UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN

CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
(REZUMAT)

CONDUCTOR TIINIFIC
Prof. dr. LAURENIU MOGOANT

DOCTORAND,
Dr. MDLIN IONIL

CRAIOVA 2012
1

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN

CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT

STUDIU HISTOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMIC

AL CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON

CONDUCTOR TIINIFIC,
Prof. dr. LAURENIU MOGOANT

DOCTORAND,
Dr. MDLIN IONIL

CRAIOVA 2012
2

INTRODUCERE

Cancerul de colon constituie o cauz major de morbiditate i mortalitate n lume,

afectnd 1 din 20 locuitori n rile dezvoltate i este a doua cauz de deces prin cancer n
Europa, la ambele sexe. Din aceast cauz se consider c aceast maladie repezint o
problem de sntate public n majoritatea rilor europene, n America i chiar n Japonia.
La nivel mondial cancerele colorectale ocup ca i inciden locul al patrulea att la
brbai ct i la femei (Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005). Dac incidena
cancerului gatric este n scdere n majoritatea statelor lumii, incidena cancerului colorectal
este n cretere. Astfel, date relativ recente estimeaz c anul 2010 se vor nregistra un numr
de aproximativ 102900 de noi cazuri de cancer de colon i respectiv 39670 de noi cancere cu
localizare rectal, dintre care 72 090 se vor dezvolta la brbai i 70 480 la femei (American
Cancer Society, 2010). Datorit introducerii unor noi metode de depistare precoce a
cancerului colorectal, respectiv a testelor de screening, incidena acestei forme de cancer, n
ultimele dou decade a sczut n SUA de la 66,3 cazuri la 100.000 de locuitori n 1985, la
45,5 cazuri la 100.000 de locuitori n anul 2006, ceea ce reprezint o scdere medie a
incidenei anuale de 3,0% pe fiecare an la brbai i 2,2% anual la femei. Din pcate, n rile
n curs de dezvoltare cancerul colorectal a prezentat rate crescute ale incidenei n ultimele
dou decade ((Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005).
n ceea ce privete mortalitatea, cancerul colorectal este a treia cauz de deces prin
cancer la ambele sexe. Numai n SUA mor anual de cancer colorectal aproximativ 56.300
pacieni (American Cancer Society, 2010). Se estimeaz c anual peste 50% dintre pacienii
cu cancer colorectal, ar putea supravieui dac afeciunea lor ar fi prevenit sau cel puin
diagnosticat mai precoce, ntr-un stadiu curabil.
Cauzele cancerului colorectal sunt plurifactoriale, mai frecvente dup o anumit
vrst, ca urmare a scderii treptate a capacitii de rezisten a organismului fa de agenii
agresivi, externi sau interni. Cei mai periculoi sunt factorii fizici cancerigeni, cum sunt
radiaiile ionizante, produii poluani din combustiile industriale, din transporturi sau din
industria chimic, toate aprute ca rezultat al progresului tehnic i al civilizaiei. n plus,
stresul cronic intensific apariia tumorilor canceroase.
3

n ceea ce privete carcinoamele mucinoase de colon, datele din literatura de

specialitate indic o frecven variind ntre 5% i 30,51%.
Pornind de la aceste date din literatura de specialitate, n aceast lucrare ne-am propus
s observm profilul epidemiologic al carcinoamelor coloide de colon, aspectele microsopice
ale acestora, relaia dintre elementele epiteliale i stromale.

CAPITOLUL I
Intestinul gros - date anatomice i histologice
Intestinul gros este unul dintre cele mai mari segmente ale tubului digestiv. El
continu intestinul sub ire, fiind delimitat de acesta prin valvula ileo-cecal (valvula lui
Bauhin)

i se deschide la exterior prin orificiul anal. El are o lungime variabil de la un

individ la altul, dar n medie, lungimea sa variaz ntre 1

3 cm, fiind mai dilatat n por iunea proximal

i 1,6 m, iar diametrul lui ntre 7

i mai sub ire n por iunea distal (Papilian

V, 1979).
n anatomia clasic, intestinul gros este mpr it n trei segmente principale: cecul,
colonul (cu subdiviziunile sale: ascendent, transvers, descendent
(Papilian V, 1979). Cele mai noi tratate consider

i sigmoidian)

i rectul

i cecul ca fcnd parte din colon,

deoarece are aproximativ acela i aspect cu restul cadrului colic.

Fig. 1
Intestinul gros, aspect general

Intestinul gros are un traiect particular, n form literei U, ntoars la 180 de grade,
nconjurnd intestinul sub ire ca o ram, definit cel mai adesea sub numele de cadrul
colic. El porne te din fosa iliac dreapt, printr-o dilatat, sacular, situat sub valvula ileocecal, numit cec. La aceasta por iune este anexat un alt organ, apendicele vermiform, un
organ limfoepitelial cu rol n aprarea imunitar, frecvent interesat n patologia inflamatorie
local. A doua por iune a colonului este numit colon ascendent pentru c porne te de la
valvula ileo-cecal, ascendent pn n hipocondrul drept unde ntlne te ficatul, lsnd pe
fa a nferioar a acestuia o impresiune, numit impresiunea colic. Aici, colonul cote te
spre stnga formnd flexura hepatic

i se continu cu colonul transvers. La copil

i adultul

tnr acest segment este orizontal, ajungnd pn n hipocondrul stng, n vecintatea splinei,
unde cote te din nou devenind descendent

i formnd aici flexura splenic. n fosa iliaca

stng, colonul cote te medial, formnd por iunea sigmoidian, care se continu descendent
cu rectul.
Chirurgical, pornind de la practica colectomiilor pentru cancer, intestinul gros este
mpr it n colonul drept

i colonul stng. n cadrul acestei subdiviziuni, colonul drept

cuprinde intestinul gros situat la dreapta liniei de coalescen preduodenal (linia de inser ie
a mezenterului) irigat de artera mezenteric superioar, iar limfa este drenat spre grupul de
ganglioni limfatici mezenterici superiori. Colonul stng cuprinde restul intestinului gros pn
la jonc iunea sigmoido-rectal. El este irigat de artera mezenteric inferioar, iar limfa se
colecteaz n ganglionii mezenterici inferiori.
Cecul este prima portiune a intestinului gros, situat sub ul orizontal care trece prin
deschiderea ileonului in intestinul gros, in fosa iliaca dreapta. Are o lungime medie de 6 cm,
largimea de 7 cm si volum de 200-400 ml. Peretele anterior al cecului, in pozitie normala vine
in raport cu peretele anterior al abdomenului. Peretele posterior vine in raport cu muschiul
(m.) iliac si m. psoas prin intermediul peritoneului posterior,

esutul subperitoneal (prin care

trece nervul (n.) femural) si fascia acestor muschi. Peretele lateral vine in raport cu m. iliac si
cu jumatatea laterala a ligamentului inghinal. Peretele medial, cu originea celor trei tenii si
cea a apendicelui, vine in raport cu m. psoas in lungul caruia se afla sele iliace externe, cu
ansele intestinale ileale.
Apendicele vermiform este un organ diverticular, rudimentar, anexat cecului, de
forma cilindric, avnd o lungime ce variaz ntre 2 si 20 cm. Se deschide pe fata posteromedial, n cec, la o distanta de 2-3 cm de valvula ileocecala, la unirea celor 3 tenii cecale.
Situatia topografic a apendicelui prezint un grad mare de variabilitate in cursul dezvoltarii.

