MECANISMELE

TOXICITII
Exist mai multe etape necesare
pentru apariia efectului toxic

II. Reacia toxicului final cu moleculele int

n marea majoritate a cazurilor toxicitatea este
mediat de reacia toxicului final cu o int
molecular
legarea de int va declaa o serie de reacii
chimice ce vor duce la disfuncii sau lezri
celulare
intensitatea efectului toxic depinde de tipul de
molecul int, de tipul de reacie chimic i de
efectul rezultat
nu ntotdeauna legarea de o int produce un
efect toxic:
CO se leag de Hb dar i de Fe din citocromul P450
arilarea proteinelor mitocondriale de ctre
paracetamol se considera sursa hepatotoxicitii,
arilarea proteinelor citoplasmatice nu se consider
toxicitate

Tipuri de reacii cu moleculele int

Legare covalent

Legare necovalent

 legare necovalent
are loc prin formarea de legturi apolare sau
legturi de hidrogen
inplic legarea de receptori membanari,
intracelulari, canale ionice, enzime
Ex: legarea sticninei de receptorul pentru
glicin, legarea TCDD de receptorul pentru
hidrocarburi aromatice, intercalarea
doxorubicinei n dublul helix al ADN
legturile au loc deoarece aranjarea steric a
moleculei toxicului permite legarea de centrul
activ al moleculei
datorit energiilor de legatur mici legarea
necovalent este de obicei reversibil

 legarea covalent
fiind ireversibil altereaz definitiv molecula int
este caracteristic speciilor electrofile: cationi
electrofili, radicali liberi
molecule nucleofile afectate: proteine (modificri
posttranslaionale), acizi nucleici

radicali liberi (HO, NO2, Cl3C) se pot lega de

biomolecule
toxicii nucleofili sunt rari deoarece moleculele
endogene electrofile sunt n mumr mic (reacia
aminelor cu piridoxalul; sulfura, cianura, monoxidul de
carbon, azida se leag de Fe din hemoproteine)

Alte tipuri de reacii cu molecula int

extragerea atomilor de hidrogen: radicali liberi extrem de
reactivi pot rupe uor atomi de hidrogen din molecule
biologice
tiolii se transform n radical tiil care cu HO radical formeaz
acizi sulfenici,
ruperea de hidrogen din gruparile CH2 transform gruparea
respectiv n grupare carbonilic,
ruperea de hidrogen din deoxiriboz este prima etap n
degradarea ADN,
peroxidarea lipidelor,
nitrarea proteinelor

transfer de electroni
oxidarea Fe(II) n Fe(III)

reacii enzimatice
ricina i abrina sunt N-glicozidaze (hidrolizeaz o legtur n
ARN ribozomal)
toxina botulinic este o Zn-proteaz

Efectele toxicilor asupra moleculelor int

disfuncii ale moleculelor int
activarea de molecule proteice cu mimarea efectelor unor
substane endogene
morfina activeaz receptorii opioizi

inhibarea funciilor unor proteine

tetrodoxina inhib deschiderea canalelor de sodiu voltaj dependente
DDT i piretroizii inhib inchiderea canalelor de sodiu

impedimentarea funciilor proteinelor prin generarea de

modificri structurale
are loc n special prin blocarea unor grupri tiolice eseniale
funcionrii enzimei: piruvat dehidrogenaza, pompa de calciu,
enzime ce repar defecte ADN, etc

modificri structurale ale acizilor nucleici

legarea covalent a aflatoxin 8,9 oxidului de guanin (N7) va duce
la formarea perechii GA n loc de GC ce va duce la inserarea unui
aminoacid greit n protein
formarea 8-hidroxiguaninei i 8-hidroxiadeninei va duce la multiple
susbstituii de aminoacizi
Cr(III) format prin reducerea Cr(VI) de ctre vitC formeaz legtur
coordinativ cu gruprile fosfat din ADN

