Preparatele cu aciune lent, specific n artrita reumatoid

i alte afeciuni autoimune

Artrita reumatoid nu numai afecteaz articulaiile cu limitarea micrilor,
dezvoltarea insuficienei funcionale articulare i invalidizarea bolnavului, dar
provoac i modificri sistemice importante scurtnd astfel viaa pacientului.
Spre deoasebire de antiinflamatoriile nesteroidiene care au aciune
antiinflamatorie, analgezic de scurt durat i o eficacitate modest n inflamaia
autoimun articular deoarece nu deprim semnificativ destrucia osului, preparatele
cu aciune lent pot ncetini evoluia maladiei datorit faptului c acioneaz factorii
patogenici ai procesului.
Din aceast categorie de preparate fac parte:
- compuii de aur;
- derivaii 4-aminochinolinici;
- penicilamina;
- sulfamidele sulfasalazina i salazopiridazina;
- imunodepresivele citotoxice.
Fiind diferite dup structura chimic, preparatele au i proprieti
farmacologice comune:
- deprim destrucia cartilajului articular i formarea eroziunilor osoase n
procesele inflamatorii nespecifice;
- aciunea asupra procesului inflamator local este indirect, prin intermediul
factorilor patogenici ai procesului autoimun;
- instalarea lent a efectului terapeutic cu o laten de peste 10-12 sptmni;
- meninerea ameliorrii strii pacientului i chiar remisia procesului pe
parcursul a cteva luni dup suspendarea administrrii.
Compui de aur
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice.
Aurul este preluat de sistemul reticulo-endotelial i se concentreaz n
ganglionii limfatici i n macrofage, rmne timp ndelungat n sinoviale.
Aurul diminuiaz activitatea fagocitar a macrofagelor, leucocitelor,
sinovicitelor, mpiedic captarea de ctre ele a antigenilor i eliminarea interleikinei1, fapt ce contribuie la inhibarea transformrii i proliferrii limfocitelor, inhibarea
funciei limfocitelor T i B, inhibarea producerii de ctre B-limfocite a Ig (inclusiv a
factorului reumatoid) i a formrii complexelor imune.
Alte aciuni ce determin eficacitatea srurilor de aur:
- inhibarea complementului;
- inhibarea eliberrii de PgE2 din sinovicite i de leucotriene (B4, C2) din
leucocitele polimorfonucleare;
- inhibarea activitii enzimelor lizozomale;
- modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate.
n artrita reumatoid, preparatele ce conin aur diminuiaz durerile, redoarea
matinal, linitesc sinovita activ, contribuie la dispariia nodulilor reumatoizi
diminuiaz viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid.

