Substante psihoactive

Neurobiologia
substanelor psihoactive
Liana Don

Probleme de sntate public

% saying very serious problem

(primele 10 cauze din 36 de probleme)

Drug abuse

82%

Cancer

78%

Drunk driving

75%

Heart disease

74%

HIV/AIDS
Violence
Child abuse
Smoking
Alcohol abuse
Stress

73%
71%
69%
68%
65%
65%

Harvard School of Public Health/Robert Wood Johnson Foundation/ICR, August 2000

De Exemplu
In ciuda multiplelor substanele psihoactive
in ansamblu acestea mresc secreia i activitatea
dopaminergic
(n particular relationat de
plcere, funcia motorie i cognitiv

Sunt implicate i alte ci!

CiDopaminergice
striatum
frontal
cortex

hippocampus

Functii
recompens(motivatie)
nucleus
plcere,euforia
accumbens
Funciemotorie
(finetuning)
compulsii
perserverare
Luarededecizii

substantia
nigra/VTA

CiSerotoninregice
raphe

Funcii
Afectivitate
Procesarea
memoriei
somn

StructuraNeuronal
(receiving)

(sending)

stimulare

vesicule

Drog : Terminaie neuron

transportor
cocaine
ritalin

Vmat

/serotonina

Modaliti de eliberare a dopaminei de ctre s. psihoactive

narcotice opioide (activeaz receptorii opioizi)
DA/5HT
nicotina (activeaz receptorii nicotinici)
marijuana (activeaz receptorii cannabici)
cafeina
alcool (activeaz receptorii GABA , inhibit transmiterea)

transportor
Vmat

serotonin/

EliberareaDAdinveziculeitransportinvers
DA/5HT
Tipdedrog:
Amphetamine
methamphetamine
MDMA(Ecstasy)

AMPHETAMINE

1
2
3
4
Time After Amphetamine

NICOTINE

200

Accumbens
Caudate

100

3 hr

Accumbens

COCAINE
DA
DOPAC
HVA

300
200
100
0

5 hr

250

150

% of Basal Release

Much greater
DA
DOPAC
Activity than
any
HVA
Other drug of abuse
-causes neurotoxicity

400

250

% of Basal Release

Accumbens

1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0

% of Basal Release

% of Basal Release

Effects of Drugs on Dopamine Release

2
3
4
Time After Cocaine

Accumbens

5 hr

ETHANOL
Dose (g/kg ip)

200

0.25
0.5
1
2.5

150

100
0

Time After Nicotine

Source: Di Chiara and Imperato

1
2
3
Time After Ethanol

4hr

200

% of Basal DA Output

NAc shell
150

100

50

Empty
Box Feeding

200

150

100

15
10
5
0

0
0

60

120

Time (min)

Source: Di Chiara et al.

180

ScrScr
BasFemale 1 Present
Sample 1 2 3 4 5 6 7 8
Number

Scr

Scr
Female 2 Present

9 10 11 12 13 14 15 16 17
Mounts
Intromissions
Ejaculations

Source: Fiorino and Phillips

Copulation Frequency

DA Concentration (% Baseline)

Natural Rewards Elevate Dopamine

Levels
FOOD
SEX

Implicaii:
Elucidarea mecanismului addictiv
va ajuta la
nelegerea altor
comportamente/ tulburri
addictive i motivaionale

Circuite cerebrale implicate in

Adicia la droguri
INHIBITORY PFC
CONTROL ACG
OFC
SCC

Hipp
NAc
c

REWARD

MOTIVATION/
Amyg
DRIVE
MEMORY/
(saliency)
LEARNING
VP

CUM APARE DEPENDENA?

 Principii de dinamic a comportamentului

Behavior Tracts Compete for Expression
Cortrex
Prefrontal

A
B
C

behavior
expressed

C
B

dopamine initiated

Cortex Orbitofrontal

Expression is Determined by (i) Dominance of Tracts,

(ii) Strength of Prefrontal Cortex to Select, (iii) Relevance or
saliency (orbitofrontal cortex)
Activation of Dopamine reward pathway initiates a behavior
track
(Miller & Cohen, Annu. Rev. Neurosci. 24 [2001] 1

 Principii de dinamic a comportamentului

Cortex
Prefrontal

Cortex Orbitofrontal

C
A
Addiction
B
B
BB behavior
expressed

dopamina

Cum devine un comportament

o dependen?

