, dar strategia de adugare nu este reglementat. Cert este c trebuie inut cont de
interaciunile medicamentoase, mai ales n cazul asocierii bosentan-sildenafil, care duce la
creterea concentraiei plasmatice a bosentan cu 50% (este inductor enzimatic CYP3A4) i
scderea concentraiei sildenafil cu 50%. Aceeai inducie o face fenitoina, implicnd
scderea concentraiei sildenafil. Medicaia antiviral HIV (ritonavir i saquinovir) duce la
creterea concentraiei sildenafil, acionnd tot pe calea CYP3A4. Aceeai enzim este
implicat n augmentarea efectelor sildenafil, simvastatinei i atorvastatinei cu 50%, motiv
pentru care se indic reevaluarea biologic a colesterolului. Pe aceeai cale, este augmentat
metabolismul warfarinic i cel hormonal, ameninnd sigurana contracepiei orale 4.
Terapiile avangardiste privesc nlocuirea exogen a VIP, stimularea independent a
NO, stimularea receptorilor prostaciclinei cu alte substane dect prostanoizi, antagonizarea
serotoninei, inhibarea tirozin-kinazei, rho-kinazei i a piruvat dehidrogenazei, antagonizarea
VEGFR, inhibarea elastazei, metaloproteazelor i a suvivinei, diminuarea factorilor de
transciere HIF-1 i NFAT i multiplicarea canalelor de

voltaj-dependente

4,7

. Adugm

totui c dei SSRI intr n medicaia unor pacieni, aceasta nu pare s agraveze HTP, ci chiar
ar putea ameliora sindromul 7. n viitor, putem beneficia i de terapia genic i cu celule
stem4.
HTPI (dar nu numai) poate beneficia de septostomia atrial cu balon, care descarc
cordul drept printr-un crearea unui unt atrial dreapta-stnga. Mai mult, metoda mbuntete
att distribuia

ct i DC prin augmentarea presarcinii VS i chiar ncetinete simpaticul.

Clasa IV cu IVD refractar sau sincopele severe i ateptarea transplantului sunt indicaii de
septostomie atrial cu balon. Pacienii care au o form prea avansat de boal pentru a
dispune de BAS sunt cei cu

>20mmHg i

<80% n repaus 4.

40

Transplantul se adreseaz claselor funcionale III i IV, dintre care nu se amelioreaz

medicamentos pn la 25%. Acestora, mai ales dac aparin grupelor asociate CTD i 1, li se
recomand nscrierea pentru transplant pulmonar, cu/fr cord. Rezultatul const n
descreterea postsarcinii VD instantanee, dar funciile VD, nici sistolic nici diastolic nu se
normalizeaz rapid. Ca urmare se nate un dezechilibru hemodinamic periculos postoperator4.
Ca urmare a opiunilor terapeutice descrise, s-a elaborat un algoritm pentru HTP
arterial. Primul pas este implementarea msurilor generale i a terapiei de susinere, apoi
ndrumarea spre un centru major de HTP. Grupul 1 trebuie supus testrii la vasodilatare acut,
iar responderii trebuie reevaluai la 3-4 luni pentru a decide continuarea sau sistarea CCB.
ESC recomand (clasa IA) ca non-responderii aflai n clasa II s primeasc ERA
(ambrisentan, bosentan) sau PDE5I (sildenafil), iar cei din clasa III s dispun de aceleai
opiuni, la care se adaug varianta prostanoizilor (epoprostenol i.v., iloprost inh.). Nu se
specific o anumit prim linie de tratament, dar se pare c epoprostenol i.v. ar putea fi
preferat datorit prelungirii supravieuirii clasei III, fapt evident n clasa IV, creia ghidul i
atribuie direct prostanoidul i.v. sau treprostinil i.v. sau s.c. Alte opiuni aprobate pentru
tratamentul clasei IV sunt ambrisentan, bosentan sau sildenafil, cu sublinierea c sunt de linia
a doua. Cnd pacientul retrogradeaz ctre stabil, dar nesatisfctor i mai ales cnd nu se
amelioreaz cu mcar o clas de la IV la III i de la III la II, este indicat combinarea terapiei:
ERA+PDE5I, prostanoid+ERA sau prostanoid+PDE5I sau chiar BAS i transplant pulmonar4.

41

4. Evoluia HTP sub tratament.

ncheiem capitolul amnunind i evoluia pacienilor tratai cu medicaie specific
HTP arteriale. Evoluia natural a HTP a fost deraiat spre mbuntire net, fapt dedus din
comparaia procentului de supravieuitori la un an n dou registre americane; registrul
ntocmit de NIH, n care pacienii (aflai n tratament convenional) au avut o supravieuire la
1 an de 68% i registrul REVEAL publicat n 2012, n care aproape toi pacienii inclui au se
aflau deja pe medicaia contemporan, cu alte cuvine specific HTP i din care s-a estimat o
supravieuire la 1 an de 91% 5,9.
Meta-analiza efectuat de N. Gali arat o mbuntire pe scala NYHA cu mcar o
clas i o reducere a mortalitii de aproximativ 40%, ambele datorate medicaiei specifice
HTP arteriale

45

. Din 21 de studii comparative cu placebo, numrul pacienilor care trebuie

tratai (number needed to treat, NNT) pentru a preveni un deces a fost de 61,6, timp de 14,3
sptmni. Cele 8 studii randomizate au artat o reducere a spitalizrilor n grupul tratat activ
la 3,2% versus peste8% n braul cu placebo. NNT pentru a evita o spitalizare a fost 19,9.
Testul de mers 6 minute a artat o mbuntire a toleranei la efort cu 35,61m (ntre -10m i
+108m), care echivaleaz cu o cretere de aproape 11% fa de valoarea iniial. 11 studii au
inclus msurarea prin cateterism a presiunii AD i au concluzionat c acesta a sczut n medie
cu 1,87 mmHg cu ajutorul tratamentului specific. De asemenea PAP a sczut n medie cu 2,86
mmHg, iar rezistena vascular pulmonar cu 4,09 uniti. Indexul cardiac a crescut n medie
cu 0,18 l/min/m. Atragem atenia asupra faptului c toate valorile enumerate n acest paragraf
au avut semnificaie statistic P<0,001 45.
Cel mai valoros factor de prognostic pare s fie saturaia cu oxigen a sngelui venos
mixt. A doua ca semnificaie prognostic este clasa NYHA, i n nici o ordine anume: DC,
presiunea AD, creatinina, sodiul i hemoglobina

42

. n cazul terapiei HTPI cu epoprostenol,

cei care rmn n clasele funcionale NYHA III i IV dup trei luni de tratament au prognostic
mai rezervat 23.

42

PARTEA SPECIAL

1. OBIECTIVE
Studiul i propune evaluarea caracteristicilor funcionale i paraclinice ale pacienilor
cu HTPA tratai cu sildenafil i/sau bosentan ntr-un centru teriar de patologie
cardiovascular n cadrul Programului Naional de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare
Arteriale.
Am stabilit ca obiective ale studiului urmtoarele:
1.

Analiza descriptiv i comparativ a cazurilor studiate din punct de vedere clinic,

innd cont de vrst, sex, anamnez (pentru stabilirea clasei funcionale NYHA), de
examenul obiectiv (inclusiv tensiunea arterial, alura ventricular, .a.m.d.) i de testul de
mers 6 minute (evalund capacitatea de efort, variaia tensiunii arteriale i saturaia n oxigen),
2.

Analiza descriptiv i comparativ a cazurilor studiate din punct de vedere

paraclinic, analiznd examinrile ecocardiografice seriate (din care am selectat mai ales
datele privind structura i funcia cordului drept i a sistemului arterial pulmonar), traseele
ECG (pentru identificarea tulburrilor de ritm i conducere) i cateterismele (pentru
diagnosticul i clasificarea HTPA i pentru decizia terapeutic).
3.

Analiza descriptiv i comparativ a cazurilor studiate privind managementul

terapeutic, evoluia sub tratament i reaciile adverse aprute.

4.

Evaluarea pacienilor i dup percepia subiectiv a strii de sntate printr-un

chestionar privind calitatea vieii.

5.

Studierea corelaiei ntre multiple caracteristici ale pacienilor: tipul de HTPA,

simptomatologie, distana parcurs la testul de mers, parametri ecocardiografici i de

cateterism, att ntre aceste caracteristici nsele ct i ntre aceste caracteristici i prognostic.
6.

Studierea corelaiei dintre diferii factori de prognostic citai i evenimentele

cardiovasculare (supravieuire, fenomene congestive periferice, agravarea clasei funcionalae

i modificarea nivelului plasmatic al BNP).
7.

Analiza comparativ a rezultatelor noastre cu cele publicate n studiile citate.

43

2. METODOLOGIE
Studiul nostru este unul descriptiv tip serie de cazuri (27 pacieni), ambispectiv, fr
grup martor, care urmrete evoluia aceleiai populaii de la un moment iniial (baseline)
reprezentat de includerea n PNT pentru managementul cu vasodilatatoare pulmonare
specifice pn la ultima ultima vizit existent n baza de date a Centrului de Cardiologie n
aprilie 2014, inclusiv.
Programul Naional de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare Arteriale a fost
lansat n 2008, cnd a aprut n Monitorul Oficial pe 11 iulie. El const n administrarea de
vasodilatatoare pulmonare specifice - bosentan i/sau sildenafil - adulilor i copiilor luai n
eviden pentru aceast afeciune rar de ctre centrele medicale de pneumologie i
cardiologie din Bucureti, Iai, Timioara, Trgu Mure i Cluj. Lucrarea de fa descrie
pacienii cu HTPA urmrii i tratai n Clinica de Cardiologie III a Institutului de Urgen
pentru Boli Cardiovasculare "Prof. Dr. C. C. Iliescu".
Criteriile de includere au fost:

Pacieni cu HTP arterial din grupul 1 al clasificrii Dana Point (HTPA

idiopatic sau HTPA asociat: bolilor de esut conjunctiv, defectelor cardiace
congenitale cianogene, infeciei HIV sau hipertensiunea porto-pulmonar) sau
cu HTP tromboembolic

Diagnosticul HTPA confirmat prin efectuarea unui cateterism cardiac drept

Pacieni n clasa funcional NYHA II-IV

Criteriile de excludere au fost:

Pacieni cu HTP aparinnd celorlalte grupuri ale clasificrii Dana Point (HTP
asociat bolilor de cord stng sau afeciunilor respiratorii cronice)

Contraindicaii sau intoleran la substanele active folosite n Program

Dup includerea n PNT, iniial pacienii vin lunar pentru augmentarea dozelor de
tratament pn la doza recomandat, pentru ca apoi revin la fiecare trei luni pentru
reevaluare i eliberarea medicaiei.
Reevaluri clinico-biologice. La fiecare vizit pacieni au fost evaluai clinic
(simptomatologie, examen obiectiv), prin test de mers 6 minute i analize de laborator.
Evaluarea ecocardiografic s-a efectuat la fiecare 6 luni sau n caz de modificare a statusului
clinic i/sau a medicaiei vasodilatatoare pulmonare administrate. Cataterismul cardiac s-a
efectuat obligatoriu la momentul includerii n programul de tratament.
44

Datele clinice obinute la fiecare vizit au inclus:

simptomatologia: dispnee, fatigabilitate, durere toracic, sincop, hemoptizii,

palpitaii, clasa funcional NYHA, simptome de insuficien cardiac dreapt;

examenul obiectiv: tensiunea arterial (TA), alura ventricular (AV), saturaia

periferic n oxigen, semnele de insuficien cardiac dreapt (edeme gambiere,

ascit, meteorism);
testul de mers 6 minute: distana parcurs, simptomatologia, desaturarea n oxigen.

Datele de laborator obinute la fiecare vizit au fost:

-

hemograma, INR, transaminaze serice, uree, creatinin, electrolii serici;

BNP.
Datele ecocardiografice urmrite au fost:

valorile presiunii pulmonare:

a)

sistolic estimat pe baza velocitii maxime a jetului regurgitrii tricuspidiene

(care reflect gradientul sistolic VD-AD) i a presiunii atriului drept
(

aproximat prin dimensiunea i colapsul inspirator al VCI)

b) medie aproximat prin

(durata dintre debutul ejeciei i velocitatea maxim a

debitului sistolic pulmonar) sau pe baza velocitii maxime a jetului RP n

protodiastol (gradientul protodiastolic AP-VD la care se adaug
c)

diastolic determinat prin gradientul telediastolic AP-VD din anvelopa jetului RP

plus

),

dimensiunile cavitilor drepte prin modul 2D: dilatarea AD (cu deplasarea SIA
spre AS) i VD, hipertrofia VD;

funcia ventriculului drept:

a)

modul 2D: contracia VD (cinetica peretelui liber, fracia de modificare a ariei,

aplatizarea sau deplasarea SIV spre VS n sistol);

b) modul M: excursia sistolic a inelului tricuspidian (TAPSE);

c)

eco

Doppler

tisular:

velocitatea
(

sistolic

maxim

);

d) funcia diastolic: raport e/a, velocitatea regurgitrii i gradientul maxim de

regurgitare tricuspidian (TIPG).
-

dimensiunile arterei pulmonare la inel, trunchi i cele dou ramuri principale prin
ecografie 2D;

impactul asupra ventriculului stng (fracia de ejecie a ventriculului stng)

45

colapsul venei cave inferioare n inspir

existena lichidului pericardic.

Datele de cateterism obinute la includere au fost:

-

presiunile sistolic, diastolic i medie din artera pulmonar,

presiunea din atriul drept;

presiunea sistolic i telediastolic din ventriculul drept;

presiunea capilar blocat;

rezistenele pulmonare totale;

indexul cardiac.
Medicaia administrat. Pe lng medicaia vasodilatatoare pulmonar specific

(bosentan i/sau sildenafil), pacienii au primit, n funcie de situaia clinic, anticoagulante

orale, diuretice, digital, inotrop pozitiv (pe termen scurt n cazul decompensrilor
insuficienei cardiace).
Analiza statistic. Variabilele continue au fost exprimate drept media deviaia
standard, iar cele categoriale n valoare absolut, numai excepional procentual (n scop
comparativ cu alte studii publicate), fiindc am urmrit <100 pacieni (mai exact 27). n
anumite cazuri am adugat maxima i minima, mediana i/sau moda. n grafice am utilizat
att media, ct i uneori mediana ntruct exist i distribuii non-normale n populaia
studiat. Am estimat n cea mai mare parte a textului cu o zecimal (rotunjit corespunztor i
prin adaos de la .5), mai rar fr zecimal n scopul comprehensibilitii (deviaia standard,
tabelele i graficele i atunci cnd paragraful devine prea ncrcat numeric). Comparaiile
dintre grupuri au fost realizate utiliznd testul t Student pentru eantioane independente sau
pentru eantioane perechi i ANOVA (pentru variabilele continue) sau testul 2 (pentru
variabilele categoriale). Pentru studiul corelaiei dintre i diverii parametri studiai s-a utilizat
testul de corelaie liniar Pearson i analiza de regresie liniar multipl. Datele au fost
considerate semnificative statistic pentru o valoare p <0.05 bidirecional. Prelucrarea datelor
a fost realizat utiliznd programul Microsoft Excel i versiunea 16.0 a programului SPSS
(SPSS Inc, Chicago, Illinois).
Am redat dimensiunile n sistemul metric preponderent n mm (de ex. diametrele), iar
valorile speciale s-au raportat standard (ex.

n cm/s) sau cu echivalene (ex. uniti

Wood= mmHg/L/min =HRU).