Preparatele se administreaz timp ndelungat (ani de zile). Efectul se instaleaz

lent i este evident la 63-70% din pacieni peste 4-5 luni de tratament.
Dac tratamentul se ncepe la timp, cnd boala este evolutiv mai puin de 2 ani, se
obin cele mai bune rezultate. Se poate opri progresarea bolii, pot fi prevenite
eroziunile articulare.
Neajunsul principal al terapiei cu aur-incidena mare a necesitii de sistare a
tratamentului din cauza toxicitii mari a preparatelor. Peste 2 ani de zile pot continua
tratamentul mai puin de 60% din bolnavi, peste 7 ani mai puin de 10%.
Proprieti farmacocinetice
Aurotiomalatul de sodiu i aurotioglucoza se administreaz - i/m sub form de
sruri hidrosolubile care conin 50% aur. Aurotioprolul este o suspensie uleioas care
conine 33,6% aur i se administreaz de asemenea i/m. Aurotiosulfatul de sodiu
conine aur 37% i este un preparat injectabil intravenos. Auranofinul este un preparat
pentru administrare oral, conine 29% aur.
Dup administrarea i/m a preparatelor, concnetraia maximal n plasm se
realizeaz peste 2-6 ore. Auranofinul dup administrarea oral are o biodisponibilitate
de 25% i realizeaz concnetraia plasmatic maximal n 1,5-2,5 ore. Compuii
aurului se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%.
Distribuia aurului n organism este neuniform. Se acumuleaz n sistemul
reticuloendotelial, esutul limfoid, mduva hematopoetic, ficat, splin, rinichi. n
proporie de 19% se fixeaz n piele, n lichidul sinovial realizeaz concentraii de
50% din concentraia plasmatic. Trece ru bariera placentar, cantitile din lapte
sunt nensemnate.
Aurul se elimin foarte lent din organism - 20-50% dintr-o doz unic persist
n organism pn la 6 luni de la administrare.
Timpul de njumtire plasmatic este de 5,5 zile pentru doza de 50 mg.
Cantitatea total din organism se njumtete n 67 zile n cazul administrrii
auranofinului i n 250 zile n cazul administrrii aurotiomalatului de sodiu.
Eliminarea se face n proporie de 70% (60-90%) prin urin i 30% (10-40%) prin
scaun.
Indicaii pentru administrare.
Poliartrita reumatoid, cnd persist fenomenle de sinovit activ dup 3-4 luni
de tratament cu antiinflamatorii nesteroidiene sau n cazurile de boal veche cu
manifestri de inflamaie activ i modificri erozive.
Poliartrita reumatoid juvenil.
Artrita psoriatic.
Contraindicaii:
Afeciunile hepatice grave, nefritele, insuficiena cardiac, alterrile
hematologice importante, lupusul, eczema i dermatozele evolutive.
Reacii adverse:
Reaciile adverse se ntlnesc frecvent, la o treime din bolnavii care
administreaz compuii de aur, la circa 10% din bolnavi sunt severe. Patogenia lor
este predominant de natur imun. Cele mai frecvente sunt manifestrile cutanate

(10-15%) care se pot manifesta la nceput prin erupii eritematoase, uneori nsoite de
eozinofilie i care n continuare pot evolua n forme mai grave eritem nodos,
dermatit buloas sau exfoliativ dac nu se suspendeaz administrarea.
Rareori se produce o colorare brun a pielii i mucoaselor (crisiaz),
fotosensibilizare, alopecie. Aproximativ la 8-10% din pacieni apare proteinurie
(cedeaz repede la ntreruperea tratamentului) apoi apare hematurie cu dezvoltarea
posibil n continuare a sindromului nefrotic. Histologic, la aceti pacieni se
depisteaz o glomerulit extramembranoas cu mecanism imun.
Complicaiile hematologice se ntlnesc mai rar, dar ele necesit o deosebit
pruden din cauza riscului mare pentru via. Poate fi trombocitopenie imun,
leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic i chiar aplazie medular (accident rar,
cu o mortalitate de peste 50%).
Alte reacii reacii adverse, rare, sunt: stomatit, gust metalic, enterocolit,
hepatit colestatic, encefalit, nevrit periferic, infiltrate pulmonare, depozitarea
aurului n cornee.
Derivaii 4-aminochinolinici
Clorochina i hidroxiclorochina sunt utilizate n tratamentul artritei reumatoide
i a lupusului eritematos din anii 50 ai secolului trecut. Eficacitatea lor n iniierea
remisiei procesului inflamator autoimun a fost confirmat n studii controlate riguros.
Provoac lent atenuarea inflamaiei i durerii, nsoit de scderea vitezei de
sedimentare a hematiilor i a titrului factorului reumatoid, ns nu sunt dovezi c
preparatele stopeaz progresarea modificrilor erozive a oaselor.
Mecanismul de aciune: Clorochina i hidroxiclorochina mpiedic reacia
limfocitelor T la mitogene, deprim chemotaxia leucocitelor, stabilizeaz membranele
lizozomale, inhib sinteza acizilor nucleici. Inhibnd eliberarea interleikinei-1 din
monocite, preparatele limiteaz eliminarea PGE2 i a colagenazei din celulele
sinoviale. Diminund eliminarea limfochinelor, mpiedic formarea clonilor de celule
sensibilizate i activarea sistemului complementului.
Efectul se dezvolt lent, dup o perioad de laten de 4-12 sptmni. Efectul
maximal se intaleaz peste 6-10 luni dup nceputul administrrii.
Farmacocinetica: Biodisponibilitatea clorochinei la administrarea oral este
de 90%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 55-61%. Se distribuie larg
n organism, cantiti considerabile se depun n esuturi. Concentraia clorochinei n
plmni, ficat, rinichi, leucocite este de 400-700 ori mai mare ca n plasm, n
esuturile ochilor i a creerului de 30 ori mai mare ca n plasm. Trece bariera
placentar, se leag de ADN, inhibnd sinteza proteinelor n esuturile fetale.
Cea mai mare parte a preparatului ( 61%) se elimin prin urin sub form
neschimbat, 1/3 se metabolizeaz n ficat prin N-dezetilare. Timpul de njumtire
n plasm este de aproximativ 41 ore. Acidificarea urinei grbete eliminarea
clorochinei, alcalinizarea urinei o ncetinete. Dup suspendarea administrrii se
elimin lent din organism, fiind depistat n urin pe parcursul a civa ani.
Indicaii pentru administrare
- Poliartrita reumatoid, n caz de ineficien a antiinflamatoriilor nesteroidiene.
- Forme uoare de lupus eritematos diseminat i alte colagenoze.
- Urticria solar.

