Anexa 4

GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE

SISTEMICE
Vasculitele primare sistemice produc inflamaii ale vaselor de snge
determinnd modificri ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la
evenimente ischemice sau hemoragice. n funcie de calibrul vasului afectat,
vasculitele sunt clasificatein vasculite ale vaselor mari i vasculite ale vaselor
mici i medii. Prezena sau absena anticorpilor anti citoplasm neutrofile (ANCA)
reprezint un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite
ANCA asociate). Recomandrile de ngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii i
mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate n 2009 ( Ann
Rheum Dis 2009 68), UptoDate versiunea 2010 i baza de date PubMed
reprezint principalele surse de documentaie ale acestui ghid de tratament.
A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI
1.

INTRODUCERE

2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA

TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT
5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC
5.1.1. Corticoterapia
5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologic
5.1.3. Antiagregante
5.2.TRATAMENTUL CHIRURGICAL
6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII
TRATAMENTULUI

1. INTRODUCERE
Vasculitele vaselor mari (aorta i ramurile sale) sunt reprezentate de arterita
cu celule gigante i arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita
temporal este cea mai frecvent vasculit primar a vrstei mature, prevalena
sa n rndul populaiei cu vrste peste 50 de ani fiind estimat la 1caz la 500 de
indivizi. Mult mai rar, arterita Takayasu debuteaz la vrsta tnr (ntre 10 i
40 ani) i afecteaz cu predilecie sexul feminin (80-90% din pacieni sunt femei).
Ea nregistreaz cea mai crescut prevalen n Asia, n Europa i SUA incidena
bolii fiind estimat la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori.
Dac examenul histopatologic reprezint standardul de aur n diagnosticul
arteritei cu celule gigante, n arterita Takayasu biopsia este dificil avnd n
vedere localizarea central a bolii. n caz de suspiciune a bolii Takayasu se
recomand n scop diagnostic evaluarea clinic i imagistic a arborelui arterial
(angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenional n
absena acestora) .
2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ
DECIZIA TERAPEUTIC
Arterita gigantocelular este diagnosticat dac sunt ndeplinite 3 din
urmtoarele 5 criterii:
1) pacieni vrstnici,
2) cefalee recent instalat
3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale
4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h)
5) confirmarea bioptic a vasculitei
Polimialgia reumatic este o form particular a arteritei gigantocelulare care
afecteaz arterele mari de la nivelul centurii scapulare i pelvine i se manifest
ca durere i redoare n regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului
sunt necesare ndeplinirea urmtoarelor criterii:
1) vrsta>50ani
2) durere i redoare> o or care afecteaz centura scapular, pelvin, ceafa
3) VSH>40mm/h
2

5) excluderea altor afeciuni cu excepia arteritei gigantocelulare

6) rspuns rapid la corticoterapie
n cazul pacienilor cu arterit gigantocelular n afara identificrii simptomelor
constituionale este extrem de important evaluarea oftalmologic (deoarece
odat instalate modificrile oculare sunt de regul ireversibile). neurologic
(cazuri

atipice

de

prezentare

cu

accident

vascular

cerebral)

cea

cardiovascular (cazuri rare de disecie de aort). Explorrile paraclinice cele

mai uzitate sunt cele ce vizeaz identificarea sindromul biologic inflamator,
biopsia vascular i cnd aceasta nu e disponibil, metode imagistice
(angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul
histopatologic rmne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de
arterit gigantocelular de aceea se va ncerca ori de cte ori este posibil
obinerea acesteia . ntruct leziunile sunt segmentare se recomand obinerea
unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorit posibilitii unor rezultate fals
negative (15% cazuri) i a riscului de afectare ocular ireversibil se poate
ncepe corticoterapia chiar naintea biopsiei , dar nu se recomand temporizarea
acesteia cu mai mult de 1-2 sptmni.

Arterita Takayasu criterii clasificare:

1) vrsta de debut < 40ani
2) claudicaia membrelor
3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial
4) asimetria TA (>10mmHg)
5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie
6) aspect angiografic cu stenoze i ocluzia aortei, a ramurilor principale sau
ale arterelor mari ale extremitilor.
Arterita Takayasu este definit dac sunt ndeplinite 3 din cele 6 criterii
menionate.
Nu

exist

teste

de

laborator specifice

pentru

confirmarea

arteritei

gigantocelulare, dar 80% dintre pacieni au sindrom biologic inflamator. De

3

importan deosebit sunt evalurile imagistice de elecie angioRMN sau CT cu

emisie de pozitroni .Ele nu sunt ns disponibile pe scar larg i rmn
operator-dependente. n absena acestora se poate apela la angiografie
convenional.
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Arterita gigantocelular i arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce
afecteaz dou grupe de vrst diferite dar cu acelai risc de ischemie critic a
diverselor organe i sisteme. Complicaiile cele mai de temut sunt cele
neurooftalmologice consecin a recunoaterii tardive a bolii datorit tabloului
clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific i iniierii tardive a tratamentului.
Datorit acestor riscuri se recomand terapie intensiv precoce. Durata
tratamentului va fi adaptat individual avnd ca scop atingerea remisiunii bolii i
meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat. Dozele mari de
corticosteroizi i folosirea pe termen ndelungat impun pruden n monitorizarea
efectelor secundare a acestora.
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice

trebuie

bazate pe nivelele de eviden:

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control
randomizate,
IIa studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control)
IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor
Recomandrile bazate pe nivele de eviden sunt:
A categoria 1
B categoria II sau extrapolri din categoria I
C categoria III sau extrapolri din categoria II
D- categoria IV sau extrapolri din categoria III
4

1.
2.

3.
4.

5.
6.
7.