46

3. REZULTATE
Date demografice.
ntre cei 27 pacieni inclui n Programul Naional de Tratament (PNT) al HTPA au
fost 20 femei i 7 brbai, inclui din aprilie 2007 pn n februarie 2014 i urmrii pn n
aprilie 2014. Distribuia lor n funcie de tipul de HTP (Figura nr.10) este: 12 pacieni cu HTP
asociat bolilor cardiace congenitale (congenital heart disease, CHD), 8 pacieni cu HTPI
(idiopatic), 4 pacieni cu HTP asociat bolilor de esut conjunctiv (connective tissue disease,
CTD) i cte un pacient cu HTP: tromboembolic (TE), portopulmonar (PP) i asociat
anemiei hemolitice cronice (AHC; mai exact sferocitoz ereditar i beta-talasemie forma
intermedia).
Figura nr.10. Distribuia tipurilor HTP n funcie de sexul pacienilor
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0

Altele
Idiopatica
CHD

Distribuia tipurilor HTP n funcie de sexul pacienilor din grupul. Coloanele redau numrul
pacienilor n valoare absolut.

Pacienii cu HTP-CHD au boli cardiace congenitale complexe, cianogene, care

asociaz ntotdeauna poliglobulie secundar i aproape mereu hipotrofie staturo-ponderal.
Astfel, exist o pacient cu ventricul unic, transpoziie de vase mari i defect septal
ventricular (DSV). Am urmrit un pacient operat n 1984 pentru DSV, cu HTP la momentul
operaiei care a evoluat ulterior i care momentan se afl n evaluare n vederea unui
transplant pulmonar. Un alt pacient s-a operat n 1992 pentru DSV, cu

evaluat prin

cateterism preoperator de 110 mmHg, care apoi postoperator a atins 94 mmHg, iar n prezent
este 116 mmHg (cateterism n 2008). Nici unul din cei doi nu prezint unt rezidual pe lng
petec. Notm c media diametrelor DSV cauzatoare de HTP a fost de 14.8 mm, deci mari.
Tot cu intervenie chirurgical este i o pacient (decedat n ianuarie 2013), care a
fost operat n 1995 pentru un canal arterial persistent (PCA) cu HTP preexistent operaiei
47

care a evoluat ulterior. nc un pacient operat (n 1999 pentru fereastr aorto-pulmonar prin
dubl ligatur i nchiderea unui DSV, la care ulterior s-a efectuat redeschiderea DSV i
atrioseptostomie pentru peristena valorilor crescute ale presiunii pulmonare) are n prezent
fiziologie de sindrom Eisenmenger i asociaz arc aortic dublu i ven cav superioar stng.
O pacient cu HTP-CHD are asociate: transpoziie de vase mari, DSV cu unt bidirecional,
DSA tip ostium secundum, hemangiomatoz diseminat care genereaz periodic hemoragii
exteriorizate, inclusiv prin varice esofagiene grad unu i doi. nc un caz complex este o
tetralogie Fallot cu atrezia trunchiului de arter pulmonar i a valvei tricuspide, DSV,
sindrom MAPCA i uor retard mental. Mai avem o pacient cu DSV cu unt bidirecional
(catalogat ca sindrom Eisenmenger); ali pacieni cu sindrom Eisenmenger fiind: o pacient cu
PCA, cu unt dreapta-stnga i valv aortic bicuspid, o pacient cu fereastr aortopulmonar tip 1 cu unt bidirecional, alt pacient cu DSV i unt bidirecional, un pacient cu
DSV cu unt bidirecional, dextrocardie i drenaj venos aberant.
n grupul studiat exist 2 paciente cu CHD i HTP disproporionat fa de mrimea
defectului; pentru simplificarea analizei le-am inclus n cadrul HTPI. Dintre acestea amintim
o pacient cu DSA tip ostium secundum cu unt stnga-dreapta (operat n 2012 cu petec de
pericard). Alt caz este al unei paciente cu foramen ovale patent i DSV mic cu unt dreaptastnga (Qp:Qs=0.85). n plus, avem o pacient cu HTPI i ciroz hepatic manifestat prin
hipertensiune portal cu gastropatie, varice esofagiene grad 2 i hemoragie digestiv
superioar (hematemez i melen).
Colagenozele din populaia studiat au inclus un sindrom CREST incomplet (fr
calcinoz) cu afectare interstiial minim care nu a impus corticoterapie, o boal mixt de
esut conjunctiv (poliartrit reumatoid i lupus) i dou paciente cu sclerodermie sistemic,
ambele cu sindrom Raynaud. Ele asociaz hipertensiune arterial sistemic (un grad doi i un
grad trei, ambele cu risc nalt) i dislipidemie. Una din cele dou a primit imunosupresoare
pentru afectarea pulmonar (DLCO=31%), cealalt avnd un DLCO uor diminuat. n schimb
pacienta din urm asociaz sindrom antifosfolipidic.
Hipertensiunea portopulmonar inclus n PNT s-a corelat cu o ciroz hepatic clasa
Child A i complicaiile hipertensiunii portale: gastropatie, varice esofagiene grad doi.
Pacienta cu anemie hemolitic cronic asociaz: sferocitoz ereditar, beta-talasemie forma
intermedia, hemocromatoz, infecie VHB i VHC cu ciroz hepatic concretizat prin varice
esofagiene grad unu i gastropatie. Pacientul cu trombemblism pulmonar repetat de dou ori a
mai fost diagnosticat cu infarct pulmonar i tromboza membrelor inferioare bilateral;.
asociaz o anomalie congenital, anume fistule arteriale din coronare care irig i plamnii.
48

Dorim s menionm i c cea mai frecvent complicaie n populaia studiat a fost

disfuncia respiratorie de grade diferite, concretizat fie ca reducere a volumului expirator
maxim n prima secund (VEMS), fie ca diminuare a capacitii de difuziune a monoxidului
de carbon (DLCO), ntlnit la 16 pacieni din cei 27 luai n eviden. Tot des aprut a fost
i hipertensiunea portal (6 pacieni), pe care o putem pune pe seama stazei hepatice
prelungite cu o atenionare la un pacient care asociaz i hepatit viral.
Raportul pe sexe F:B este n cadrul tipurilor de boal astfel (Figura nr.11) pentru
HTPI 7:1, pentru HTP-CHD 7:5 (1.4), pentru HTP-CTD 4:0, pentru PP 1:0, pentru AHC 1:0
i pentru TE 0:1. Vrsta medie a pacienilor la ultima vizit este de 37.213 ani, cu minima de
19 i maxima de 68 ani (Figurile nr.10 i 11). Vrsta medie la includerea n PNT a fost de
28.3 14 ani, de la o vrst minim de 19 ani la o maxim de 68 ani. Vrsta medie la
diagnostic este de 28.516 ani, pacienii avnd la acel moment vrste cuprinse ntre 2 i 61
ani.
Figura nr.11. Distribuia HTP pe sexe i categorii de vrst
8
7

5
4
3
2
1
0
18-30

31-40

41-50

51-60

>61

Distribuia HTP pe sexe i categorii de vrst n grupul studiat, cu vrsta exprimat n intervale pe ani
(ntre 18 ani i 30 ani inclusiv, ntre 31 ani i 40 ani inclusiv, .a.m.d. pn la intervalul peste 61 ani).

Durata medie de la diagnostic la tratament a fost de 65.5 80 luni, cu minima de 0 i

maxima de 300 luni. Pentru HTP-CHD media aritmetic a fost de 116 luni (cu o median de
144), iar pentru HTPI i HTP-CTD de 25 luni (cu mediane de 26 pentru HTPI, respectiv 1
pentru HTP-CTD). Durata medie de urmrire a pacienilor a fost de 35.526 luni, cu o
minim de 2 luni i o maxim de 84 luni. Perioada de tratament a fost aprox. 25.4 luni pentru
HTPI, 44.4 luni pentru HTP-CHD i 51.8 luni pentru HTP-CTD.
49

Date privind supravieuirea.

n grupul de studiu s-au nregistrat pe perioada de urmrire 3 decese. Pacientul cu
HTP-TE a decedat la 4 luni dup includere (n luna mai 2014), o pacient cu HTP-CHD la 35
luni (dup aproximativ 3 ani de tratament, n ianuarie 2013) i la 38 luni a decedat o pacient
cu HTPI (n iulie 2013). Putem spune deci c, raportat la momentul iniierii tratamentului,
supravieuirea la 3 luni a fost de 27 din 27 de pacieni (100%,) un an a fost de 26 din 27
pacieni (96.3%) i la 3 ani i jumtate a fost de 24 din 27 pacieni (88.9%) (Figura nr.12).
Toate trei decesele au avut drept cauz insuficiena cardiac dreapt progresiv, mai precis
dou agravri ale clasei NYHA de la III la IV (HTP-CHD i HTP-TE) i o meninere n clasa
NYHA IV (HTPI). Pacienii necesitnd astfel n lunile premergtoare evenimentului
administrarea de diuretic injectabil pentru fenomene congestive: scderea toleranei la efort cu
dispnee clasa NYHA IV, hepatomegalie important i edeme gambiere bilaterale.
Figura nr.12. Supravieuirea n grupul de studiu comparat cu istoria natural a bolii
96%

100%
80%

96%
89%

80%
74%

89%

68%

60%

RO

48%

NIH

40%
34%
20%
00%
3 luni 6 luni 1 an

3 ani 3.5 ani

5 ani

Supravieuirea n grupul de studiu comparat cu istoria natural a bolii, considerat cea publicat de
National Institutes of Health (NIH) n 1991 fiindc atunci nu erau disponibile vasodilatatoarele
specifice.

n ceea ce privete intervalul dintre manifestarea IVD i evenimentele fatale spunem

c pacienta cu CHD a decedat dup 4 luni de la debutul edemelor i dup dou luni de la
adminitrarea primului diuretic injectabil. Bolnava cu HTPI a decedat dup 12 luni de la
administrarea primului diuretic injectabil, iar pacientul cu TE avea deja edeme periferice la
luarea n PNT i necesitase deja diuretic injectabil, urmnd s decedeze la 4 luni de la
includere. Toi trei primeau la domiciliu tratament diuretic i anticoagulant nc de la
includere.
50

Date clinice.
La momentul iniial prezentm informaiile urmtoare:

media tensiunii arteriale sistolice (TAS) a fost de 105 mmHg (mediana 105),

media celei diastolice (TAD) a fost de 69 mmHg (mediana 70), iar

media alurii ventriculare a fost de 83.4 13 bpm (mediana 80).

La ultima vizit pacienii au prezentat:

media TAS a fost 101.4 15 mmHg (mediana 100),

media TAD a fost de 65.6 10 mmHg (mediana 65),

alura ventricular a avut o medie de 79.1 12 bpm (mediana 75).

Subliniem faptul c att tensiunea arterial sistolic, ct i cea diastolic au fost mai
mici la ultima internare, pe cnd frecvena cardiac a crescut ntre timp. La includerea n
PNT, 20 pacieni au avut TAS 110 bpm, incluznd cei trei pacieni care au decedat, iar AV
92 bpm au avut 8 pacieni, incluznd aceiai trei pacieni. Pacienii cu HTPI au avut o TAS
medie de 105.6 mmHg, cei cu HTP-CHD 102.1 mmHg i cei cu HTP-CTD 130 mmHg. Un
numr de 24 de pacieni au avut TAS 110 bpm. Pacienii cu HTPI au avut la ultima vizit o
medie a TAS de 103.6 mmHg, cei cu HTP-CHD 98.2 mmHg i cei cu HTP-CTD 116.7
mmHg (Tabel nr. I). La ultima evaluare doi pacieni au avut AV >100 bpm, ambii decedai
ulterior.
Tabel nr.I. Date clinice observate n evoluia pacienilor n cadrul PNT

Total
NYHA II
NYHA III-IV
HTPI
HTP-CHD
HTP-CTD
HTP-TE
HTP-AHC
HTP-PP

TAS
Iniial
105
103.6
106
105.6
102.1
130
90
80
110

TAS la
ultima
vizit
101.415
104.6
100.5
103.6
98.2
116.7
90
90
-

SO2
Iniial
91.3
90
91
94.4
86.7
97.8
90
87
98

SO2 la
ultima
vizit
92.1
93.2
85.7
95.2
89.2
97.5
92
-

AV
Iniial
83.413
72.4
88
83.9
83.6
77
112
85
72

AV la
ultima
vizit
79.112
69.2
81.7
76.9
80.8
75
102
64
-

Date clinice observate n evoluia pacienilor n cadrul PNT, cu tensiunea arterial sistolic (TAS) este
exprimat n mmHg, saturaia n oxigen (SO2) este obinut prin pulsoximetrie i prezentat n
procente, iar alura ventricular (AV) este dat n bati pe minut.

51

Pacienii s-au ncadrat n clasele funcionale NYHA astfel:

La includere:

clasa II 8 pacieni,

clasa III 14 pacieni i

clasa IV 5 pacieni.

La ultima vizit:

n clasa II 7 pacieni,

n clasa III 15 pacieni, iar

n clasa IV 5 pacieni.
Atragem atenia asupra faptului c nu avem nici un pacient ncadrat n clasa NYHA I

fiindc nu a fost criteriu de includere n studiu. Distribuia n cadrul NYHA III-IV (19
pacieni) a fost la includere astfel: 8 pacieni cu HTP-CHD, 6 cu HTPI, 3 cu HTP-CTD, 1 cu
HTP-AHC i 1 cu HTP-TE. Cel mai bine au evoluat cei cu HTPI (4 ameliorai, 3 staionari i
numai 1 agravat), pe cnd cei cu CHD au fost dezavantajai (6 staionari, 4 agravai i numai 2
ameliorai), iar cei cu CTD au dovedit prognostic mediu (2 staionari, 1 ameliorat i 1 agravat)
(Figura nr. 13). Pacientului cu HTP-TE i s-a agravat starea clinic, pe cnd pacientele cu
HTP-PP i HTP-AHC au avut un curs staionar. Menionm c toate schimbrile de clas
funcional s-au fcut cu cte o clas n plus sau minus, cu excepia unui singur pacient cu
CHD n vrst de 22ani, cruia i s-a agravat starea de la clasa NYHA II direct la IV.
Figura nr.13. Modificarea clasei funcionale NYHA n funcie de tipul de HTP
Evoluie HTPI

Evoluie HTP - CHD

Evoluie HTP - CTD

10

Iniial

Recent

6
4
2
0
NYHA 2

NYHA 3

NYHA 2

NYHA 3

NYHA 2

NYHA 3

Modificarea clasei funcionale NYHA n funcie de tipul de HTP; date privite comparativ, la
includerea n PNT i la ultima vizit. Mrimile coloanelor sunt date de numrul absolut de pacieni.