Exist dovezi multiple care arat c

Utilizarea prelungit a drogurilor

modific
Creierul in cile cele mai
fundamentale
i de durat

I
Exist dovezi care certific c
aceste modificri pot fi att
Structurale ct i Funcionale

BRAIN IMAGING
Positron Emission Tomography

Magnetic Resonance Imaging

Scderi inmetabolismul
cortexuluiOrbitoFrontal(OFC)

Compromise assigning appropriate

Value
controlcocaineabuser
Volkowetal.Am.J.Psychiatry148,621

METH Suprima exprimarea DAT

(note: durata utilirii/3-20 ani; abstinent/ 1-4 ani)

Source: McCann U.D. et al., The Journal of Neuroscience, 18(20), pp. 8417-8422, October 15, 1998.

Dopamine Transporter Loss After

Heavy Methamphetamine Use
(PET analysis)

ComparisonSubjectMETHAbuser
Source: Volkow, N.D. et al., Am J. Psychiatry, 158(3), pp. 377-382, 2001.

Implicatii:
Modificrile care survin din
utilizarea
prelungita a psihostimulentelor,
cum ar fi metamfetamina
se pot reflecta n
compromiterea funcionrii
cognitive i motorii

Exist vindecare?
Vestea bun: dup 2 ani o
parte din deficitele dopaminergice
i revin
Vestea proast: deficitele
functionale persist
Care este semnificaia
acestui fapt????

Sistemul de recompens in addicii

More

Food

treated

Alcohol

Abilitatea de a experimenta
recompensa este alterat
controls

METH

Activity of Reward System

Cocaine

Less

Creierul lor

Se reincarc prin
utilizarea drogului

FACTORI INERENI
(vulnerabilite genetic nu
inevitabilitate)

Strategie comun de investigare

- studii pe gemeni

Chromosomal Locations for Substance Abuse

Vulnerability Loci

17

r-SA

3 samples, > 2 labs

4 samples, > 3 labs

r-candidate

>2 samples, >2 labs

Uhl et al Tr Genetics, updated June 03

22

Complex genetic

Complex fenotipic (expresiv)

(Relaia cu factorii de risc ?)

VULNERABILITE la ce?
Startul utilizrii?
Alegerea preferenial?
Continuarea consumului?

Devenirea dependenei (addisciei)?

Specific la un anumit drog?

ExempluContribuia factorilor genetici la:

NicotinLiabilitate la iniiere=56%
Tranziia spre dependen =70%
Persistena fumatului= >50%
(Lerman & Berrettine, Amer. J. Med. Gen. 54 (2003) 48)

Genetica poate influena

maniera n care neuromediatorii
interacioneaz cu mediul

Genetic
Interactiunea
gen/mediu

Mediu

PET Images:
Densitatea Receptori Dopaminei

Mai degrab
spre auto
administrarecocaina

Comorbiditate
Aproximativ jumtate dintre persoanele cu
istoric de abuz de substane prezint
deasemenea o tulburare psihic
Cele mai prevalente sunt tulburrile psihice
incluznd cele afective, anxioase, de
personalitate i psihotice.
Note: nu putem pune un dg psihiatric
fr s lum in calcul posibilitatea
utilizrii de substante

Datorit interferrii cu
mecanismele biochimice,
funcionale, genetice,
psihologice,
abuzul de substane
poate cauza
simptome care mimeaz
majoritatea tipurilor de
tulburri psihice

Drog
Cocain i Metamfetamine

Tulburare

Schizofrenia, paranoia,
anhedonia, comportament
compulsiv

Stimuleni

Anxietate, atac panic,

manie i tulburri de somn

LSD, Ecstasy & psihedelice

Delir i halucinaii

Alcool, sedative, somnifere

& narcotice

Depresie i
tulburri afective

PCP & Ketamine

Comportament antisocial

Unele droguri au un mecanism

similar
de aciune
cu al medicamentelor
utilizate ca ageni terapeutici
Semnificaie: motiv de
auto-administrare

vezicule sinaptice

Terminaii sinaptice
Serotonina/dopamina
transportor

Prozac,
Ritalin, &
Cocaine
blocada

inta
Postsinaptic

Cauziefect
Activarea transmiterii receptorilor

Utilizarea cronic a unor droguri

poate altera modul
in care funcioneaz creierul,
fcnd ca persoana
s devin in mod particular
susceptibil la tulburri psihice