Suspiciunea de arterit Takayasu impune o evaluare detaliat

clinic i imagistic a sistemului arterial (nivel de eviden III,
grad de recomandare C)
Suspiciunea de arterit gigantocelular impune biopsie de arter
temporal; aceasta nu ar trebui ns s ntrzie tratamentul; o
biopsie din artera contralateral nu este indicat de rutin (nivel
de eviden III, grad de recomandare C)
Se recomand iniierea corticoterapiei n doze mari pentru
inducerea remisiunii n vasculitele de vase mari (nivel de eviden
III, grad de recomandare C).
Terapia imunosupresoare este recomandat ca terapie adjuvant
n tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de eviden 1A ,
grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de
eviden III, grad de recomandare C)
Monitorizarea tratamentului se bazeaz pe evaluare clinic i a
markerilor de inflamaie (nivel de eviden III, grad de
recomandare C)
Folosirea aspirinei n doz mic este recomandat tuturor
pacienilor cu arterit cu celule gigante (nivel de eviden III, grad
de recomandare C)
Chirurgia reconstructiv cardiovascular la pacienii cu arterit
Takayasu trebuie luat n considerare n perioade de minim
activitate a bolii, n centre specializate. (nivel de eviden III, grad
de recomandare C).

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULAR

TRATAMENT DE
INDUCTIE

1. Boala fr
complicaii :
Prednisolon 1mg/kg/zi (max
60mg/zi), 1lun

2. Boala cu complicaii
oculare, neurologice :
corticoterapie oral n doze mari
sau
pulsterapie cu metilprednisolon
1000mg//zi, 3zile

RECDERE
AMELIORARE
Scderea progresiv a dozelor de
prednisolon
(durat nedeterminat: luni sau
ani)

BOALA
CORTICOREZISTENT
Prednisolon 1mg/kg/zi
+ MTX 10-15mg//spt

* monitorizarea activitii bolii se face prin

examen clinic i VSH, PCR

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

Cretere a dozei de
prednisolon cu 5-10mg/zi
Reluarea dozelor de
inducie n caz de
complicaii oculare sau
neurologice

BOALA
TAKAYASU
Tratamentul de inducie
prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun)

AMELIORARE
Scderea progresiv a dozelor de
glucocorticoizi
REMISIUNE
ntreruperea corticoterapiei
Terapie de reconstrucie vascular
n caz de sechechele

BOALA CORTICOREZISTENT
sau
RECDERE

*Monitorizarea activitii bolii prin ex.

clinic, VSH i angio-RMN
NB. Nu exist un standart de aur
pentru monitorizarea arteritei Takayasu
: toate tehnicile imagistice necesit
formal validare iar valorile VSH nu
corespund ntotdeauna cu gradul de
5.activitate
METODE
DE TRATAMENT
al bolii)
5.1.Tratamentul farmacologic.

Prednisolon : 1mg//kg/zi n asociere cu

MTX : 20-25MG/spt (3ani?)
Sau
AZA 2mg/kg/zi (1an)

5.1.1. Glucocorticoizii reprezint tratamentul standard al vasculitelor vaselor

mari.
Se recomand iniierea precoce a tratamentului cu doze mari de
corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor , gradul C
de recomandare) (1).
n cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boal este suficient
pentru nceperea rapid a tratamentului cu glucocorticoizi chiar nainte de
efectuarea biopsiei (2,3). Doza iniial de prednisolon este 1mg/kg/zi ( ntre
40-60mg/zi, maximum 60mg/zi) administrat zilnic, ntr-o singur priz
dimineaa (fracionarea dozelor crete riscul reaciilor adverse i nu s-a
dovedit mai eficient dect doza unic zilnic).
n arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon n doze de 0,5-1mg/kg/zi)
se administreaz n prezena criteriile de boal activ : (1) febr sau alte
manifestri sistemice (n absena altor cauze), (2) creterea VSH, (3)
simptome sau semne de ischemie vascular sau inflamaie (claudicaie,
absena pulsului, carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4).
Terapia de inducie trebuie meninut timp de o lun (2-4sptmni) (5,6)
pn la ameliorarea simptomelor i a testelor biologice de inflamaie.
7

Scderea dozelor se face treptat, doza zilnic administrat dup 3 luni de

tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea n
zile alterne favorizeaz recurenele procesului vasculitic (11).
Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefic pentru
unii pacieni cu arterit temporal i tulburri de vedere instalate recent (12,1317) dar nu se recomand n cazurile de boala necomplicat. Durata tratamentului
cu glucocorticoizi este variabil i se poate extinde pe o perioada de mai muli
ani.
Glucocorticoizii pot fi ntrerupi dac boala intr n remisie sau dozele zilnice
pot fi crescute dac apar exacerbri ale bolii. n unele cazuri apariia recurenelor
sau insuficiena suprarenal secundar nu permite ntreruperea corticoterapiei
(18).
Prevenia farmacologic a osteoporozei este recomandat la toi pacienii
avnd n vedere dozele mari de glucocorticoizi (19).
n polimialgia reumatic se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi.
Rspunsul terapeutic este prompt i spectaculos, diminuarea simptomatologiei i
normalizarea probelor biologice aprnd dup primele zile de tratament. i n
acest caz reducerea dozelor se face treptat , durata tratamentului este de 1-2 ani
chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare.
5.1.2. Terapia imunosupresiv trebuie avut n vedere ca terapie adjuvant n
tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de
recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor , gradul C de
recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scdea durata i
dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi i de a preveni recurenele
bolii dup ntreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresiv reprezint
deasemeni o soluie pentru formele de boal care nu rspund la glucocorticoizi,
situaie ntlnit destul de frecvent n arterita Takayasu.
n arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresiv recomandat
este reprezentat de metotrexat dei rolul metotrexatului (10-15mg/sptmn)
n reducerea riscului de recuren sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este
modest (26).
n boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (2025mg/sptmn) sau azatioprina (2mg/kg/zi) mbuntete controlul activitii
bolii i permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Exist o
experien limitat n ceea ce privete ciclofosfamida (29) i doar cteva raportri
de caz pentru micofenolatul mofetil (30) i leflunomid (31) n tratamentul bolii
Takayasu.
Terapia biologic nu s-a dovedit eficicient n arterita cu celule gigante
(infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluie de viitor n tratamentul arteritei
Takayasu. (32)
5.1.3. Aspirina n doze mici (75-150mg/zi) este recomandat pacienilor cu
arterit temporal datorit riscului crescut de evenimente trombotice
cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de
recomandare) (1)
8

