Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Indicaii metodice pentru studenii anului IV

CHIINU 2013

06.07.2009

Pag. 1 / 10

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

Substanele medicamentoase, derivai

ai chinolinei i chinuclidinei

01

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 2 / 10

INTRODUCERE
Substanele medicamentoase, ce se refer la tema indicat, reprezint compui chimici,
cu caracteristice referitoare i pentru alte grupe de substane medicamentoase, care dau
posibilitatea de a generaliza legitile chimice n scopul soluionrii problemelor profesionale.
Studiind tema dat urmeaz s aprfundam cunotinele pentru argumentarea
proprietilor acido-bazice i oxido-reductoare demonstrnd importana acestora pentru alegerea
metodei de analiz, stabilirea efectului farmacologic i pregtirea raional a formelor
medicamentoase.
Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivai ai chinolinei i
chinuclidinei n corespundere cu structura lor chimic, care le determin
metodele de obinere, prevederile de calitate i condiiile de conservare.
Scopuri determinate
1. Pe baza consultrii literaturii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui
analiza substanelor medicamentoase din acest grup prin aprecierea compartiv a
proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.
2. De a deprinde aprecierea calitii substanelor medicamentoase din aceast grup n
corespundere cu prevederile DAN.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acord 1 lucrare de laborator.
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare.
Lucrul practic al studenilor.
Totalizare recapitulativ.

MATERIAL INFORMATIV
Chinolina reprezint o sistem condensat, format din nucleul aromatic de benzen i
ciclul piridinic:
5

7 8

3
2

Sursa natural de baz la obinerea derivailor chinolinei se consider scoara de chin,

care conine mai mult de 25 de alcaloizi (2-15%), dintre care cel de baz este chinina.
Dup determinarea structurii chininei, au fost efectuate un ir de cercetri n domeniul
sintezei pentru obinerea substanelor medicamentoase n tratarea malariei, substanelor
antibacteriene etc.
Majoritatea substanelor medicamentoase, derivai de chinolin pot fi divizate n
urmtoarele grupe:
1. Derivai ai cinconanului: srurile chininei i sulfatului de chinidin (tabelul 1);
2. Derivai ai 4-aminochinolinei: clorochina (chingamina);

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 3 / 10

3. Derivai ai 8-oxichinolinei: nitroxolin, clorchinaldol;

4. Derivai ai 4-chinolonei: ofloxacin;
5. Derivai ai chinuclidinei: quifenadin (fencarol) (tabelul 2).
Derivai de cinconan
Sistema heterociclic a cinconanului st la baza structurii chimice a chininei i
izomerului su optic chinidin.
Cinconanul const din nucleu de chinolin, legat prin punte de metil cu nucleul de
chinuclidin, care are grupa vinil. Fragmentul de chinuclidin (un sistem condensat din dou
cicluri piperidinice) conine trei atomi asimetrici de carbon (2,4,5):
5*

CH2 = CH
*
5'

*4

3
2

8
7

CH2
4'

6'

3'

7'

2'

8'

chinuclidin

1'

cinconan
Tabelul 1
Substane medicamentoase derivai de cinconan
Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur

Descriere i solubilitate

Proprietile chimice
Proprietile acido-bazice.Chinina i chinidina reprezint baze bisteriare, fapt dovedit de
prezena atomului de azot n nucleul de chinolin i chinidin; azotul chinidinei posed
proprieti bazice mai puternice, de aceea n primul rnd el formeaz sruri.
Ca i srurile bazelor azotoase, preparatele chininei i chinidinei reacioneaz cu reactivi
alcaloidali comuni de precipitare ai alcaloizilor, formnd sruri complexe, insolubile.
Proprietile oxido-reductoare. Reacia specific pentru identificarea chininei i a
chinidinei este proba taleochininei, bazat pe oxidarea grupei metoxi , cu obinerea produselor
de oxidare: 5,6-ortochinon i 5,6,7-trihidroxoderivatului. La aciunea ulterioar cu amoniac are
loc condensarea acestor legturi cu formarea taleochinei, colorat n verde ca smaraldul:
R
CH3O

