Conform raportului referitor la utilizarea nanomaterialelor n sectorul

medical i de sntate (Nanomaterial Roadmap 2015) a programului FP6 a Uniunii

Europene - Sixth Framework Programme,

aplicaiile nanotehnologiilor n

domeniile sntate i sistem medical, pot fi prezentate ca n figura 1.6.

Fig.1.Aplicaii ale nanotehnologiilor n domeniile sntate i sistem medical

Aa cum rezult din figura 1.6, principalele domenii de aplicare a

nanomaterialelor, care pot fi identificate n domeniile sntate i sectorul medical
sunt: descoperirea de medicamente noi; sisteme de eliberare controlat a
medicamentelor n organismul uman; diagnoz medical; imagistic medical;
implanturi pasive; implanturi active; ingineria esuturilor; chirurgie; cosmetice;
produse alimentare, etc.
Fiecare din aplicaiile redate n figura 1 implic obinerea anumitor produse
i nanomateriale biocompatibile.

Exemple de nanotehnologii n sectorul medical i sntate

Sisteme de eliberare controlat a medicamentelor n organismul uman

Fig.2 Produsele i nanomaterialele biocompatibile implicate n sistemele de

eliberare a medicamentelor (drug delivery).CAP particles = particule de fosfat de
Ca
Utilizarea nanomaterialelor pentru eliberare de medicamente n organism ar
putea avea au un impact major asupra industriei medicale i farmaceutice.
Utilizarea nanomaterialelor ofer posibilitatea de eliberare controlat de
medicamente n organism chiar la momentul potrivit. Unele abordri folosesc
nanoparticule sau nanocapsule care pot elibera medicamente prin piele, plmni,
stomac, ochi i snge. Aceste abordri ofer numeroase avantaje, cum ar fi
solubilitatea

crescut, rezistena la enzimele gastrice, eliberare controlat sau

abilitatea de a dirija medicamentele, prin diferite mijloace, la locul unde este

nevoie.
Drug delivery - eliberarea de medicamente - descrie un proces prin care un
agent terapeutic se administreaz n organism ntr-o manier controlat. Aceasta
cuprinde sistemele de administrare de medicamente pentru o eliberare controlat,
astfel nct o cantitate optim ajunge la locul int. Procesele se bazeaz pe noi
modaliti i noi moleculele active pentru a trata boala.
O mare problem este faptul c multe dintre medicamentele actuale nu sunt
solubile n ap sau au o eficacitate limitat n sistemul lor de administrare

tradiional, care se datoreaz, de exemplu, dimensiunii moleculei, instabilitii

moleculei, imposibilitatea de a ajunge n fluxul sanguin.
Atunci cnd sunt administrate prin intermediul unui sistem adecvat
medicamentele pot avea valoarea terapeutic crescut.
Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964
cnd a observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera
PA cu o vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare
controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.
n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea
diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din
organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul
sistemelor n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar.
Scopul tuturor sistemelor de eliberare controlat este ca medicamentul s
ajung intact la zona intit, ntr-un mediu care s poat controla administrarea
principiului activ pe ci de declanare chimice sau fiziologice. Pentru a realiza
acest scop, cercettorii i ndreapt atenia spre lumea micro i nanotehnologiei. n
ultimul deceniu, micro i nanosferele, micelele polimerice, materialele de tip
hidrogel, nanocapsulele s-au artat a avea efect n mbuntirea intirii specifice a
medicamentelor, scderea toxicitii sistemice a acestora, mbuntirea ratei
tratamentului i protecia substanelor active mpotriva degradrii biochimice.
Se pot distinge trei mari etape n evoluia sistemelor de eliberare controlat :
1. etapa macro
2. etapa micro

3. etapa nano
Etapa macro este reprezentat de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert
ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv
subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros i Duros (sisteme
osmotice). Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri
nedegradabili, care prezint o cinetic de ordin zero (vitez de eliberare constant).
Etapa micro este reprezentat de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron
Locterot (microparticule injectabile), ReGel (formul lichid ce se gelific cnd
este injectat n corp). Acestea sunt n general sisteme de tip matrice, fabricate din
polimeri degradabili
Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici,
nanoparticule (nanosfere i nanocapsule) i sistemele conjugate polimermedicament (n care molecula de medicament este legat chimic de molecula de
polimer). n aceste sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n controlul
cineticii de eliberare a PA, dar i n transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se
poate vorbi de terapia la int. Obiectivele terapiei la int constau n creterea
concentraiei PA la locul de aciune i reducerea concentraiei PA n alte pri ale
organismului. Cteva exemple includ: Xyotax (conjugat polimer-paclitaxel),
Abraxane nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel)
Nanocapsulele sunt un fel de recipiente minuscule, de 70 de ori mai mici decat
globulele rosii, care, odata introduse in sistemul bolnavului, se indreapta spre zona
afectata unde elibereaza cu precizie incarcatura de medicament. Fiind degradabile,
nanocapsulele dispar in sange dupa ce si-au atins tinta, permitand evitarea multor
efecte secundare pe care le au azi medicamentele clasice.