5.2.Tratamentul chirurgical
Interveniile chirurgicale reconstructive n arterita Takayasu trebuie efectuate n
perioadele de inactivitate ale bolii datorit riscului mare de restenozare n centre
medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele
sunt necesare la un procentaj important de pacieni (pn la 70%) pentru a
corecta stenozele arteriale ireversibile care apar n fazele tardive ale bolii.
Angioplastia i implantarea stenturilor au o rat mai mare de restenozare dect
chirurgia reconstructiv .
6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII
TRATAMENTULUI
Monitorizarea pacienilor cu vasculite ale vaselor mari implic observaia
clinic i determinarea probelor biologice de inflamaie. (nivelul 3 al dovezilor ,
gradul C de recomandare) (1).
n cazul pacienilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociat cu
creterea VSH i a proteinei C reactive (n mod particular aceasta poate prezice
recderile) . Pentru cei care sunt nc n tratament cortizonic o cretere a dozei
zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficient pentru a controla
recurena bolii (8). Reluarea dozelor iniiale de inducie (prednisolon
1mg/kg/corp) se impune doar n cazul reapariiei manifestrilor oculare sau
neurologice.
Pacienii cu boal Takayasu necesit monitorizare pe termen lung. Dei
modalitile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) i
tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea
activitii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient
documentat (23-25).

GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI I MEDII

1 .INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA
TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT
5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC
I. Terapia de inducie
5.1.1. Corticoterapia
9

5.1.2. Ciclofosfamida
5.1.3. Metotrexat
5.1.4. Plasmafereza
II. Terapia de meninere a remisiunii
5.1.1. Azatioprina
5.1.2. Metotrexat
5.1.3. Leflunomide
5.1.4. Corticoterapia
5.1.5 . Trimetroprim/Sulfametoxazol
III. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente
5.1.1. Imunoglobuline iv
5.1.2. Mycophenolat
5.1.3. Terapia biologic
IV Tratamentul PAN asociat cu hepatita cu VHB
V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte eseniale nonvirale
6.

MONITORIZAREA

ACTIVITII

BOLII

EFICACITII

TRATAMENTULUI

1. INTRODUCERE
Actualul ghid de tratament se adreseaz vasculitelor primare ale vaselor mici
i medii, fiind incluse n aceast categorie granulomatoza Wegener (GW),
poliangeita microscopic (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita
crioglobulinemic eseniala i poliarterita nodoas (PAN).
Incidena acestor boli este redus variind de la 2.4 cazuri la un million de
locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopic
(36) i la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37).
Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorf, dificultatea de a diferenia
manifestrile bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor
proceduri investigaionale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament
agresiv ca i posibilitatea de nrolare n trialuri clinice a pacienilor cu boala
refractar, recomand existena unor centre de expertiz specializate pentru
ngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35).
Pacienii cu vasculit necesit urmrire pe termen lung, recurenele fiind oricnd
posibile ca i complicaiile care impun intervenii urgente de specialitate.
10

2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ

DECIZIA TERAPEUTIC
Suspiciunea clinic de vasculit a vaselor mici sau medii reprezint o
recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA)
prin imunofluorescen indirect sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de
recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti
proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza
(MPO). Vasculitele ANCA asociate sunt reprezentate de granulomatoza
Wegener, poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss dar n formele
uoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi abseni (38,39).
Biopsia rmne standardul de aur n diagnosticul vasculitelor, fiind util
mai ales n formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului
histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandat unui pacient suspect de
vasculit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) att pentru
susinerea diagnosticului ct i pentru evaluarea bolii, preciznd gradul de
activitate, rspunsul la tratament, recidiva sau prezena leziunilor cicatriceale
ireversibile.
Monitorizarea pacientului este obligatorie i include examenul clinic
complet, examenul urinei i o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele
funcionale hepatice, creatinin, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizit
(nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de
organ, rspunsul la tratament, complicaiile infecioase, reaciile adverse
medicamentoase sau recidiva bolii.
Este util i recomandat utilizarea scorurilor de activitate ( Vasculitis
Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) .
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Diagnosticul precoce i instituirea prompt a terapiei reprezint primul
deziderat n cazul vasculitelor dat fiind afectarea multiorgan i evoluia potenial
amenintoare de via.
Tratamentul se stabilete n funcie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita
ANCA asociat) , extensia bolii (localizat, generalizat), activitatea i
severitatea ei (determinri amenintoare de via sau nu). Tratamentul
farmacologic are drept scop inducerea remisiei i prevenirea recidivelor de boal.
Se recomand un tratament difereniat al vasculitelor ANCA asociate n
funcie de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B)
(35) clasificat dup criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1).
Extensia i activitatea bolii trebuie deasemenea determinate nainte de alegerea
schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabilete prin examene
interdisciplinare standardizate i se exprim prin indexul de extensie al bolii
(Disease Extent Index ) (tabel 2 ) care ntrunete maximum 21 de puncte. Este
recomandat deasemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea
scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity
Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnific
remisiunea complet a bolii. Remisiunea pariala este ns mai dificil de definit.