52

Date electrocardiografice.
Din punct de vedere electrocardiografic menionm c din cei 27 de pacieni evaluai
la includere, 25 s-au aflat n ritm sinusal, unul avea tahicardie sinusal (cu HTP-CHD) i unul
avea fibrilaie atrial (cu HTPI). La ultima vizit, anomalia de AD a fost identificat la 12
pacieni (5 HTP-CHD, 4 HTPI, 2 HTP-CTD i 1 HTP-TE), dintre care 4 au asociat i
anomalie AS (1 HTP-CHD, 2 HTPI, i 1 HTP-TE) i 2 au decedat ulterior. Atragem atenia c
la includere s-a vzut anomalie de AD pe 8 EKG-uri, iar n evoluia boii au mai aprut 4
anomalii.
Axul complexului QRS a fost n medie la includere 101, cu o mod de 120, iar 3
axe au fost nedeterminabile. Un numr de 21 pacieni au avut trasee EKG cu deviaie axial
dreapt (DAD) i putem presupune c i cei 3 cu axe nedeterminabile au avut la includere
DAD bazndu-ne pe faptul c aveau HVD+BRD. Dintre cei 8 pacieni crora li s-a modificat
axul complexului QRS de-a lungul timpului, 6 au deviat spre dreapta cu mai mult de 10 grade.
n total 19 pacieni au prezentat criterii electrice de hipertrofie ventricular dreapt (HVD) (9
HTP-CHD, 7 HTPI, 1 HTP-CTD, 1TE i 1AHC), 18 avnd aceast modificare de la nceput.
Modificri de faz terminal au avut 5 pacieni cu segmentul ST subdenivelat (mai
ales n V1-V4) i 14 pacieni cu unde T negative (frecvente tot n V1-V4) sau bifazice (pe 6
EKG-uri, cu predilecie n derivaiile inferioare). Amintim c n cazul a 2 pacieni unde s-a
descris unda U.
Numrul total de pacieni cu bloc de ramur dreapt (BRD) a fost de 19: 10 la
includere i 9 aprute n cursul evoluiei, 15 minore (8 HTP-CHD, 6 HTPI i 1 HTP-CTD,
incluznd doi paceni care au decedat) i 4 majore (3 HTP-CHD, 1 CTD). Niciun pacient nu
avea tulburri de conducere atrio-ventricular la includere, dar 3 au dezvoltat n timp bloc
atrioventricular (BAV) de grad I, iar la pacienta cu ventricul unic a aprut HBAS pe traseu, n
timp. Cu privire la tulburrile de ritm descriem c 4 pacieni au prezentat extrasistole
ventriculare, 3 mono- i una poli-morf, din care doi pacieni au avut i tulburare de ritm atrial
de tip flutter (cu transmitere 2:1 i respectiv 4:1). n plus, 2 pacieni au prezentat un episod de
disociaie atrio-ventricular i 1 tahicardie paroxistic supraventricular. Subliniem c printre
cei 6 pacieni cu tulburri de ritm nu se regsete nici unul din cei 3 decedai.
n continuare prezentm un traseu ECG ales din grupul de studiu pentru iustrarea
modificrilor caracteristice HTP (Figura nr.14).
53

Figura nr.14. ECG al unui pacient cu hipertensiune pulmonar arterial.

ECG al unui pacient cu hipertensiune pulmonar arterial pe baza cruia estimm axul complexului
QRS la 120 (deviaie axial dreapt, DAD), iar axul undei P ca fiind normal (und pozitiv n DI, DII
i negativ n aVR). Unda P are durat normal, dar este nalt n DII i V1 i bifazic n V2
(morfologie caracteristic de P pulmonar). Complexul QRS are durat normal (<120 ms) i nu
prezint morfologie sugestiv pentru tulburri de conducere intraventricular. Observm modificri de
faz terminal n derivaiile inferioare (segment ST subdenivelat descendent i unda T negativ n DII,
DIII, aVF) i n tot teritoriul anterior (segment ST subdenivelat n V1-6). Notm hipertrofia de
ventricul drept (HVD) cu R nalt n V1-2 ( 20 mm), S adnc n V4-6 ( 10 mm) i DI-II, i zon de
tranziie tardiv (n V5).

54

Testul de mers 6 minute.

La testul de mers 6 minute (Tabel nr.II) iniial:

pacienii au parcurs n medie 390 115 m (mediana 400),

pornind de la

ajungnd la

medie de 91% (mediana 94) n repaus i

87% (mediana 91) postefort.

Un numr de 6 pacieni au parcurs 300 m la includere, 5 aflai n NYHA II i unul n

IV. Cinci pacieni au mers 500 m, 3, deci majoritatea, cu HTP-CHD i cte un pacient cu
HTPI i HTP-CTD. Desaturarea medie la testele iniiale a fost de 4.8% la includere (cel mai
favorabil +5 i cel mai nefavorabil de -35%), menionnd ca 10% s-au desaturat 3 pacieni,
toi cu HTP-CHD.
Testele de mers efectuate la ultima vizit arat o mbuntire a capacitii de efort, dar
o desaturare mai mare (Tabele nr. I i nr.II):

distana medie parcurs a fost de 424 125m (mediana 473),

de la

la 81% (mediana 86) postefort.

medie de 92% (mediana 94) n repaus

La ultima vizit, 4 pacieni au mers 300, 2 cu HTP-CHD i 2 cu HTP-CTD, iar

500m au parcurs 6 pacieni: 3 HTP-CHD, 2 HTPI i 1 HTP-CTD. Desaturarea medie la
testele finale este de 10.4% (min. -2 i max. -33), subliniind cele 8 desaturri 10% care
provin de la 7 pacieni cu HTP-CHD i unul cu HTPI.
Tabel nr.II. Testul de mers 6 minute: distanele parcurse la includere i la ultima vizit
Total
NYHA II
NYHA III-IV
HTPI
HTP-CHD
HTP-CTD
HTP-TE
HTP-AHC
HTP-PP
Femei
Barbati

Mers Iniial (m)

390 115
466
370
395
393
395
168
400
495
412
325

Mers Recent (m)

424 125
505
390
469
414
326
470
480
424
424

Modificare (m)
+34
+39
+20
+74
+21
-69
+70
-15
+12
+99

Testul de mers 6 minute: distanele parcurse la includere i la ultima vizit, corelate cu clasa
funcional NYHA, tipul de HTP i sexul pacienilor.
55

Iniial cei din clasa NYHAII au mers n medie 466 m, iar cei din NYHA III-IV 370 m,
iar la testele de mers recente cei situai acum n clasa NYHAII parcurg 505 m (+39 m), pe
cnd cei din NYHA III-IV 390 m (+20 m) (Tabel nr.II). Iniial pacienii cu HTPI au mers n
medie 395 m, distan mbuntit recent la 469 m (+74 m), cei cu HTP-CHD au parcurs
nti 393 m, iar apoi 414 m (+21 m), iar distana corespunztoare HTP-CTD a fost de 395 m
iniial i de 326 m recent (-69 m).
Distribuia pe sexe a distanelor a fost: n medie, femeile au parcurs iniial 412 m, iar
brbaii 325 m, iar la testele finale distanele s-au suprapus exact, ambele sexe mergnd 424 m
n medie, ceea ce nseamn +12 m la femei i + 99 m la brbai. Distana parcurs de pacienii
cu vrst peste 50 ani a fost de 270 m, cei ntre 35 i 49 ani au acoperit n medie 395.4 m, ia
cei 35 ani au mers 406.7 m.
Analiznd evoluia pacienilor n timp prin prisma valorilor obinute la testele de mers
am creat un grafic pentru ilustrarea distanelor (Figura nr.15). Am ales ca momente vzute
transversal distanele parcurse la includere, la un an, la doi ani i jumtate i la cinci ani,
bineneles, pentru pacienii care au fost inclui atta timp.
Figura nr.15. Distanele medii parcurse la testul de mers de-a lungul timpului
500
480
460
440

468.83

448.88

420
400

418.50

380
360

376.50

340
320
300
La includere

La un an

La doi ani i
jumtate

La cinci ani

Distanele medii parcurse la testul de mers de-a lungul timpului, exprimate n metri. Datele au fost
colectate transversal la 0, 1, 2.5 i 5 ani fa de includerea n Programul Naional de Tratament.

56

O alt perspectiv asupra testului de mers i a relevanei lui este cea obinut n urma
prelucrrii statistice. Dintre diferitele valori (date demografice, clinice i paraclinice) pe care
am ncercat s le corelm cu testul de mers n grupul studiat, noi am descoperit c distana
parcurs de pacieni la testul de mers 6 minute efectuat la includere s-a corelat semnificativ
att cu funcia ventriculului drept cuantificat prin TAPSE (r=0,54; p=0,005), ceea ce am
reprezentat n Figura nr.16 ct i cu nivelul plasmatic al BNP (r=-0,73; p=0,005),Figura nr.17.
Figura nr.16. Corelaie ntre testul de mers la includere i funcia VD indicat de TAPSE

Corelaie ntre testul de mers la includere i funcia ventriculului drept (VD) indicat de TAPSE; la
includere, testul de mers n metri (m), s-a corelat cu TAPSE n milimetri (mm) (r=0,54; p=0,005).

Figura nr. 17. Corelaie ntre testul de mers la includere i nivelul BNP

Corelaie ntre testul de mers la includere i nivelul plasmatic al BNP, cu testul de mers n metri i
nivelul BNP logaritmat la includerea n Programul Naional de Tratament.
57

Date de cateterism.
ncepem descrierea datelor paraclinice cu datele furnizate de cateterism (Tabel nr.III)
ntruct pe de o parte, este esenial n definiia i diagnosticul HTP, iar pe de cealalt parte,
este singura investigaie nonrepetitiv la majoritatea pacienilor, deci nu putem reda evoluia
lor (aa cum vom proceda n cazul celorlalte aspecte clinice i paraclinice), ci numai datele la
includere. Aadar, n grupul nostru media
63.3 19 mmHg (mediana 63), iar

a fost de 97.55 24 mmHg (mediana 104.5),

44.7 17 mmHg (mediana 38). Presiunea medie

AD a fost de 8 5 mmHg (mediana 7). Presiunea sistolic VD a fost 101.8 22 mmHg

(mediana 103), cea telediastolic a fost 12 6 mmHg (mediana 10.5).

a fost 12.5 8

mmHg (mediana 11), iar RPT a fost n medie 15.7 7 uniti Wood (mmHg/l/min) cu
median 15, echivalentul a 1256 56 dyne/sec/
1 l/min/

. Indexul cardiac (IC) a fost n medie 2.45

. Dup tipurile de HTP, enunm c

n HTPI a fost de 102 mmHg, n CHD

de 112.5 mmHg, iar n CTD de 76 mmHg. RPT n HTPI a fost de 20.5 u.Wood, n CHD a fost
16.7 u.Wood, iar n CTD a fost 10.8 u.Wood. IC n HTPI a fost n medie de 2 l/min/
CHD de 2.9 l/min/

, iar n CTD de 2.5 l/min/

, n

a fost pentru HTPI 9.2 mmHg,

pentru CHD 7.7 mmHg, iar pentru CTD 5 mmHg. Corespunztoare claselor funcionale au
fost valorile: IC la cei cu NYHA II 2.92 l/min/

, iar la III-IV 2.27 l/min/

la NYHA

II 6.5 mmHg, iar la III-IV 9.1 mmHg, RPT la cei cu NYHA II 12.2 u.Wood, iar la III-IV a
fost 17 u.Wood. Femeile au prezentat o

de 90.5 mmHg, valoare mult mai mic dect a

brbailor: 114 mmHg. Cifrele indexului cardiac nu s-au distins la fel de mult, ns tot sexul
feminin a avut o medie mai favorabil: 2.5 l/min/

, versus 2.3l/min/

al brbailor, iar n

ceea ce privete RPT nici nu putem vorbi de o diferen: 15.7 vs. 15.8 u. Wood.
Tabel nr.III. Valori din cateterismele efectuate la diagnostic
PAPs
PAPm
PADm
PCWP
RPT
IC
97.624
63.319
85
12.58
15.77
22.451
Total
94.1
65.121
6.53
9.51
12.2
2.921
NYHA II
99.4
62.319
9.15
114
17
2.271
NYHA III-IV
102
67.220
9.23
9.22
20.5
20.4
HTPI
112.5
79.76
7.76
16.53
16.7
2.91
HTP-CHD
76
41.510
51
104
10.8
2.50.5
HTP-CTD
113
63
16
7.5
1.37
HTP-TE
76
46
9
13
HTP-AHC
82
47
6
8
10.5
2.68
HTP-PP
Valori din cateterismele efectuate la diagnostic, cu presiunile n artera pulmonar (AP), capilarul
pulmonare (PC) i atriul drept (AD) exprimate n mmHg, rezistenele pulmonare (RPT) n uniti
Wood (HRU), iar indexul cardiac (IC) n l/min/ .
58

Date ecocardiografice.
Datele ecografice la includere a pacienilor n cadrul PNT ne arat urmtoarele:
diametrul medio-lateral al atriului drept 47.3 8 mm (mediana 46.5). Zece pacieni au avut un
atriu de dimensiuni 45mm, iar 5 pacieni au avut dilatare important 55mm. Pacienii din
clasa NYHA II au avut o medie a AD de 44.3 mm, pe cnd cei din NYHAIII-IV au avut 47.6
mm. Media AD n HTPI a fost de 45.3 mm, iar n HTP-CHD 47.3 mm. Femeile au avut un
AD de 45.2 mm, pe cnd brbaii au avut o valoare de 47.2 mm. Informaiile furnizate de
ecografie la ultima vizit ne arat un AD cu diametru mediu de 47.3 8 mm (mediana 45.5).
Despre structura VD la includere spunem c:

diametrul telediastolic a fost de 39.6 8 mm (mediana 39),

grosimea medie a peretelui liber a fost de 9.5 3 mm (mediana 9).

HTPI au avut un VD mediu de 42 mm,

HTP-CHD 37.5 i

HTP-CTD 44.5 mm.

ntre ventriculii pacientelor i ai pacienilor nu am identificat o diferen la fel de mare

ca n cazul atriilor, femeile avnd un VD mediu de 39.6 mm iar brbaii de 40.5 mm. Nu a
existat diferen notabil nici ntre diametrul telediastolic al VD al celor din clasa NYHA II
vs. III-IV, primul fiind de 39.4 mm iar al doilea de 40 mm.
Funcia VD a fost estimat prin

msurat la nivelul inelului tricuspidian lateral

(funcie sistolic longitudinal) i prin TAPSE. Datele ecocardiografice privind funcia VD la

includere sunt:

cu o valoare medie de 11.5 4 cm/s (mediana 11);

al celor din clasa NYHA II a fost 14.6 cm/s, iar

al celor din NYHA III-IV a fost 10.62 cm/s.

pacienii cu HTPI au avut iniial

pacienii cu HTP-CHD au avut

TAPSE a msurat n medie 17.6 5 mm (mediana 18);

TAPSE corespunztoare clasei NYHA II a fost de 20.25 mm, iar

TAPSE pentru NYHA III-IV a fost n medie 16.4 mm.

pacienii cu HTPI au avut iniial TAPSE de 16 mm i

pacienii cu HTP-CHD au avut TAPSE de 18.2 mm.

mediu de 10.2 cm/s i

13 cm/s.

59

Adugm c pacienii cu HTP-CTD au avut TAPSE de 18.8 mm, pacienta cu HTP-PP

a avut TAPSE 21 mm, cea cu HTP-AHC 16 mm i pacientul cu HTP-TE 10 mm. Femeile au
avut TAPSE de 18.4 mm, iar brbaii de 15.2 mm (Tabel nr.V).
La ultima evaluare ecografic s-a msurat un VD cu:

diametru telediastolic mediu de 41.6 8 mm (mediana 39).

diametru de 41.9 6 mm n cazul HTPI,

diametru de 40.5 9 mm pentru CTP-CHD

diametru de 38.3 6 mm pentru HTP-CTD i

grosimea peretelui liber VD a fost n medie de 9.2 1 mm.

n cazul pacienilor cu HTPI la ultima evaluare, AD a msurat 46.1 3 mm, la HTPCTD 45 1 mm, iar la HTP-CHD 48.6 11 mm. AD din clasa NYHA II (clasa funcional de
la ultima vizit) a avut media de 44 2 mm, iar cel din clasa NYHA III-IV a avut 48.7 10
mm. Clasei NYHA II i-a corespuns un VD de 40 6 mm, iar clasei III-IV un VD de 42 9
mm. Cu privire la caracteristicile cordului drept la ultima vizit n funcie de sexul pacienilor
notm c AD al femeilor a fost de 44.4 mm, foarte diferit de al brbailor, care a msurat n
medie 56 mm. Aceeai mare diferen o observm i n cazul VD, care a avut o medie de 39.9
mm la femei i de 45.9 mm la brbai. Pentru femei amintim TAPSE medie de 17.9 mm, pe
cnd la brbai TAPSE a fost 16.1 mm.
La ultima vizit, funcia VD (Tabel nr. IV) este descris de:

de 11.3 3 cm/s (mediana 11.5) i

a fost de 13.1 4 mm pentru NYHA II.

a fost de 10.7 3 cm/s pentru NYHA III-IV

a fost evaluat recent la 11.5 6 cm/s pentru HTPI,

a fost evaluat la 11.8 3 cm/s pentru HTP-CHD i

a fost evaluat la 10.7 2cm/s pentru HTP-CTD.