- Porfiria cutanat tardiv.

- Malaria.
- Amebiaza hepatic.
Contraindicaii:
- Retinopatiile.
- Sarcina.
- Psoriazul (inclusiv artrita psoriatic)
Se impune pruden n administrare, sau se evit utilizarea clorochinei n:
- insuficien renal, epilepsie, deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (risc de
anemie hemolitic), strile de deprimare a hematopoezei.
Reacii adverse:
Reaciile adverse apar rar i ca regul nu impun suspendarea administrrii
preparatului.
Clorochina provoac ocazional tulburri digestive cauzate de diminuarea
secreiei (greuri, inapeten, anorexie, diaree, meteorism), prurit, erupii cutanate,
pigmentarea crmizie a unghiilor i mucoaselor, decolorarea prului.
Administrarea ndelungat determin un risc sporit de reacii adverse datorit
acumulrii n organism a preparatului. Se poate produce retinopatie cu tulburri de
vedere-acomodare dificil, diplopie, ngustarea periferic a cmpului vizual i deficit
de vedere central. Rareori pot fi dereglri hematopoetice: leucopenie,
trombocitopenie, anemie hemolitic.
Penicilamina
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice. Mecanismul de
aciune nu este cunoscut pn la capt. n artrita reumatoid provoac o scdere
important a factorului reumatoid datorit capacitii de a desface punile disulfidice
a macroglobulinelor i datorit aciunii principale a preparatului-influenrii
sistemului de imunitate (inhib sinteza imunoglobulinelor de ctre limfocitele B,
diminuiaz formarea complexelor imune, diminuiaz includerea sistemului
complementului n procesul patologic, diminuiaz sinteza colagenului inhibnd
sinteza mucopolisaharidelor i eliberarea lor din celulele mezenchimale).
Dup perioada de laten (3-4 luni) i dup efectul antiinflamator, penicilamina
este asemntoare compuilor de aur. Ca i aurul poate ncetini progresarea
destruciei osoase i cartilaginoase.
Penicilamina are i proprieti chelatoare importante, pentru care este utilizat
n tratamentul cu unele metale grele. Preparatul leag ionii de mercur, plumb, cupru,
fier, calciu, formnd complexe care se elimin prin rinichi.
n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular) favorizeaz eliminarea
excesului de cupru. mpiedic formarea cistinei, fiind util la bolnavii cu cistinurie i
calculi cistinici.
Farmacocinetica. Dup administrare oral se absoarbe n proporie de
40-60% (n mediu 50%). Alimentele diminuiaz esenial biodisponibilitatea
penicilaminei. Se leag intens de proteinele plasmatice (80%). Concentraia
maximal n plasm se determin peste 4 ore. n ficat se transform n doi metabolii
hidrosolubili neactivi, care se elimin prin rinichi. Parial se elimin sub form

