CURS 8

PATOLOGIA MOLECULARA A
UNOR SINDROAME SI MALADII
NEUROLOGICE

Prionii i maladiile prionice

Prionii sunt particule infecioase care sunt cauza unui grup de

maladii neurodegenerative caracterizate prin degenerarea

sistemului nervos central.
Sunt lipsii de orice tip de acid nucleic i pot induce o serie de
maladii att la om ct i la animale.
La om, cele mai cunoscute sunt: maladia Creutzfeld-Jacob
(CJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS),
insomnia fatal familial (FFI), maladia Kuru i sindromul
Alpers (ntlnit numai la copii), iar la animale: scrapie (la oi i
capre), encefalopatia spongiform bovin (BSE) sau boala
vacilor nebune, encefalopatia spongiform a felinelor, a
cervidelor, etc.

Prionii i maladiile prionice

Procesul care declaneaz boala este reprezentat de conversia

unei proteine normale, sintetizat n mod natural n creierul

tuturor mamiferelor (PrPc), ntr-una mutant, anormal
(PrPSc).
n funcie de factorul care induce conversia PrPc n PrPSc,
natura acestor afeciuni poate fi genetic (n cazul unei mutaii
punctiforme a genei pentru PrP, transmis autozomal
dominant), infecioas (ca urmare a consumului alimentelor
contaminate, a folosirii unor instrumente chirurgicale nesterile,
injectrii unor hormoni derivai din hipofiza prelevat de la
cadavre), sau sporadic (datorat unor mutaii spontane ale
genei PrP, care intensific rata conversiei proteinei prionice,
ct i unor factori necunoscui).

Prionii i maladiile prionice

Maladiile prionice reprezint un grup heterogen de disfuncii

neurodegenerative cunoscute ca encefalopatii spongiforme

transmisibile (TSE), ce au n comun leziuni cerebrale, produse
prin degenerescena vacuolar a neuronilor.
Post-mortem se constat un aspect spongios al creierului,
aspect datorat prezenei vacuolelor care se gsesc n special la
nivelul substanei cenuii, corespunztor corpilor neuronali.
Toate aceste maladii sunt asociate cu alterarea conformaional
determinat de conversia formei normale a proteinei prionice,
sensibil la proteaz (PrPC), la o form rezistent la proteaz
(PrPSc), marker specific TSE-urilor; aceast modificare are loc
doar dup ce proteina prionic a fost ancorat la nivelul
membranei celulare.

Prionii i maladiile prionice

Atunci cnd la nivelul genei care codific proteina prionic normal, au

loc mutaii punctiforme, se realizeaz sinteza unei izoforme anormale,

denumit, dup numele bolii la care a fost studiat PrP scrapie sau PrPSc.
Aceast protein scrapie mai este cunoscut si sub numele de prion.
Conceptul de prion a fost introdus de Prusiner n urma studierii scrapiei la
oi (encefalopatia spongiform a ovinelor). Prionii reprezint o categorie de
ageni infecioi, considerndu-se c sunt un mister din punct de vedere
biologic, deoarece, n structura lor intr doar o molecul proteic.
Fiind lipsii de genom, difer de toate categoriile de ageni infecioi
cunoscute pn n prezent, prin faptul c nu conin nici un tip de acid
nucleic (ADN sau ARN).
Este interesant de relatat i faptul c prionii rezist la aciunea multor
factori fizico-chimici (fig. 10-1).
Prin analogie, forma normal a acestei proteine, prezent n condiii
normale n celul, a fost desemnat PrPC (proteina prionic ceular).

Prionii i maladiile prionice

n ncercarea de a descifra cauza care st la baza apariiei acestor

maladii, au fost formulate mai multe teorii

Imposibilitatea de a descoperi, pe preparate provenite de la
pacieni cu TSE, un agent infecios reprezentat de un acid
nucleic, precum i rezistena foarte mare a acestor maladii la
tratamente, care de obicei distrug acidul nucleic, conduce la
formularea ipotezei proteinei prionice infectante.
Aceast ipotez a fost postulat n 1982, de ctre Stanley
Prusiner care susine etiologia proteic a TSE, i presupune c
PrPSc ar aciona ca matri n conversia izoformei PrPC normale,
n PrPSc asociat cu boala.