TAPSE msurnd 17.4 4 mm (mediana 19).

TAPSE corespunztor NYHA II a fost de 17.6 2 mm

TAPSE corespunztor NYHA III-IV a fost de 17.3 4 mm

TAPSE n cazul HTPI a msurat 17.2 3 mm,

60

TAPSE n cazul HTP-CHD 17.8 4 mm i

TAPSE n cazul HTP-CTD 18 3 mm.

Tabel nr.IV. Evoluia valorilor ecocardiografice ale ventriculului drept de la includere

pn la ultima vizit
VD
Iniial
Total
NYHA II
NYHA III-IV
HTPI
HTP-CHD
HTP-CTD
HTP-TE
HTP-AHC
HTP-PP
Femei
Brbai

39.68
39.4
40
42
37.5
44.5
45
30
32
39.6
40.5

VD la
ultima
vizit
41.68
406
429
41.96
40.59
38.36
53
54
39.9
45.9

S VD
Iniial
11.54
14.6
10.6
10.2
13
16
6.7
11.4
12.7
7.7

S VD la
ultima
vizit
11.33
13.14
10.73
11.56
11.83
10.72
6
12.8
12
9.6

TAPSE
Iniial
17.65
20.3
16.4
16
18.2
18.8
10
16
21
18.4
15.2

TAPSE la
ultima
vizit
17.44
17.62
17.34
17.23
17.84
183
10
19
17.9
16.1

Diamentrul ventriculului drept (VD) este msurat n telediastol n mm, S al ventriculului drept este
obinut prin eco Doppler tisular i redat n cm/s, iar TAPSE n mm. Aceste investigaii sunt prezentate
detaliat n funcie de clasa funcional, tipul de HTP i sex.

Diametrul arterei pulmonare (AP) la inel la includere a fost n medie de 28 4 mm

(mediana 26), la trunchi 32.7 6 mm (mediana 33), iar cele dou ramuri ale AP au avut
dimensiuni medii identice, de 22 6 mm. Trunchiul AP a fost n medie 29 mm pentru
NYHAII, 34 mm pentru NYHAIII-IV, 35.7 mm pentru grupul de HTPI i 31.1 mm pentru
grupul HTP-CHD. ntre sexe nu am identificat o diferen mare, sexul feminin avnd o medie
a AP la trunchi de 32.3 mm, iar brbaii de 33.7 mm.
Diametrul mediu al trunchiului arterei pulmonare a msurat recent 34.5 8 mm
(mediana 33), ramul drept al AP a fost de 24.5 7 mm, asemntor cu cel stng 24.3 6
mm. n clasa NYHA II trunchiul AP a fost de 33 8 mm, iar n clasele III-IV de 34.5 7 mm.
De asemenea menionm c AP la trunchi a fost estimat la 36.6 mm pentru HTPI, la 33.1
mm pentru HTP-CHD i la 28.5 mm pentru HTP-CTD.

61

Msurtorile pentru artera pumonar arat iniial o arter cu:

de 95.7 21 mmHg (mediana 97),

a fost de 31.9 12 mmHg (mediana 31), iar

de 52.7 15 mmHg (mediana 51).

Detaliind valorile

dup diverse criterii la includere, notm c:

n clasa funcional NYHAII,

NYHA III-IV

Pacienii cu HTPI au avut o

Pacienii cu HTP-CHD au avut o

medie de 105.1 mmHg

Pacienii cu HTP-CTD au avut o

medie de 63.25 mmHg

a avut o valoare medie de 91 mmHg,

a avut valoarea medie de 97.5 mmHg

Mai amintim c pentru NYHA II

medie de 103.7 mmHg

diastolic a fost de 30.9 mmHg la includere, iar

cea medie de 64.4mmHg. n clasele NYHA III-IV,

47.4 mmHg. Pacienii cu HTPI au avut

de 51.4 mmHg. Pacienii cu HTP-CHD au

de 65 mmHg. Pacienii cu HTP-CTD o

avut o

diastolic a fost de 32.3mmHg, iar

de 39 mmHg.

Cuantificat la ultima vizit, artera pulmonar a avut:

93.4 24 mmHg (mediana 97),

la 40.6 17 mmHg (mediana 38), iar

la 60.7 21 mmHg (mediana 54).

Clasa NYHA II la ultima vizit a dispus de o

de 90.2 11 mmHg, pe cnd

din NYHA III-IV a msurat 94.4 27 mmHg. Cifrele care ne descriu

dup tipul bolii

sunt: 99.9 19 mmHg pentru HTPI, 99.7 23 mmHg pentru HTP-CHD i numai 67.5 20
mmHg pentru HTP-CTD.

62

Regurgitarea tricuspidian (RT) uoar la includerea n PNT au avut 8 pacieni,

moderat au avut 6 pacieni i sever au avut 12 pacieni. Regurgitare pulmonar (RP) uoar
au prezentat la includere 14 pacieni, moderat 6 pacieni i sever numai 2. Dintre pacienii
aflai n clasa funcional NYHAII, cu regurgitare tricuspidian: 4 au avut grad mic, 2 grad
mediu i 2 grad mare, iar cei cu regurgitare pulmonar: 4 au avut grad mic, 3 mediu i nici
unul sever. Pacienii din NYHA III-IV cu RT au avut regurgitare uoar 4, moderat 4 i
sever 10, iar cei cu RP au avut regurgitare uoar 10, moderat 3 i grav 2 (Tabel nr.V).
Tabel nr.V. Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la includere
NYHA2
NYHA3-4

RT1 RT2
4
2
4
4

RT3 RP1
2
4
10
10

RP2 RP3
3
0
3
2

Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la includere, cu regurgitarea tricuspidian (RT)
i pulmonar (RP) redate n trei grade de severitate: uoar (1), moderat (2) i sever (3).

La ultima vizit un numr de 12 pacieni au avut regurgitare tricuspidian 1, 7 au avut

2 i tot 7 au avut 3. Dintre pacienii cu RT3 (sever) fac parte 3 HTP-CHD, 2 HTPI i doi
pacieni cu boli particulare (TE i AHC). Cele mai pregnante cifre sunt: cei 6 pacieni cu RT
uoar i HTP-CHD i 3 cu RT uoar i CTD. Regurgitare pulmonar 1 s-a identificat n
cazul la 15 pacieni, 2 la 9 pacieni i 3 la un singur pacient. Dup gruparea pe clase
funcionale am creat Tabel nr.VI. Atragem atenia asupra faptului c nu a fost nici un pacient
cu NYHA II cu RT sever i niciun pacient cu NYHA IV cu RT uoar. De fapt, din cei 5
pacieni NYHA IV, 4 au avut RT sever i unul moderat. RP nu s-a asociat cu clasele NYHA
n mod relevant. De asemenea, subliniem c RT sever a fost mai frecvent n rndul HTPI (2
pacieni din 8) i HTP-PP alturi de HTP-ACH, cte 1 din 1 fa de HTP-CHD (numai 3 din
12).
Tabel nr.VI. Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la ultima vizit
recent
NYHA 2
NYHA 3-4

RT1 RT2
4
2
8
5

RT3 RP1
0
4
7
11

RP2 RP3
2
0
7
1

Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la ultima vizit, cu regurgitarea tricuspidian
(RT) i pulmonar (RP) redate n trei grade de severitate, uoar (1), moderat (2) i sever (3) i
corelat cu clasa funcional NYHA.
63

Vena cav inferioar (VCI) a avut un diametru mediu de 19.8 4mm (mediana 20). Ea
a fost mai mic n clasa NYHA II 17.9mm, fa de 20.7mm n NYHAIII-IV. n HTPI media
VCI 22mm, HTP-CHD 19.2mm, HTP-CTD 18mm.
La reevalurile recente, trecem n revist i faptul c VCI a msurat 18.3 4 mm
(mediana 17.5), cu o medie de 16.6 2 mm n NYHA II i 18.8 4 mm n NYHA III-IV. n
cadrul subtipurilor, VCI a fost estimat la 18.1 mm pentru HTPI, la 17.8 mm pentru HTPCHD i la 18.3 mm pentru HTP-CTD.
La ecocardiografia stng ne intereseaz FEVS, care n lotul nostru a fost n medie
56.3 5% (mediana 55) la includere. Clasa NYHAII a dispus de valorile: FEVS medie 59.6%,
diametrul VS n diastol 42.6 mm i n sistol 27.1 mm, iar clasele NYHAIII-IV au avut o
FEVS medie de 55.3%, diametrul VS n diastol 44.7 mm i n sistol 28.5 mm. n medie
diametrul VS n diastol a fost de de 47 mm la pacienta cu HTP-AHC i de 36 mm la cei cu
HTP-PP i HTP-TE, iar diametrul VS n sistol de 30 mm la pacienta cu HTP-AHC, 20 mm
n cazul celei cu HTP-PP i 24 mm n cazul celui cu HTP-TE. FEVS dup tipurile de boal a
fost de 55% n HTPI, 56.8% n HTP-CHD i 60.5% n HTP-CTD. FEVS a pacientei cu HTPAHC a fost 60%, a celei cu HTP-PP a fost 55%, iar a pacientului cu HTP-TE50%. Despre
FEVS pe sexe notm c femeile au avut o valoare de 56.4%, puin diferit de a brbailor, de
57.1%. Adugm c septul interventricular a avut 9.4 2 mm, iar peretele posterior al VS a
msurat, asemntor, 9.3 1 mm, fr diferene semnificative ntre clasele funcionale NYHA
sau tipurile HTP.
Fracia de ejecie a ventriculului stng a avut recent media de 55.7 5% (mediana 55),
cu valori de 58.3 2% n cadrul clasei funcionale NYHAII i de 55 5% pentru NYHAIII-IV.
Nu au existat diferene mari ntre tipurile de HTP i FEVS, HTPI prezentnd o FEVS de
aprox. 55.6%, HTP-CHD o FEVS de 55.4% i HTP-CTD 57.3%. Atriul stng a msurat n
medie 35.7 2mm pentru clasa NHYHAII i 37.3 6.5mm pentru NYHAIII-IV. Dup
afeciuni spunem c AS a fost estimat la 38.25mm pentru HTPI, la 35.25mm pentru HTPCHD i la 38.25mm pentru HTP-CTD.

64

Date de laborator BNP.

O analiz paraclinic esenial pentru evaluarea stress-ului cardiac este peptidul
natriuretic BNP. La includere pacienii care au beneficiat de aceast investigaie au avut o
medie de 184.7 pg/ml, iar la ultima vizit nivelul a fost de 366 pg/ml. Media primului nivel
BNP msurat n cadrul PNT a fost de 166.5 pg/ml. Cei trei pacieni decedai au avut BNP la
includere de 213 pg/ml (HTP-CHD), 1347 pg/ml (HTPI) i 923 pg/ml (HTP-CTD). La un an
de tratament pacienii au avut BNP de 73 pg/ml, la 2.5 ani el fiind de 191 pg/ml n cazul celor
care au primit att timp medicaie, pentru ca cei care au beneficiat de terapie 5 ani s ating o
medie a BNP de 96 pg/ml. Tot la ultimele internri (Tabel nr.VII), BNP a fost de 288 pg/ml
pentru HTP-AHC, 23 pentru HTP-PP i un nivel foarte mare de 2370 pentry HTP-TE.
Tabel nr.VII. Valorile BNP recoltat la ultima vizit (n funcie de tipul HTP)
HTPI
HTP-CHD
HTP-CTD

medie
394.6
180.5
364

median
138
22
232

minim
22
16
57

maxim
1165
1496
935

Valorile BNP recoltat la ultima vizit exprimate n pg/ml, n funcie de tipul HTP din grupul de studiu.

La ultimele evaluri, 136.8 pg/ml a fost nivelul BNP mediu al pacienilor care nu au
prezentat fenomene de insuficien cardiac dreapt pe parcursul urmririi (concretizat n
edeme periferice administrarea de diuretic injectabil), pe cnd BNP al celor care au avut
astfel de evenimente a fost de 892.3 pg/ml. n Tabel nr.VIII se observ att diferena dintre
BNP n clasa NYHA II (77 pg/ml) i NYHA III-IV (mult mai mare, de 446.2 pg/ml), ct i
diferena menionat mai sus.
Tabel nr.VIII. Valorile BNP corelate cu statusul funcional

NYHA II
NYHA III-IV
cu ICC
fr ICC

medie
77
446.2
892.3
136.8

median
53
104
935
55

minima
23
16
18
16

maxima
191
2370
2370
1165

Valorile BNP corelate cu statusul funcional; media nivelului peptidului natriuretic (BNP) recoltat la
ultima vizit de la pacienii care au prezentat sau nu de-a lungul timpului staz sistemic ca urmare a
insuficienei cardiace congestive (ICC) i n funcie de clasa NYHA.

65

BNP la momentul includereii s-a corelat semnificativ statistic cu capacitatea

funcional (exprimat prin distana parcurs la testul de mers, r=-0,73; p=0,005) (Figura
nr.18A) i clasa funcional NYHA (p=0.014) (Figura nr.19), cu parametrii de funcie
ventricular dreapt: TAPSE (r=-0,89; p<0,001) (Figura nr.18B), cu S-VD (r=-0,72, p=0,028)
i cu dimensiunile AD (r=0,77; p=0,043), toate acestea evaluate la includere; fr a se corela
ns cu valorile presiunilor pulmonare sau ale rezistenelor pulmonare.
Figura nr. 18. Corelaie semnificativ statistic ntre nivelul BNP i testul de mers (A) i
ntre nivelul BNP i TAPSE (B)

A.

B.

Corelaie semnificativ statistic ntre nivelul BNP i testul de mers (A) i ntre nivelul BNP i TAPSE
(B); BNP logaritmat (lnBNP) s-a corelat cu testul de mers 6 minute (p=0.005) i cu TAPSE (p<0.001).

Figura nr. 19. Corelaie ntre nivelul BNP i clasa funcional NYHA

Corelaie ntre nivelul BNP i clasa funcional NYHA (p=0.014), cu BNP logaritmat (lnBNP) i
clasele funcionale mprite n mic (NYHA II) i mare (NYHA III-IV).

66

Date privind tratamentul.