Br2
N

H 2O

Br

Br R
H 2O
N

HO

OH R

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

OH

HO

HO

5,6-dioxochinolin

5-dihidroxi-6oxochinolin

OH R

O
N

Pag. 4 / 10

5,5-dibrom-6-5,
oxochinolin

06.07.2009

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

R-fragmentul chinuclidinic
ai chininei

01

HO

5,7-dihidroxi -6-

5,6,7-trihidroxichinolin

oxochinolin
O

OH

OH
+
OH

H
H

OH

O
+
-2 H O
2

OH

taleochin
Pe proprietatea chininei de a se oxida se bazeaz de asemenea i reacia de formare a
eritrochinei. Mecanismul reaciei e legat de oxidarea chininei pn la derivatul 5,8chinolinchinonei, care mai departe interacioneaz cu chinina nereacionat cu formare de
eritrochin, colorat n rou. Aceast reacie este de 10 ori mai sensibil dect proba taleiochinei,
R
O
ns culoarea se menine puin timp:
R
O

R
CH3O
H

CH3O

CH3O

Br2 ; OH CH3O

5
7

K3[Fe(CN)6]

- H2

O
R

5,8-chinolinchinon

CH3O
H

eritrochin
Alte metode de analiz.
Fluorescena. Pentru determinarea identitii chininei i chinidinei se folosete
fluorescena lor n soluiile acizilor oxigenai (H 2SO4, CH3COOH etc.). Aceast reacie este
negativ pentru alcaloizii scoarei de chinin, care nu au metoxi-grupa n poziia 6'.
Obinerea herepatitei. Soluiile alcoolice a srurilor de chinin, acidulate cu acid
sulfuric, la interaciunea cu soluia alcoolic de iod formeaz cristale de herepatit caracteristice
(n form de frunz) de culoare verde-nchis:
[C20H24O2N2] (H2SO4) (HI)2 I4 6H2O .

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 5 / 10

Reacia pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei i chinidinei dau

reacii caracteristice pentru sulfai i cloruri.
Determinarea puterii rotatorii ( [ ] 20
D ). DAN pentru srurile de chinin i chinidin
reglementeaz efectuarea determinrii puterii rotatorii n 0,1mol/l soluie de acid clorhidric:
chinin-izomer levogir (-), iar chinidina dextrogir (+).
Determinarea cantitativ
Pentru determinarea cantitativ a srurilor de chinin se folosesc diverse metode:
gravimetric dup baza obinut din soluia de sare la adugarea hidroxidului de sodiu. Baza
obinut se extrage cu cloroform (care apoi se evapur), reziduul se usuc i se cntrete; prin
metoda alcalimetric pentru restul de acizi minerali; Metoda titrrii acido-bazice n mediu
anhidru i bromatometric. Metoda bromatometric (gruparea vinil).
Determinarea clorhidratului i diclorhidratului de chinin se efectueaz n mediu de acid
acetic glacial la adugarea anhidridei acetice i acetatului de mercur (II). n condiii analoge se
efectueaz analiza cantitativ a sulfatului de chinin,ns fr adugarea acetatului de mercur:
CH2 = CH
+

HO
H

. SO42 -

CH3O
N

CH3COOH conc.
+ 3 HClO4

(CH3CO)2O

CH2 = CH

CH2 = CH
+

HO
H

HSO 4

CH3O

HO
H

ClO4

CH3O
+

ClO4

ClO4

Determinarea bromatometric a chininei se bazeaz pe bromurarea radicalului vinil n

fragmentul chinuclidinei:
CH = CH2
HO
H

Br2

R-fragmentul chinuclidinic al chininei

CH - CH2
HO
H

C
R

Br

Br

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 6 / 10

Farmacopeea Internaional reglementeaz determinarea concomitent a preparatelor de

chinin prin dou metode: titrarea acido-bazic n mediu anhidru i bromatometric. Prin prima
metod se determin chinina mpreun cu posibila impuritate dihidrochinina (posed n
fragmentul de chunuclidin radical de etil), iar prin a doua numai chinina. Diferena n
rezultatele obinute prin aceste dou metode, arat coninutul de impuriti de dihidrochinin n
preparate.
Determinarea cantitativ a srurilor de chinin i chinidin se poate de efectuat prin
metoda spectrofotometric.