Prionii i maladiile prionice

Astfel, n aceast viziune, proteina prionic se autopropag prin

contactul cu proteina normal, pe care o determin ntr-un anume fel s

adopte o conformaie diferit fa de cea iniial, lund forma prionic.
Aceste modificri se propag n lan, astfel nct noile particule
infecioase modific n continuare alte proteine prionice normale cu
care vin n contact.
S-a demonstrat c n absena acestei proteine normale, PrPSc este
incapabil de a determina apariia bolii.
Una din lacunele acestei ipoteze este faptul c nu poate explica cum o
molecul proteic poate determina proprieti biologice diferite precum
i diferite forme de TSE.
S-ar prea, totui, c diferitele forme de TSE ar fi determinate de
diferite conformaii i/sau de nivelul diferit de glicozilare al proteinei
prionice.

Prionii i maladiile prionice

O alt ipotez incrimineaz un agent infecios asemntor virusurilor,

numit virino, ale crui copii ar permite dezvoltarea diferitelor variante ale
bolii neurodegenerative i, ocazional, schimbarea caracteristicilor prin
mutaie.
Acesta este un agent infecios subviral alctuit dintr-o molecul mic de
acid nucleic, asociat cu o protein codificat de celula gazd. In aceste
condiii se pare ca virino este asociat cu izoforma scrapie a proteinei
prionice.
Totui, ipoteza cea mai vehiculat este c PrPSc ar fi ea nsi principalul
i chiar singurul component al agentului infectios. Aceasta ipotez,
protein only, propus de Griffith n anul 1967, arat c propagarea
prionilor ar avea loc prin intermediul PrPSc care se replic cu nalt
fidelitate prin recrutarea PrP endogene.In absena acestei forme, s-a artat
c PrPSc este incapabil de a se replica i de a induce boala. Pentru a fi
infecioas, PrPSc trebuie s gseasc n celula infectat molecule identice
din punct de vedere chimic, pentru a le modifica structura.

REPREZENTAREA ACTIVITII INFECIOASE A PRIONULUI I A ORGANISMELOR CU

GRAD DIFERIT DE ORGANIZARE A ADN, SUB ACIUNEA UV

Structura PrPC
Proteina prionic celular este exprimat la nivelul sistemului nervos

central i periferic, n esutul limfatic i la nivelul jonciunilor

neuromusculare, ca o protein situat la suprafa celulei, fiind ancorat de
membrana celular prin intermediul unei ancore glicolipidice. n mod
normal, aceast form este produs n creierul tuturor mamiferelor i este
inofensiv, ns, n anumite condiii poate adopta o form alterat, care
reprezint agentul infecios implicat n dezvoltarea TSE. Odat instalat la
nivelul creierului, acest agent transform moleculele proteice normale ntrun numr mare de copii infecioase, care sunt depozitate extracelular ca
plci amiloide sau intracelular ca fibrile sau agregate de prioni.
Proteina structural este o glicoprotein hidrofob, cu o greutate molecular
de 28KDa, avnd n compoziia sa 208-220 de aminoacizi, n funcie de
specie (fig. 10-2). Prezint un capt NH2-terminal, o regiune central i un
capt COOH-terminal. Domeniul NH2-terminal conine 80-100 de
aminoacizi, o regiune alctuit din cinci copii ale unei octorepetiii,
existnd cazuri n care acest numr este mai mare (de exemplu la bovine
unde exist ase astfel de copii).

STRUCTURA PRPC

Structura PrPC
Numeroase studii au artat c aceste repetiii au un grad nalt de

conservare n seria animal, ceea ce nseamn c ndeplinesc un rol

important n funcionarea proteinei.
La nivelul acestor repetiii se gsete un situs de legare pentru ionii unor
metale, n special pentru ionii de cupru i se presupune c activitatea
proteinei ar depinde de prezena acestor ioni.
Acest domeniu NH2-terminal se caracterizeaz printr-o plasticitate
deosebit i prin prezena unor structuri helicale, sugernd c este implicat
n conversia PrPcPrPSc.
Captul COOH-terminal conine 120 de aminoacizi, o secven semnal
pentru ataarea unui glicofosfatidil inozitol (GPI) care reprezint ancora
cu care PrP este prins de membrana celular, i o regiune conservat,
reprezentat de dou resturi de cistein unite prin dou puni disulfidice.
Proteina este procesat post-translaional astfel nct are loc o rearanjare a
unui numr variabil de aminoacizi la nivelul ambelor domenii terminale.