Notm pe scurt cteva date privind administrarea diureticelor i a anticoagulantelor ca
medicaie de susinere, complementar. Toi 8 pacienii cu HTPI au primit anticoagulante
orale, aa cum este recomandat n literatur

7,44

, spre deosebire de pacienta cu hipertensiune

portopulmonar creia nu i s-a administrat din cauza riscului hemoragic. Au mai primit
anticoagulante orale: cazul de HTP-AHC, HTP-TE, dou cazuri de HTP-CHD (mai exact, cei
doi pacieni cu DSV operate n antecedente) i trei cazuri de HTP-CTD (din care unuia i-a
fost ntrerupt din cauza hipertensiunii arteriale grad 3, risc nalt). Diureticele orale au fost
indicate tuturor celor 4 pacieni cu HTP-CTD i n 6 din cele 8 cazuri de HTPI i 6 din cele 12
cazuri de HTP-CHD. Totodat, au primit aceast medicaie i pacienii cu HTP-AHC i HTPTE.
Pacienii notri au fost beneficiat att de cele dou tratamente disponibile prin PNT,
ct i ocazional de tratament cu ambrisentan sau beraprost. ntruct pe de o parte, durata
administrrii a celor trei substane active complementare neincluse n PNT a fost scurt n
comparaie cu perioada n care bolnavii au beneficiat de bosentan i/sau silfenafil i pe de
cealalt parte, ntruct schemele de administrare a medicamentelor aprobate au suferit
frercvent modificri n cadrul lotului, de exemplu schimbndu-se substanele una cu cealalt
din cauza reaciilor adverse, cu alte cuvinte n scopul coerenei nu vom detalia n amnunt
datele privind administrarea de ambrisentan i beraprost.
Putem mpri populaia urmrit n dou, o parte care a urmat constant acelai
tratament i o parte creia i s-a schimbat medicaia pe parcurs, fie din cauza reaciilor adverse,
fie ca urmare a necesitii de augmentare a eforturilor medicale. Din prima parte notm c 6
pacieni au primit numai bosentan (fr o distribuie relevant pe tipuri de HTP), de la
includere pn la ultima vizit i 8 pacieni au beneficiat n exclusivitate de sildenafil (dintre
care majoritatea, 5, cu HTP-CHD). Zece pacieni au nceput cu unul din cele dou
medicamente i apoi li s-a introdus i al doilea, aflndu-se la finalul perioadei de urmrire cu
ambele (Figura nr.20). Aici i amintim pe trei din cei patru pacieni cu HTP-CTD, 4 HTPI i
numai 3 din cei 12 pacieni cu HTP-CHD. Dou paciente (1 HTPI i 1 HTP-CHD) au primit
iniial bosentan, iar apoi li s-a schimbat tratamentul din cauza reaciilor adverse
(trombocitopenie la pacienta cu CHD i citoliz hepatic la cea cu HTPI), trecnd la sildenafil
i exist un pacient cu sindrom Eisenmenger care a fost tratat iniial cu sildenafil i a fost

67

trecut apoi la bosentan din motive administrative. Trecem n revist c dou din cele trei
decese (un HTPI i un HTP-CHD) au beneficiat de biterapie.
Durata medie de tratament n cazul pacienilor mono-tratai cu sildenafil este de 19
luni i cu bosentan este de 25 luni, ambele semnificativ mai mici dect perioada de urmrire a
pacienilor care au ajuns s fie bi-medicai: 51 luni, ceea ce ne arat evoluia grav a bolii,
care deseori impune asocierea celor dou vasodilatatoare pulmonare.

Figura nr.20. Numrul de pacieni conform medicaiei primite la ultima vizit

Sildenafil
10

Bosentan
Biterapie 7
10

Numrul de pacieni conform medicaiei primite la ultima vizit: 10 pacieni primesc sildenafil, 7
primesc bosentan i 10 primesc att sildenafil ct i bosentan.

Reiterm datele privind modificarea clasei NYHA n populaia noastr nainte de a

amnuni relaia acestei modificri cu tratamentul: au fost 7 pacieni ameliorai, 7 agravai i
13 staionari, cu cei mai muli ameliorai din grupul cu HTPI (4), cei mai numeroi staionari
din grupul de HTP-CHD (6), dei relativ i cei din grupul HTP-CTD trebuie menionai cu 2
staionri din 4 cazuri - i cei mai muli agravai tot din HTP-CHD (4). Evoluia claselor
funcionale NYHA sub tratament a fost interesant (Figura nr.21), n grupul ameliorat
aflndu-se muli bi-tratai (5 din cei 7 pacieni crora li s-a mbuntit clasa NYHA) i numai
cte un pacient mono-tratai: unul cu sildenafil, unul cu bosentan. Tot 7 este numrul de
pacieni a cror stare s-a agravat, grup care cuprinde 5 pacieni mono-tratai cu bosentan
(dintre care unul a primit ulterior n schimb sildenafil) i doi pacieni cu ambele substane.
68

Am identificat stri staionare mai ales n populaia tratat cu sildenafil: 8 pacieni cu aceast
monoterapie din cei 13 staionari, (cu meniunea c unui pacient i-a fost schimbat ulterior cu
bosentan). Tot staionare au fost evoluiile a 3 pacieni bi-tratai i a cte 2 pacieni monotratai cu bosentan (atrgnd atenia c unul a primit iniial bosentan i apoi sildenafil).

Figura nr.21. Evoluia bolnavilor corelat cu tipul medicaiei administrate

9
8
7
6
Ameliorat
5
4

Deteriorat

Staionar

2
1
0
Sildenafil

Sildenafil i Bosentan

Bosentan

Evoluia bolnavilor corelat cu tipul medicaiei administrate; axa vertical corespunde numrului
absolut de pacieni.

Fenomene de insuficien cardiac congestiv au avut opt pacieni (3HTP-CHD, 2

HTPI, 2 HTP-CTD i 1HTP-TE), dintre care 5 au necesitat diuretice intravenos (4 n mod
repetat, la internri diferite, toi acetia primind de altfel biterapie) incluznd cei trei pacieni
decedai. Menionm c pacientul cu HTP-TE nu a beneficiat de biterapie fiindc nu a fost
inclus n PNT dect 3 luni.
La testul de mers 6 minute pacienii care au fost mono-tratai de la nceput la final cu
sildenafil au parcurs la includere 404.2 m i la ultima internare 463.3 m (mbuntire de
59.1m), iar cei care au primit exclusiv bosentan au mers la includere 364.7 m i la cea mai
recent internare 349 m (o diminuare de 15.7m), ceea ce se afl n concordana cu rezultatele
privind modificarea clasei NYHA la cei cu monoterapie. Pacienii crora li s-a administrat biterapie au parcurs la ultimele internri n medie 359.3 m, dar pe ei nu i putem compara cu o
valoare de start fiindc iniial au fost monotratai. Putem aminti ns c per total pacienii au
69

mers recent aprox. 424 m, ceea ce nseamn o capacitate de efort redus cu 64.7 m a celor
care au necesitat biterapie. Cnd analizm ns aceste rezultate, trebuie s menionm c
pacienilor nu li s-a iniiat medicaia n mod randomizat, ci n funcie de decizia medicului
curant, iar grupurile cu cele 2 tipuri de monoterapie nu au fost similare.

Cnd analizm reaciile adverse ale tratamentelor trebuie s inem cont de numeroasele
comorbiditi ale pacienilor cu HTP, pe care le-am descris ntr-un paragraf special, la
nceputul prii speciale a lucrrii de fa. n ceea ce privete bosentan amintim din
comunicatul FDA 2012

53

c implic riscul de hepatotoxicitate dependent de doz i

reversibil la oprirea administrrii, cu probabilitatea apariiei citolizei (creterea

transaminazelor) mai mare dect probabilitatea apariiei colestazei (creterea bilirubinei). De
aceea el nu se iniiaz la bolnavii cu transaminaze deja crescute de 3 ori la momentul iniial
i se ntrerupe cnd enzimele celor tratai ating valori de 5 ori sau cnd bilirubina crete 2
ori. Alte reacii adverse sunt: retenia fluid i diminuarea spermatogenezei, ambele greu de
interpretat n populaia noastr fiindc ultima nu s-a investigat i prima se poate datora altor
cauze, ca insuficiena cardiac congestiv, HTA3 sau boala hepatic cronic. n fine,
amintim posibilitatea apariiei leucopeniei, trombocitopeniei i mai ales a anemiei, cu
scderea hematocritului i a hemoglobinei. Teoretic administrarea concomitent a bosentan i
sildenafil duc la o cretere a nivelului plasmatic n cazul primului medicament i la o scdere
a celui din urm, modificri care ns nu au rsunet practic, FDA neimpunnd ajustarea
dozelor.
Acestea fiind spuse, trecem la analiza evoluiei celor care au primit bosentan cu
interpretarea hepatotoxicitii sale. Din cei 7 pacieni aflai n tratament cu bosentan
sildenafil care au fcut dezvoltat hepatic, trei au necesitat ntreruperea antagonistului de
endotelin:
1. un pacient cu HTPI dup 5 luni de monoterapie, avnd ALT=214 U/L, AST=151 U/L;
2. un pacient cu HTPI dup 3 luni de biterapie, atingnd AST=303,2 U/L, ALT=272,3 U/L;
3. un pacient cu CHD dup 51 luni de biterapie, cu valori de AST=212 U/L, ALT=297 U/L.
Bolnavul nr. (3.) din list a prezentat att creterea transaminazelor (AST 212 U/L,
ALT 297 U/L), colestaz i subiecter, ct i trombocitopenie (82000 plt/L), ceea ce a fcut
s se opreasc bosentan din biterapie dup 51 luni de tratament cu antagonistul endotelinei.

70

Menionm c acest pacient asociaz hepatit cronic B. Citoliza a impus ntreruperea

tratamentului imediat dup identificare. Trombocitopenia n acest caz apruse prima dat
chiar n luna cu introducerea bosentanu i a disprut la trei luni dup stoparea
medicamentului, ceea ce confirm corelaia ntre cele dou. Mai mult, n timpul administrrii
bosentan pacientul a prezentat un episod de hematurie, singura hemoragie din evenimentele
pacienilor notri care nu poate fi pus pe seama comorbiditilor. Tot la trei luni dup
ntrerupere s-au normalizat i enzimele hepatice, ceea ce implic evenimentul ca reacie
advers mai degraba dect efectul hepatitei.
O pacient cu CHD i AST=352,4 U/L, ALT=544 U/L a decedat n cadrul acelei internri.
n grupul de studiu a fost o pacient cu uoar citoliz hepatic, AST=45 U/L, ALT=49 U/L,
dar lipsa de agravare a valorii transaminazelor a permis continuarea bosentan.
Despre trombocitopenia aprut sub tratamentul cu bosentan ca reacie advers vorbim n
paragraful acesta. n cazul pacientei cu BMTC avem trombocitopenie i leucopenie
considerate n contextul colagenozei, care debuteaz n aceeai lun cu iniierea monoterapiei
cu Bosentan (PLT=118000 /L, WBC=2 180 /L). Valoarea leucocitelor se mbuntete la
adugarea sildenafil (3560 /L) dar trombocitele rmn sczute pn la ultima internare
inclusiv (85000 /L). Leucopenia se amelioreaz i mai mult, atingnd limita inferioar a
normalului (4190 /L) la 5 ani dup includerea n PNT, cnd s-au sczut dozele de bosentan
i s-au augmentat cele de sildenafil. O pacient cu sindrom Eisenmenger a fost trecut la
sildenafil dup 28 luni de bosentan din cauza unei trombocitopenii (87000 plt/L), dar
menionm c pn la ultima internare inclusiv s-a meninut trombocitopenia (96000 plt/L).
Pacientului cu tetralogie Fallot i s-a diminuat numrul de plachete la 103000 plt/L la 3 ani de
la schimbarea sildenafilul cu bosentan, dar trombocitopenia s-a remis spontan n 9 luni.
Pacienii care aveau deja trombocitopenie la iniierea medicaiei au fost omii ntruct
corelaia cauz-efect era deja perturbat. Acetia sunt 1 pacient HTPI cu 147000 plt/L, cifr
care chiar a sczut la schimbarea cu sildenafil pn la 141000 plt/L. Un alt HTPI care sub
monoterapie cu bosentan a atins 118000 plt/L, iar la asocierea sildenafil plachetele au sczut
i mai mult, la 33000 plt/L. Pacienta cu HTP-PP a ajuns la 77000 plt/L n timpul
tratamentului cu bosentan. O pacient cu CHD a atins o trombocitopenie de 46000 plt/L, dar
comorbiditatea ei de hemangiomatoz diseminat cu hemoragii repetate i diverse hematurie
macroscopic, HDS, melen i hemoptizie fac imposibil evaluarea contribuiei bosentan la
numrul sczut de plachete. O situaie similar ntlnim la o pacient cu HTPI (135000
71

plt/L), suferind totodat de insuficien venoas cronic i varice hidrostatice operate de

dou ori i care au sngerat genernd i anemie.
Referitor la anemia cauzat de bosentan trecem n revist un pacient cu HTPI care a
prezentat anemie n timpul tratamentului cu Bosentan, cu o Hb=11,2 g/dl i un Ht= 34,3%,
care nu s-a meninut dup trecerea la sildenafil. O bolnav cu CTD a avut anemie att cnd sa aflat pe bosentan Hb=11.4 g/dl, Ht=36%, ct i cnd a trecut la monoterapie cu sildenafil
(Hb=10.6 g/dl, Ht=35.1%). Tot o pacient cu CTD a avut anemie (Hb=11 g/dl, Ht=35.3%) n
timpul monomedicaiei cu Bosentan, dar menionm prezena esofagului patologic din sd.
CREST. nc o pacient, dar cu HTPI, a prezentat anemie att cu bosentan (Hb=8,2 g/dl, Ht=
26,9%) ct i cnd a beneficiat de biterapie (Hb=11 g/dl, Ht=34.5%), dei observm valori
mai bune ulterior. Unei bolnave cu CTD bi-tratat i s-a diagnosticat o anemie macrocitar
(Hb=9.6 g/dl, Ht=31.5%) pus pe seama hipotiroidiei, pentru care a primit ulterior Euthyrox
i vitamina B12 injectabil. Alt pacient cu anemie microcitar hipocrom a fost un pacient cu
HTPI bi-tratat, cu valori de Hb=9,5 g/dl i Ht=29,8% n context de hernie gastric transhiatal
cu sindrom dispeptic i diverticuloz. Notm totui c dup eliminarea bosentan din schem
episodul anemic nu s-a repetat. Nu lum n considerare anemia pacientei cu boal hemolitic
cronic, explicat de la sine (Hb=9.5 g/dl, Ht=29%).
Reaciile adverse care pot aprea ca urmare a tratamentului cu Sildenafil sunt centrate
de capacitatea vasodilatatoare a acestuia, rmnnd n vecintatea hipotensiunii arteriale,
epistaxisului i a priapismului. Ultimul efect secundar nu a fost relatat de pacienii notri, iar
n ceea ce privete epistaxisul notm cteva evenimente repetate la aceeai pacient (cu CHD
care a decedat). Subliniem ns faptul c pacienta a fost consultat de un specialist ORL, care
a ridicat problema unei pete vasculare fragile, context la care se adaug administrarea
anticoagulantelor orale, ceea ce considerm adevrata cauz a epistaxisului acesteia. Referitor
la TA am luat n calcul pacienii care au primit exclusiv Sildenafil pentru o analiz mai exact
i notm c din cei 8 numai un CHD a suferit o scdere a tensiunii arteriale la ultima fa de
prima internare: de la 120/80 mmHg la 110/70 mmHg. Ceilali 7 pacieni (4CHD, 2HTPI i
1AHC) au demonstrat chiar o mbuntire TA: n medie de la 92/59mmHg la 100/67mmHg.
Adgm i c doi pacieni au descris palpitaii la trecerea la sildenafil de la Bosentan i de la
ambrisentan, dar episoadele s-au remis spontan.

72

Autoevaluarea strii de sntate.