DERIVAI AI CHINUCLIDINEI
Chinuclidina reprezint o sistem heterociclic, care include dou cicluri piperidinice
condensate.
4

7
8

N
H

5
6

piperidin

chinuclidin
Tabelul 5

Substane medicamentoase derivai de chinuclidin

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Quifenadinum (Phencarolum)
Quifenadin (Fencarol)
CH
6

C
N

Descriere i solubilitate
Pulbere cristalin alb sau aproape
alb, fr miros, cu gust amar.

C6H5
OH

. HCl

clorhidrat de chinuclidin-3-difenil-carbinol
Proprieti chimice i identificarea
Identificarea preparatului se efectueaz cu ajutorul reactivilor de precipitare: Dragendorff,
Mayer etc. (azotul teriar).
Quifenadina se identific cu reineckatul de amoniu, formnd un precipitat cazeos
de culoare roz, solubil n aceton:

C6H5
C C6H5
OH

. HCl

C
+ NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

N
H

C6H5
C6H5
OH

. [Cr(NH3)2(SCN)4] -

+ NH4Cl

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 7 / 10

Prezena radicalilor de fenil n quifenadin se determin prin reacia de culoare cu

formaldehid n acid sulfuric (culoare roie).
Pentru identificarea derivailor chinuclidinei se folosete reacia de formare a asociaiilor
ionici cu coloranii sulfoftaleinici (albastru de bromfenol, albastru de bromtimol, bromcrezol
purpuriu etc.). Produii colorai se extrag cu cloroform. Pentru a confirma prezena anionului
acidului legat se efectueaz reacia pentru identificarea ionilor de clor .
Determinarea cantitativ
Dup DAN quifenadin se titreaz de asemenea n amestec de acid formic n aceleai
condiii, dar fr adugarea acetatului de mercur (II), indicator cristal violet.
C
N

C6H5
C6H5
OH

. HCl

+ HClO4

C6H5

(CH3CO)2O
HCOOH

C
+

C6H5
OH

. ClO4-

+ HCl

H
1%
Quifenadina se determin spectrofotometric la 265 n ( A1cm
= 465,5).

Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare

1. Premizele de obinere a substanelor derivai de chinolin, bazate pe corelaia dintre
structur i aciunea biologic. Clasificarea.
2. Caracteristica general a substanelor medicamentoase derivai ai chinolinei: proprietile
acido- bazice, redox etc.
3. Metodele de analiz a derivailor
cinconanului: sulfat de chinidin. Aciunea
farmacologic i ntrebuinri.
4. Caracteristica proprietilor fizico-chimice ale derivailor chinuclidinei: fencarol. Metode
de analiz. Administrarea i condiii de conservare.

Lucrul practic
Problema 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere
i Solubilitatea.
Rezultatele se prezint sub form de tabel.
Adnotare: Solvenii se utilizeaz conform prevederilor DAN.
Problema 2. De efectuat reaciile cu reactivii comuni de precipitare conform metodei:
la 1 ml soluie substan (1:100), se adaug 1-2 picturi soluie acid clorhidric i 1-2 picturi
reagent corespunztor. Rezultatele se prezint sub form de tabel:
Denumirea
substanei

Reagentul
Reactiv Lugol

Reactiv
Dragendorff

Reactiv Mayer

Soluie
acid picric

Soluie tanin

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 10

Problema 3. De efectuat determinarea identitii.