Structura PrPC
Forma patogen sau "scrapie" (PrPSc) este identic din punct de vedere al

compoziiei n aminoacizi cu proteina prionic normal, ns exist

diferene marcante la nivelul structurii secundare i teriare.
Metodele biofizice, cum ar fi analizele RMN i dicroismul circular, au
artat c exist diferene ntre cele dou izoforme la nivelul structurii
secundare, care constau n faptul c PrPc este bogat n structuri -helix,
regiuni n care scheletul proteic se rsucete sub forma specific unei
spirale, n timp ce PrPSc este bogat n legturi -pliate, n care proteina
este desfurat.
Miezul proteic al PrP conine 3 -helixuri i o structur -pliat scurt,
restul moleculei prezentnd o mobilitate crescut. Originea diferenelor
conformaionale dintre cele dou forme este necunoscut.
Ele ar putea fi determinate fie de organizarea teriar a monomerilor
PrPSc, fie ar putea rezulta din structura cuaternar diferit a polimerilor
PrPSc.

Funcia PrPc
Funcia PrPc este nc necunoscut, ns i din acest punct de vedere exist

o serie de ipoteze.
Numeroase studii au fost realizate pentru a stabili rolul fiziologic al PrP la
suprafaa celulei (fig. 10-3) i s-a constatat c poate aciona ca un receptor
celular pentru un ligand extracelular care nu a fost nc identificat.
O alt ipotez sugereaz c PrP, la suprafaa celulei, leag ionii de cupru,
fiind implicat n transportul i metabolizarea acestora. Prin izolarea unei
octarepetiii din domeniul NH2-terminal, s-a observat c prin legarea
ionilor de cupru se formeaz o structur helical ceea ce ar favoriza
formarea proteinei anormale.
Ionii metalelor tranziionale redox-active cum sunt cupru i fierul, prezint
o importan semnificativ n procesul neurodegenerrii, deoarece intr n
structura unor enzime, iar deficiena lor poate duce la apariia unor
disfuncii la nivelul sistemului nervos central, generate de producerea de
radicali liberi de oxigen i de stress-ul oxidativ.

Funcia PrPc
Exist numeroase dovezi n sensul c PrP are activitate superoxid

dismutazic (SOD), concluzie rezultat din faptul c celulele lipsite

de PrP au o sensibilitate crescut la stress-ul oxidativ datorit
activitii sczute sau chiar absente a SOD.
Aceast activitate este facilitat de legarea ionilor de cupru, iar
celulele n care proteina prionic este trunchiat fiind lipsii de
captul NH2-terminal prezint o deficien a SOD, deoarece ionii de
cupru se leag n special de acest capt.
n plus, ionii altor metale (n special ionii metalelor grele), pot
media, prin fixarea lor la nivelul unui situs specific din protein,
neurotoxicitatea, favoriznd formarea de agregate i, implicit,
apariia bolii.
De asemenea, s-a sugerat c aceast protein joac un rol important
n reglarea apoptozei, cu distrugerea nivelului celular normal al PrP
n cursul infeciei, conducnd ireversibil la moarte celular.

ROLUL PRPC LA SUPRAFAA CELULEI

Mecanismul formrii PrPSc

Formarea PrPSc este rezultatul procesului de conversie al structurilor -

helicale prezente n structura secundar a proteinei celulare, n structuri pliate caracteristice proteinei scrapie.
Studii realizate cu peptide sintetice au sugerat c o regiune din PrP,
cuprins ntre resturile de aminoacizi 108-121, poate determina formarea
de legturi -pliate n izoforma patogen, PrPSc.
Aceast regiune pare a fi necesar pentru formarea PrPSc, deoarece deleia
ei mpiedic formarea PrPSc n timp ce deleia altor regiuni situate n
amonte sau n aval de aceast regiune, permite formarea acesteia.
Procesul de conversie implic doar o schimbare n topologia proteinei, fr
a avea vreun efect asupra compoziiei n amioacizi. n acest proces de
conversie, s-a dovedit c, din ntreaga structur a proteinei celulare, un rol
important l are, datorit plasticitii sale crescute, domeniul NH2terminal, care permite formarea unor structuri helicale.
n ceea ce privete identitatea factorului care determin acest proces, exist
mai multe ipoteze, mai mult sau mai puin argumentate.