Testele uzuale clinice i paraclinice sunt eseniale, stau la baza evalurii i terapiei
unui bolnav, iar noi le-am coroborat valoarea n studiul nostru, ns am dorit s aducem o not
personal, subiectiv, lucrrii, care s sublinieze sentimentele i activitile pacientului aa
cum le percepe el nsui, nu numai aparatura medical. Aadar, am ncercat s evalum
pacienii i dup percepia subiectiv a strii de sntate i le-am administrat un chestionar
privind calitatea vieii (Anexa nr. 1). Itemii s-au bazat pe ntrebrile din SF-36(tm) Health
Survey 54, pe care le-am adaptat la un limbaj accesibil, cu exemple comune. Posibilitile de
rspuns au fost i n formularul nostru variate, cu rspuns gradat (de la mult mai bun la
mult mai ru, de la ntotdeauna la niciodat, .a.m.d.), gril (bolnavii au putut s bifeze
simptomele care ar reprezenta reacii adverse), rspuns dihotomic tip adevrat/,,fals i
chiar un rspuns deschis la finalul chestionarului. Acesta din urm ne-a oferit oportunitatea de
a-i ntreba clar i punctat despre simptome care ar putea constitui reacii adverse.
Pentru nceput am luat n calcul itemii 1, 2 i de la 10 la 14, n care variantele de
rspuns A erau cele mai optimiste (stare de sntate excelent i mult mai bun acum
comparativ cu anul trecut) i E erau cele mai pesimiste (stare de sntate rea i mult mai
rea acum). Aceste ntrebri au avut ca scop cuantificarea schimbrii calitii vieii ct mai
obiectiv, dar din partea pacientului i nu a clinicianului i a testelor paraclinice. Am punctat
aceste ntrebri de la +2 (varianta de rspuns A), s reflecte percepia pozitiv a pacientului
despre propria stare de sntate, pn la -2 (varianta E), care denot o nrutire resimit
de pacient i trecnd bineneles prin 0 (varianta C) pentru descrierea strilor staionare.
nsumate, rspunsurile au un scor maxim de +294 i minim de -294. Rezultatul formularului
nostru este de 97, cifr aflat mult n partea pozitiv a spectrului. Punctajul minim, de -7, a
aprut la prima ntrebare, cea mai general (Sntatea dvs este n general...), iar puncte de
>20 au primit ntrebrile 10 (privind evoluia capacitii de efort mare, ca alergatul sau
ridicarea obiectelor grele), 12 (despre tolerana la efort medie dou etaje) i 13 (referitor la
distana de mers pe jos 400-500 m). Prima a primit scorul de +23, urmtoarea +22 i cea din
urm +21.
Rezultatul itemilor care au investigat starea psihic, emoional, a pacienilor sunt cei
de la 3 la 9. Dei pacienii tiu c la momentul actual sntatea lor nu este optim (7 bolnavi
consider c au o stare mai nesatisfctoare n comparaie cu anturajul, versus numai 3 care
cred c au o stare la fel ca a altora), perspectivele despre viitor au fost predominant optimiste,
73

cu 13 pacieni care nu cred c starea lor de sntate se va nruti i numai 2 care cred c da,
ceea ce ne arat indirect ncrederea lor n terapia primit i gradul de satisfacie privind
evoluia personal. De asemenea, itemii corespunztori cuvintelor tip mulumit (13 din 21
de pacieni bifnd ntotdeauna sau majoritatea timpului) i energic (10 din 21 de pacieni
bifnd ntotdeauna sau majoritatea timpului) au primit multe voturi, iar cele cu termeni ca
anxios (3 bolnavi bifnd majoritatea timpului alegnd o bun parte din timp) i trist
(numai un rspuns cu o bun parte din timp) au primit mai puine. Dei rezultatele sunt
ncurajatoare, acolo unde exist posibilitatea, pacientul diagnosticat cu HTP ar trebui
ndrumat spre un psiholog, deoarece boala este cronic i evolueaz spre nrutire, astfel
nct pacienii au risc de a dezvolta depresie i anxietate 4.

Partea indicnd reaciile adverse anunate de pacieni a fost dominat de cefalee (10
bolnavi) i ameeli (8 pacieni), urmate de 4 rspunsuri pentru durere de burt, arsuri
stomacale sau balonare i nici un simptom. Nimeni nu a raportat diaree, tulburri neurologice
sau tulburri erectile. Din cei 8 pacieni tratai exclusiv cu Sildenafil, majoritatea au bifat
cefalee (5) i trei ameeli. De asemenea, o pacient a ales i hipotensiunea arterial i flushing. Mai puine reacii adverse ar putea fi puse pe seama bosentan, o singur pacient din cei 5
mono-tratai bifnd Durere de cap, Ameeli, nroire brusc a feei i Dureri n piept.
Nici un intervievat nu a adugat nimic la ntrebarea deschis.

74

Chestionar privind calitatea vieii n cadrul Programului Naional de

Tratament HTP

1. Sntatea dumneavoastr este n

A

general:

A.
B.
C.
D.
E.

Excelent
Foarte bun
Bun
Cam rea
Rea

C
D
E
0

2. Cum

este

cu anul trecut?

3.

15

20

Mult mai bun acum

Puin mai bun acum
Cam la fel
Puin mai rea acum
Mult mai rea acum

A
B
C
D
E
0

Ct parte din timp v simii

calm, mpcat, mulumit?

A.
B.
C.
D.
E.
F.

10

sntatea

dumneavostr acum, comparativ

A.
B.
C.
D.
E.

ntotdeauna
Majoritatea timpului
O bun parte din timp
Uneori
Rareori
Niciodat

10

15

C
D
E
F
0

10

12

75

4.

Ct parte din timp v simii

energic, vioi, cu chef de via?
A.
B.
C.
D.
E.
F.

ntotdeauna
Majoritatea timpului
O bun parte din timp
Uneori
Rareori
Niciodat

5.

Ct parte din timp v simii

agitat, neliniit, nervos, anxios?
A.
B.
C.
D.
E.
F.

6.

ntotdeauna
Majoritatea timpului
O bun parte din timp
Uneori
Rareori
Niciodat

10

12

B
C
D
E
F

i nu v nveselete nimic?

ntotdeauna
Majoritatea timpului
O bun parte din timp
Uneori
Rareori
Niciodat

Ct parte din timp v simii trist

A.
B.
C.
D.
E.
F.

10

12

14

10

12

14

C
D
E
F

76

7.

Mi se pare c m mbolnvesc

mai uor fa de ali oameni.

A. Adevrat
B. Fals
C. Nu tiu

8.

Sunt la fel de sntos ca oricine

10

altcineva.
A. Adevrat
B. Fals
C. Nu tiu

9.

10

12

M atept ca starea mea de

sntate s se nruteasc.

A. Adevrat
B. Fals
C. Nu tiu

10

12

14

77

Urmtoarea discuie privete sntatea dvs nainte i dup includerea n Programul Naional
de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare, i trebuie s rspundei comparativ.

10. Cum a evoluat tolerana dvs la

eforturi mari, ca alergatul sau

ridicarea obiectelor grele?

B

A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai bun acum

Puin mai bun acum
Cam la fel
Puin mai rea acum
Mult mai rea acum

C
D
E
0

10

12

11. Cum a evoluat tolerana dvs la

efort moderat, ca datul cu

aspiratorul sau mpinsul unei

mese?
A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai bun acum

Puin mai bun acum
Cam la fel
Puin mai rea acum
Mult mai rea acum

12. Ct de uor urcai dou etaje pe

scri?

C
D
E
0

10

12

14

10

12

14

A
B

A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum

C
D
E

78

13. Ct de uor mergei o staie de

autobuz pe jos ? (echivalentul a

aprox. 400-500 metri)

B
C

a)
b)
c)
d)
e)

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum

14. Ct de uor v mbrcai sau v

splai singur?

D
E
0

10

12

A
B

a)
b)
c)
d)
e)

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum

C
D
E
0

10

Mai jos sunt enumerate cteva reacii adverse posibile. Trebuie s le marcai pe cele care
au aprut la dvs (dac este cazul) n timpul tratamentului cu Sildenafil (Revatio) i/sau
Bosentan (Tracleer).
1. Picioare umflate
2. Durere de burt, arsuri stomacale sau balonare
3. Diaree
4. Durere de cap
5. Ameeli, mai ales cnd v ridicai brusc n picioare
6. nroirea brusc a feei sau valuri de cldur
7. Hipotensiune arterial, ceea ce implic tensiune mai mic dect 90 cu 50
8. Hipertensiune arterial
9. Palpitaii
10. Dureri n piept
11. Greutate n respiraie
12. Lein

79

13. Tulburri de vedere (de exemplu: sensibilitate crescut la lumin, vedere nceoat,
percepie distorsionat a culorilor)
14. Tulburri de auz (scderea auzului, iuit n urechi)
15. Nas nfundat sau s curg mai des
16. Infecii respiratorii
17. Sngerare pe nas sau de alt tip
18. Atac vascular cerebral de orice intensitate (comoie cerebral)
19. Erecii timp ndelungat
20. Insomnie
21. Nu am suferit nici una din reaciile adverse de mai sus
12
10
8
6
4
2
0
1

10 11 12 13 14 15

16 17 18 19 20 21

Considerai c reaciile adverse

pe care le-ai suferit:

A.
B.

C.

se pun sigur pe seama

medicaiei
exist posibilitatea s aib
alte cauze n afara
medicaiei (nerespectarea
regimului, alte boli)
nu tiu ce s cred

10

80

4. DISCUII
Date demografice.
Sexul feminin este dezavantajat n ceea ce privete demografia sindromului, raportul
fiind de 1.9 n cazul HTP arteriale i mai ales predomin net n HTP asociat CTD, cu o
frecven de 4 ori mai mare dect cel masculin

1,5

. i n cazul HTPI exist o diferen ntre

14

sexe raportul F:M fiind 1.7 . Grupul nostru a prezentat o distribuie mai neomogen pe sexe,
n HTPI raportul menionat fiind de 7, n HTP-CHD de 1.4 i n HTP-CTD 4. Dorim s
adugm pe scurt c pacienii notri nu au prezentat factori de risc exogeni tip medicaie
predispozant i nici componente ereditare. De asemenea, nu am avut pacieni cu diabet
zaharat, dei este citat ca asociat n 12% din cazuri, nici cu depresie clinic manifest (valoarea
citat 25%), dar ntr-adevr am avut un procent mare de disfuncii respiratorii (16 pacieni din
cei 27, sau aprox 60%, nemprit pe etiologie) comparativ cu 22%, valoare a disfunciilor
obstructive independente de boala hipertensiv 9. Tot des aprut a fost i hipertensiunea
portal (6 pacieni, adic 22%), necitat n Registrul REVEAL.
Despre intervalele de timp reiterm c diagnosticul s-a pus n medie la vsta de 5015
ani i n alt studiu n medie 66 ani, dar la noi vrsta medie la diagnostic este de 28.516 ani
1,4

. Punem aceast diferen major pe seama faptului c centrul nostru este unul de

cardiologie, unde au predominat cazurile de HTP-CHD (12 din 27 sau aprox. 45%), fa de
alte centre unde reprezentatul principal a fost HTPI, de ex. n Registrul Francez HTPI a
cntrit 39.2% iar n Clinica de Pneumologie ,,M. Nasta HTPI au fost n proporie de 47%
iar HTP-CHD 22%

55

. n cadrul NYHA III-IV la includere au fost 19 pacieni, aadar

aproximativ 70%, cifr similar celor raportate: trei sferturi din cazurile din Registrul Francez
se aflau n clasele funcionale NYHA III i IV la diagnostic 1.
Se consider c toi pacienii cu trunchi arterial, i jumtate din cei cu defect septal
ventricular mare dezovolt HTP 7,13. Un DSV este considerat mare cnd depete 1 cm 3.
n grupul nostru de 12 HTP-CHD au existat 9 DSV, dintre care dou operate muli ani nainte,
restul cu un diametru mediu de 15 mm i numai dou PCA, dintre care unul operat anterior.
Tot dou au fost cazurile de fereastr aorto-pulmonar tip 1 i dou cazurile de transpoziie de
vase mari.

81

Prognostic i supravieuire.
Referitor la factorii de prognostic reiterm c cei nefavorabili includ: vrstele extreme,
sincope, hemoptizii i/sau semne ale insuficienei VD 4. n studiul nostru 4 pacieni au
prezentat sincope, dintre acetia 3 au avut chiar episoade repetitive. ntr-adevr am putea
considera aceste fenomene ca avnd ncrctur negativ pentru prognostic fiindc dou
paciente cu acest simptom au decedat ulterior. Confirmm i c insuficiena cardiac dreapt
manifest clinic este factor de prognostic negativ ntruct din cei 8 pacieni cu evenimente
congestive 3 au decedat. Alt cifr este: 3 pacieni decedai din cei 5 care au necesitat diuretic
injectabil n perioada urmrit. ntre pacienii notri s-au aflat un pacient cu hemoptizie franc
(CHD, fr decompensri cardiace drepte) i o pacient cu sput hemoptoic, dar acest episod
a aprut n context febril postoperator, pacienta evolund bine n continuare.
Nefavorabil este i frecvena cardiac peste 92 bpm i TAS sub 110 mmHg 9. Din
lotul nostru trecem n revist dou decese la pacienii cu TAS 110 mmHg la includere (mai
precis 110/80 mmHg i 90/70 mmHg) i tot dou cu AV 92 bpm (112 bpm, respectiv 98
bpm). Fibrilaia atrial permanent se coreleaz cu o mortalitate la 2 ani de peste 80%, dar
niciun pacient din cei 3 decedai nu a prezentat fibrilaie atrial 4; numai o pacient din cei 3 a
suferit un episod de TPSV i extrasistole ventriculare. Notm c aceeai pacient a avut trei
sincope pe perioada urmririi. Menionm totui c au existat trei pacieni cu perioade de
fibrilaie atrial nregistrat ECG, toi supravieuitori n aprilie 2014, inclusiv.
Pentru distana parcurs la testul de mers 6 minute se sugereaz o limit de 300 m sub
care prognosticul este negativ 4. Noi putem susine parial aceast limit aproximativ prin
faptul c cei trei pacieni decedai au parcurs la includere distane de 250, 350 i respectiv,
450 m. n plus, 3 din ceilali 5 pacieni cu edeme periferice (i-am exclus pe cei 3 decedai)
avuseser la luarea n eviden teste de mers de < 300 m.
Reamintim c supravieuirea median a HTPI n Registrul American din anii 80 a
fost de 6 ani pentru NYHA I i II i de 6 luni pentru NYHA IV, cifre calculate dup efecuarea
cateterismului. S-a estimat o supravieuire medie post-diagnostic a pacienilor la 2,8 ani, i o
durat de aproximativ 6 luni ntre manifestarea clinic a insuficienei ventriculare drepte
(IVD) i deces 5. Cauzele decesului se ncadreaz frecvent n: insuficiena cardiac progresiv
(47% potrivit Registrului amintit 5), pneumonie, hemoragie i chiar moarte subit (n special
n rndul suferinzilor de clas NYHA IV) 3. Decesele din grupul studiat au fost toate 3 n
contextul insuficienei cardiace drepte progresive. Ele au survenit pe de o parte la 3 ani dup
includere, unul cu agravarea clasei NYHA de la III la IV (HTP-CHD) i unul cu meninerea n
clasa NYHA IV (HTPI) de-a lungul evoluiei i pe de cealalt parte dup 3 luni, tot cu
82

agravarea clasei funcionale de la III la IV (HTP-TE). Adugm c pacienta cu HTPI fusese

diagnosticat cu un an naintea includerii n PNT, deci a murit la 4 ani dup diagnostic, cea cu
HTP-CHD primise diagnosticul cu 5 ani naintea includerii, ceea ce nseamn c a decedat la
8 ani dup diagnostic, iar pacientul cu HTP-TE fusese diagnosticat cu 3.5 ani naintea
includerii, deci a decedat la aproximativ 4 ani dup diagnostic. Intervalul mediu de
supravieuire post-diagnostic n grupul de studiu a fost de 2689 luni: 27 = 99.6 luni = 8.3
ani. n ceea ce privete intervalul dintre manifestarea IVD i evenimentele fatale spunem c
pacienta cu CHD a decedat dup 4 luni de la debutul edemelor, moment pn cnd se aflase n
clasa NYHA II i dup dou luni de la adminitrarea primului diuretic injectabil. Bolnava cu
HTPI a decedat dup 12 luni de la administrarea primului diuretic injectabil, iar pacientul cu
TE avea deja edeme periferice la luarea n PNT i necesitase deja diuretic injectabil, urmnd
s decedeze la 4 luni de la includere. Toi trei primeau la domiciliu tratament diuretic i
anticoagulant nc de la includere. Durata medie ntre manifestarea clinic a insuficienei
ventriculare drepte o calculm pornind de la prima administrare de diuretic injectabil. Aa
cum am precizat, n grupul studiat a fost nevoie de aceast msur terapeutic n cazul a 5
pacieni, dar numai trei au decedat astfel:
1. un deces s-a produs la 2 luni dup administrarea primului diuretic injectabil;
2. un deces s-a produs la 4 luni dup administrarea primului diuretic injectabil i
3. un deces s-a produs la 12 luni dup administrarea primului diuretic injectabil;
4. unui pacient i s-a administrat diuretic injectabil n februarie 2009, supravieuind deci 62
de luni, pn cel puin la ultima vizit considerat n lucrarea de fa i
5. unui pacient i s-a administrat diuretic injectabil n noiembrie 2011, supravieuind 29 luni.
nsumate lunile de supravieuire dup diuretic injectabil au fost 109 luni per 5 pacieni,
deci evalum intervalul mediu de supravieuire post-manifestare IVD de 22 luni.
ntregul grup al HTP asociat CHD se asociaz cu un prognostic mai bun 7, idee
confirmat i de noi prin cei 11 supravieuitori din cei 12 bolnavi cu CHD. Amintim c
supravieuirea fr medicaie specific la un an a fost de 68%, la 3 ani de 48% i la 5 ani doar
34% pentru HTPI 5, iar pacienii notri cu HTPI au avut o supravieuire la 3 ani de 100% i la
3.5 ani de 87.5% (1 deces din 8 pacieni cu HTPI). Vrem s atragem atenia asupra faptului c
nici un pacient din cei patru cu CTD nu a decedat, cu o supravieuire la 4 ani a celor trei
pacieni inclui de suficient timp de 100%, versus un studiu care raporteaz o supravieuire de
92% 47.