 distrugerea moleculelor int

pe lng efectul de formare de adduci se pot rupe
molecule sau s apar fenomenul de cross-linking
(legare ncruciat)
electrofili cu nr. dublu de grupri funcionale (2,5hexandienon, sulfur de carbon, acrolein, etc) leag
ncruciat proteine din citosol, ADN sau ADN cu proteine
HOOH poate forma legturi ncruciate prin transformarea
proteinelor n agenti nucleofili ce vor reaciona cu tioli sau
amine
radicali liberi de asemenea activeaz molecule cu formare de
legturi ncruciate
legarea ncruciat modific structural i funcional
moleculele afectate

peroxidarea lipidelor indus de radicali liberi n cursul

creia se genereaz i aldehide nucleofile
radioliz
hidroliza proteinelor sub aciunea unor toxine

 formarea neoantigenelor
n cazul unor indivizi legarea covalent a toxicilor activai
(haptene) de unele molecule endogene duce la apariia
unui rspuns imun
unii toxici (peniciline, nichel) sunt suficient de reactivi
pentru a se lega fr activare de molecule endogene
n urma legrii haptenei de protein va aprea un
rspuns imun umoral (anticorpi) sau un raspuns imun
celular (celule T)
agranulocitoza i lupusul indus prin medicamente sunt
mediate prin reacii imune declanate de formarea unor
adduci cu proteine (specii nucleofile)
amine aromatice: procainamida, sulfonamide
hidrazine: hidralazina, isoniazida
tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril

Toxicitate indus prin alte mecanisme dect

reacie cu o molecul int
unii toxici altereaz micromediul biologic
toxici care modific pH-ul n biofaz
metanol, etilen glicol
2,4-dinitrofenol, pentaclorfenol care elibereaz protoni n
matricea mitocondrial blocnd sinteza ATP

degradarea poriunii lipidice a membranei celulare

solveni, detergeni

ocuparea unui anumit spaiu sau situs n organism

blocarea situsurilor de legare a bilirubinei pe albumin (etilen
glicol, metotrexat, aciclovir)
metanul ocup spaiul oxigenului n alveola pulmonar

III. Disfuncii celulare datorate toxicilor

reacia toxicului cu inta molecular poate duce
la tulburarea funciilor celulare: a treia etap n
dezvoltarea efectului toxic
exist programe celulare care:
determin densitatea celulelor (diviziune, difereniere,
apoptoz)
determin activitatea de moment a celulei (rat
metabolic, secreie de compui, contracie-relaxare)

programele celulare pot fi controlate de ctre

semnale (molecule) exterioare
dac toxicul afecteaz mecanismele de
semnalizare atunci activitatea de moment a
celulei va fi afectat
dac toxicul afecteaz procese care intervin in
meninerea funciilor interne ale celulei (funcii
vitale) rezultatul poate fi moartea celulei

Dereglri celulare induse de toxici

dereglarea exprimarii (expresiei) genelor
dereglarea transcriptiei
prin intermediul factorilor de transcripie ligand activai
hormoni (steroizi, h. tiroidieni), vitamine (retinoizi, vit D)
acioneaz prin legare de factori de transcripie
xenoestrogenii (DDT, metoxiclor, etc) se leag de receptorul
pentru estrogeni

prin intermediul alterrii zonelor regulatoare ale

genelor
prin interaciuni chimice sau modificarea procesului de
metilare al promotorilor
alterarea procesului de metilare a promotorilor este implicat
n SLE (lupus), teratogenez, modificri ce apar n mai multe
generaii succesive, cancer

 alterarea transductiei semnalului

transmiterea semnalului de la suprafaa celulei pn
la factorii de transcripie se relaizeaz prin intermediul
unor interaciuni protein protein (fosforilare)
alterri sunt provocate de toxici prin intermediul
fosforilrii proteinelor
efect proliferativ: toxici ce stimuleaz fosforilarea proteinelor
pot induce formarea de tumori (fumonisina B ce mimeaz
diacilglicerolul: activator fiziologic al protein kinazei C), toxici
care blocheaz fosfatazele pot avea efecte similare:
microcistina-LR
efect antiproliferativ

alterarea producerii moleculei semnal

estrogenii i pseudoestrogenii produc atrofie
testicular reducnd prin feedback negativ producia
de gonadotropin