Apendicele poate avea pozitie subcecala sau infantil, pelvin, retrocecal, prececal, laterocecal, retroileal sau mezoceliac.
Colonul, este partea intestinului gros cuprins ntre cec i rect; se intinde de la valva
ileocecala, pana n dreptul celei de a treia vertebre sacrate, unde se continua cu rectul. n
traiectul sau, el inconjura ansele jejunale si ileale, formand cadrul colic, caruia i se disting
patru pri: colonul ascendent, transvers, descendent si sigmoid. Dintre acestea colonul
ascendent i descendent sunt secundar retroperitoneale, fiind fixate de perete posterior al
cavitii peritoneale prin fascia de coalescenta Toldt. Colonul transvers si sigmoid sunt mobile
n cavitatea peritoneal, deoarece si-au pstrat mezoul, prin care trec vase sangvine, limfatice
i nervi.
Colonul ascendent are o lungime medie ce variaza ntre 12-l5 cm, dar poate avea
dimensiuni cuprinse ntre 4-24 cm. Anterior, medial i lateral este acoperit de peritoneul
parietal, prin intermediul cruia vine n raport cu ansele intestinului subtire, omentul mare i
prin acesta, cu peretele anterior al abdomenului. Medial i posterior vine n raport cu muchiul
psoas i partea descendent a duodenului. Lateral se afl antul paracolic drept, care se intinde
din fosa iliaca dreapta pana la ligamentul freno-colic drept.
Colonul transvers se ntinde ntre flexura colica dreapt (hepatica) i flexura colica
stang (lienala), avand o lungime de cca 45-50 cm, o direcie oblic i puin ascendent, n
traiectul dintre cele doua flexuri formnd o ansa cu concavitatea superioar.
Colonul descendent este mai lung, avnd cca 25 cm lungime, are calibrul mai mic si
pozitia mai profunda in cavitatea abdominal, n comparaie cu colonul ascendent. Se ntinde
ntre flexura colica stang i pn n fosa iliac stang; limita sa inferioar corespunde locului
unde ncepe colonul sigmoid, respectiv zona unde colonul devine intraperitoneal, n general la
nivelul strmtorii superioare a pelvisului, unde trece peste muchiul psoas i vasele iliace
externe. Este un organ retroperitoneal, ntre el i peretele abdominal posterior se nterpune
fascia de coalescenta Toldt.
Colonul sigmoid este mai lung, avnd cca. 40 cm. Se ntinde de la stramtoarea
superioar a pelvisului i articulaia sacro-iliac stng, pn la nivelul celei de a 3-a vertebre
sacrate, unde se continua cu rectul. Este intraperitoneal i mobil. Se deosebeste de restul
colonului prin aceea c cele trei tenii se reduc la nivelul su la dou benzi late (una anterioar
i alta posterioar), prin prezenta mai multor apendici epiploici, iar haustrele sunt mai sterse
comparativv cu restul colonului.
Vasele colonului. Arterele sunt ramuri din artera mezenterica superioara si inferioara.
Artera mezenterica superioara participa la irigatia colonului drept prin: artera ascendenta,

artera colica dreapta si artera colica medie. Artera mezenterica inferioara participa la irigatia
colonului stang prin: artera colica stanga si arterele sigmoidiene (superioara, medie si
inferioara). Toate aceste artere se bifurca, la 1-8 cm de colon, ntr-o ramur ascendent i alta
descendent si se anastomozeaza ntre ele formnd arcada marginalm paralela cu intreg
cadrul colic, din care iau nastere vasele drepte, care patrund n peretele colic. n mezocolonul
transvers, ntre ramura stanga a arterei colice medii i ramura dreapt sau ascendenta a arterei
colice stangi se formeaza arcada descrisa de Haller-Riolan.
Venele insotesc arterele omonime, fiind n final afluenti ai venelor mezenteric
superioar i mezenterica inferioar, care participa impreuna cu vena splenica la formarea
venei porte.
Limfa dreneaza din plexurile din peretele colic n plexul subseros, apoi ntr-un releu
format de ganglionii epiploici, continuandu-se aproximativ succesiv cu ganglionii paracolici,
mezocolici, i n final, cu ganglionii mezenterici superiori, respectiv mezenterici inferiori.
Nervii colonului. Inervatia vegetativ a colonului este asigurata de fibrele eferente
simpatice si parasimpatice. Fibrele preganglionare simpatice ajung la plexul celiac,
mezenteric superior, mezenteric inferior, de la simpaticul toracic T5-T11/12. Fibrele
postganglionare simpatice, dupa sinapsa cu un neuron din unul din plexurile amintite, ajung la
colon prin plexurile periarteriale. Fibrele eferente parasimpatice apartin vagului, ajungand
prin trunchiul vagal anterior si posterior n plexul celiac. Fibrele parasimpatice sunt
excitomotorii si secretoare, iar cele simpatice au actiune invers.
Aspecte microscopic ale peretelui intestinului gros
Mucoasa are un aspect neted, datorit absenei valvulelor conivente i a vilozitilor
intestinale. Epiteliul de acoperire este un epiteliu simplu cilindric, format din aceleai tipuri de
celule ca la intestinul subire: celule cu platou striat (enterocite), celule caliciforme, celule cu
funcie endocrin.
Celulele cu platou striat sunt mai puin numeroase fa de intestinul subire i, spre
partea terminal a intestinului, numrul lor se reduce progresiv; n schimb, celulele
caliciforme cresc numeric spre partea terminal a intestinului gros. Celulele cu funcie
endocrin (argentafine i argirofile) sunt mult mai rare dect la nivelul intestinului subire.
Corionul este format din esut conjunctiv lax cu aceleai caractere ca la intestinul
subire. n corion se gsesc infiltraii limfoide ntinse i foliculi limfoizi izolai.
Glandele Lieberkhn sunt foarte numeroase i de dimensiuni mult mai mari, ajungnd
la 0,5-0,7 mm lungime. Ele sunt formate preponderent din celule caliciforme (care ajung s
reprezinte pn la 90-95% din populaia celular a glandelor), enterocite i rare celule cu

funcie endocrin. Celulele Paneth sunt absente. Zona proliferativ se afl n jumtatea
profund a glandei.
Musculara mucoasei nu prezint nici o particularitate. Este format din dou straturi
de celule musculare netede: un strat intern cu orientare circular i un strat extern cu orientare
longitudinal.
Submucoasa este similar cu cea de la intestinul subire.
Musculara este format din dou straturi de celule musculare netede: unul intern cu
dispoziie circular i altul extern cu dispoziie longitudinal. Stratul intern prezint din loc n
loc ngrori care formeaz adevrate sfinctere anatomice. Stratul extern este discontinuu. El
prezint trei ngrori longitudinale numite tenii sau bandelete colice. ntre cele trei tenii
exist un strat foarte fin de fibre musculare longitudinale. Prin tonusul lor, cele trei tenii sunt
responsabile de formarea haustrelor colice. Stratul longitudinal extern redevine continuu la
nivelul rectului. ntre cele dou straturi musculare se afl plexul nervos Auerbach.
Seroasa sau tunica extern are o structur identic cu cea a intestinului subire. Pe
toat lungimea intestinului gros seroasa peritoneal prezint evaginaii sau "ciucuri epiploici"
plini cu esut adipos.
Fiziologia colonului. Motricitatea colonului contribuie la formarea materiilor fecale,
prin modificarea presiunii ce determina absorbtia apei si deplasatra continutul spre rect. Este
asigurat de musculatura circular si longitudinala, influenat de inervaia intrinsec i
extrinsec, simpatic i parasimpatic. Contractiile musculaturii circulare au rolul de a crete
presiunea intraluminal i de a contribui la absorbtia apei i a electrolitilor. Miscarile de
propulsie ncep la flexura hepatic cuprinznd segmente largi de intestin, uneori deplasnd
continutul, de la un capat la altul, prin contractii n mas. Acestea se produc de doua-trei ori
pe zi. Contractiile in masa sunt initiate de distensia peretilor intestinali sau dup mese, prin
reflexul gastro-colic i duodeno-colic.
Prelucrarea chimica a chimului alimentar n colon, face ca n decurs de 24 ore
aproximativ 400 ml chim, s se transforme n materii fecale, eliminate zilnic n cantitate de
aproximativ 150 g. Reducerea cantitatii continutului intestinal rezulta din absorbtia apei i
srurile minerale.

CAPITOLUL II
Cancerul de colon o problem de sntate public
Cancerul de colon constituie o cauz major de morbiditate i mortalitate n lume,
afectnd 1 din 20 locuitori n rile dezvoltate i este a doua cauz de deces prin cancer, la
8