11

Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate

Categoria
Localizat
Sistemic precoce
Generalizat
Sever
Refractar

Definiie
Afectare a tractului respirator superior i/sau inferior fr
implicare sistemic sau simptome generale
Oricare, fr afectare de organ sau neamenintoare de
via
Afectare renal sau de alt organ, creatinina seric
<500mol/l (5,6mg/dl)
Insuficiena renal sau de alt organ, creatinin seric
>500mol/l (5,6mg/dl)
Boala progresiv care nu rspunde la glucocorticoizi i
ciclofosfamid

Tabel 2 Evaluarea interdisciplinar standardizat a pacienilor cu vasculite

ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener)
Scor
de
Examinare standard
extensie

Organ/sistem

Tract
respirator
superior
(incluznd
2
compartimentul oral
i subglotic)
Plmn

Rinichi

Afectare inflamatorie
2
a ochiului
Inim

Cutanat

Tract gastrointestinal

Sistem
periferic

nervos

Sistem nervos central

Afectare
reumatologic

O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie)

Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie,
inclusiv LBA, biopsie)
Analize urinare, creatinin seric, echografie
(biopsie)
Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu
fluorescen)
EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie cu
thallium, angiografie coronarian, biopsie de
miocard)
Dermatolog (biopsie)
Echografie
(endoscopie,inclusiv
biopsie,
angiografie)
Neurolog; EMG, ENG (RMN muchi, biopsie)
Neurolog; RMN de cap (analiz LCR,
angiografie, echografie a vaselor intra i extra
craniane)
Radiografie, echografie articular, scintigrafie
(puncie articular, EMG, RMN de muchi,
biopsie)
12

Simptome
constituionale

Febr>38C, scdere n greutate >10% ,

fatigabilitate, transpiraii nocturne

13

Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea

3)

14

Nume:

Data naterii:

Evaluator:

Data evalurii:

Scor total:

Bifai o singur csu dac este atribut vasculitei active.

Dac nu sunt anomalii n seciunea respectiv v rugm
s bifai "Fr" pentru acel organ-sistem.

Este prima evaluare a pacientului?

Fr Boal

activ

1. Manifestri generale

Mialgii
Artralgii/artrite

Febr38C

Scdere n greutate 2kg

2. Manifestri cutanate
Infarct
Purpur
Ulcer
Gangrene
Alte vasculite cutanate

3. Mucoase/Ochii
Ulcere bucale
Ulcere genitale
Anexite
Exoftalmie semnificativ
Sclerit/Episclerit
Conjunctivit/Blefarit/Kerati
te
Vedere nceoat
Orbire brusc
Afeciuni
retiniene
(vasculit/tromboz/exsudat/
hemoragii)
4. ORL
Sngerri
nazale/cruste/
ulcere/granuloame
Afectarea
suinusurilor
paranazale
Stenoz subglotic
Surditate de transmisie
Surditate neurosenzorial

Dac
toate
anomaliile
sunt
datorate
bolii
persistente
(vasculit activ care nu este
nou/nrutit n primele 4
sptmni), v rugm s bifai
"BOAL
PERSISTENT"
n
dreapta jos.
Da
Nu
Fr Boal

activ

6. Cardiovascular

Lipsa pulsului

Boal valvular

Pericardit

Dureri cardiace ischemice

Cardiomiopatie

Insuficien cardiac congestiv

7. Abdominal

Peritonit
Diaree cu sngerare

Durere abdominal ischemic

8. Renal
Hipertensiune
Proteinurie >1+
Hematurie 10/
Creatinin seric 125-249 mol/L
Creatinin seric 250-499 mol/L
Creatinin seric 500 mol/L
Creterea creatininei serice >30%
sau scderea clearance-ului la
creatinin >25%

9. Sistem nervos
Cefalee
Meningit
Stare confuzional
Convulsii
(nedatorate
hipertensiunii)
Accident vascular cerebral
Leziuni ale mduvei spinrii
Paralizie de nervi cranieni
Neuropatie senzorial periferic
Mononevrita multiplex

15

5. Respirator
Wheezing
Noduli sau caviti
Pleurezie
Infiltrate
Afectare endobronic
Hemoptizie
masiv/hemoragie alveolar
Insuficien respiratorie

10. Altele
a.
b.
c.
d.

BOAL PERSISTENT (bifai aici dac

toate anomaliile sunt din cauza bolii
persistente)

4. RECOMANDRILE EULAR

16

Recomandare

Nivelul dovezii

1. Recomandm ca pacienii cu vasculit primara a vaselor mici i

mijlocii s fie gestionati n colaborare cu, sau la centrele de expertiz

Grad
de
redomandare
D

2. Recomandm ca determinarea anticorpilor anti-citoplasma neutrofile

(ANCA) (inclusiv imunofluorescen indirect i ELISA) ar trebui s fie
efectuat n cadru clinic adecvat

1A

3. O biopsie pozitiv susine puternic diagnosticul de vasculit i v

recomandm s nsoeasc procedura de diagnostic i evaluarea
suplimentar pentru pacienii suspectai de a avea vasculit

4. Recomandm utilizarea unei evaluri clinice structurate, analiza de

urin i alte teste de laborator de baz la fiecare vizit clinic, la
pacienii cu vasculit

5. Recomandm ca decizia terapeutic la pacienii cu vasculite ANCA

asociate s ina cont de clasificarea acestora n funcie de gradul de
severitate

2B

6. Recomandm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) cu

glucocorticoizii pentru inducerea remisiei vasculitelor primare
generalizate de vase mici i medii

1A pentru GW i
MPA

A pentru GW i
MPA

1B pentru PAN
i CSS

A pentru PAN i
CSS

7. Recomandm asocierea metotrexatului (oral sau parenteral) cu

glucocorticoizii ca o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei
pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fr afectare
organic i neamenintoare de via