 alterarea activitii celulare de moment

Ca2+ i ali mesageri secunzi pot modifica funciile
celulei aproape imediat

alterarea celulelor excitabile electric

modificri la nivelul celulelor nervoase sau musculare
este mecanismul de baz al multor medicamente i
se asociaz toxicologic cu sapradozarea
medicamentoas, pesticide, toxine (animale,
vegetale, microbiologice)
pot aprea alterri n:

concentraia neurotransmitorilor
funcia receptorului
transducia semnalului
procese de ntrerupere a semnalului

 alterarea concentraiei neurotransmitorilor

pot aprea modificri n sintez, depozitare, eliberare, ndeprtare din
sinaps
cocaina i antidepresivele triciclice inhib recaptarea noradrenalinei
amfetaminele stimuleaz eliberarea i inhib recaptarea noradrenalinei

interaciuni toxic receptor

agoniti: se leag de situsul de legare i mimeaz efectele ligandului
fiziologic
antagoniti: se leag de situsul de legare de pe receptor dar nu-l pot
activa
activatori
inhibitori: se leag de receptori n situsuri neimplicate direct n legarea
agonistului fiziologic
Ex.: muscimolul este agonist GABAA iar barbituraii, benzodiazepinele,
anestezice generale, alcoolul sunt activatori rezultand in toate cazurile ef.
similare: com, deprimarea centrului respirator
agonistii receptorilor muscarinici i glutamatergici produc hiperactivitate i
convulsii la fel ca inhibitorii GABA

 interacinui toxic mecanisme de transmitere a semnalului

Ex: canalele sodice voltaj dependente care amplific semnalul excitator
generat de canalele ionice ligand dependente pot fi activate direct de
toxine animale, DDT ducnd la hiperexcitaie, blocarea lor (tetrodoxin)
duce la paralizie

interaciuni toxic mecanisme de ntrerupere a semnalului

inhibarea efluxului de cationi poate prelungii excitaia
blocarea canalelor de potasiu voltaj dependente n miocard ntrzie
repolarizarea i poate duce la torsada vrfurilor care poate degenera n
tahicardie ventricular (astemizol, cisaprid, grepafloxacin, terfenadina
au fost retrase)
70% din ATP-ul produs n neuroni este folosit n funcionarea pompei
Na+,K+ din acest motiv hipoxia va duce la depolarizare prelungit

 alterarea activitii altor tipuri de celule

celulele Kupffer (macrofage din ficat) secret
mediatori ai inflamaiei ce pot duna celulelor
nvecinate. Ele conin canale de clorur
dependente de glicin. Glicina va produce
astfel hiperpolarizare i va bloca secreia de
mediatori ai inflamaiei (efect benefic n
intoxicaia cu alcool etilic)

Alterarea toxic a mecanismelor de

mentenan celular
tulburri metabolice care pot periclita
supravieuirea celulei:
blocarea sintezei de ATP
acumularea intracelular a Ca2+
supraproducie de ROS sau RNS

 blocarea sintezei mitocondriale a ATP

(fosforilare oxidativ)

 meninerea unei concentraii intracelulare

crescute a calciului duce la
depleia rezervelor de energie (blocare
sintez ATP + depleie ATP)
disfuncia microfilamentelor
activarea unor enzime hidrolitice (proteine,
fosfolipide, acizi nucleici)

 supraproducie de ROS sau RNS:

exist substane care pot genera direct ROS
sau RNS
secundar concentraiei crescute intracelulare
a Ca2+
activarea dehidrogenazelor in ciclul citratului
accelereaz fluxul de electroni, iar reducerea
fosforilrii oxidative va duce la supraproducie de
anion superoxid
activeaz xantin oxidaza care produce HOOH si
anion superoxid
activarea n neuroni a NOS

 efectul final al tulburrilor metabolice poate fi:

supravieuirea celulei (reparare)
apoptoz
necroz

moartea celulei se poate datora:

lezrii mitocondriilor
unor mecanisme insuficient cunoscute

lezarea membranei celulare

lezarea membranei lizozomale
distrugerea citoscheletului
ihibarea fosfatazelor
blocarea sintezei proteice
blocarea HMG-coenzimaA reductazei

 repararea inadecvat
poate duce la:
necroz tisular
fibroz
carcinogenez