ambele sexe, n Europa. Din aceast cauz, cancerul de colon reprezint o problem de
sntate public n majoritatea rilor europene, n America i chiar n Japonia. Schimbarea
obiceiurilor alimentare i toxice n Japonia a dus la scdera incidenei de la 10,9 la %ooo
locuitori la brbai i 9,7 la %ooo locuitori la femei n 1975, la 42,3 la %ooo locuitori la
brbai i, respectiv, 24,4 la %ooo locuitori la femei, n 1998.
Supravieuirea n carcinomul de colon i rectal este strns legat de stadiul clinic i
diagnosticul patologic al bolii. Datele dintr-un studiu multicentric german au artat ratele de
supravie uire la cinci ani n carcinomul colorectal au fost: n stadiul I, 76%; n stadiul II,
65%; n stadiul III, 42%; n stadiul IV de 16% (Hermanek P, Sobin LH, 1995).
n ara noastr, incidena cancerului colorectal a crescut de la 13 %ooo n 1994 la
23%ooo n 2002 (Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, 2007).
Pacienii cu bolii inflamatorii intestinale de lung durat au un risc elementare de a
dezvolta cancer de colon de 9% la 10 ani, 20% la 20 ani, i mai mult de 35% la 30 de ani.
Pacienii cu antecedente de ulcerative, colita de durat mai mare de 8 ani ar trebui s se
supun supravegherii colonoscopie la fiecare 6 pn la 12 luni pentru detectarea schimbrilor
displazice sau apariiei de polipi canceroi. Detectarea leziunilor precanceroase sau
canceroase ar trebui prompt s fie nsoit de consiliere privind colectomie total profilactic.
Prin observaii clinice, inclusiv studii de genetica moleculara, istoria natural a
carcinomului colorectal ncepe s fie cunoscut. Se pare c numeroase mutaii de gene dau
ncet natere unui polip mic si apoi progreseaz la un carcinom invaziv care, n cele din urm,
metastazeaz. Studii aprofundate au artat c este nevoie de aproximativ 10 ani pentru
dezvoltarea unui carcinom invaziv, pornind de la un colon curat (Winawer SW et al, 1991).
Cauzele cancerului colono-rectal sunt plurifactoriale, mai frecvente dup o anumit
vrst, ca urmare a scderii treptate a capacitii de rezisten a organismului fa de agenii
agresivi, externi sau interni. Cei mai periculoi sunt factorii fizici cancerigeni, cum sunt
radiaiile ionizante, produii poluani din combustiile industriale, din transporturi sau din
industria chimic, toate aprute ca rezultat al progresului tehnic i al civilizaiei. n plus,
stresul cronic intensific apariia tumorilor canceroase. La extinderea cancerului de colon mai
pot contribui unii factori hormonali, imunologici, psihoemoionali, conflicte psiho-morale,
stress i focarele de infecie din organism. S-a constatat c, n dispersia celulelor canceroase,
exist tendina de grupare spre anumite organe, totul fiind dirijat de prezena adrenalinei i a
noradrenalinei create n timpul strilor de tensiune psihic sau fizic.
La ora actual este unanim recunoscut c, n prevenirea i declanarea cancerului de
colon i rect, alimentaia are rolul cel mai important. Unele alimente au proprietatea de a

proteja organismul mpotriva cancerului, n timp ce alte alimente mresc riscurile de

mbolnvire. Rolul determinant al factorului alimentar n cancerele de colon poate fi dedus
din frecvena bolii n diferite zone geografice. Neoplasmele de colon sunt mai numeroase n
rile nordice i muntoase (Islanda, Norvegia, Chile), cu o alimentaie mai bogat n carne, cu
precdere afumat. Aceeai situaie este i n Japonia unde exist o alimentaie unilateral
puternic condimentat, bazat pe consumul excesiv de orez decorticat, srac n enzime,
vitamine, minerale i oligoelemente n schimb, frecvena bolii este mai redus n rile
tropicale (Thailanda, Java, Columbia, Ecuador), unde se consum permanent fructe proaspete,
bogate n enzime i vitamine naturale.
Marea majoritate a cazurilor de cancer colorectal este un carcinom (95%). Localizarea,
n ordinea frecventei, este urmatoarea: rect (58%), sigmoid (17%), cec si colonul drept (15%),
colonul stng (10%). Macroscopic se descriu: forma proliferativa, vegetant; forma
infiltrativa; forma infiltrativa coloidala, moale; forme mixte (infiltrante si vegetante); forme
ulcerative.
Carcinomul colorectal ndeplinete toate criteriile justificate pentru screening.
Screening-ul identific persoanele fizice care sunt mai susceptibile de a avea carcinom
colorectal sau polipi adenomatoi din rndul celor fr semne sau simptome de boal
(Winawer SJ et al, 1997). Screenung-ul este motivat de faptul c aproximativ 75% din
cazurile noi de carcinom colorectal apar la persoane care nu prezint nici unul din factorii de
risc cunoscui. Persoanele cu factori predispozani sunt considerate a fi la risc mediu pentru
stilul de via colorectal, srac n fibre, cu consumul excesiv de alcool i sedentare (Potter JD,
et al, 1993). Screening-ul colonoscopie ar trebui s fie nceput la vrsta de 40 ani sau 10 ani
mai devreme la persoanele care au n familie persoane cu carcinom colorectal i repetat la
fiecare cinci ani (Winawer S et al, 2003). Colonoscopia permite detectarea i eliminarea
polipilor i prmite efectuarea de biopsii de carcinome din ntreagul colon.
Detectarea precoce a cancerului colorectal crete foarte mult rata de supravieuire.
Studii relativ recente au artat c ratele de supravieuire a pacienilor cu cancer de colon la
cinci ani a se coreleaz cu stadiul tumorii. Ratele general supravie uire la 5 ani pentru
pacienii cu stadiul I, II, III, i IV cu cancer de colon sunt de 90%, 70% la 80%, 40% la 65%,
i respectiv, mai puin de 10%.

CAPITOLUL III

10

Stadializarea patologic a cancerului colorectal

Sistemul TNM (tumor, ganglion, metastaz) de stadializare a cancerului a fost
introdus n anii 1950 de ctre chirurgul francez Pierre Denoix. De atunci, sistemul a fost n
permanen mbuntit. Cel mai popular sistem TNM utilizat n prezent la scar mondial a
fost realizat de American Joint Commettee on Cancer (AJCC), mpreun cu International
Union Against Cancer (UICC i este adus la zi o dat la fiecare civa ani consecutiv evalurii
datelor din marile baze de date clinice despre pacienii cu cancer. Sistemul de stadializare
TNM se aplic tuturor tipurilor de carcinom colorectal; nu se poate aplica ns n cazul
tumorilor carcinoide, limfomului sau neoplasmelor mezenchimale cum sunt tumorile stromale
gastrointestinale.
n cazul particular al cancerelor colorectale, simbolul T indic profunzimea invaziei
tumorii primare n peretele intestinal. Stadiul N se refer la gradul implicrii ganglionilor
lifatici regionali. Evaluarea corect a stadiului N depinde de examinarea histologic a unui
numr suficient de ganglioni limfatici. n practica curent, trebuie examinai microscopic un
numr de minim 12 ganglioni limfatici regionali, prin tehnici histologice uzuale, pentru a
asigura o evaluare corecta a stadiului N. Stadiul M indic prezena sau absena metastazelor
distante.
Progresia natural a cancerului de colon a fost mprit tradiional n patru stadii. Ca
i n cazul altor organe, stadiul I reprezint invazia limitat la locul iniial de origine, stadiul II
reprezint invazia tumoral mai extins la nivelul locaiei primare, stadiul III indic
extinderea tumorii la nivelul ganglionilor din apropiere, nu i la distan, iar stadiul IV
semnifica metastazarea tumorii la distan.
Examinarea histopatologic a specimenelor de cancer colorectal ofer cteva inormaii
critice ce nu se reflect n stadializarea TNM. Una dintre acestea este evaluarea marginior
chirurgicale de rezecie. Importanaa analizei histologice a marginilor de rezecie rezid n
faptul c statusul marginilor este cel mai bun indicator al prezenei sau absenei bolii
reziduale tumora restant n organismul pacientului dup intervenia chirurgial.
Raportarea

tumorii

reziduale

este

componenta

esnial

pentru

diagnosticul

anatomopatologic i este indicat de clasificare R. R0 semnific absena bolii reziduale

(margini chirurgicale negative att macroscopic ct i microscopic), iar R1 indic boala
rezidual microscopic evideniat prin pozitivitatea microscopic a marginilor chirurgicale.
R2 semnific boala rezidual macroscopic (margini chirugicale pozitive macroscopic i/sau
dovezi microscopice ale bolii reziduale dup intervenia chirurgical).

11

Unele caractere histologice ale cancerului colorectal au semnificaie prognostic fiind

raportate de rutin, ns nu influeneaz stadializarea TNM a acestuia. Acestea include tipul
de tumor (pattern-ul histologic de cretere) i gradul histologic. Majoritatea CCR prezint un
pattern de cretere caracteristic glandular ce poate fi recunoscut cu uurin ca adenocarcinom
de tip intestinal. Carcinoamele colorectale primare cu celule n inel cu pecete sunt rare i
sunt de mult recunoascute ca fiind agresive. Datele recente continu s susin aceast
morfologie ca fiind asociat unui prognostic nefavorabil. Carcinomul mucinos este un subtip
histologic caracterizat printr-o producie extracelular de mucin abundent. Uneori, aceste
tumori prezint de asemenea morfologia caracterizat prin celule n inel cu pecete, aceasta
umbrind aspectul legat de semnificaia prognostic a histologiei mucinoase ntruct
numeroase studii nu au fcut diferena ntre tumorile cu i fr componenta celular n inel cu
pecete.
Analiza ganglionilor limfatici santinel s-a dovedit a fi util n managementul
cancerului. In ultimii ani au fost depuse eforturi semnificative n vederea elaborrii unor
metode cu grad mare de sensibilitate pentru mbuntirea depistrii metastazelor ganglionare
microscopice n specimenele chirurgicale de cancer colorectal. Aceste metode includ
secionarea seriat a ganglionilor limfatici pentru examenul histopatologi standard,
imunohistochimie (IHC) pentru detectarea markerilor proteici ai cancerului colorectal i RTPCR pentru detecia produilor de transcripie ai ARNm specifici. Dei nu este efectuat
frecvent n timpul evalurii anatomopatolgice a ganglionilor regionali, IHC poate fi util
pentru confirmarea identitii grupurilor foarte mici de celule canceroase din interiorul
ganglionilor, n situaia n care aceste grupuri sunt identificate pe seciunile uzuale.