83

Datele EKG.
tim c electrocardiograma poate arta modificri sugestive, cum sunt P pulmonar i
HVD (87%) cu deviaie axial dreapt (79%)

3,4

. Traseele EKG pacienilor notri au artat

anomalie de AD la mai puini bolnavi 12 (8 la includere, 4 adugate pe parcurs) adic 45%

din cazuri, n schimb HVD au avut 19 pacieni (70%, mult mai aproape de cei 87% citai) i
DAD au avut 21 pacieni, deci n 78% cazuri, numr aproape identic cu cel citat.
Testul de mers 6 minute.
Amintim c pacienii cu NYHA I-II au parcurs n medie 415 m, III- 319 m, iar IV- 192
m. O diferen apare i ntre subgrupele HTP arteriale, intervalul mediu minim fiind de 315
m, corespunztor CTD, iar cel maxim 368 m n HTP ereditar 1. Pacienii notri din clasa
NYHA II au parcurs la includere o distan mai mare dect pacienii corespunztori din
Registrul Francez, i la fel cei din clasele mari, pacienii notri parcurgnd 85 de metri n plus
la prima evaluare. Dei n medie nu am identificat o diferen semnificativ ntre tipurile de
HTP (Tabel nr.IX), din grupul nostru cea mai buna capacitate de efort au prezentat-o cei cu
HTP-CHD aici ncadrndu-se cei trei pacieni care la includere au mers 500 m, confirmnd o
idee anterioar c ntregul grup al HTP-CHD se asociaz cu un viitor mai bun 7. Referitor la
distana de aproximativ 300 m sugerat pentru prognostic notm c 6 din cei 10 pacieni care
au parcurs 350 m la includere au dezvoltat IVD manifest (edeme periferice diuretic
injectabil).
Tabel nr.IX. Comparaie ntre distanele parcurse la testul de mers 6 minute de pacienii
din grupul studiat (RO) i cei din Registrul Francez (FR).
Mers iniial
Mers iniial
(RO)
(FR)
390115
329102
Total
466
415
NYHA II
255
NYHA III-IV 370
395
328
HTPI
393
337
HTP-CHD
395
315
HTP-CTD
168
HTP-TE
400
HTP-AHC
495
340
HTP-PP
Comparaie ntre distanele parcurse la testul de mers 6 minute de pacienii din grupul studiat (RO) i
cei din Registrul Francez (FR). Testele de mers efectuate la includere, cu rezultatele exprimate n
metri, n cadrul clinicii noastre (RO) i rezultatele din Registrul Francez (FR), n funcie de tipul de
HTP i clasa funcional NYHA.
84

Date de cateterism.
Mai notm o dat c

n Registrul francez (Tabel nr. X) a fost de 55 mmHg 1, pe

cnd n grupul de studiu s-a decelat o

mai mare, de 63.3 19mmHg, dar

fost identic de 8 5 mmHg, similaritate pstrat i cnd am corelat

astfel nct clasele I-II au avut

medie a

cu clasa NYHA,

n medie 6 mmHg, III 9 mmHg, iar IV 11 mmHg la

pacienii francezi, cu valori ale pacienilor romni din studiul nostru de

mmHg, iar n III-IV 9.1 mmHg. Dup tipul HTP,
asociat CHD (6 mmHg) 1 uor diferit de

n NYHA II 6.5

citat a fost mai sczut n HTP

a CHD n studiul nostru 7.7mmHg.

identificat la pacienii studiai a avut 12.5 8 mmHg, mult mai mare fa de

valoarea francez de 8 mmHg ( 3 sau 4); valoarea noastr nu s-a apropiat nici de cea mai
mare, furnizat de Registrul REVEAL 9: 9.1 3.5 mmHg.
Totui indexul cardiac din registrul francez de 2,5 0,8 l/min/m a fost quasi-identic
cu cel identificat la pacienii de studiu: 2.45 1 l/min/m. El a corespuns claselor NYHA n
registrul citat, astfel: I-II 2,9, III 2,4 i IV 2,1, similaritatea meninndu-se: IC la cei cu
NYHA II 2.92 l/min/m, iar la III-IV 2.27 l/min/m 1.

Tabel nr.X. Comparaie ntre datele pacienilor din grupul studiat (RO) i cele din
Registrul Francez (FR), obinute din cateterismele efectuate la diagnostic.

Total
NYHA II
NYHA III-IV
HTPI
HTP-CHD
HTP-CTD
HTP-PP

PADm
(RO)
85
6.53
9.15
9.23
7.76
51
6

PADm PAPm
(FR)
(RO)
85
63.319
64
65.121
106 62.319
95
67.220
64
79.76
86
41.510
85
47

PAPm
(FR)
5515
5017
5614
5614
6818
4514
5214

PCWP
(RO)
12.58
9.51
114
9.22
16.53
104
8

PCWP
(FR)
83
83
84
83
84
83
84

IC
(RO)
2.451
2.921
2.271
20.4
2.91
2.50.5
2.68

IC
(FR)
2.50.8
2.90.9
2.250.75
2.30.7
2.71.1
2.50.7
2.91

Comparaie ntre datele pacienilor din grupul studiat (RO) i cele din Registrul Francez (FR), obinute din
cateterismele efectuate la diagnostic. Presiunile n artera pulmonar (AP), capilarul pulmonare (PC) i atriul
drept (AD) exprimate date n mmHg, rezistenele pulmonare (RPT) n uniti Wood (HRU), iar indexul cardiac
(IC) n l/min/ .

85

Date ecocardiografice.
Se consider c TAPSE sub 15 mm este nefavorabil

4,7

, iar n lotul nostru a fost n

medie de 17.6 5 mm (mediana 18). O valoare TAPSE peste 18 mm implic o supravieuire

de 88% la 2 ani, pe cnd sub 18 mm asociaz o supravieuire la 2 ani de numai 50%

23

. n

cazul nostru, pacientul decedat dup 4 luni de tratament a avut TAPSE de numai 10 mm, iar
cele dou paciente decedate tratate aproximativ 3 ani au avut TAPSE de 11 mm i 13mm,
ceea ce confirm prognosticul negativ al unei valori mici. Mai mult, nc 3 din cei 5 pacieni
supravieuitori cu IVD manifest au avut TAPSE < 18 mm. i velocitatea sistolic maxim
<11,5 cm/s arat disfuncie sistolic VD important, idee coroborat de grupul nostru de
pacieni prin faptul c 4 din cei 5 pacieni supravieuitori cu IVD manifest au avut
11.5cm/s, iar cei trei cu evenimente fatale au prezentat
cm/s. Pe aceeai tem ntrim relevana

de 9.4 cm/s, 6.4 cm/s i chiar 6

i a TAPSE n aprecierea gravitii cazului

deoarece am descoperit diferene mari ntre clasele NYHA, astfel:

n NYHA II a fost 14.6

cm/s, iar n NYHA III-IV 10.62 cm/s, pe cnd TAPSE din NYHA II a fost de 20.25 mm, iar
cea din NYHA III-IV a fost n medie 16.4 mm.
Am mai observat i faptul c NYHA se coreleaz mult mai bine cu regurgitarea
tricuspidian dect cu cea pulmonar, ceea ce am evideniat n tabelul nr. XI.
Tabel nr.XI. Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la ultimele evaluri
recent
NYHA 2
NYHA 3-4

RT1
4
8

RT2
2
5

RT3
0
7

RP1
4
11

RP2
2
7

RP3
0
1

Distribuia regurgitrilor valvulare dup clasa NYHA la ultimele evaluri, cu regurgitarea

tricuspidian (RT) i pulmonar (RP) redate n trei grade de severitate: uoar (1), moderat (2) i
sever (3) i corelat cu clasa funcional NYHA.

Date de laborator - BNP.

BNP la momentul includereii s-a corelat semnificativ statistic cu capacitatea
funcional (exprimat prin distana parcurs a testul de mers, r=-0,73; p=0,005) i cu
parametri de funcie ventricular dreapt: TAPSE (r=-0,89; p<0,001), cu S-VD (r=-0,72,
p=0,028) i cu dimensiunile AD ( r=0,77; p=0,043), fr a se corela ns cu valorile
presiunilor pulmonare sau ale rezistenelor pulmonare.
86

Management.
Reamintim c durata medie de tratament n cazul pacienilor mono-tratai (sildenafil:
19 luni i bosentan: 25 luni) a fost mult mai mic dect perioada de urmrire a pacienilor bitratai: 51 luni, ceea ce ne arat evoluia grav a bolii, care deseori impune asocierea celor
dou vasodilatatoare pulmonare. n grupul ameliorat se gsesc muli bi-tratai (5 din cei 7
pacieni) i numai cte un pacient mono-tratat. Tot 7 este numrul de pacieni a cror stare s-a
agravat, grup care cuprinde 5 pacieni mono-medicai cu Bosentan i doi pacieni cu
biterapie. Am identificat stri staionare mai ales n populaia tratat cu Sildenafil: 8 pacieni
din cei 13 staionari. La testul de mers pacienii care au fost mono-medicai continuu cu
sildenafil au avut o mbuntire de 59.1 m (cifr pe care o considerm excelent innd cont
c un studiu a stabilit o distan de 41m peste care se coreleaz mbuntirea strii clinice cu
a distanei parcurse48), iar cei care au primit exclusiv bosentan au prezentat o diminuare de
15.7 m, ceea ce se afl n concordan cu rezultatele privind modificarea clasei NYHA la cei
cu monoterapie 49. Pacienii crora li s-a administrat bi-terapie au mers la ultimele internri n
medie 359.3 m, comparativ cu distana final parcurs de tot grupul (424 m), ceea ce
nseamn o capacitate de efort redus cu 64.7m a celor care au necesitat biterapie. Rezultatele
noastre difer puin de cele publicate de un studiu spaniol

50

, care a concluzionat c ambele

medicamente produc mbuntire la testul de mers i clasa NYHA n cazul HTPI i HTPCHD, pacienii cu HTPI rspunznd mai bine. n grupul nostru s-a observat un rspuns mai
bun la tratament al CHD din prisma distanei (v. Tabel nr.IX), dar coroborm c cel mai bine
prin prisma clasei NYHA au evoluat cei cu HTPI (4 ameliorai din 8), pe cnd cei cu CHD au
fost dezavantajai (numai 2 ameliorai din 12). Totodat modificarea distanei parcurse de
pacienii notri medicai cu Bosentan (-15.7 m) difer de cea gsit de un grup danez (+37 m),
cu meniunea c ei au evaluat numai bolnavi cu sd. Eisenmenger i de cea gsit de
BREATHE-5 (+33.6 m) 51. Acelai studiu raporteaz la reacii adverse doi pacieni cu cefalee
n timpul administrrii de sildenafil (din cei 21), pe cnd n grupul studiat proporia a fost mai
mare, de 5 evenimente de tip cefalee din cei 8 pacieni monotratai. n BREATHE-1 s-a
administrat Bosentan, iar pacienii cu HTP-CTD au rspuns cu un test de mers (+3 m) i cei
cu HTPI (+46 m). n grupul studiat a existat o singur pacient cu CTD tratat exclusiv cu
bosentan, ea parcurgnd dup dou luni de tratament (-168 m) i o singur pacient cu HTPI
tratat exclusiv cu bosentan, distana parcurs de aceasta mbuntindu-se ntr-adevr (+
60m) asemntor valorii citate 52. Cnd analizm ns aceste rezultate, trebuie s reamintim c
pacienilor nu li s-a iniiat medicaia n mod randomizat, ci n funcie de decizia medicului
curant, iar grupurile cu cele 2 tipuri de monoterapie nu au fost similare.
87

Limitrile studiului.
Considerm ca principal limitare a studiului lipsa randomizrii n alocarea medicaiei
vasodilatatoare specifice n situaiile de monoterapie. Consecinele sunt lipsa de corelare
statistic semnificativ ntre diferite variabile (vrsta, sexul, tipul de HTP, distana parcurs la
testul de mers, caracteristicile ecografice i datele de cateterism) i imposibilitatea de
extrapolare a rezultatelor.

Un alt impediment este caracterul preponderent retrospectiv al studiului, care atrage

dup sine intervenia a multipli observatori n evaluarea pacienilor i medici curani n
tratamentul pacienilor. . Variabilitatea interobservator trebuie luat n considerare n cazul
evalurii diferenelor dintre datele ecocardiografice n dinamic ale aceluiai pacient i n
cazul cnd medici diferii aflai n faa aceluiai caz vor aplica un algoritm puin diferit de
tratament.
La acestea se adaug problema numrului mic de pacieni. Aceste deriv att din
faptul c boala este rar, ct i din faptul c centrului nostru, fiind de cardiologie, i se
adreseaz mai puini pacieni cu aceast patologie cardio-pulmonar n comparaie cu centrele
de pneumologie, de exemplu. Cnd privim studiul din aceast perspectiv a numrului mic de
pacieni, observm de fapt mai multe limitri. n primul rnd, am avut numai cte un pacient
din subgrupurile hipertensiunii porto-pulmonare, HTP asociate trombembolismului pulmonar
i HTP asociate anemiei hemolitice cronice. n cel de-al doilea rnd, studiul fiind efectuat
ntr-o clinic de cardiologie, a cuprins preponderent pacieni cu HTP asociat bolilor cardiace
congenitale, pe cnd n literatura de specialitate predomin HTP idiopatic. ns numrul
mare de pacieni cu boli cardiace congenitale este explicat i de apartenena geografic, n ara
noastr existnd nc numeroase cazuri de defecte congenitale care nu sunt operate la timp,
naintea apariiei HTP. Aceast distribuie neomogen pe subgrupuri de HTP face ca
generalizarea la o populaie general cu acest sindrom a rezultatelor s fie aproximativ i
corelaiile statistice s fie greu de realizat. n plus, am fost nevoii s analizm supravieuirea
i apariia de evenimente cardiovasculare ntr-un grup mic i s redm datele procentual, dei
am evaluat sub 100 pacieni.

88

CONCLUZII
1.