Problema 4. De efectuat determinarea cantitativ.
1. Sruri de chinin i chinidin
1.1. Identificare:
1.1.A. Reacia taleochininei. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml de ap. La 5 ml de
aceast soluie se adaug 2-3 picturi ap de brom i 1 ml de soluie de amoniac; apare o
coloraie verde.
1.1.B. Reacia eritrochiniei. La 5 ml soluie 0,05% sare de chinin se adaug 3 picturi
de acid acetic diluat. Agitnd se adaug cte o pictur ap de brom pn la apariia culorii
galbene stabile. La numrul de pictur de ap de brom adugat se adaug de 5 ori mai puine
picturi de soluie de hexacianoferat (III) de potasiu i soluie de amoniac diluat pn la mediu
slab bazic i 2-3 picturi de cloroform. Apare culoarea roie, i la agitare stratul de cloroform se
coloreaz n rou.
1.1.C. Fluorescena soluiilor de sruri n acid sulfuric. La 5 ml de soluii apoase
(0,1:100) ale srurilor de chinin i chinidin se adaug 2-3 picturi de acid sulfuric diluat; se
observ fluorescena albastr.
1.1.D. Formarea herepatitei. 0,05 g sare de chinin se introduce ntr-o eprubet uscat,
se adaug 3 ml alcool, 0,5 ml soluie de acid sulfuric 1%, se amestec i se nclzete 1-2 min.
pe baia de ap. La soluia fierbinte se adaug 1ml soluie alcoolic de iod i repede se rcete sub
ap rece; apar cristale de culoare verde ntunecat.
1.1.E. Reacia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml de soluie de clorur
(aproximativ 0,002 g de ion de clor) se adaug 0,5 ml acid sulfuric diluat i 0,5 ml soluie nitrat
de argint; se formeaz un precipitat alb cazeos, solubil n soluie de amoniac. Pentru srurile
bazelor organice determinarea solubilitii precipitatului format, se efectueaz dup filtrarea i
splarea acestuia cu ap.
1.1.F. Reacia pentru identificarea ionului sulfat. La 2 ml de soluie (0,005-0,05 g de
ion de sulfat) se adaug 0,5 ml acid clorhidric diluat i 0,5 ml soluie clorur de bariu; se
formeaz un precipitat alb, insolubil n acizi diluai.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda gravimetric. Circ 0,5 g diclorhidrat de chinin (mas exact) se
introduce n plnia de separare, se dizolv n 20 ml de ap, se adaug 5 ml soluie de hidroxid de
sodiu i baza format se extrage cu cloroform (de 3 ori cte 15 ml). Cloroformul se evapor pe
baia de ap. Reziduul se usuc la 100-105C pn la masa constant. Masa obinut, nmulit la
1,225 corespunde cantitii de C20H24N2O2 2HCl n proba analizat.
Coninutul de C20H24N2O2 2HCl, recalculat pentru substan uscat trebuie s fie cel
puin 99%.
1.2.B. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se dizolv circ 0,25 g sulfatul de
chinidin (mas exact) n 30 ml de ap la o nclzire uoar. Se adaug 4 ml soluie de carbonat
de sodiu i se extrage de 4 ori, fiecare dat cu cte 10 ml cloroform. Se filtreaz extraciile
reunite, se evapor (cloroformul) pe baie de ap. Reziduul se dizolv n 20 ml de acid acetic
glacial i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie acid percloric pn la culoarea verde (indicator cristal
violet).
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care
recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin de 98,5% i cel mult de 101,0%.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 9 / 10

1.2.. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se efectueaz analiza ca i la sulfatul

de chinin.
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C 20H24N2O2)2 2H2SO4 , care
recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin 99,0% i cel mult de 101,0%.
1.2.D. Metoda spectrofotometric. De efectuat analiza cantitativ a clorhidratului de chinin
i sulfatului de chinin prin metoda spectrofotometric corespunztor datelor din tabel.
Preparatul
Sulfatul de chinin
Clorhidratul de
chinin