CAPITOLUL IV
Rolul markerilor prognostici i predictivi
n evaluarea anatomopatologic
n ultimii ani au fost facute progrese semnificative n elucidarea bazelor genetice si
moleculare ale cancerul colorectal. n prezent, unul din scopurile majore al investigaiei
clinice n acest domeniu este de a determina care din aceste variabile se coreleaz cu
comportamentul tumora, att la pacientul netratat ct i ca rspuns la terapie.
Cteva elemente ale diagnosticului anatomopatologic sunt deja bine stabilite ca fiind
factori prognostici n cancerul colorectal. n 1999, College of American Pathologists a reunit
un comitet interdisciplinar de experi pentru a revizui datele publicate cu privire la markerii
prognostici i predictivi n CCR. n consensul publicat, acest panel a atribuit variabile

12

patologice individuale unei serii de categorii pentru a indica gradul de susinere al

semnificaiei prognostice a acestor variabile de ctre datele tiinifice.
Factorii din categoria I au fost aceia a cror importan prognostic a fost demonstrat
concluziv n numeroase trialuri clinice ample. Factorii din categoria II au fost aceia care au
fost promitori n numeroase studii dar care nu au fost complet validai prin trialuri clinice
ample. Factorii din categoria III au fost aceia considerai insuficient studiai pentru a
determina valoarea lor prognostic, iar categoria IV a cuprins acei factori demonstari
concludent a nu avea semnificaie prognostic. Stadiul TNM, invazia limfovascular
istatusul marginilor de rezecie (totalitatea rezeciei, sau ariabila R) au fost inclui n
categoria I. Evaluarea preoperatorie a concentraiei serice a antigenului carcinoembrionar
(CEA) (> 5ng/ml) a fost singurul factor ale crui implicaii prognostice (ca marker
nefavorabil) au fost considerate a fi demonstrate suficient de riguros pentru a fi inclus n
categoria I.
Microdensitatea vascular tumoral (MVD) i invazia perineural sunt dou
caracteristici histologice sugerate ca fiind poteniali markeri prognostici n cancerul
colorectal. Angiogeneza tumoral deine un rol critic n progresia cancerului. Din acest motiv,
densitatea microvascular ca i msur cantitativ a angiogenezei intratumorale a fost studiat
ca posibil marker prognostic n mai multe afeciuni maligne, inclusiv cancerul colorectal.
Metodologiile folosite pentru evaluarea MVD nu sunt uniforme n totalitate, ns majoritatea
studiilor au utilizat marcarea IHC pentru a endoteliului (caracteristic CD31) pentru a evidenia
microvascularizaia de pe seciunile histologice tumorale. Consensul College of American
Pathologists consider MVD tumoral ca o variabil de categoria III.
Un numr mare de markeri tumorali moelculari au fost supui unei investigaii
preliminare n vederea stabilirii semnificaiei prognostice n cancerul colorectal. Acetea
includ mutaiile genei supresoare tumorale, p53 i ale oncogenei, K-ras. Se sper ca vor fi
fcute progrese semnificative n acest domeniu n urmtorii civa ani, ducnd n cele din
urm la ncorporarea markerilor prognostici moleculari n practica de rutin a tratamentului
cancerul colorectal.

CAPITOLUL V
STUDIUL HISTOLOGIC AL CARCINOAMELOR
COLOIDE DE COLON
Material si metode

13

Materialul cercetat a fost reprezentat de 573 de piese de exerez chirurgical

provenind de la pacieni cu vrsta cuprins ntre 25 i 89 de ani, internai n Clinicile de
Chirurgie General I, II i III ale Spitalului Clinic de Urgen, Nr. 1, Craiova, care au
prezentat clinic diagnosticul de tumor de colon. La acetia s-au practicat exereze chirurgicale
radicale, n scop terapeutic i pentru precizarea diagnosticului.
Din registrul anatomopatologic de nscriere a cazuisticii am preluat datele privind
diagnosticul histopatologic al afeciunii i aspectele de macroscopie ale tumorilor pentru
cazurile studiate retroactiv. Din totalul de 573 de piese de exerez, am selectat un numr de
149 de cazuri de carcinom mucinos.
n studiul imunohistochimic materialul cercetat a fost reprezentat de un numr de 42
de cazuri de adenocarcinoame mucinoase reprezentative din punct de vedere anatomoclinic
celor 149 de cazuri investigate histopatologic.
n studiul morfologic am utilizat tehnica histologic clasic prin includere la parafin.
Ca metode de colorare am utilizat: hematoxilin-eozin (HE), tricromic Masson, mucicarmin,
albastru alcian- periodic acid schiff (AA- PAS), albastru alcian- fier coloidal (High Iron
Diamine) i impregnatie argentic. n studiul imunohistochimic am folosit ca metod de lucru,
tehnica ABC/HRP (Avidin complexed with peroxidase biotinylated).
Anticorpii utilizati au fost:
Anticorp
MUC2
MUC 5AC
Tag 72
Caspaza 3
p 53
Ki-67
E-cadherin

Clona
Ccp58
1-13M1

Demascare antigenic Diluia

Control pozitiv
citrat pH 6
1:800
Mucoas colon
citrat pH 6
1:800
Mucoas gastric
citrat pH 6
1:1000 Adenocarcinom gastric
citrat pH 6
1:100 Carcinom ductal invaziv

DO-7
MIB 1

EDTA, pH 9
EDTA, pH 9

1:50
1:100

amigdala
amigdal

NCH 38

EDTA, pH9

1:50

Gl.mamar

Controlul pozitiv extern l-am efectuat pe esuturi normale care conin antigenul int
investigat (seciuni pozitive). Acestea au fost procesate n aceleai condiii ca i tumora
investigat. Interpretarea reaciilor imunohistochimice, a urmrit expresia markerilor la
nivelul masei tumorale primitive, a metastazelor i la nivelul mucoasei colice adiacente.
Interpretarea reaciilor imunohistochimice a vizat n primul rnd evidenierea cromogenului la
nivelul intelor antigenice. Aprecierea cantitativ a expresiei imunohistochimice a anticorpilor
utilizai s-a fcut potrivit scorului de mai jos, aprecierea calitativ a intesitii acestor coloraii
conform scorului 2, gradingul expresiei lui Ki-67 s-a realizat conform scorului

14

Scorul 1
Celule pozitive
Scorul 2
Intensitatea coloraiei
Scorul 3 (Ki67)
Celule pozitive

0
<10%
1
slab
0
negative

1+
10-25%
2
moderat
1
< 10%

2+
25-50%
3
puternic
2
10-50%

3+
>50

3
>50%

Scoruri de interpretare a reaciilor imunohistochimice

Pentru a testa statistic probabilitatea asocierii dintre diferitele clase de variabile
categorice descriptive n studiul de fa, am realizat tabele de contingen cu datele respective
i ulterior am utilizat testul chi-patrat. Toate analizele au folosit pachetul Microsoft Excel
2003.
CAPITOLUL VI
I. REZULTATELE STUDIULUI HISTOLOGIC AL
CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON
Examenul histopatologic n conformitate cu clasificarea OMS (2000) al pieselor de
exerez chirurgical de la cele 573 de bolnavi internai cu diagnosticul clinic de tumor de
colon n Clinicile de Chirurgie General n cei 5 ani de studiu a evideniat existena
urmtoarelor varietii morfologice: adenocarcinom (469), adenocarcinom mucinos (3),
carcinom sigilo-celular (24), carcinom adenoscuamos (49) i carcinom nediferentiat (11).
Analiza datelor din tabelul de mai sus indic predominena varietii de adenocarcinom cu
401 cazuri, urmat de adenocarcinom mucinos cu 149 cazuri, carcinom sigilo-celular cu 11
cazuri, carcinom adenoscuamos cu 6 cazuri i respectiv varietaile de carcinom scuamos pur si
carcinom nediferentiat cu cte 3 cazuri fiecare.
Repartiia pe grupe de vrst arat o prevalen a numrului de cazuri de
adenocarcinom convenional de colon mai ales n decada VI, n timp ce pentru cazurile de
adenocarcinom mucinos frecvena cea mai mare am ntlnit-o n decada V.
Repartiia topografic a cazurilor de carcinom de colon arat o predispoziie a
variantei adenocarcinomatoase pure la nivelul colonului stng, n timp ce pentru varianta de
adenocarcinom mucinos cazuistica a fost relativ uniform distribuit la nivelul celor dou
segmente colice, exitnd o uoare prevalen a cazurilor n localizarea de la nivelul colonului
stng.
Distribuia cazurilor de adenocarcinom mucinos pe subgrupe histopatologice n funcie
de topografia lezional a aratat o prevalen semnificativ a cazurilor de adenocarcinom
mucinos pur i a celor mixte cu peste 50% component mucinoas la nivelul colonului drept.
Raportul varietilor histopatologice de adenocarcinom mucinos pe cele dou segmente (colon
drept versus colon stng) arat valori de 1,66 pentru varianta pur de adenocarcinom mucinos,