Rolul stresului
i a psihotraumelor

Ciclul hormonilor de stres

Hypotalamus

CRF
Pituitar
Glanda

ACTH
CRF

Suprarenal

rinichi

Stress
Responses
Stress
Responses
Stress
Responses
Raspuns
Stres
CORTISOL

Use the Science

Components of Comprehensive
Drug Addiction Treatment

www.drugabuse.gov

Counseling and Other Behavioral

Therapies
Drug
Resistance
Skills
Replace
Drug Using
Activities

Motivation

Problem
Solving Skills

Interpersonal
Relationships

www.drugabuse.gov

Have you changed your mind?

Objective ale Interventiei:

Rearanjarea dominanei

tractelor comportamentale
managementul coninutului (vouchers)
Creterea motivational
comuniti terapeutice

 Principii ale dinamicii comportamentului

Cortex
Prefrontal

A
B
C
iniierea dopamina

Cortex Orbitofrontal

behavior
expressed

C
B

 Intrirea influenei cortexului prefrontal

(modificare proceselor gndirii)
T.cognitiv i cognitiv-comportamental
(suprimare obinuinelor invechite;
nvarea de noi comportamente )
Antrenament asertiv
(suprimare i exprimare

 Principii ale dinamicii comportamentului

Cortex
prefrontal

A
B
C
iniiere dopamina

Cortex Orbitofrontal

behavior
expressed

C
B

Alterarea functiei cortexului

orbitofrontal (saliency)
terapie motivaional
terapie de familie

 Principles of Behavior Dynamics

Prefrontal
Cortex

A
B
C
dopamine initiated

Orbitofrontal cortex

behavior
expressed

C
B

 Refacerea funciei cortexului

frontal and obito-frontal
toate terapiile care in creierul
departe de droguri pentru
timp indelungat

 Principles of Behavior Dynamics

Prefrontal
Cortex

A
B
C
dopamine initiated

Orbitofrontal cortex

behavior
expressed

C
B

 Intervenia pentru tulburrile

psihiatrice asociate

administrare: Antidepresive pt. depresie

Ritalin pt. ADHD
Sedative pt. anxietate

Scopurile Medicaiei
Methadone, LAAM i Buprenorfinae
Activarea receptorilor opioizi
Naloxona
Blocarea receptorilor opioizi
Nicotina guma/patch
Activarea receptorilor nicotinici

 Psihostimulente
Creterea inhibiiei GABA-ergice
(baclofen-relaxant muscular;
anticonvulsivant-Tiagabine)
Antagoniti Cannabinoizi
(rimonabant)

 Principii ale dinamicii comportamentului

Sistem GABA i canabin

Critic pentru funcionar
Prefrontal
Cortex

B
C
dopamine initiated

Orbitofrontal cortex

behavior
expressed

C
B

Consecin: Nu exist
vindecare

Tratamentul de succes este

un proces pentru toat viaa

TULBURARI INDUSE DE
SUBSTANTE.

Psihoactive; Droguri.
Farmacodependenta; Narcomania. Toxicomania.
DEFINITII:
INTOXICATIA: comportamentul maladaptativ asociat cu
ingestia recenta de droguri.
SEVRAJUL: sindrom cu simptome specifice substantei
care se instaleaza in urma incetarii utilizarii masive.
TOLERANTA : pentru intoxicare este necesara mai multa
substanta sau , prin uz continuu, aceeasi cantitate de
drog produce un efect mai mic.
ABUZ: consecintele sociale, profesionale ale consumului
de substanta.
DEPENDENTA: nevoia psihologica sau fizica de a
consuma in continuare ( cerinta imperioasa +
constrangere).
ADDICTIA: dependenta psihologica, comportamentul de
cautare a drogului, dependenta si toleranta fizica,
deteriorarea fizica si mentala.