Solvent
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic
0,1 mol/l HCl
0,1 mol/l HCl
0,1 mol/l HCl
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic

Lungimea de und
234
278
331
318
318
347
234
271
331

1%
A1cm

860,0
98,7
125,1
115
112
140,3
880,03
98,00
127,98

Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1,2,3 de prezentat n tabel:

Denumirea substanelor
medicamentoase
n
limba
latin,romn;
denumirea
raional;
formula de structur;
descriere
(pentru
substane analizate)

Identificarea substanelor
medicamentoase- tehnica de lucru (condiii,
efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru
substane analizate)

Determinarea cantitativ: medoda

de lucru, chimismul reaciilor pentru
metode chimice de analiz sau
postulate principale pentru metode
fizico-chimice; formula de calcul
pentru determinarea coninutului
substanei active; concluzia despre
calitatea substanei analizate n baza
rezultatelor obinute.

Recapitulare
1. Controlul cunotinelor teoretice la subiectele pentru pregtirea de sine stttoare i
lucrului de sine stttor.
2. Controlul drilor de seam ale studenilor a efecturii lucrului practic i de sine stttor.
ntrebri de recapitulare
1. Scriei formula de structur a srurilor de chinidin. Caracterizai proprietile lor acidobazice i oxido-reductoare.
2. Se poate oare de considerat proba taleochininei i reacia eritrochininei specifice pentru
determinarea identitii sulfatului de chinidin?
3. Artai criteriile, care permit de a deosebi srurile de chinin de chinidin.
4. Calculai masa chinidinei pentru pregtirea a 20 ml de soluie pentru determinarea ionuluisulfat (nu mai mult de 0,05% n preparat).

Bibliografie
1. Conspectul leciei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 10 / 10

3. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.

4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010 Tipografia
central,. 1296 p.
5. .. .- .: -, 2007. 624 .
6. .. . .:, 2004. 844 .
7. . .: . 1986-1079 .
8. .. . 15- ., .:
, 2005. 1200 .
9. . .
.. .: , 2001. 384 .
10. . . .. .: -, 2006.
640 .
Aparataj i reactivii folosii la tema
Substanele medicamentoase, derivai ai chinolinei i chinuclidinei
Substanele medicamentoase:
1. Chinidini sulfas
Reactivii:
1. Ap de brom
2. Acid acetic glacial
3. Soluie amoniac
4. Soluie clorur de amoniu
5. Soluie clorur de bariu
6. Soluie hexacianoferat (III) de
potasiu 10%
7. Soluie acid azotic diluat
8. Soluie acid sulfuric 1%
9. Soluie acid sulfuric diluat
10. Soluie acid acetic diluat
11. Soluie alcoolic de iod
12. Soluie de nitrit de sodiu
13. Soluie acid percloric 0,1 mol/l
14. Soluie de acid clorhidric 0,1
mol/l
15. Soluie acid clorhidric diluat
Vesel, aparatura:
1. Spectrofotometru
2. Baie de ap
3. Creioane pe sticl
4. Eprubete
5. Hrtie de filtru
6. Balan analitic
7. Plnii de filtrare
8. Plnii de separare

2. Quifenadin (Fencarol)
16. Soluie sulfat de magneziu
17. Soluie cristalin violet
18. Soluie carbonat de sodiu
19. Soluie hidroxid de sodiu
20. Soluie acid picric
21. Soluie azotat de argint
22. Soluie clorur de fier (III)
23. -naftol-soluie
24. Reactivul Lugol
25. Reactivul Dragendorf
26. Reactivul Mayer
27. Soluie tanin
28. Alcool
29. Cloroform
30. Eter
31. Zinc granulat

9. Etuv de uscare
10. Aparatul pentru determinarea
punctului de topire
11. Lamp ultraviolet