15

1,55 pentru varianta mixt cu predominena componentei mucinoase i un raport invers 0,5 n
cazul variantei mixte cu mai puin de 50% component mucinoas.
In adenocarcinomul mucinos pur proliferarea carcinomatoas a mbrcat
urmtoarele aspecte:
structuri acinar-like plutind n lacurile de mucus, constnd n aglomerri de celule
carcinomatoase cu citoplasm eozinofil i nuclei picnotici. n general celulele
carcinomatoase au marcate atipii citologice i pot realiaza n afara patternului solid de
proliferare sau glandular i pattern cribriform.
cordoane unicelulare sau multistratificate cu celule carcinomatoase turtite
delimitnd lacuri de mucus cu dimensiuni i forme variabile.
celule carcinomatoase izolate plutind n lacurile de mucus.
n adenocarcinoamle mixte n afara aspectelor descrise mai sus au fost prezente
aspectele adenoarcinomului convenional cu diferite grade de difereniere:
bine difereniat n care proliferarea carcinomatoas mbraca pattern glandular sau
de tubuli neoplazici, structurile proliferate fiind uniforme ca marime i form,
amintind prin morfologia lor de glandele normale ale mucoasei colice.
moderat difereniat n care proliferrile carcinomatoase mbrac un aspect de tubuli
neoplazici simpli sau cu citoarhitectonic complex, de forme i mrimi diferite, tapetate de
un epiteliu neoplazic unic- sau pluristratificat n care nucleii i-au pierdut polaritatea bazal
slab difereniat n care proliferrile carcinomatoase mbrac un pattern de tipul
straturilor celulare compacte fr formare de lumene glandulare i cu marcate atipii citologice
si nucleare .
Rezultatele studiul histochimic al mucusul secretat de proliferrile carcinomatoase.
Coloraia PAS/AA scoate n eviden prevalena covritoare a cazurilor de
adenocarcinom mucinos cu secreie mixt de mucine acide i neutre (>61%). O apreciere
calitativ a acestor cazuri a scos n eviden prevalena ndeosebi a mucinelor acide (>80%
din tipurile mixte). Referitor la subvarianta histopatologic de adenocarcinom mucinos am
gsit c:
n tipul pur mucinos au predominat net mucinele acide (>90% din aceste cazuri);
n tipul cu component mucinoas >50% au predominat mucinele acide (>58%);
n tipul cu component mucinoas <50% a existat un raport echilibrat ntre cele
dou tipuri de mucine excretate;
Coloraia Fe coloidal/AA scoate n eviden prevalena covritoare a cazurilor de
adenocarcinom mucinos cu secreie mixt de sulfomucine i sialomucine (>70%).

16

Aspecte ale componentei stromale. Stroma adenocarcinoamelor mucoide investigate

de noi a fost n general redus. Ea a fost reprezentat de septuri subiri de fibre de colagen ce
separ proliferrile carcinomatoase i lacurile de mucus. Stroma a fost mult mai bine
reprezentat ndosebi n formele n care componenta mucinoas a realizat mai puin de 50%
din volumul tumoral, unde a separat proliferrile adenocarcinomatoase mai ales n poriunile
superficiale ale tumorilor. Elemete inflamatorii de tipul limfocitelor i plasmocitelor au fost
rare i de regul acestea au fost prezente n jurul proliferrilor carcinomatoase acinar-like.
Distribuia cazurilor de adenocarcinom mucinos luate n studiu n funcie de
stadializarea pTNM.
Marea majoritate a cazurilor investigate s-au ncadrat n stadiul III, respectiv 45% din
cazuri, urmat ndeaproape de stadiul II cu 42% din cazuri.
Raportat la subtip histopatologic am observat prevalenta cazurilor de adenocarcinom
mucinos pur i a celor cu component mucinoas cuprins ntre 50-80% din volumul tumoral
n stadiul pTNM III , respectiv 52% i 56,5% din totalul acestor cazuri. La polul opus s-au
situat cazurile de adenocarcinom cu component mucinoas de sub 50% din volumul tumoral
care au fost diagnosticate mai ales n stadiul II (50%).
Distribuia metastazrii limfoganglionare: 57% din cazurile investigate nu au
prezentat invazie limfoganglionar. n restul cazurilor diseminarea limfoganglionar a fost
aproximativ proporional, respectiv n cte 22% din cazuri fiind depistai pn n 3
limfoganglioni locoregionali i respectiv mai mult de 4 astfel de limfoganglioni invadai.
Raportat la subtipul histopatologic de adenocarcinom cu component mucinoas variind ntre
50-80% a prezentat cea mai mare frecven de metastazare, respectiv 56,5% din cazurile
investigate, urmate ndeaproape de cele pur mucinoase cu 46% din cazuri.
II. REZULTATELE STUDIULUI IMUNOHISTOCHIMIC AL
CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON
Imunoreacia la mucina MUC2 a fost prezent n toate cazurile de adenocarcinom
mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 2 i 3, subtipul pur mucinos avnd cele
mai mare scoruri att cantitative ct i calitative. La polul opus cu scoruri mici a fost varianta
mucinoas cu mai puin de 50% mucin extracelular.
Imunoreacia la mucina MUC5AC a fost prezent n doar 60% din totalul cazurilor de
adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 2, subtipul cu mucin
extracelular variind ntre 50-80% din volumul tumoral avnd cele mai mare scoruri att

17

cantitative ct i calitative. n celelalate subtipuri histologice am nregistrat o distribuie

relativ omogen pe cele 2 scoruri a cazuisticii.
Evaluarea imunomarcajului la anticorpul anti glicoproteina TAG72. Pe mucoasa
normal aflat la distan de procesul neoplazic imunoreacia la TAG 2 fost negativ, n
schimb ea a fost prezent dar cu intensitate redus la nivelul mucoasei adiacente proliferrilor
carcinomatoase i cu o intensitate moderat sau chiar crescut la nivelul mucoasei
tranziionale (cu leziuni displazice) din vecintatea proceslor tumorale. Imunoreacia la
glicoproteina TAG72 a fost prezent n 81% din totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos
investigate. Cantitativ a predominat scorul 2, subtipul cu mucinos pur avnd cele mai mare
scoruri att cantitative ct i calitative, maximum intensitii reaciei fiind prezent la nivelul
lacurilor mucoase. La polul opus s-a aflat subtipul cu sub 50% mucin extracelular, 33% din
aceste cazuri fiind negative la acest marcaj.
Evaluiarea imunomarcajului la la anticorpul anti caspaz-3. Pe mucoasa normal
adiacent proliferrilor carcinomatoase nu am consemnat prezena unei imunoreacii pozitive.
n esutul tumoral patternul reaciei a fost unul nuclear. Imunoreacia la caspaz-3 a fost
prezent n doar 76% din totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a
predominat scorul 2, subtipul pur mucinos avnd cele mai mare scoruri att cantitative ct i
calitative. La polul opus s-a situat subtipul n care mucina extracelular a realizat mai puin de
50% din volumul tumoral, jumtate din cazuri fiind negative la acest imunomarcaj.
Evaluarea reactiei imunohistochimice la anticorpul anti protein p53. n esutul tumoral
patternul reaciei a fost unul nuclear. Imunoreacia la p53 a fost prezent n doar 68% din
totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 1,
subtipul cu mucin extracelular variind ntre 50-80% din volumul tumoral avnd cele mai
mare scoruri att cantitative ct i calitative. La polul opus s-a aflat subtipul pur mucinos care
n mai mult de o treime din cazuri imunoreacia a fost negativ.
Evaluarea semicantitativ i calitativ a imunomarcajului la anticorpul anti Ki-67. La
nivelul mucoasei normale adiacent proliferrilor carcinomatoase am consemnat un rar
imunomarcaj nuclear la nivelul celulelor bazale din criptele glandelor glandelor Liberkuhn. n
esutul tumoral imunoreacia la Ki-67 a fost prezent n 69% din totalul cazurilor de
adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 1, subtipul cu mucin
extracelular sub 50% din volumul tumoral a avut cele mai ridicate scoruri. La polul opus s-a
aflat subtipul pur mucinos care n mai mult de 50% din cazuri a prezentat o reacie negativ.
CAPITOLUL VII