1B

8. Recomandm folosirea glucocorticoizilor n doze mari ca parte a

terapiei ce induce remisia

9. Recomandm plasmafereza la pacienii selectai cu boala renal

sever rapid progresiv pentru a mbuntai restantul renal

1B

10. Recomandm ca terapie pentru meninerea remisiei, terapia

combinat ntre doze mici de glucocorticoid i unul dintre urmtoarele
medicamente: azatioprina, leflunomid sau metotrexat

1B pentru AZA

A pentru AZA

1B pentru LEF
2B pentru MTX

B pentru LEF
B pentru MTX

11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n

considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint
recderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceti pacieni
trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru
evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice
12. Recomandm terapia imunosupresoare pacienilor cu vasculit
crioglobulinemic esenial mixt (non-viral)

13. Recomandm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea

vasculitelor crioglobulinemice cu hepatit C asociat

1B

14. Recomandm terapie combinat antiviral, plasmaferez i

glucocorticoizi pentru PAN cu hepatit B asociat

15. Recomandm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la

pacienii cu expunere pentru prima dat la ciclofosfamid

2B

17

Vasculitel
e
sistemice
ANCA
asociate
(clasificare
a EUVAS)
Sistemice precoce
(fara afectare de organ
amenintatoare de
viata :
cretinina<1,7mg/dl,
presiunea partiala a
O2>70%, DLCO>70%)
Terapia
de
Terapie
de inductie:
intretinere
(6luni)
(18-24luni)
Prednisolon*
1mg/kg
(1luna)
Prednisolo
+ MTX**
20-25mg/spt
n
10mg/zi +
MTX**
* 15mg la
3 luni,
10mg/zi la
6 luni, 7,5
la 15 luni ,
mentinut
cel putin
inca 3luni
**valori ale
creatininei
<1,5mg/dl

Severa
(insuficienta de organ
creatinina > 5,6mg/dl)
Terapia de inductie:
(3-6luni)

Generalizat
(amenintoare de
via, creatinina < 5,6
mg/dl)

Prednisolon* 1mg/kc
Terapia
de
(1luna)+
ciclofosfamida
intretinere
+plasmafereza
sau
(18-24luni)cu
pulsterapie
metilprednisolon
Preddnisol
+clclofosfamida
on
10mg/zi
+AZA(2mg
/kg/zi,
6luni, apoi
1,5mg/kg/z
i)
sau

Terapia de
Terapia
de inducie:
intretinere
(3-6luni)
(18-24luni
prednisolon* 1mg/kg
(1lun)
Preddnisol
+ ciclofosfamida
on
10mg/zi
+AZA
(2mg/kg/zi,
6luni, apoi
1,5mg/kg/z
i)
sau
Preddnisol
on
10mg/zi +
MTX** (2025mg/spt)
Sau
Preddnisol
on 10mg/zi

Preddnisol
on
10mg/zi +
MTX **(2025mg/spt)
Sau
Preddnisolon
10mg/zi +LEF
(20-30mg/zi)

+LEF (2030mg/zi)

18

Vascu
litele
siste
mice
ANCA
asoci
ate
(clasifi
carea
EUVA
S)

Sever

Refractara
(boala evolutiva
nonresponsiva la GC si
ciclofosfamida)

Imunoglob
uline IV :
2g/Kg,
5zile
Micofenola
t mofetil:
2g/zi
Infliximab
Rituximab
15deoxysper
gualin
Globulina
antitimocit

Sistemice precoce
(fr afectare de organ
amenintoare
de via :
Terapia
cretinina<1,7mg/dl,
de
presiunea
parial a
intretine
O2>70%, DLCO>70%)
re
(18-

5.

Generalizat
Terapia
(amenintoare
de via,
de
creatinina
<
5,6
intretine mg/dl)
re
(18Terapia24luni
de inducie:
Prednis
(3-6luni)
olon

prednisolon*
1mg/kg
(1lun)

Terapie24luni
de inducie:
Prednis
METODE
DE TRATAMENT
(6luni)
+ ciclofosfamid
10mg/

10mg/
zi +
MTX**
olon

Prednisolon* 1mg/kg (1lun)

+ MTX** 20-25mg/spt

*
15mg
la 3
luni,
10mg/
zi la 6
luni,
7,5 la
15 luni
,
mentin
Sistemice
precoce
ut cel
(fara afectare
de organ
putin de
amenintatoare
inca:
viata
3luni
cretinina<1,7mg/dl,
presiunea partiala a
O2>70%,**valor
DLCO>70%
i ale
Terapie de
inductie:
creatin
(6luni)
inei 1mg/kg
Prednisolon*
<1,5m
(1luna)
Terapia
de
intretinere
g/dl 20+ MTX**
(18-24luni)

25mg/spt
Prednisolon
10mg/zi +
MTX**
* 15mg la 3
luni,
10mg/zi la 6
luni, 7,5 la 15
luni , mentinut
cel putin inca
3luni

5.1.Tratamentul
**valori ale
creatininei
<1,5mg/dl

zi
+AZA
(2mg/k
g/zi,
6luni,
apoi1,
5mg/k
g/zi)
sau

creatinina > 5,6mg/dl)

Terapia de inducie:
(3-6luni)

Terapia
de
Prednisolon*
1mg/kc
(1luna)+intretine
ciclofosfamid
re
+plasmaferez
(18sau
24luni)
Prednis cu
pulsterapie
olon
metilprednisolon
10mg/zi
+clclofosfamid
+AZA(2
mg/kg/zi
, 6luni,
apoi
1,5mg/k
g/zi)

sau
Vasculite
sistemice
ANCA
asociate
(clasificare
a EUVAS)

Predni
solon

10mg/
zi +
MTX**
(2025mg/
spt)
Generalizat
Sau
(amenintoare de via,
Predni
creatinina
< 5,6 mg/dl)
solon
Terapia
de inducie:

(3-6luni)
10mg/1mg/kg
prednisolon*
zi
(1lun)
+LEF
+ ciclofosfamid
Terapia de
(20intretinere
(18-24luni
30mg/
zi)
Preddnisolon

10mg/zi
+AZA
(2mg/kg/zi,
6luni, apoi
1,5mg/kg/zi)
sau
Preddnisolon
10mg/zi +
MTX** (2025mg/spt)
Sau
Preddnisolon
farmacologic 10mg/zi
+LEF (2030mg/zi)

Predni
solon

10mg/
zi +
MTX
**(2025mg/
spt)
Sever
Sau de organ
(insuficienta
Predni
creatinina
> 5,6mg/dl)
Terapiasolon
de inductie:

(3-6luni)
10mg/
Prednisolon*
1mg/kc
zi
(1luna)+ ciclofosfamida
+LEF
+plasmafereza
(20sau
30mg/
pulsterapie
Terapia de cu
zi)
metilprednisolon
intretinere
(18-24luni)
+clclofosfamida
Preddnisolon
10mg/zi
+AZA(2mg/kg
/zi, 6luni, apoi
1,5mg/kg/zi)
sau
Preddnisolon
10mg/zi +
MTX **(2025mg/spt)
Sau
Preddnisolon
10mg/zi
+LEF (2030mg/zi)

Refractara

(boala evolutiva
nonresponsiva la GC si
ciclofosfamida)

Imunogl
obuline
IV :
2g/Kg,
5zile
Mycofen
olat
mofetil:
2g/zi

Inflixim
ab
Rituxim
ab
15deoxysp
ergualin
Globuli
na antitimocit

Refractar
(boala evolutiva
nonresponsiva la GC si
ciclofosfamida)

Imunoglobu
line IV :
2g/Kg, 5zile
Micofenolat
mofetil:
2g/zi
Infliximab
Rituximab
15deoxysperg
ualin
Globulina
anti- timocit

Tratamentul de inducie : glucocorticoizii n doze mari, ciclofosfamid,

metotrexatul, plasmaferez. Terapia de inducie trebuie ntrerupt dup
instalarea remisiunii (n medie 3-6 luni).
5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii n doze mari, singuri sau n combinaie
cu terapia imunosupresiv, fac parte din toate schemele tratamentului de
inducie aplicat n cazul vasculitelor de vase medii i mici. Se administreaz
prednison sau metilprednisolon n doze 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza
mare iniial trebuie meninut timp de 1 lun i nu trebuie redus la mai puin de
15mg/zi n urmtoarele 3 luni (40, 41). n perioadele de remisie sunt necesare
19

doze 10 mg/zi (42). Renunarea lent progresiv la prednison se poate ncerca

dup 15 luni de la iniierea terapiei (72). Decizia de a iniia corticoterapia cu puls
terapia intravenoas cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi
continuat cu administrarea oral a glucocorticoidului n doze de 1mg/kg/zi.
Ghidurile locale de prevenie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc
urmrite la toi pacienii.

5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandat n terapia de inducie a vasculitelor

primare generalizate (intravenos sau oral) n asociere cu dozele mari de
glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW i MPA, gradul de recomandare A;
nivel de dovezi 1B pentru PAN i CSS, gradul de recomandare A) (35).
Ciclofosfamida oral 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) i prednisonul 1mg/kg/zi (max
60mg/zi) pot induce remisia n vasculitele ANCA asociate. Administrarea
pulsterapiei cu ciclofosfamid poate fi mai eficient i mai sigur dect terapia
oral, dar pare a fi asociat cu un risc mai mare de recidiv a bolii (43). Terapia
de inducie trebuie continuat pn la obinerea unei remisii stabile care se
obine de obicei dup 3-6 luni. Exist mai multe scheme de tratament, pentru
pulsurile cu ciclofosfamid, inclusiv un protocol al Institutului Naional de
Sntate American utilizat de regul i n vasculitele generalizate. ( tabel 4).
Grupul EUVAS recomand un regim de administrare intravenoas a
ciclofosfamidei n doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 sptmni pentru
primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 sptmni pentru urmtoarele
3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt n ateptare.
La pacienii cu PAN i CSS, asocierea de ciclofosfamid i glucocorticoizi
determin un control mai bun al bolii dect glucocorticoizii n terapie unic, dar
supravieuirea pe termen lung rmne neschimbat (40).
Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamid ele trebuie
asociate cu medicaie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu),
consum crescut de lichide i/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna
este benefic i la pacienii care primesc ciclofosfamid oral continuu (46,47,48).
Reducerea dozelor de ciclofosfamid se impune la persoanele vrstnice
(<60ani) i la cei cu funcie renal alterat. n cazul administrrii orale continue
de ciclofosfamid doza a fost redus cu 25 % la pacienii >60 ani i cu 50% la
pacienii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n funcie de vrst i
funcia renal este recomandat i n cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea
ciclofosfamidei trebuie s se fac conform protocoalelor standard. n ambele ci
de administrare, este necesar modificarea dozelor sau ntreruperea
ciclofosfamidei
dac apare leucopenie acut sau dac leucopenia este
progresiv. n caz de leucopenie stabil, se poate menine un nivel de
imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma.
Este ncurajat profilaxia mpotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca
20