DROGURI

DEFINITIE: Orice substanta care poate crea

dependenta.
CLASIFICARE:

I. PRODUC INTOTDEAUNA, LA TOATE PERSOANELE

DEPENDENTA.Opiu + alcaloizi
Cocaina,
Hasisul.
Stupefiante de sinteza.
< aspectul farmacologic>
II. CONSUMUL POATE FI INTRERUPT : Cafea, Tutun;
Barbiturice;
Tranchilizante.
< aspectul psihologic>
INTERMEDIARE: Amfetamine,
Hipnotice nebarbiturice.
< factorul psihic + farmacologic.

ETIOPATOGENIA
TOXICOMANIILOR

A. FACTORUL PERSONAL
Genetic
Varsta
Sexul ( fem.>)
Personalitatea
Starea de sanatate a organismului.

B. FACTORUL FARMACOLOGIC: = Proprietatile

drogului.
C. FACTORII SOCIOCULTURALI + Riscul
profesional.

CALEA
TOXICOMANULUI

DEBUTUL - retroactiv
POARTA DE INTRARE
Durere
Placere
Curiozitate
Imitatie
FAZELE:
1. Tatonare
Fixare
Obisnuinta
( Tahifilia; Abstinenta).
2. Impregnare
3. Degradare.

Dependenta

TULBURARI INDUSE DE OPIOIDE

Derivati de opiu;
Sintetice ( alcaloizi): opiu, morfina, heroina,
metadona, codeina, hidromorfon (dilaudid),
meperidina ( demerol).
Extras din PAPAVER SOMNIFERUM ( Egipt).
CAI DE ADMINISTRARE:
Inhalatii / inspiratie ( fumat) = opiul, heroina.
Injectabil ( i.v. sau subcutanat) =
heroina.PERICOLUL HIV!
Ingestie ( opioidele de sinteza).
Supozitoare ( intrarectal).

TULBURARI INDUSE DE OPIOIDE

EFECTE:
CRESTEREA PRAGULUI SENSIBILITATII
DUREROASE;
VAGOTONIE: * Mioza, * Bradicardie, *
Hipersalivatie, * Deprimarea centrilor
respiratori.
EUTIMIE; AMNEZIA EXPERIENTELOR AFECTIVE
NEGATIVE.
POZITIVAREA RELATIILOR CU AMBIANTA.
OBISNUINTA se realizeaza in luni;
TOLERANTA permite folosirea unor doze de
100 - 300 ori > fata de doza letala.

Opioide

supradoza

Risul injectarii

Gastrointestinal

Musculoscheletal

INTOXICATIA SI SEVRAJUL LA OPIOIDE

INTOXICATIA: = Somnolenta; =
Vorbire ebrioasa; = Afectarea atentiei
si memoriei; = Analgezie; = Anorexie;
SEVRAJUL: = Dorinta imperioasa de
drog; = Greata, varsaturi; = Mialgii;
Hiperlacrimatie, rinoree; = Midriaza;
= Piloerectie; = Transpiratii; = Diaree;
= Febra; = Insomnii.

TRATAMENT IN INTOXICATIE,
SUPRADOZAJ SI DEPENDENTA

Sustinerea functiilor vitale.

NALOXON i.v. 0,8 mg.( se repeta doza in cazul lipsei
de raspuns la aprox. 4 ore pana la disparitia
opioidului din organism ( ex.pentru metadona: 3 zile).
Dezintoxicarea: METADONA ( se incepe
admninistrarea in sevraj - 20-80 mg./zi doza unica, se
continua pe termen lung. Pericolul: DEPENDENTA.
CLONIDINA ( diminua greata, varsaturile, diareea din
sevraj; este agonist al receptorilor adrenergici a2.)
BARBITURICE. BENZODIAZEPINE.
Comunitatile terapeutice ( programe care pun
accentul pe abstinenta si pe terapia de grup intr-un
mediu structurat).
IN SUPRADOZAJ: = NALTREXON ( Antagonist cu
actiune de 72 ore) + NALOXON ( antagonist opiaceu).

SEDATIVE, HIPNOTICE,
ANXIOLITICE.

Sunt medicamentele psihotrope cel

mai frecvent prescrise.
Recomandate deseori de nepsihiatri,
fara precizari referitoare la doza, durata
admninistrarii, pericolul dependentei =
dependenta - boala iatrogena.
Benzodiazepine: Alprazolam,
Clordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam,
Oxazepam.
Tratamentul numai in conditii de
spitalizare!