neschimbat cu masele fecale i cu urina. Timpul de njumtire plasmatic este de

54 ore.
Indicaii pentru administrare:
- Formele severe, evolutive, vechi de poliartrit reumatoid, care nu cedeaz la
tratamentul obinuit i la tratamentul cu compuii de aur.
- Unele forme de poliartrit reumatoid juvenil.
- Unele forme de sclerodermie.
- Intoxicaiile cu unele metale grele.
- Boala Wilson.
Contraindicaii:
Nefropatiile, hematopatiile, lupusul eritimatos diseminat, miastenia grav,
dermatozele severe, alergia la peniciline, sarcina, insuficiena renal.
Este necesar prudena n cazurile de administrare concomitent a altor
medicamente, deoarece penicilamina diminuiaz absorbia multor preparate,
ngreunnd atingerea concentraiei plasmatice terapeutice a lor.
Reacii adverse:
Penicilamina provoac frecvent efecte nedorite (la 50-80% bolnavi), n
majoritate de natur imunologic.
Cele mai frecvente sunt afectarea pielii i a mucoaselor erupii eritematoase
pruriginoase, stomatite care pot aprea indiferent de stadiul tratamentului i pot
diminua sau dispare la micorarea dozei.
Aproximativ la 20% din pacieni apare proteinurie, la 4-6% - nefrit. Bioptic la
aceti pacieni se constat o nefropatie prin complexe imune. Oprirea medicaiei
permite refacerea treptat n decurs de circa 1 an.
La orice etap a tratamentului pot aprea accidente hematologice:
trombocitopenie, leucopenie, chiar agranulocitoz i anemie aplastic. Majoritatea
complicaiilor letale n tratamentul cu penicilamin sunt cauzate de anemia aplastic.
Rareori, administrarea penicilaminei poate provoca sindroame care arat
tulburri imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozit, miastenie
grav, sindrom Goodpasture, pemfigus, anemie hemolitic, tireoidit. Fenomenele
sunt reversibile dac medicaia este ntrerupt la timp.
La administrarea penicilaminei sunt posibile i alte reacii adverse: pierderea
capacitii gustative sau gust metalic n gur, anorexie, greuri, vom, hiperplazia
glandei mamare, alopecie, dereglri psihice.
Efectele adverse care necesit ntreruperea tratamentului apar la 40% pacieni.
Pentru a evita reaciile adverse severe hematologice i renale este necesar
controlul hemogramei (inclusiv trombocitele) i al urinei de dou ori n lun.
Leucopenia sub 3.000/mm3 i trombocitopenia sub 100.000/mm3, proteinuria peste 2
g/24 ore impun oprirea administrrii preparatului.
Imunodepresivele citotoxice
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice
n aceast grup sunt incluse preparate cu structur chimic divers, dar care au
o proprietate comun de a inhiba proliferarea celulelor influennd metabolismul
acizilor nucleici. Ele deregleaz sinteza acizilor nucleici i a proteinelor n diverse