O categorie aparte de microparticule capabile de a include cantiti mari de

principii active, att hidrofile ct i hidrofobe, o constituie lipozomii. Aplicaiile
acestora ca sisteme de eliberare controlat este ns limitat de stabilitatea lor
redus n medii fiziologice.
Sisteme de nanoparticule n distribuia medicamentelor
Nanosuspensiile particulelor de medicament sunt produse uzual prin dou
metode.
Prima metod a producerii nanosuspensiei implic spargerea particulelor
mai mari la dimensiune nanometric, utiliznd omogenizarea la presiune nalt a
suspensiilor de medicament, n prezena unor surfactani precum Tween 80 i
Pluronic F68.
A doua metod implica cristalizarea, construind nanoparticule de la starea de
soluie suprasaturat. Starea solid a nanosuspensiei este mult mai stabil chimic,
ofer o mas mai mare de medicament pe volum de ncrcare i este util n special
pentru compui terapeutici care necesit dozare riguroas. n etapa de preparare
este necesar meninerea medicamentului n stare cristalin n domeniul
nanometric, dar nu i n starea dizolvat a medicamentului.
Nanoparticulele pot fi subclasate dup compoziia lor n: nanoparticule pe
baz de lipid (nanoparticule lipidice solide), de polimer (nanoparticule polimerice),
de materiale ceramice (nanoparticule ceramice), nanoparticule de albumin i
nanogeluri.

a. Nanoparticule lipidice dispersate

A. Faze cristal lichid dispersate. Astfel de sisteme transportoare sunt

preparate prin omogenizarea la presiune nalt a fazelor cristal lichid cubice, care
sunt de asemenea stabile n echilibru n exces de ap. Particulele cu faza cubic
dispersat sunt stabilizate mpotriva floculrii i coalescentei, de exemplu prin
adugarea unui copolimer ce conine PEO. Datorit dimensiunilor mici care pot fi
atinse (~100-300 nm) i a acoperirilor pe baz de PEO, este surprinztor faptul c
aceste particule sunt capabile s circule prin sistemul sangvin o perioad
considerabil de timp. Astfel de sisteme ofer avantaje poteniale referitoare la
biodisponibilitatea crescut a medicamentelor i reducerea efectelor toxice n
esuturile asociate RES, precum i capacitatea ambelor substane solubile n ap i
ulei de a fi solubilizate n particule eliberate ntr-o manier controlat.

B. Nanoparticule lipidice solide (SLN). Aceste sisteme prezint un interes

deosebit datorit faptului c permit un grad ridicat de ncrcare cu medicamente
hidrofobe, deoarece degradarea hidrolitic este limitat iar viteza de eliberare a
medicamentelor poate fi controlat prin dimensiunea particulelor i a compoziiei.
Particulele lipidice solide sunt obinute prin cristalizarea i/sau precipitarea
n sisteme de emulsie ulei/ap sau prin dispersia obinut prin omogenizare la
presiune ridicat la temperature nalte, urmate de rcirea i solidificarea picturilor
lipidice. Pentru biodisponibilitatea mbuntit a SLN-urilor sunt necesare msuri
de protecie ale moleculelor de medicamente sensibile la diferii factori de mediu
(ap, lumina) i cunoaterea caracteristicilor de eliberare controlat. ncapsularea
cu succes a medicamentelor a fost realizat nu numai n cazul moleculelor lipofile,
ci i n cazul moleculelor hidrofile.

SLN-urile prezint ns i cteva dezavantaje ce includ: creterea i

agregarea particulelor, tendina de gelifiere neprevzut, dinamici neateptate n
ceea ce privete tranziiile polimorfe, eliberarea brusc a medicamentelor i
capacitatea de ncorporare relative sczut datorit structurii cristalin a lipidului
solid.