Hipertensiunea pulmonar arterial implic un prognostic sever a crui evoluie este

ameliorat pe de o parte prin diagnosticarea precoce, i pe de cealalt parte, prin administrarea

vasodilatatoarelor pumonare specifice.
2.

Frecvena cardiac peste 100 bpm i tensiunea arterial sistolic sub 110 mmHg la

prima evaluare asociaz un prognostic negativ pentru supravieuire.

3.

n condiiile tratamentului vasodilatator specific, clasa funcional NYHA s-a

ameliorat n cazul HTP idiopatice, s-a nrutit n HTP asociat bolilor cardiace congenitale
i a fost staionar n HTP asociat colagenozelor.
4.

Fenomenele de insuficien cardiac congestiv (n special cele care necesit diuretic

injectabil) i episoadele sincopale (mai ales repetitive), asociaz un prognostic negativ pentru
supravieuire.
5.

Hipertrofia de ventricul drept este o modificare frecvent i precoce pe traseul

electrocardiografic, putnd fi utilizat ca metod de screening spre o investigare intit.

6.

Evoluia capacitii funcionale, evaluate prin testul de mers, a fost cea mai bun n

cazul HTP idiopatice, iar cea mai nefavorabil n cazul colagenozelor. Totodat brbaii au o
evoluie mult mai favorabil.
7.

Distana parcurs la testul de mers efectuat la includere s-a corelat semnificativ att cu

funcia ventriculului drept, ct i cu nivelul plasmatic al BNP.

8.

Factorii predictivi pentru apariia fenomenelor de insuficien cardiac dreapt

congestiv au fost distana parcurs la testul de mers sub 350 m i disfuncia sistolic a
ventriculului drept (TAPSE <18 mm i
9.

<11,5 cm/s).

Dintre datele de cateterism rezistenele pulmonare totale se coreleaz mai bine cu clasa

NYHA dect presiunile din artera pulmonar.

10. BNP se coreleaz semnificativ statistic cu capacitatea de efort, cu TAPSE i cu
dimensiunile atriului drept.
11. Managementul contemporan mbuntete mult supravieuirea datorit posibilitilor
de diagnostic a pacienilor aflai ntr-o clas funcional mic (NYHA II) i de administrare a
medicaiei vasodilatatoare specifice.
12. Evoluia sever a bolii impune frecvent administrarea biterapiei. De asemenea,
ameliorarea clinic este mai evident n cazul asocierii medicamentoase.

89

13. Singura reacie advers notabil este citoliza hepatic la bosentan. Prin prisma
pacienilor ns, cea mai reclamat reacie advers este cefaleea, frecvent asociat cu
sildenafil.
14. Perspectiva pacienilor pentru viitor este optimist, dei ei tiu c la momentul actual
starea lor de sntate nu este optim. Aceasta denot gradul mare de satisfacie n ceea ce
privete medicaia i ncrederea n posibilitile de management.
15. Este necesar convergena datelor referitoare la pacienii cu HTP din toate Centrele
din Romnia pentru oglindirea realitii acestei patologii.

90

BIBLIOGRAFIE

1. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Pulmonary Arterial Hypertension in France.
American Journal of Respiratory and Critical Medicine 2006; 173:1023-1030
2. McDonnell P.J., Toye P.A., Hutchins G.M. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis:
are they related? Am Rev Respir Dis 1983; 127:437-41
3. . Ginghin C., Enache R. Hipertensiunea pulmonar. n: Ginghin C. Mic Tratat de
Cardiologie. Ed. Academiei Romne, Bucureti, 2010:621-654.
4. Gali N., Hoeper M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment od
pulmonary hypertension. European Heart Journal 2009; 30:2493-2537
5. DAlonzo G., Barst R., Ayres S., et al. Survival in Patients with Primary Pulmonary
Hypertension. Annals of Internal Medicine 1991; 115:343-349
6. Yoshida S. Pulmonary Arterial Hypertension in Connective Tissue Diseases. Allergology
International 2011; 60: 405-409
7. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B., et al. ACCF/AHA Expert Consensus
Document on Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2009;
53:1573-1619
8. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L., et al. Cellular and Molecular Pathobiology of
Pulmonary Arterial Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004;
43:13S-24S
9. McGoon M.D., Miller D.P. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension
registry. European Respiratory Review 2012; 21: 8-18
10. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M., et al. Updated Clinical Classification of
Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2009; 54: S43-S54
11. Gali N., Simmoneau S. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine ed. Camm J,
Luscher T., Serruys P., Blackwell Publishing 2006: 759-82
12. Pietra G.G., Capron F., Stewart S., et al. Pathologic Assessment of Vasculopathies in
Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: 26S-32S
13. Ginghin C., Hipertensiunea pulmonar n practica de cardiologie. Editura Academiei
Romne 2006
14. Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M., et al. Primary pulmonary hypertension. A national
prospective study. Ann Intern Med. 1987; 107:216-23
15. Friedman W.F. proceedings of National Heart, Lungand Blood Institute pediatric
cardiology workshop: pulmonary hypertension. Pediatr Res. 1986; 20:811-24
91

16. Gali N., Manes A., Palazzini M., et al. Management of pulmonary arterial hypertension
associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmengers syndrome.
Drugs 2008; 68:1049-66
17. Chambers C.D., Hernandez-Diaz S., Van Marter L.J., et al. Selective serotonin reuptake
inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006;
354:579-87
18. Nunes H., Humbert M., Sitbon O., et al. Prognostic factors for survival in human
immunodeficiency virus-associated Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2003; 167:1433-1439
19. Rodriguez-Roisin R., Krowka M.J., Herve P., Fallon M.B. pulmonary hepatic vascular
disorders. Eur Respir J 2004; 24:861-880
20. Marc J., Ferrs S., Oltra C., et al. Cardiovascular abnormalities in hyperthyroidism: a
prospective Doppler echocardiographic study. Am J Med 2005; 118:126-31
21. Yigla M., Nakhoul F., Sabag A., et al. Pulmonary hypertension in patients with end-stage
renal disease. Chest 2003; 123:1577-82
22. Trembath R., Thomson J., Machado R., et al. Clinical and molecular genetic features of
pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia. N Engl J
Med 2001; 345:325-34
23. Badesch D.B., Champion H.C., Gomez Sanchez M.A., et al. Diagnosis and Assessment of
Pulmonary Arterial Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2009; 54:
S56-S66
24. Nagaya N., Nishikimi T., Uematsu M. et al, Plasma Brain Natriuretic Peptide as a
prognostic indicator in patients with Primary Pulmonary Hypertension. Circulation 2000;
102:865-870
25. Stupi A.M., Steen V.D., Owens G.R., et al. Pulmonary hypertension in the CREST
syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986; 29:515-24
26. Bonow R.O., Mann D.L., Zipes D.P., et al. Braunwalds Heart Disease. Elsevier Saunders
2012; 1696-1718
27. Petkov V., Moesgoeller W., Ziesche R., et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug
for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003; 111:1339-46
28. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D., et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732-9
29. Herv P., Launay J.M., Scrobohaci M.L., et al. Increased plasma serotonin in primary
pulmonary hypertension. Am J Med 1995;99:249-54
92

30. Yuan J.X., Wang J., Juhaszova M., et al. Attenuated

chanel gene transcroption in

primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 351:726-7

31. Tuder R.M., Abman S.H., Braun T., et al. Development and Pathology of Pulmonary
Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2009; 54: S3-S9
32. Cool C.D., Stewart J.S., Wehareha P., et al. Three dimensional reconstruction of
pulmonary arteries in plexiform pulmonary hypertension using cell-specific markers evidence
for a dynamic and heterogenous process of pulmonary endothelial cell growth. Am J Pathol
1999; 155:411-9
33. Tuder R.M., Chacon M., Alger L., et al. Expression on angiogenesis-related molecules in
plexiform lesions in severe pulmonary hypertension: evidence for a process of disordered
angiogenesis. J Pathol 2001; 195:367-74
34. Du L., Sullivan CC, Chu D., et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary
hypertension. N Engl J Med 2003; 348:500-9
35 .Massague J., Chen Y.G. Controlling TGF-beta signaling. Genes Dev 2000; 14:627-44
36. Shi Y., Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to nucleus.
Cell 2003; 113:685-700
37. Shin S., Sung B. J., Cho Y. S., et al . An anti-apoptotic protein human survivin is a direct
inhibitor of caspase-3 and -7. Biochemistry 2001;40(4): 111723
38. Oltmanns K. M., Gehring H., Rudolf S., et al. Acute hypoxia decreases plasma VEGF
concentration in healthy humans. AJP: Endocrinology and Metabolism 2006; 290(3): E4349
39. Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function. Nat. Rev.
Immunol. 2005: 5(6): 47284
40. Gherasim L. Hipertensiunea pulmonar primitiv. Medicina Intern, editura Medical
Bucureti 2004: 1236-70
41. Georgescu .A., Zaharia C., Capa R.A., et al. Radiologie i imagistic medical. Manual
pentru nceptori. Editura Universitar Carol Davila Bucureti 2009
42. Trichon B.H., Kay J.D., Kunz G., et al. Is There Regional Variation in Levels of Serum
Brain Natriuretic Peptide in Patients with Pulmonary Hypertension? Journal of the American
College of Cardiology 2004; 502A:1123-185
43. McLaughlin V.V., McGoon M.D., Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006;
114:1417-31
44. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. the effect of high doses of calcium-channel blockers on
survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81

93

45. Gali N., Manes A., Negro L., et al. A meta-analysis of randomizes controlled trials in
pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2009; 30: 394-403
46. Kapoor A., Sheppard R., Panyon J., et al. Predictors of Outcome in Pulmonary Artery
Hypertension Patients on Epoprostenol or Bosentan Pherapy. Journal of the American College
of Cardiology 2004; 502A:1123-184
47. Denton C.P., Pope J.E., Peter H.H., et al. Long term effects of Bosentan on quality of life,
survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue
diseases. Ann Rheum Dis 2008; 67:1222
48. Gabler N.B., French B., Strom B.L., et al. Validation of 6-Minute Walk Distance as a
Surrogate End Point in Pulmonary Arterial Hypertension Trials Clinical Perspective.
Circulation 2012; 126:349-356
49. Gilbert C., Brown M.C., Cappelleri J.C., et al. Estimating a minimally important
difference in pumonary artery hypertension following treatment with sildenafil. Chest 2009;
135:137-142
50. Raposao-Sonnenfeld I., Otero-Gonzalez I., Blanco-Aparicio M., et al. Treatment with
Sildenafil, Bosentan, or Both in Children and Young People with Idiopathic Pulmonary
Arterial Hypertension and Eisenmengers Syndrome. Revista Espaola de Cardiologa 2007;
60(4):366-372
51. Iversen K., Jensen A.S., Jensen T.V., et al. Combination therapy with bosentan and
sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
European Heart Journal 2010; 34: 1124-1131
52. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J., et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial
hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896
53. Tracleer Prescribing Information. FDA October 2012 Available from: URL:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021290s022lbl.pdf
54. SF-36v2 Health Survey. Available from: URL: http://www.sf-36.org/tools/sf36.shtml
55. Programul National de Tratament al Pacientilor cu Hipertensiune Arteriala Pulmonara
Available

from:

URL:

http://www.marius-nasta.ro/Programul-National-de-Tratament-al-

Pacientilor-cu-Hipertensiune-Arteriala--HTAP---150.htm
56. Martini, F.H. Fundamentals of Anatomy & Physiology, ediia a 6a. Ed. Benjamin
Cummings, 2004.
57. Young B., Lowe J.S., Stevens A., et al. Respiratory System. n: Wheaters Functional
Histology A Text and Colour Atlas, ediia a 5a. Ed. Elsevier 2006; 235.

94

ANEXE
Anexa nr. 1
Chestionar privind calitatea vieii n cadrul Programului Naional de Tratament HTP
Nume: .
Data: .
1. Sntatea dumneavoastr este n general:
A. Excelent
B. Foarte bun
C. Bun
D. Cam rea
E. Rea
2. Cum este sntatea dumneavostr acum, comparativ cu anul trecut?
A. Mult mai bun acum
B. Puin mai bun acum
C. Cam la fel
D. Puin mai rea acum
E. Mult mai rea acum
La fiecare din urmtoarele ntrebri (3-6) rspundei cu (A-F):
A. ntotdeauna
B. Majoritatea timpului
C. O bun parte din timp
D. Uneori
E. Rareori
F. Niciodat
3.
4.
5.
6.

Ct parte din timp v simii calm, mpcat, mulumit?

Ct parte din timp v simii energic, vioi, cu chef de via? ..
Ct parte din timp v simii agitat, neliniit, nervos, anxios? ..
Ct parte din timp v simii trist i nu v nveselete nimic? ..

La fiecare din urmtoarele chestiuni(7-9) rspundei cu A, B sau C, dup cum urmeaz:

A. Adevrat
B. Fals
C. Nu tiu
7. Mi se pare c m mbolnvesc mai uor fa de ali oameni. .
8. Sunt la fel de sntos ca oricine altcineva. ..
9. M atept ca starea mea de sntate s se nruteasc. ..

95

Urmtoarea discuie privete sntatea dvs nainte i dup includerea n Programul Naional
de Tratament al Hipertensiunii Pulmonare, i trebuie s rspundei comparativ.
10. Cum a evoluat tolerana dvs la eforturi mari, ca alergatul sau ridicarea obiectelor grele?
A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai bun acum

Puin mai bun acum
Cam la fel
Puin mai rea acum
Mult mai rea acum

11. Cum a evoluat tolerana dvs la efort moderat, ca datul cu aspiratorul sau mpinsul unei
mese?
A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai bun acum

Puin mai bun acum
Cam la fel
Puin mai rea acum
Mult mai rea acum

12. Ct de uor urcai dou etaje pe scri?

A.
B.
C.
D.
E.

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum

13. Ct de uor mergei o staie de autobuz pe jos (echivalentul a aprox. 400-500 metri)?
a)
b)
c)
d)
e)

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum

14. Ct de uor v mbrcai sau v splai singur?

a)
b)
c)
d)
e)

Mult mai uor acum

Puin mai uor acum
Cam la fel
Puin mai greu acum
Mult mai greu acum
96

Mai jos sunt enumerate cteva reacii adverse posibile. Trebuie s le marcai pe cele care au
aprut la dvs (dac este cazul) n timpul tratamentului cu sildenafil (Revatio) i/sau bosentan
(Tracleer).

Picioare umflate
Durere de burt, arsuri stomacale sau balonare
Diaree
Durere de cap
Ameeli, mai ales cnd v ridicai brusc n picioare
nroirea brusc a feei sau valuri de cldur
Hipotensiune arterial, ceea ce implic tensiune mai mic dect 90 cu 50
Hipertensiune arterial
Palpitaii
Dureri n piept
Greutate n respiraie
Lein
Tulburri de vedere(de exemplu: sensibilitate crescut la lumin, vedere nceoat,
percepie distorsionat a culorilor)
Tulburri de auz (scderea auzului, iuit n urechi)
Nas nfundat sau s curg mai des
Infecii respiratorii
Sngerare pe nas sau de alt tip
Atac vascular cerebral de orice intensitate (comoie cerebral)
Erecii timp ndelungat
Insomnie
Nu am suferit nici una din reaciile adverse de mai sus

Considerai c reaciile adverse pe care le-ai suferit:

A. se pun sigur pe seama medicaiei
B. exist posibilitatea s aib alte cauze n afara medicaiei (nerespectarea regimului, alte
boli)
C. nu tiu ce s cred
Ai vrea s mai adugai ceva despre sntatea dvs n general sau n cadrul tratamentului cu
Sildenafil (Revatio) i/sau Bosentan (Tracleer)?....................................................................

V mulumim i v dorim mult sntate!

97