18

DISCUII
n localizarea colic, pe cazuistica investigat de noi adenocarcinomul mucinos a ocupat
locul 2 ca frecven cu circa 26% dup adenocarcinomul conventional situat pe locul 1 cu
70%. Datele din literatura de specialitate indic pentru carcinoamele mucinoase de colon o
frecven variind ntre 5-15% [Nozoe i colab., 2000; Du i colab., 2004]. n rile asiatice
procentul acestor tumori este de sub 5,5% [Kanemitsu i colab., 2003; Du i colab., 2004;
Song i colab., 2009]. n ara noastr datele privind incidena adenocarcinomului mucinos de
colon sunt contradictorii cu valorii variind de la 6,52% [Cipian, 2003] la 29,24% [Gurzu,
2008] i respectiv 30,51% [Crian, 2001].
Referitor la distribuia cazuisticii investigate n funcie de grupele de vrst i sex
studiul nostru a evideniat faptul c n cazul adenocarcinoamelor mucinoase indiferent de
subtipul histologic marea lor majoritate au fost diagnosticate n decada a V-a, acestea
dezvoltndu-se cu aproape 10 mai devreme dect adenocarcinomul convenional. Datele din
literatur indic n cazul adenocarcinomului coloid de colon o inciden crescut la pacienii
sub 40 de ani [Symonds i Vickery, 1976; Walton i colab., 1976; Umpelby i Williamson,
1984; Recalde i colab., 1974; Odone i colab., 1982; Torsello i colab., 2008 ]. Aceste studii
arat pentru carcinomul coloid o inciden variind ntre 8-17% la pacienii cu vrsta medie
mai mare de 45 de ani i respectiv o frecven de 30% (cu limite variind ntre 19-88%) printre
pacienii cu vrsta medie de sub 45 de ani.
n ceea ce privete distribuia pe sexe studiul nostru nu a evideniat diferene
semnificative statistice ntre adenocarcinomul mucinos i adenocarcinomul convenional.
Raportat la topografia tumoral per ansamblu am notat o prevalen a
adenocarcinomului pur ndeosebi la nivelul colonului stng n timp ce adenocarcinoamele
mucinoase au avut o distribuie relativ uniform, dar raportata la subtipul histologic am
consemnat predominena formelor pur mucinoase i a celor mixte cu peste 50% component
mucinoas ndeosebi la nivelul colonului drept.
Raportat la gradul de difereniere am consemnat frecvena mai mare a formelor bine i
moderat

difereniate

ce

au

reprezentat

mpreun

aproximativ

85%

din

totalul

adenocarcinoamelor mucinoase investigate. Formele slab difereniate au reprezentat 15% i au

aparinut ndeosebi subtipului pur mucinos (55%). Rezultatele obinute sunt superpozabile
celor din literatur care indic prevalena formelor bine difereniate de adenocarcinom
mucinos de colon [Negri i colab., 2005; Safaee i colab., 2010].
n ceea ce privete tipul biochimic de mucine care au prelevat n cazuistica noastr
am consemnat prevalena cazurilor cu amestecuri de mucine acide i mucine neutre

19

(aproximativ 62% din cazuri), mucinele acide fiind cele ce au predominat cantitativ, fapt
evident mai ales n formele pur mucinoase (>90% din aceste cazuri). n ceea ce privete
varianta cu mucin extracelular sub 50% am consemnat o corelaie pozitiv a grupelor de
vrst cu coninutul n mucine acide/ mucine neutre.
Referitor la stadializarea studiul ntreprins de noi a artat c o mare parte din
adenocarcinoamele mucinoase de colon s-au dezvoltat n stadiul III (45%) si stadiul II (42%),
histologic subtipurile pur i cel cu component mucinoas cuprins ntre 50-80% din volumul
tumoral au fost diagnosticate mai ales n stadiul III (52% i 56,5%). Raportat la gradul
invaziei tumorale am consemnat prevalena covritoare a cazuisticii studiate n faza de
invazie a tunicii musculare proprii a colonului (93%). Multe din studiile ntreprinse asupra
carcinomului mucinos de colon au artat c acesta are tendina de a fi mai degrab invaziv
local, cu diseminare local i nsmnare peritoneal, diseminarea hematogen nefiind o
caracteristic a acestui tip de cancer [Kanemitsu i colab., 2003; Du i colab., 2004; Longo i
colab., 2006; Song i colab., 2009].
CAPITOLUL VIII
CONCLUZII

r
r Profilul epidemiologic al adenocarcinoamelor mucinoase studiate indic prevalena
acestora la persoanele din decada a V-a de via, ndeosebi la brbai (M/F=1,4/1-1,6/1) i mai
ales n localizarea de la nivelul colonului drept (ndeosebi pentru forma pur mucinoas).
r
r Au

predominat

adenocarcinoamele

mixte

care

componenta

mucinoas

extracelular a realizat <50% din volumul tumoral (52,5%),

r
r Raportat la gradul de difereniere am consemnat prevalena formelor bine i moderat
difereniate (85%).
r
r Din punct de vedere biochimic au predominat cazurile cu amestecuri de mucine acide i
mucine neutre (62%), mucinele acide fiind cele mai bine reprezentate, fapt evident mai ales n
formele pur mucinoase (>90%). n plus studiul nostru a evideniat prevalena sialomucinele
(68%), care au predominat n subtipul pur mucinos (77%).
r
r De regul adenocarcinoamele mucinoase de colon s-au dezvoltat n stadiul III (45%)
i stadiul II (42%), formele bogate n mucin fiind depistate ndeosebi n stadiul III. n peste

20

90% din cazurile investigate am consemnat invazia tunicii musculare proprii a colonului,
subtipul pur mucinos fiind diagnosticat numai n acaeast faz. (93%).
r
r Rata de metastazare limfoganglionar a fost de 43%, histopatologic cele mai frecvent
metastazante fiind cazurile mixte cu component mucinoas variind ntre 50-80% (56,5%),
urmat ndeaproape de subtipul pur mucinos (46%).
r
r Imunoreactivitatea pentru mucine ne-a artat pozitivarea aproape exclusiv a MUC2
intracitoplasmatic fa de MUC5AC prezent i extracelular. Raportat la subtipul
histopatologic varianta pur mucinoas a prezentat scoruri mari ndeosebi pentru MUC2, n
timp ce pentru MUC5AC reactivitatea a fost cea mai redus. Statistic numai pentru MUC5AC
am consemnat o scdere a reactivitii cu scderea gradului de difereniere, indiferent de tipul
histologic.
r
r Pentru glicoproteina TAG-72 imunomarcajul cel mai evident a fost la nivelul variantei
pur mucinoase. n plus am mai consemnat o corelaie semnificativ a acestui marker cu gradul de
difereniere i profunzimea invaziei, scorurile imunohistochimice obinndu-se n formele cele
mai bine difereniate i n stadiul T3-T4, indiferent de forma histopatologic.
r
r Gradul cel mai ridicat de apoptoz investigat prin intermediul caspazei-3 a fost
obinut n formele pur mucinoase, slab difereniate. Markerul a prezentat o corelaie
semnificativ statistic invers cu gradul de difereniere i direct cu profunzimea invaziei,
indiferent de tipul histopatologic. Imunomarcajul pentru oncoproteina p53 a fost mai evident
ndeosebi n subtipul cu mucin extracelular variind ntre 50-80% din volumul tumoral i s-a
corelat invers proportional cu profunzimea invaziei tumorale i gradul de difereniere
r
r Gradul de adezivitate celular investigat prin intermediul markerului E-caderin a
artat scoruri mari pentru subtipul cu mucin extracelular sub 50% din volumul tumoral i n
formele bine diferentiate de adenocarcinom mucinos, intensitatea imunomarcajului scznd n
general cu scderea gradului de diferentiere.
r
r Rata de proliferare celular investigat prin intermediul markerului markerul Ki-67 a
artat scderea activitii proliferative cu scderea gradului de difereniere i cu creterea
cantitii de mucin.
BIBLIOGRAFIE

21

Adell R, Marcote E, Segarra MA, Pellicer V, Gamn R, Bayn AM, et al. Is mucinous
colorectal adenocarcinoma a distinct entity? Gastroenterol Hepatol 2002; 25: 534-540.
Allen A, Hutton DA, Pearson JP. "The MUC2 gene product: a human intestinal mucin". Int. J.
Biochem. Cell Biol. 1998;30 (7): 797801.
American Cancer Society: Special section: Colon & rectum cancer. In: Cancer facts & figures - 1999;
Atlanta: 1999. p. 18-23.