Mecanismul formrii PrPSc

Dintre toate modele propuse, cel mai vehiculat este acela c proteina nativ

se gsete n mod normal ntr-un echilibru cu un ansamblu de de proteine

care prezint modificri conformaionale minore precursori monomerici ai
PrPSc.
Aceti precursori pot interaciona ntre ei cu eficien scazut i reversibil,
pn cnd se formeaz un miez oligomeric infecios i stabil. Cnd este
atins o mrime critic, precursorii monomerici ai PrPSc se pot adiiona la
aceast structur ntr-un mod ireversibil, pentru a permite mrirea particulei
PrPSc. Particula infecioas se poate apoi reproduce prin ruperea n
particule mai mici i stabile.
Cnd cantitatea de PrPSc depozitat atinge un nivel critic, se declaneaz o
cascad auto-catalitic, care de obicei este ireversibil i care determin
modificarea proteinelor normale nou sintetizate.n cazul maladiilor prionice,
aceste depozite nu sunt distruse, ceea ce duce la acumularea lor n celule,
determinnd vacuolizarea i necroza acestora. S-a constatat c n acest
proces de conversie, PrPSc funcioneaz ca matri pentru formarea unor noi
molecule PrPSc.

ETAPELE PROPAGARII PRIONULUI

Cele patru etape sunt schematizate n figura 10-4.
(a) starea de echilibru dintre PrPc i PrPSc,
(b) interacia precursorilor,
(c) reproducerea i
(d) formarea unei particule stabile ale acestui proces

Gena PrP
Proteina prionic normal este sintetizat pe baza informaiei genetice

coninut ntr-un fragment de ADN care se gsete att n celulele normale

ct i n cele infectate, unde determin sinteza unei proteine normale,
neprionice. Aceast gen, la om, este localizat pe braul scurt al
cromozomului 20.
La mamifere, gena are trei exoni i un ORF (open reading frame=cadru de
citire deschis) care este implicat n codificarea acestei proteine. Inactivarea
sau deleia acestui ORF, n cele mai multe cazuri, are un efect
nesemnificativ n dezvoltarea pre i neonatala a oarecilor, dei se tie c
expresia PrP este o condiie necesar, dar nu suficient, pentru propagarea
particulelor infecioase.
Gena uman PRNP conine un singur ORF care codific o protein de 253
de aminoacizi. Aceast protein este procesat posttranslaional, astfel nct
are loc o rearanjare a unei secvene de 22 de aminoacizi de la captul NH2terminal. Acelai lucru se ntmpl la captul COOH, unde 23 de aminoacizi
sunt rearanjai n cursul adiiei unui glicofosfatidil inozitol (GPI) care
ancoreaz proteina de membrana celular.

Gena PrP
Au fost studiate o mulime de variante ale proteinei PrP, din punct de vedere al

compoziiei chimice, la mai multe specii i s-a constatat c doar secvena proteic
de la pui difer considerabil de cea uman. De aici concluzia c exist un grad nalt
de conservare n seria animal i c anumite funcii s-au pstrat de-a lungul
evoluiei.
Maladii prionice la om pot fi considerate afeciunile n care fiecare individ prezint
un declin progresiv subacut sau cronic al funciilor cognitive i motorii. De obicei,
pacienii cu vrsta cuprins ntre 40-80 de ani, manifest trsturi clinice care
permit stabilirea diagnosticului premorbid al maladiilor prionice, n special cei cu
CJD.
Fondul genetic joac un rol important. Mutaiile au loc la nivelul ORF-ului sau n
regiunea codificatoare a genei, iar acest lucru a fost observat la toi pacienii cu
maladii prionice motenite. Cnd s-a descoperit c mutaia la nivelul codonului
102 din gena uman, n urma creia prolina este nlocuit cu leucina este legat de
apariia maladiei GSS s-a formulat ipoteza c maladiile prionice sunt att
infecioase, ct i genetice. Aceast mutaie poate fi cauzat de dezaminarea, n
linia germinal, a unei insule CpG metilate, ceea ce duce la substituia unei timine
cu o citozin.