Before and After

National
Clandestine
Laboratory

COCAINA

Arbustul COCA: Peru,

Columbia, Bolivia, Argentina.
INTOXICATIA ACUTA:
Faza euforica;
Faza confuziva;
Faza de somnolenta.

INTOXICATIA CRONICA:

- Tulburari senzitiv-senzoriale;
- Tremor;
-Hipertensiune arteriala,
tahicardie;
- Convulsii;
- Hipobulie, apatie.
- Deteriorare cognitiva.
DOZA = 1-6 gr./zi.

TRATAMENT: AGONISTI
DOPAMINERGICI:
Amantadina,Bromocriptina

CARBAMAZEPINA.

Stimulente
(Cocaina i Amphetamine)
Cardiovascular
Neurologic
Risc

injectabil

AMFETAMINE

BENZEDRINA
Japonia, Suedia,
PERVITINA
Franta.
MAXITON
REGENON
ORTEDRINA
DOZA TERAPEUTICA: 5-10 mg./zi.
DEPENDENTA = 100-500 mg/zi pana la 5 gr./zi.
SEVRAJUL NU este unul clasic; Anxietate, Depresie,
Somnolenta.
CONSUMUL CRONIC poate produce simptome
schizofreniforme.
INTOXICATIA MODERATA: Inviorarea functiilor psihice,
tahipsihie, cresterea increderii in sine, a libidoului,
anorexie, insomnii.

CANNABIS

PROVENIENTA: Canepa =
CANNABIS SATIVA.
MARIJUANA = frunzele si
varfurile tulpinilor uscate,
rulate in tigarete.
HASISUL = exudatul
rasinos, uscat care se
prelinge din frunze.
EPIDEMIOLOGIE: substanta
cea mai utilizata in lume
( a 4-a substanta
psihoactiva utilizata dupa
alcool, nicotina, cofeina).
Frecv.> sex M., varsta - 1830 ani.

Marijuana

Accidente de circulaie

nvare

Respirator

Sistem imunitar

Even respectable
Europeans take cannabis
now!

CANNABIS

EFECTE: = analgezic; = anticonvulsivant; =

hipnotic; = euforizant.
INTOXICATIA: Exaltare, euforie, grandoare,
sedare, senzatie de incetinire a scurgerii
timpului, afectarea judecatii, tulb. de
perceptie; conjunctive injectate, cresterea
apetitului, tahicardie, uscaciunea gurii,
modificarea perceperii culorilor.
Apare in: minute ( substanta fumata) sau ore
( substanta ingerata). Durata = 3-4 ore.

CANNABIS

DEPENDENTA: ESTE PSIHICA, nu fizica!

ABUZUL: Folosirea in antecedente de
cannabis care duce la deteriorare clinica
manifestata prin una sau mai multe din
urmatoarele: - incapacitatea indeplinirii
obligatiilor scolare, profesionale, etc.,folosirea drogului in situatii care pot pune in
pericol integritatea fizica a persoanei, comportamente antisociale, - utilizarea
continua, in ciuda cunoasterii consecintelor .

CANNABIS

tratamentul:
Abstinenta ( renuntarea la orice substanta
psihotropa).
Simptomatice: anxiolitice, antidepresive,
antipsihotice, hipnotice.
Construirea unui sistem de suport.
Psihoterapii:

Comportamental-cognitica;
Comportamentala;
Psihodinamica;
De grup;

SEDATIVE, HIPNOTICE,
ANXIOLITICE.

Sunt medicamentele psihotrope cel

mai frecvent prescrise.
Recomandate deseori de nepsihiatri,
fara precizari referitoare la doza, durata
admninistrarii, pericolul dependentei =
dependenta - boala iatrogena.
Benzodiazepine: Alprazolam,
Clordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam,
Oxazepam.
Tratamentul numai in conditii de
spitalizare!

BARBITURICE

DEPENDENTA - descrisa in 1930.

Apare in cateva luni dupa inceperea
administrarii.Clinica:
Saracirea fondului mintal;
Tulburari de caracter ( impulsivitate);
Necoordonare motorie; dizartrie;
Hipersalivatie;
Obtuzie.

ABSTINENTA (SEVRAJUL): asemanatoare

sevrajului alcoolic cu delirium si convulsii.

Alte droguri

PCP

Inhalante

ANABOLIZANTE STEROIZI

Before and After