Pneumocystis carinii) la toi pacienii tratai cu ciclofosfamid; cnd nu exist

contraindicaii, cu trimethoprim/sulfametazon (800/160mg in zile alternative sau
400/80mg zilnic). Folosirea pentamidinei n caz de reacie advers sau
contraindicaie la trimethoprim/sulfametazon nu este cost eficient.
Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard
Calculai suprafaa corpului (m2): SC = h (cm) G (kg)/3600
Mod de administrare Ciclofosfamid (CY)
Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dac clearance-ul la creatinin este
mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat)
Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza
echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i
compliani)
HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne
prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza
tranzitorie indus de corticosteroizi)
Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m 2 astfel nct s
meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai
mic a leucocitelor devine <1500/L, descretei urmtoarea doz cu 25%
Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu
boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un
an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi,
normalizarea complementului [i ideal i a anti-ADNdc], i fr activitate sau cu
activitate minim extrarenal).
Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY
Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250
mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n
doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un
aport de lichide adecvat.
Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza
total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY.
Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez
susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu
Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic
sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter
urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L)
sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit
hemoragic

21

Antiemetice (uzual administrate oral)

Dexametazon 10 mg doz unic plus
Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu
CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de
3 ori pe zi pentru 1-2 zile
Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul
dezvolt acumulare progresiv de fluide.
Complicaiile puls-urilor cu CY
Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin
Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori
sever la doza de CY 1 g/m2)
Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este
controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare);
infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul
tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de
amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2
sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg
intramuscular la fiecare 2 sptmni

5.1.3. Metotrexatul.
Metotrexatul (oral sau parenteral), n asociere cu
glucocorticoizii reprezint o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru
inducerea remisiei n vasculitele ANCA asociate fr afectare organic i
neamenintoare de via (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare
B) (35). Doza iniiala, de 15mg/spt, dac este bine tolerat, va fi crescut n
urmtoarele 1-2 luni pn la 20-25 mg/spt. La pacienii cu afectare pulmonar,
poate dura mai mult pn la obinerea remisiei cu metotrexat dect cu
ciclofosfamid (49). Pacienii tratai cu metotrexat trebuie s beneficieze de
suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat
conform protocoalelor standard (57).
5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandat pacienilor selectai cu
boal renal sever rapid progresiv (creatinina seric >500mol/l sau
5,65mg/dl) ca adjuvant n terapia oral zilnic cu ciclofosfamid i prednisolon
pentru ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de
recomandare C) (35). Nu a fost demonstrat o imbuntire a supravieuirii
globale i nu se cunosc beneficiile la pacienii cu o boal renal mai puin sever
(59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasm asupra manifestrilor
extra-renale.
5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol
Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de
remisiune standard poate reduce riscul de recdere al pacienilor cu Wegener;
22

studiile randomizate au demonstrat c singur nu este eficient n meninerea

remisiunii.
II. Tratamentul de meninere a remisiei : glucocorticoizii n doze mici,
azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprin,
gradul de recomandare A ; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de
recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare
B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamid nu o recomand ca
terapie de meninere a remisiei.
5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigur dect ciclofosfamida oral, dar la
fel de eficace n prevenirea recderii timp de 18 luni (42,61).
5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/spt) a fost folosit eficient ca terapie de
meninere dup obinerea remisiei cu ciclofosfamid (dac creatinina seric
<130mol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63).
5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient dect metotrexatul n
meninerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64).
5.1.4. Glucocorticoizii n doze mici , de obicei n doze zilnice 10mg (dozele
minime necesare care controleaz simptomele sistemice), pentru o perioad de
6-18 luni.
Terapia care menine remisia trebuie continuat cel puin 18 luni (42) Recent,
ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomand terapie
pentru nc cel puin 24 de luni. ntreruperea precoce a terapiei se asociaz cu
creterea riscului de recdere (49). Rolul testrilor seriate ale ANCA cu scopul de
a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au artat c pacienii la
care titrurile de ANCA persist, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o inciden
mai mare a recderilor (61,65), pe cnd alte studii nu au artat aceste asocieri
(67).
III. Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau
persistent (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative
trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care
prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard; aceti pacieni
trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i
tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul
de recomandare C). (35)
5.1.1. Imunoglobuline intravenos : 2g/kg timp de 5zile. naintea administrrii
lor, concentraiile serice ale imunoglobulinelor trebuie s fie determinate,
deoarece pacienii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacie anafilactic la
primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper--globulinemie preexistent se poate agrava care va duce la o stare de hipervscozitate
5.1.2. Mycofenolat mofetil : 2g/zi
Utilizat n studii ce vizau meninerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil
este una din opiunile terapiei remisive alternative n boala refractar.
23

5.1.3. Terapia biologic (infliximab, rituximab) poate reprezenta o soluie

pentru boala refractar sau recidivant
Medicament
Imunoglobulin intravenos
15-Deoxyspergualin

Globulina anti-timocite

Infliximab
Mycophenolat mofetil
Rituximab

Doz
2g/kg timp de 5 zile
0,5mg/kg/zi pn cnd valoarea
cea mai mic a leucocitelor este
de 3000/l, apoi se va atepta
pn cnd leucocitele ajung la
4000/ l i repetai doza 6
cicluri
2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, doz
ajustat n funcie de numrul
leucocitelor: fr globulina antitimocite
dac
L<150/
l,
1,5mg/kg/zi daca L=150-300/ l
i doza maxim dac L>300/ l
3-5mg/kg/perfuzie la fiecare 1-2
luni
2g/zi
375mg/m2
SC
sptmnal
pentru 4 sptmni

Referin
Muso et al, Jayne et al
Burke et al

Schmitt et al

Booth et al
Koukoulaki et al
Stassen et al
Keogh et al, Keogh et al,
Stasi et al, Brihaye et al,
Eriksson et al

IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociat

Glucocorticoizii, terapia antiviral i plasmafereza reprezint terapia combinat
recomandat n PAN i infecie viral B asociat capabil s induc remisiunea
bolii. (nivelul 3 de dovezi , gradul de recomandare C) (35). Exist date limitate
privind utilizarea rituximab n cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor
afeciuni trebuie s fie stabilit mpreun cu un medic hepatolog.
V. Tratamentul n vasculita crioglobulinemic esenial mixt (non-viral)
nu beneficiaz de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este c aceast
boal ar trebui s fie tratat n acelai mod ca i celelalte vasculite ale vaselor
mici, discutate n aceste recomandri (GW, MPA i CSS), cu ageni
imunomodulatori i glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D)
(35). Rituximabul utilizat la pacienii cu vasculit crioglobulinemic cu hepatit C
asociat ar putea fi deasemenea util n vasculitele eseniale crioglobulinemice
non-viral asociate. (71)
1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the
management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 ; 68: 318-323.
2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the
management of temporal arteritis? QJM 2006;99:336. Gonzalez-Gay MA,
Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM,
24

3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and

cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to
treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497504.
4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al : Takayasu arteritis. Ann Intern Med
120:919,1994)
5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and
a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients.
Arthritis Rheum 2007;56:10009.
6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and
outcomes of Takayasus arteritis: analysis of 108 patients using standardized
criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification.
Scand J Rheumatol 2005;34:28492.
7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing
WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized
prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:33108.
8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et
al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum
2002;46:130918.
9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et
al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of
giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:62130.
10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and
prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern
Med 2001;134:10614.
11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day
corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a
prospective study. Ann Intern Med 1975;82:6138.
12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome
after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098103.
13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with
corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review
of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:35567.
14. Chan CC, Paine M, ODay J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J
Ophthalmol 2001;85:10614.
15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, DaneshMeyer H, et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven
giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:53942.
16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual
prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:5505.
17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell
arteritis : a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:11459.

25

18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, OFallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid
therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum
2003;49:7038.
19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy
of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in
patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev
Rhum Engl Ed 1999;66:214-9.
20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS.
Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in
diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:163442.
21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasus arteritis:
assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am
J Roentgenol 2000;175:50511.
22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The
role of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:62734.
23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al.
Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial
lesions in Takayasus arteritis. Angiology 1997;48:920.
24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in
Takayasus arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J
Ultrasound Med 2001;20:3718.
25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari
RI, et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in
Takayasus arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:5661.
26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B,
Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis:
an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:278997.
27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role
of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic
outcome in active Takayasus arteritis. J Rheumatol 2003;30:17938.
28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS.
Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with
methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:57882.
29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS.
Takayasus arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:1216.
30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment
of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422.
31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide in
glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp
Rheumatol 2001; 19:477
32. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor
therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum
2004; 50:22960.
33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant
therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:33069.
26

34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Lowdose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell
arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:13327.
35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the
managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis
2009 68: 310-317
36. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)
37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The
epidemiology of Wegeners granulomatosis: estimates of the five-year period
prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from
population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92)
38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et
al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe
Wegenersgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643.
39. Stone JH. Limited versus severe Wegeners granulomatosis: baseline data on
patients in the Wegeners granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum
2003;48:2299309.
40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al.
Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and ChurgStrauss
angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide
to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71
patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol
1991;18:56774.
41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as
predictors of remission and relapse in Wegeners granulomatosis. J
Rheumatol 2003;30:808.
42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et
al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with
antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:3644.
43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal
histopathology and clinical course in 94 patients with Wegeners
granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:95360.
44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled
trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the
treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:4019.
45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily
oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCAassociated vasculitis preliminary single center experience. Prague Med Rep
2004;105:648.
46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et
al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med
1992;116:48898.
47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An
interdisciplinary approach to the care of patients with Wegeners

27

granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum

2000;43:102132.
48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary
bladder cancer in Wegeners granulomatosis: is it more than
cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:11835.
49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G,
et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for
induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:24619.
50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegeners
granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum
1992;35:13229.
51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS.
An analysis of forty-two Wegeners granulomatosis patients treated with
methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:60813.
52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegeners
granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy
of choice. J Rheumatol 1999;26:11349.
53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and
glucocorticoids in the treatment of Wegeners granulomatosis. Long-term
renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum
2000;43:183640.
54. Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group
Etanercept
plus standard therapy for Wegeners granulomatosis. N Engl
J Med 2005;352:35161.
55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of
remission in Wegeners granulomatosis with low dose methotrexate. J
Rheumatol 1998;25:4925.
56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. ChurgStrauss
syndrome successful induction of remission with methotrexate and
unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance
treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S5261.
57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al.
BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD)
therapy in consultation with the British Association of Dermatologists.
Rheumatology (Oxford) 2008;47:9245.
58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et
al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone
as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol
2007;18:21808.
59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in
antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc
Nephrol 1998;9:125863.
60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al.
Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the

28

treatment of polyarteritis nodosa and ChurgStrauss syndrome. A

prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:20815.
61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic
antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine
therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis
Rheum 2004;51:26973.
62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a
cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the
treatment of Wegeners granulomatosis: extended follow-up and rate of
relapse. Am J Med 2003;114:4639.
63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of
renal relapse in 71 patients with Wegeners granulomatosis under
maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum
2002;47:32632.
64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al.
Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for
maintenance of remission in Wegeners granulomatosis. Rheumatology
(Oxford) 2007;46:108791.
65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J,
Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegeners granulomatosis by
measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective
study. Arthritis Rheum 2000;43:202533.
66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA
determinations for monitoring disease activity in patients with ANCAassociated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:1523.
67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW,
et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease
activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:6119
68. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm
antibodies-associated
systemic
vasculitis.
Nephron
Clin
Pract
2006;102:c1007.
69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for
remission maintenance in the treatment of Wegeners granulomatosis.
Arthritis Rheum 2004;51:27883.
70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ.
Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegeners granulomatosis
andmicroscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal
involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:196571.
71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al.
Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood
2003;101:382734.

29

30

31

32