NLC i LDC. La sfritul anilor 2000 au fost introdui modificatori ai SLNurilor, aa-numiii transportori lipidici nanostructurati (NLC) i nanoparticule
conjugate cu medicament lipidic (LDC). Aceste sisteme de transport previn
limitrile obeservate n cazul SLN-urilor convenionale.
Lipidele lichide au capacitate de solubilizare a medicamentelor mult mai
mare dect lipidele solide. n accord cu acest model, nanoparticulele NLC ofer o
capacitate de ncorporare ridicat i un control al eliberrii medicamentului. S-a
demonstrat c moleculele de trigliceride cu lan mediu (MCT) pot nlocui cu
succes moleculele convenionale de behenat de gliceril, GB n reeaua cristalin
ntr-o distribuie ntmpltoare, pn la o ncrcare de MCT de 16% (procente de
mas din lipidul total). Alte ncercri au artat c grade de incaracare ridicate de
ulei (pn la 38%) pot fi ncorporate sub form de clusteri de MCT n interiorul
matricei solide, particulele solide fiind descries a fi sferice, forma care le confer
un volum maxim pentru incorporare de ulei sau medicament. n pofida eforturilor
de cercetare susinute, la nivelul anului 2004 nici una din cele dou categorii de
nanoparticule (SLN i NLC) nu a fost industrializata nc pentru utilizare clinic.
Utilizarea SLN-urilor pentru incorporare medicamentelor lipofile este o aplicaie
arhicunoscut. Datorit efectelor de distribuie din timpul procesului de obinere,
pot fi ncorporate cu succes n matricea lipidica solid numai medicamente care
sunt eficiente n concentraii mici. Cu scopul de a elimina aceasta limitare, au fost

dezvoltate aa-numitele nanoparticule de medicamente lipidice conjugate (lipid

drug conjugate nanoparticles LDC) care prezint capacitate de nglobare a
medicamentului pn la 33%.

a. Nanoparticule polimerice

Nanoparticulele polimerice se obin din polimeri biodegradabili ai cror

produi de degradare sunt netoxici i uor de resorbit. Avantajul acestor particule l
constituie intirea specific i eliberarea controlat a medicamentelor ncorporate.
Nanoparticulele polimerice dispersate preparate din astfel de polimeri sunt
interesante ca transportori pentru distribuia oral a medicamentelor convenionale,
antigeni vaccinuri sau enzime, dar n general pentru acele medicamente care nu
sunt stabile n stomac, pentru vaccinri orale i pentru formulri unde este dorit
biadeziunea. Componentele active pot fi dizolvate sau captate n matricea
polimeric sau pot fi absorbite pe suprafaa particulelor. n funcie de polimer, de
interaciunea dintre medicament i polimer i metoda de obinere, eliberarea
medicamentului este diferit. Ambele ci de administrare, oral i parentala, a
sistemelor transportor coloidale sunt dependente de natura transportorului. n
ultimul caz, preluarea reticuloendoteliala (RES) a transportorilor coloidali de
medicament depinde de o serie de factori, cei mai importani find proprietile
superficial ale transportorului. Aceasta este asociat cu absorbia anumitor
proteine serice (opsonina) la suprafa trasportorului, care iniiaz diferite
rspunsuri biologice.
Polimerii adecvai pentru prepararea nanoparticulelor includ: derivai
celulozici, poli (alchilciano acrilai), poli (metiliden malonat), poli (ortoesteri),

poli (anhidride), acid poli (lactic), acid poliglicolic i copolimerii lor. Obligatoriu
trebuie luate n consideraie toxicitatea substanelor, iniiatorii de radicali sau
reziduuri de solvent.
Nanoparticulele formate din polimeri de tipul acidului poli (lactic)-PLA,
acidului poli (glycolic)-PGA i amestecuri ale acestora sunt cele mai mult utilizate,
deoarece sunt biocompatibile i aprobate de Federaia Internaional de
Administrare a Medicamentelor pentru administrare uman. PLA i PGA se
degradeaz prin hidroliza la metabolite de tip acid lactic i acid glicolic, care sunt
eliminai din organism prin intermediul cilor naturale.
Pot aprea de asemenea i cteva probleme legate de erodarea polimerului,
de difuzia medicamentului prin matrices au de desorbia de pe suprafaa.
Citotoxicitatea polimerilor dup introducerea acestora n celule este aspectul
crucial i adesea cel mai discutat, alturi de producerea problematic la scar
industrial a nanoparticulelor polimerice.