Concluzii
Dei cunoscute de sute de ani, maladiile prionice reprezint nc un domeniu puin

cunoscut din punct de vedere biologic i medical fiind necesare, nc, numeroase
studii i cercetri pentru stabilirea cu exactitate a cauzelor i a mecanismului care
determin apariia acestor boli. Faptul c exist numeroase variante ale acestor
boli, i c pot fi de natur diferit, reprezint o barier n realizarea acestui
obiectiv.
Ipotezele formulate pentru descifrarea mecanismului acestor boli arat c acesta
este comun att la om ct i la animale i c la baza lui se afl procesul de
conversie a PrPc n PrPSc. Acest proces de conversie poate fi indus de o serie de
factori, att endogeni, ct i exogeni, i const n schimbarea conformaional a
proteinei normale (conversia structurilor -helix n -pliate) fr a afecta n nici un
fel compoziia chimic a acestor proteine.
Un rol important n acest proces l au mutaiile de la nivelul genei care codific
proteina normal; acestea au loc n poziii fixe i sunt corelate cu anumite
fenotipuri. Dei PrP este implicat n procesul neurodegenerativ, rmne neclar
dac neurotoxicitatea PrPSc sau pierderea funciei PrPc (de exemplu activitatea
superoxid dismutazic), este determinantul major al manifestrilor clinice.

Fenilcetonuria
Un numr mare de anomalii congenitale n metabolismul

aminoacizilor afecteaz creierul. Cele mai importante dintre

acestea sunt prezentate n tabelul 8-1. Aceste defecte
metabolice sunt exprimate n multe organe, dar simptomele
majore sunt ns neurologice: retardare mintal, convulsii,
ataxie.
Cea mai cunoscut anomalie este fenilcetonuria (PKU).
Defectul este la nivelul sistemului enzimatic care catalizeaz
transformarea fenilalaninei n tirozin. Aceast lucru necesit
fenilalaninhidroxilaza i tetrahidrobiopterina (BH4) drept
cofactori. n PKU, fenilalaninhidroxilaza este deficitar (fig.
10-5).

ANOMALII CONGENITALE N
METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Fenilcetonuria
n forma sa clasic, semnele clinice ale fenilcetonuriei devin

evidente nc de la vrsta de ase luni i constau n tremurturi,

convulsii, hipertonie i hiperkinezie muscular, urmate de
reducerea vizibil a pigmentaiei pielii, prului i ochilor, iar
dac n primele 2-3 luni de la natere boala nu este descoperit
i tratat printr-un regim alimentar srac n fenilalanin timp de
cel puin 4-5 ani, fenomenul de retardare mental devine
inevitabil i ireversibil (fig 10-6).
PKU este o boal autosomal recesiv. Aceasta nseamn c
pentru a manifesta boala persoana trebuie s mosteneasc cte
o gen cu defect cromozomial de la fiecare printe. Dac
motenete gena de la un singur printe, persoana este
purtatoare de gen, dar nu manifest boala.

DEFECTUL METABOLIC DIN FENILCETONURIE

sistemul enzimatic responsabil de catalizarea fenilalaninei la tirozin este deficitar;
n consecin, se folosete mai mult calea ctre acid fenilpiruvic.

SEMNELE CLINICE ALE FENILCETONURIEI

Maladia Huntington
Maladia Huntington (MH) este o boal neurodegenerativ

progresiv cu transmitere autozomal dominant complet,

n care oricare purttor al unei alele mutante va dezvolta
boala.
MH se manifest n jurul vrstei de 35 de ani, iar moartea
survine la 10-20 de ani dup declanarea bolii.
Simptomele bolii sunt: modificri de personalitate,
degradare cognitiv pn la demen, distonie, i dereglri
ale micrilor care devin sporadice, incontrolabile.
Patologia este limitat la nivel cerebral; atrofia se produce
n special n striatum i este mai puin extins n cortex.

Huntingtina, aspecte normale i patologice

MH este cauzat de o expansiune a trei nucleotide CAG (citozin, adenin,

guanin) care se repet n apropierea captului 5 al genei IT 15.