Baldus SE, Hanisch FG, Kotlarek GM, Zirbes TK, Thiele J, Isenberg J. Co-expression of
MUC1 core peptide and the Thomsen Friedenreich antigen in colorectal neoplasms. Cancer
1998;82:1019-27.
Bara J, Chastre E, Mahiou J, Singh RL, Forgue-Lafitte ME, Hollande E, Godeau F. Gastric
M1 mucin, an early oncofetal marker of colon carcinogenesis, is encoded by the MUC5AC
gene. Int J Cancer. 1998 Mar 2;75(5):767-73.
Biemer-Httmann AE, Walsh MD, McGuckin MA, Simms LA, Young J, Leggett BA, Jass
JR. Mucin core protein expression in colorectal cancers with high levels of microsatellite
instability indicates a novel pathway of morphogenesis. Clin Cancer Res 2000; 6: 1909-1916.
Byrd JC, Bresalier RS. Mucins and mucin binding proteins in colorectal cancer. Cancer
Metastasis Rev. 2004 Jan-Jun;23(1-2):77-99.
Castro EB, Rosen PP, Quan SHQ. Carcinoma of large intestine in patients irradiated for carcinoma of
cervix and uterus. Cancer 1973;31:45-52.

Cipian CR. Carcinomul colorectal. Aspecte epidemiologice i de screening. Tez de

doctorat. Cluj. 2003.
Chen JS, Hsieh PS, Chiang JM, Yeh CY, Tsai WS, Tang R, Changchien CR, Wu RC. Clinical
outcome of signet ring cell carcinoma and mucinous adenocarcinoma of the colon. Chang
Gung Med J. 2010 Jan-Feb;33(1):51-7.
Crian D. Corelaii anatomoclinice n cancerul colorectal. Tez de doctorat. Cluj. 2001
Cryns V, Yuan J. Proteases to die for. Genes Dev. 1998 Jun 1;12(11):1551-70.
de Bolos C, Real FX, Lopez-Ferrer A. Regulation of mucin and glycoconjugate expression:
from normal epithelium to gastric tumors. Front Biosci. 2001 Oct 1;6:D1256-63.
Du W, Mah JT, Lee J, Sankila R, Sankaranarayanan R, Chia KS. Incidence and survival of
mucinous Adenocarcinoma of the colorectum: a population-based study From an Asian
country. Dis Colon Rectum 2004; 47: 78-85.
Duchrow M, Ziemann T, Windhvel U, Bruch HP, Broll R. Colorectal carcinomas with high
MIB-1 labelling indices but low pKi67 mRNA levels correlate with better prognostic
outcome. Histopathology. 2003 Jun;42(6):566-74.
Eckhart L, Ban J, Fischer H, Tschachler E. Caspase-14: analysis of gene structure and mRNA
expression during keratinocyte differentiation. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Nov
2;277(3):655-9.

22

Filipe M I, Bancroft B M. Abnormal patterns of mucus secretion in apparently normal mucosa

of large intestine with carcinoma. Cancer 1974;34:262-90.
Filipe MI, Branfoot AC (1976) Mucin histochemistry of the colon In: Morson BC (ed)
Current Topics in Pathology. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 143-178.
Filipe MI (1969) Value of histochemical reactions for mucosubstances in the diagnosis of
certain pathological conditions of the colon and rectum. Gut 10:577-586
Forgue-Lafitte ME, Fabiani B, Levy PP, Maurin N, Flejou JF, Bara J. Abnormal expression of
M1/MUC5AC mucin in distal colon of patients with diverticulitis, ulcerative colitis and
cancer. Int J Cancer. 2007 Oct 1;121(7):1543-9.
Franzin G, Grigioni WF, Dina R, Scarpa A, Zamboni G. Mucin secretion and morphological
Ghavam-Nasiri MR, Rezaei E, Ghafarzadegan K, Seilanian-Toosi M, Malekifard H.
Expression of p53 in colorectal carcinoma: correlation with clinicopathologic features. Arch
Iran Med. 2007 Jan;10(1):38-42.
Gheorghe L, Gheorghe C, Cazacu M. Cancerul colorectal. In: Grigorescu M, editor. Tratat de
Gastroenterologie. Bucureti: Editura Medicala Naional; 2001. p. 139-173.
Goi T, Obata S, Inoue T, Fujioka M, Hirono Y, Katayama K, Yamaguchi A.
Clinicopathological study of the colorectal mucinous carcinomas. Int Surg 2006;91:352-7.
Grassi, A., Abbolito, M. R., Greiner, J. W., and Schlom, J. TAG-72 (CA 72-4 assay) as a
complementary serum tumor antigen to carcinoembryonic antigen in monitoring colorectal
cancer patients. Cancer (Phila.), 72: 2098-2106, 1993.
Gurzu S. Corelarea factorilor prognostici clasici i moderni cu angiogeneza i
limfangiogeneza n carcinoamele colorectale. Tez de doctorat. Tg. Mure. 2008.
Guyonnet Duperat V, Audie JP, Debailleul V, Laine A, Buisine MP, Galiegue-Zouitina S,
Pigny P, Degand P, Aubert JP, Porchet N. Characterization of the human mucin gene
MUC5AC: a consensus cysteine-rich domain for 11p15 mucin genes? Biochem J. 1995 Jan
1;305 ( Pt 1):211-9.
Hamilton SR, Vogelstein B, Kudo S, et al. Carcinoma of the colon and rectum. In: Hamilton
SR, Aaltonen LA, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and
Genetics. Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC Press; 2000:103-143.
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
Hector S, Prehn JH. Apoptosis signaling proteins as prognostic biomarkers in colorectal
cancer: a review. Biochim Biophys Acta. 2009 Apr;1795(2):117-29.
Hugh TJ, Dillon SA, Taylor BA, Pignatelli M, Poston GJ, Kinsella AR. Cadherin-catenin
expression in primary colorectal cancer: a survival analysis. Br J Cancer. 1999
Jun;80(7):1046-51.
Ishida H, Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, Kamijo A, Tajima T et al. Proliferative,
infiltrative and metastatic activities in colorectal tumours assessed by MIB-1 antibody.
Oncology 2003;10:17415.
23

Ishizu H, Kumagai J, Eishi Y, Takizawa T, Koike M. Mucin core protein expression by

colorectal mucinous carcinomas with or without mucus hyperplasia. J Gastroenterol 2004;
39:125-132.
Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW. Apoptosis: a link between cancer genetics and
chemotherapy. Cell. 2002 Jan 25;108(2):153-64.
Kakar S, Aksoy S, Burgart LJ, Smyrk TC. Mucinous carcinoma of the colon: correlation of
loss of mismatch repair enzymes with clinicopathologic features and survival. Mod Pathol.
2004 Jun;17(6):696-700.
Kanazawa T, Watanabe T, Kazama S, Tada T, Koketsu S, Nagawa H. Poorly differentiated
adenocarcinoma and mucinous carcinoma of the colon and rectum show higher rates of loss
of heterozygosity and loss of E-cadherin expression due to methylation of promoter region.
Int J Cancer. 2002 Nov 20;102(3):225-9.
Kanemitsu Y, Kato T, Hirai T, Yasui K, Morimoto T, Shimizu Y, et al. Survival after curative
resection for mucinous adenocarcinoma of the colorectum. Dis Colon Rectum 2003; 46: 160167.
Kang H, O'Connell JB, Maggard MA, Sack J, Ko CY. A 10-year outcomes evaluation of
mucinous and signet-ringcell carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2005; 48:
1161-1168.
King-Yin Lam A, Ong K, Ho YH. Colorectal mucinous adenocarcinoma: the
clinicopathologic features and significance of p16 and p53 expression. Dis Colon Rectum.
2006 Sep;49(9):1275-83.
Kinsella AR, Green B, Lepts GC, Hill CL, Bowie G and Taylor BA (1993) The role of the
cellcell adhesion molecule E-cadherin in large bowel tumour cell invasion and metastasis. Br
J Cancer 67: 904909
Kocer B, Soran A, Erdogan S, Karabeyoglu M, Yildirim O, Eroglu A, Bozkurt B, Cengiz O.
Expression of MUC5AC in colorectal carcinoma and relationship with prognosis. Pathol Int
2002; 52: 470-477.
Longo R, Morabito A, Carillio G, Lanzi G, Castellana MA, Amici S, et al. Multiorganic
dissemination of a colorectal signet ring cell carcinoma with fulminant clinical course. Int J
Gastrointest Cancer 2006; 37: 49-54.
Lopez-Ferrer A, Curull V, Barranco C, Garrido M, Lloreta J, Real FX, de Bolos C. Mucins as
differentiation markers in bronchial epithelium. Squamous cell carcinoma and
adenocarcinoma display similar expression patterns. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001
Jan;24(1):22-29.
Lopez-Ferrer A, de Bolos C, Barranco C, Garrido M, Isern J, Carlstedt I, Reis CA, Torrado J,
Real FX. Role of fucosyltransferases in the association between apomucin and Lewis antigen
expression in normal and malignant gastric epithelium. Gut. 2000 Sep;47(3):349-56.
Maksimovi S. Survival rates of patients with mucinous adenocarcinoma of the colorectum.
Med Arh 2007;61:26-9.