Nanocapsule polimerice. Nanocapsulele ce conin ulei sunt diferite de

nanoemulsiile ulei-in-apa n ceea ce privete furnizarea unei bariere de natura
polimeric, poziionat ntre miez i mediul nconjurtor. Adesea, pentru
prepararea nanocapsulelor sunt aplicate metodele de nlocuire a solventului i
polimerizarea interfaciala.
n acord cu caracterul lipof al coninutului din capsula, pot fi dizolvate
medicamente lipofile i hidrofile. n plus, suprafaa particulei polimerice poate
servi drept compartiment unde medicamentele hidrofile pot fi adsorbite.

c. Nanoparticule ceramice
Nanoparticulele preparate pe baz de materiale ceramice precum silice,
alumina i oxidul de titan prezint cteva avantaje pe lng nanoparticulele
polimerice. n primul rnd prepararea lor este simpl, similar cunoscutului proces
sol-gel, i necesit condiii de temperatur ambiental. n al doilea rnd,
materialele ceramice utilizate sunt biocompatibile i suprafeele lor pot fi uor
modificate cu diferite grupri funcionale pentru ataarea unui ligand. n al treilea
rnd, particulele sunt inerte i pot fi preparate la mrimea i forma dorit. Ele nu
sufer modificri n ceea ce privete fenomenele de gonflare i de modificare a
porozitii odat cu varierea pH-ului i nu sunt sensibile la atacul microbian.
d. Nanoparticule de albumin. Nanoparticulele de albumina au fost investigate
pentru distribuia ADN-ului, deoarece complexul ADN-albumina poate evita
distrugerea anticorpilor de ctre celulele immune i preluarea prin MPS.
Nanoparticulele de ADN-polietilenimina (PEI)-albumina sunt mai puin toxice
dect complecii ADN-PEI individuali chiar i n concentraii ridicate.

Metode de obtinere
Exist mai multe metode de a obine sisteme lipozomale folosite n
transportul componentelor active. Una dintre acestea este metoda simpl de
hidratare, n care lipidele sunt amestecate i dizolvate ntr-un solvent organic.
Aceti solveni pot fi ndeprtai prin evaporare sau uscare la vacuum. Filmul
lipidic omogenizat este apoi hidratat. n timpul hidratrii lipidelor se formeaz
vezicule mari multilamelare, mrimea lor este redus prin omogenizare sau
sonicare.
A doua metod este emulsionarea. Fosfolipidele sunt nti dizolvate n
solveni organici prin agitare viguroas. Solventul organic este apoi ndeprtat sub
presiune sczut. Dispersia lipozomal rezultat este crescut prin filtrare sau
extrudare.
Pentru transportul medicamentelor, lipozomii pot fi exprimai ca o suspensie
sau form semisolid similar cremelor gel, loiunilor sau pudrei veziculare.
Lipozomii sunt foarte versatili, variaz ca form, ncrcare electric superficial,
compoziia lipidic, permeabilitate. Ei pot ncapsula att n faz apoas, ct i
lipidic, o multitudine de molecule active farmacologic. Acest fapt a condus la
dezvoltarea unor tehnici ingenioase pentru prepararea lipozomilor, cu avantaje
practice, i de asemenea a ajutat la mbuntirea sistemelor cu multe aplicaii.

Caile de administrare

Principalele tehnologii de livrare a medicamentelor sunt:

metoda oral;
metoda de inhalare (pulmonar);
transdermic;
transmucoas;
injecie;
dispozitiv implant (de exemplu, un stent, acoperit cu un strat de proteine);
ruta parenteral (intravenoas, intramuscular, subcutanat);
liposome sisteme de livrare;
injecie fr ac.

Nanomaterialele utilizate n prezent n studiile clinice sau pre-clinice sunt:

- nanoparticule core-shell sau nanoshells;

nanoparticule ADN;
fullerene;
nanoparticule aur (Au);
nanoparticule cu nveli de aur;
nanomagnei cum ar fi oxid de fier (Fe2O3) i nanoparticule acoperite cu
[Fe-C];
nanocontainere lipidice sau lipozomi (vezicule care constau din una sau
mai multe straturi duble de lipide active chimic);
peptide bazate pe materiale autoasamblate;
peptidele pentru recunoatere molecular;
nanoparticule de platin;
nanoparticule de proteine autoasamblate;
nanoparticule de argint (Ag);
nanotuburile;
nanocristale (puncte cuantice);
dendrimeri;
cristale lichide;
hidrogeluri;
nanofibre de poli-acid L-lactic (PLLA);
poli (N-isopropil acrilamid) NIPAM/PNIPAM;
nanoparticle de poli(alchilbenzen)-poli(diene) PAB-PDM;
nanofibre de poli([bis(trifluoroetoxi)foasfazene] (PTFP);
nanofibre de acid poli-lactic-co-glicolic (PLGA);
nanostructuri de acid polimetacrilic / oxid de polietilen (PMMA/PEO);
nanotuburi de polipirrol (PPY);
nanoparticule de proteine auto-asamblate .