Aceast gen, localizat pe braul scurt al cromozomului 4 codific o protein de
350kDa, ubiquitar, cu funcie puin cunoscut, numit Huntingtina (HTT).
Trinucleotidul CAG, de la nivelul exonului 1 al genei IT 15 conine la captul Nterminal o regiune poliglutaminic (poli Q) cu lungime variabil.
Influena expansiunii poli Q asupra funcionrii htt este ns puin cunoscut.
n figura 10-7 se prezint dou ipoteze pentru a explica pierderile neuronale n
MH.
Prima este ipoteza excitotoxicitii directe indus de nivelurile crescute de
glutamat care deschid canalele ionice (4) ce produc creterea concentraiei Ca2+
intracelular, perturbnd activitatea mitocondrial.
A doua ipotez este cea a excitotoxicitii indirecte disfuncia mitocondrial
limiteaz funcionalitatea pompelor ATPazice (Na-/K+ i Ca2+) producnd o
depolarizare parial a neuronului (2), care determin eliminarea blocajului realizat
de ctre Mg2+ la nivelul canalului de calciu asociat cu receptorul NMDA (3).
Activitatea canalului de Ca2+ declaneaz n consecin cascada excitotoxic (4),
(5).

MECANISMUL
APOPTOTIC
INDUS DE HTT
UMAN

Depresia
Bazele neurobiologice in depresie
Actualmente, sunt suficient de numeroase argumente, privind

implicarea unor circuite neuroanatomice i a unor sisteme de

neurotransmitori (NT) n neurobiologia depresiei primare sau
secundare.
Astfel, sunt 2 circuite neuroanatomice, care sunt acreditate cu
responsabiliti n fiziopatologia tulburrilor afective, i
anume:

Circuitul cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul mediodorsal

talamic i cortexul prefrontal;
Circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic, care include n principal
striatul i globus pallidus.

n tulburrile afective, este posibil o disfuncie n

interconectarea acestor circuite, dar i existena unor anomalii

structurale cerebrale, care mpreun determin un anumit
deficit de funcionalitate.

Depresia
Bazele neurobiologice in depresie
De asemenea, a mai fost semnalat i un deficit n fluxul sanguin cerebral (FSC) i al

metabolismului glucozei, tocmai la nivelul ariilor cerebrale i circuitelor neuroanatomice

implicate n tulburrile afective.
Asemenea disfuncii au fost sesizate la nivelul ganglionilor bazali, lobului temporal, iar
reducerea metabolismului n lobul frontal a fost asociat cu modificarile cognitive.
Exist deja observaii, conform crora scderea FSC i a metabolismului glucozei se
coreleaz adesea cu severitatea evoluiei clinice att n depresia unipolar, cat si in cea
bipolar.
Evalurile actuale au stabilit c anomaliile funcionale din structurile frontale, subcorticale i
limbice sunt implicate n etiopatogenia tulburarilor afective.
Ipoteza neurobiologic a depresiei mai aduce n discuie i interaciunea celor 3 sisteme
monoaminergice (5-HT=serotoninergic, NA=noradrenergic, DA= dopaminergic), avnd ca
baz activitatea neuronilor 5-HT-ergici, care controleaz reactivitatea neuronilor NA-ergici.
Neuronii NA-ergici n poziie de "go-between", ntre neuronii 5-HT-ergici i DA-ergici,
controleaz amplitudinea i frecvena activitii neuronilor DA-ergici din aria tegmental
ventral, arie puternic implicat n reglarea timiei.
Rezult c, practic, cele 3 sisteme de NT se controlez reciproc, printr-un mecanism de
cascad.

1.1 Sistemul serotoninergic

Cile serotoninergice au proiecii la nivelul nucleilor rapheului median,

cortexului cerebral, ganglionilor bazali, cortexului limbic/hipocampic i

hipotalamusului.
Sistemul 5-HT-ergic are responsabiliti importante privind somnul,
apetitul, percepia dureroas, reglarea termic, funcia sexual i cognitiv.
Studiile prin neuroimagistic funcional au evideniat 14 subtipuri de
receptori ai 5-HT, distribuii att central ct i periferic.
Pentru tratamentul depresiei, un rol deosebit l au receptorii 5-HT 1A,
distribuii la nivelul cortexului cerebral, sistemului limbic i hipocampului,
receptori care sunt responsabili de instalarea efectului antidepresiv al
substanelor antidepresive.
Ipoteza serotoninergic n depresie are la baz observaii ca scderea
nivelului triptofanului, care determin apariia simptomelor depresive i un
nalt binding(capacitate de legare) al receptorilor 5-HT 2A i 5-HT 2C
post mortem i un sczut binding al receptorilor 5-HT 1A n creierul
pacienilor depresivi.