24

Manne U, Weiss HL, Grizzle WE. Racial differences in the prognostic usefulness of MUC1
and MUC2 in colorectal adenocarcinomas. Clin Cancer Research. 2000;6:4017-25.
Matsuda K, Masaki T, Watanabe T, Kitayama J, Nagawa H, Muto T, Ajioka Y: Cliinical
significance of MUC1 and MUC2 mucin and p53 protein expression in colorectal carcinoma.
Jpn J Clin Oncol 2000;30: 8994.
Matull WR, Andreola F, Loh A, Adiguzel Z, Deheragoda M, Qureshi U, Batra SK, Swallow
DM, Pereira SP. MUC4 and MUC5AC are highly specific tumour-associated mucins in
biliary tract cancer. Br J Cancer. 2008 May 20;98(10):1675-81. Epub 2008 May 13.
McLeod HL, Church RD: Molecular predictors of prognosis and response to therapy in
colorectal cancer. Cancer Chemother Biol Response Modif 21:791-801, 2003
Michael-Robinson MJ, Reid EL, Puride MD, Biemer-Huttmann EA, Walsh DM, Pandeeya N,
et al. Proliferation ,Apoptosis and Survival in High Level Microsatellite Instability Sporadic
Colorectal Cancer. Clinical Cancer Research 2001;7:234756.
Munro AJ, Lain S, Lane DP: P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: A
systematic review. Br J Cancer 92:434-444, 2005
Nabi U, Nagi AH, Sami W. Ki-67 proliferating index and histological grade, type and stage of
colorectal carcinoma. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2008 Oct-Dec;20(4):44-8.
Negri FV, Wotherspoon A, Cunningham D, Norman AR, Chong G, Ross PJ. Mucinous
histology predicts for reduced fluorouracil responsiveness and survival in advanced colorectal
cancer. Ann Oncol. 2005 Aug;16(8):1305-10. Epub 2005 Apr 27.
Nguyen MD, Plasil B, Wen P, Frankel WL. Mucin profiles in signet-ring cell carcinoma.
Arch Pathol Lab Med 2006; 130:799-804.
Odone V, Chang L, Caces J, Georhe SL, Pratt CB. The natural history of colorectal cancer in
adolescents. Cancer 1982; 49: I7 16-1720.
Ogino S, Brahmandam M, Cantor M, Namgyal C, Kawasaki T, Kirkner G, Meyerhardt JA,
Loda M, Fuchs CS. Distinct molecular features of colorectal carcinoma with signet ring cell
component and colorectal carcinoma with mucinous component. Mod Pathol. 2006
Jan;19(1):59-68.
Onodera M, Nishigami T, Torii I, Sato A, Tao LH, Kataoka TR, Yoshikawa R, Tsujimura T.
Comparison between colorectal low- and high-grade mucinous adenocarcinoma with MUC1
and MUC5AC. World J Gastrointest Oncol. 2009 Oct 15;1(1):69-73.
Papadopoulos VN, Michalopoulos A, Netta S, Basdanis G, Paramythiotis D, Zatagias A,
Berovalis P, Harlaftis N. Prognostic significance of mucinous component in colorectal
carcinoma. Tech Coloproctol. 2004 Nov;8 Suppl 1:s123-5.
Park SY, Lee HS , Choe G, Chung JH, Kim WH. Clinicopathological characteristics,
microsatellite instability, and expression of mucin core proteins and p53 in colorectal
mucinous adenocarcinomas in relation to location. Virchows Arch 2006; 449: 40-47.
Perez RO, Bresciani BH, Bresciani C, Proscurshim I, Kiss D, Gama-Rodrigues J, Pereira DD,
Rawet V, Cecconnello I, Habr-Gama A. Mucinous colorectal adenocarcinoma: influence of
25

mucin expression (Muc1, 2 and 5) on clinico-pathological features and prognosis. Int J

Colorectal Dis. 2008 Aug;23(8):757-65. Epub 2008 May 6.
Petrowsky H, Sturm I, Graubitz O, Kooby AD, Staib-Sebler E, Gog C et al. Relevance of Ki67 antigen expression and K-ras mutation in colorectal liver metastases. EJSO. 2001;27:807.
Putt KS, Chen GW, Pearson JM, Sandhorst JS, Hoagland MS, Kwon JT, Hwang SK, Jin H,
Churchwell MI, Cho MH, Doerge DR, Helferich WG, Hergenrother PJ. Small-molecule
activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalized anticancer strategy. Nat Chem Biol.
2006 Oct;2(10):543-50. Epub 2006 Aug 27.
Rosai and Ackerman's Surgical Pathology, 9th ed. Edited by Juan Rosai. St. Louis, MO:
Mosby, 2004, p.817-821.
Safaee A, Moghimi-Dehkordi B, Fatemi SR, Ghiasi S, Nemati-Malek F, Zali MR.
Characteristics of colorectal mucinous adenocarcinoma in iran. Asian Pac J Cancer Prev.
2010;11(5):1373-5.
Saleh HA, Jackson H, Khatib G, Banerjee M. Correlation of bcl-2 Oncoprotein
Immunohistochemical Expression with Proliferation Index and Histopathologic Parameters in
Colorectal Neoplasia. AppI Immunohistochem Mol Morphol 2000;8:17582.
Scholzen T, Gerdes J. "The Ki-67 protein: from the known and the unknown". J. Cell.
Physiol. 2000;182 (3): 31122.
Song W, Wu SJ, He YL, Cai SR, Zhang CH, Zhang XH, Zhan WH. Clinicopathologic
features and survival of patients with colorectal mucinous, signet-ring cell or non-mucinous
adenocarcinoma: experience at an institution in southern China. Chin Med J (Engl). 2009 Jul
5;122(13):1486-91.
Soung YH, Lee JW, Kim SY, Park WS, Nam SW, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. Somatic
mutations of CASP3 gene in human cancers. Hum Genet. 2004 Jul;115(2):112-5. Epub 2004
May 4.
Sugarbaker PH. Mucinous colorectal carcinoma. J Surg Oncol 2001; 77: 282-283.
Thornton DJ, Rousseau K, McGuckin MA. Structure and function of the polymeric mucins in
airways mucus. Annu Rev Physiol. 2008;70:459-86.
Torsello A, Garufi C, Cosimelli M, Diodoro MG, Zeuli M, Vanni B, Campanella C, D'Angelo
C, Sperduti I, Perrone Donnorso R, Cognetti F, Terzoli E, Mottolese M; Colorectal Disease
Management Team, Regina Elena Cancer Institute, Rome, Italy. P53 and bcl-2 in colorectal
cancer arising in patients under 40 years of age: distribution and prognostic relevance. Eur J
Cancer. 2008 Jun;44(9):1217-22.
Tsanou E, Peschos D, Batistatou A, Charalabopoulos A, Charalabopoulos K. The E-cadherin
adhesion molecule and colorectal cancer. A global literature approach. Anticancer Res. 2008
Nov-Dec;28(6A):3815-26
van der Woude CJ, Moshage H, Homan M, Kleibeuker JH, Jansen PL, van Dekken H.
Expression of apoptosis related proteins during malignant progression in chronic ulcerative
colitis. J Clin Pathol. 2005 Aug;58(8):811-4.

26

Velcich A, Yang W, Heyer J, Fragale A, Nicholas C, Viani S, Kucherlapati R, Lipkin M,

Yang K, Augenlicht L. Colorectal cancer in mice genetically deficient in the mucin Muc2.
Science. 2002 Mar 1;295(5560):1726-9.
Voynow JA, Gendler SJ, Rose MC. Regulation of mucin genes in chronic inflammatory
airway diseases. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Jun;34(6):661-5.
Westra JL, Plukker JT, Buys CH, et al: Genetic alterations in locally advanced stage II/III
colon cancer: A search for prognostic markers. Clin Colorectal Cancer 4:252-259, 2004.
Wu CS, Tung SY, Chen PC, Kuo YC. Clinicopathological study of colorectal mucinous
carcinoma in Taiwan: a multivariate analysis. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 77-81.
Wu X, Chen VW, Martin J, Roffers S, Groves FD, Correa CN, Hamilton-Byrd E, Jemal A;
Comparative Analysis of Incidence Rates Subcommittee, Data Evaluation and Publication
Committee, North American Association of Central Cancer Registries. Subsite-specific
colorectal cancer incidence rates and stage distributions among Asians and Pacific Islanders
in the United States, 1995 to 1999. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Jul;13(7):121522.

27