esuturi, dar aciunea este mai evident n esuturile cu multiplicare intens (tumorilor
maligne, mduva hematopoetic, mucoasa gastrointestinal, gonadele).
Medicamentele citotoxice, administrate timp ndelungat, n doze mici, manifest
aciune imunodepresiv. Eficacitatea se datorete interferrii capacitii organismului
de a rspunde la agresiunea imunologic prin afectarea celulelor imunocompetente i
a altor tipuri de leucocite i celule conjunctive, prin deprimarea sintezei
imunoglobulinelor (inclusiv a factorului reumatood), a cititixinelor i a complexelor
imune.
Ciclofosfamida, clorambucilul sunt ageni alchilani care prin alchilarea
bazelor purinice i pirimidinice din cadrul acizilor nucleici n special a ADN. La
aciunea preparatului ndeosebi sunt sensibile celulele proliferative. Ciclofosfamida
inhib imunitatea umoral i celular. Indicele terapeutic este mai nalt ca la alte
citostatice datorit eliminrii mai rapide din organism.
Metotrexatul este un antimetabolit, analog al acidului folic. Se fixeaz de
centrul activ al dehidrofolat reductazei pe care o inhib competitiv mpiedicnd
reducerea acidului dhihidrofolic n acid tetrahidrofolic. Ineficiena acidului
tetrahidrofolic ntrerupe sinteza timidilatului, nucleotizilor purinici, pirimidinici i
respectiv formarea ADN, ARN i a proteinelor. Preparatul posed aciune cititixic,
imunosupresiv i aciune antiinflamatorie n procesele inflamatorii cu proliferare
celular intens.
Azatioprina n organism, mai precis n peretele intestinal i n esutul limfoid se
transform n mercaptopurin care este un antimetabolit, antagonist purinic.
Blocheaz sinteza ADN. Azatioprina, ca i ciclofosfamida i manifest aciunea n
timpul proliferrii T- i B-limfocitelor, inhibnd imunitatea celular i umoral.
Preparatul mpiedic i formarea receptorilor celulari n limfocite, mpiedicnd
recunoaterea antigenilor de ctre limfocite.
Azatioprina i ciclofosfamida, mai intensiv ca metotrexatul, inhib
transformarea blastic a limfocitelor, sinteza anticorpilor, diminuiaz cantitatea globulinelor, inhib reaciile de hipersensibilitate ntrziat.
Farmacocinetica.
Ciclofosfamida se absoarbe bine din intestin, are o biodisponibilitatea de 745.
Ajuns n ficat, se transform sub influena sistemului citocrom P-450, formnd un
metabolit activ aldofosfamida i ali metabolii practic inactivi. Aldofosfamida, ajuns
n diferite esuturi, se desface la nivelul celulelor sensibile n fosforamid-iperit i
acrolein, metabolii activi i toxici. Timpul de njumtire mediu al ciclofosfamidei
n plasm este de 4-7 ore.
Se elimin cu urina sub form de metabolii activi, inactivi i sub form
neschimbat (20% din doza administrat). n insuficien renal intensitatea
efectelor, inclusiv a celor toxice, crete.
Azatioprina se absoarbe bine la administrare oral. Trece repede din plasm n
esuturi unde are loc biotransformarea n organism (preponderent n esutul limfoid)
se transform ntr-un metabolit activ-G-mercaptopurin. T al azatioprinei este de
2% ore. Se elimin cu urina sub form neschimbat i sub form de metabolii.

Metotrexatul se absoarbe din intestin n proporie de 25-100% (n mediu 60-70%).

Biodisponibilitatea variaz n limite largi (28-94%). Se leag de proteinele plasmatice
n proporie de 50-90%. Parial se metabolizeaz n ficat 35% la administrarea oral
i doar 6% la administrarea i/v. se elimin prin rinichi, 10% se exercit cu bila, T-26 ore, dar aproximativ 10% din preparat se cumuleaz n organism, preponderent n
ficat i n rinichi.
Indicaii pentru administrare:
- poliartrita reumatoid;
- lupus eritematos disemninat;
- sclerodermia;
- vasculitele sistemice;
- polimiozita / dermatomiozita;
- alte afeciuni imunopatologice i proliferative.
Din cauza severitii reaciilor adverse, n special a celor oncogene, hepatotoxice,
de inhibare a hematopoezei, imunodepresivele se indic numai atunci cnd
tratamentul cu alte preparate este ineficient.
Preparatele citotoxice sunt incompabile cu sarcina.
Reacii adverse
Imunodepresia are uneori consecine defavorabile.
Imunodepresia favorizeaz apariia i rspndirea infeciilor (virale, bacteriene,
micotice) datorit deprimrii mecanismelor de aprare imune.
Aciunea supresiv asupra mduvei hematogene poate fi nsoit de leucopenie,
trombocitopenie, anemie.
Toxicitatea gastric a citotoxicelor se poate manifesta prin dereglri dispeptice,
stomatit, gastrit, ulcer gastric. Afectarea gonadelor se poate complica cu sterilitate,
mutaii. La administrarea citotoxicelor persist riscul cancerigen datorit perturbrii
aparatului genetic al celulelor i deprimrii imunitii.