1.1 Sistemul serotoninergic

O disponibilitate redus a serotoninei

favorizeaz dezvoltarea depresiei, de exemplu:

prin

inhibarea sintezei de la triptofan;

prin inhibarea reacumulrii n captul presinaptic;
datorit consumului sporit de serotonin prin formarea
de melatonin inactiv n condiii de ntuneric;

TRANSMISIA SEROTONINERGIC

1.1 Sistemul serotoninergic

Un efect antidepresiv a fost observat atunci cnd

aciunea serotoninei sau stimularea receptorilor

serotoninei a fost sporit
Disponibilitatea triptofanului poate fi crescut prin
administrarea glucozei. Glucoza produce eliberarea insulinei;
Inhibitorii MAO sporesc disponibilitatea serotoninei prin
inhibarea clivrii ei;
Expunerea la soare inhib conversia serotoninei la melatonin;
Agonitii pot stimula direct receptorii serotoninergici;

1.2 Sistemul noradrenergic

Cile NA-ergice sunt foarte importante pentru conexiunile pe care le

realizeaz la nivelul ariilor prefrontale i frontale, aspect care se

regseste i n simptomatologia clinic (disfuncie cognitiv).
Au fost identificai 5 subtipuri de receptori ai NA, i anume: A1, A2,
B1, B2, B3; receptorii B1 si B2 de la nivelul cortexului frontal au
rolul cel mai important n depresie.
La nivelul sistemului limbic, activitatea NA se reflect asupra
reglrii nivelului energetic, emoional i motivaional.
Din punct de vedere fiziologic, NA are responsabiliti n
meninerea i reglarea dispoziiei, faciliteaz performanele
cognitive, regleaz starea somn-veghe i atenueaz agresivitatea
comportamental.
n concluzie, sindromul deficitului NA-ergic se caracterizeaz prin
depresie inhibat, disfuncie cognitiv, apatie, fatigabilitate,
hiperemotivitate, tulburri de integrare social.

1.2 Sistemul noradrenergic

Eliberarea i aciunea NA la terminaiile sinaptice poate

fi redus, ducnd la depresie:

Sinteza de NA din triptofan via DOPA poate fi redus de ctre
inhibitori ai enzimei;
Reacumularea NA n captul presinaptic poate fi inhibat;
NA poate fi nlocuit la nivelul receptorilor postsinaptici

TRANSMISIA NORADRENERGIC

1.2 Sistemul noradrenergic

Concentratia NA sinaptice si actiunea ei poate fi

crescuta, un efect folosit partial in tratamentul

depresiei:

Inhibitorii MAO (monoaminoxidaza) pot incetinii clivarea NA

in terminatiile nervoase si astfel sa creasca disponibilitatea ei
Amfetaminele cresc concentratia sinaptica a NA, DA si
serotoninei prin inhibarea transportului transmitatorului
Receptorii pot fi stimulati prin agonisti

Sistemul dopaminergic
Neuronii DA-ergici sunt regrupati in mai multe cai,

acestea avand responsabilitati diferite si anume: calea

nigrostriatala, implicata in controlul motilitatii; calea
mezolimbica si mezocorticala cu rol important in aparitia
tulburarilor psihotice si a efectelor terapeutice
determinate de substantele antipsihotice; calea
tuberoinfundibulara cu rol in reglarea secretiei
hormonilor hipofizari si mai ales a prolactinei.
Receptorii DA-ergici sunt de tip 1 (D1, D5) si de tip 2 (D2,
D3, D4).
Ipoteza DA-ergic n depresie a fost sugerat indirect prin
observarea efectelor antidepresive modeste induse de LDOPA, iar ulterior de studiile care au evaluat eficacitatea
agonistilor receptorilor DA-ergici.

Implicarea hipocampului
Majoritatea cercetrilor au evideniat o vulnerabilitate special a

neuronilor hipocampici din CA3, determinat de creterea nivelului

GC.
Exist deja observaii care au evideniat faptul c, sub aciunea unui
stress cronic i a unei hipercortizolemii persistente, se produce o
scdere de volum a hipocampului, fenomen evideniat prin studii de
neuroimagistic si in depresie
Raspunsul neuronilor hipocampici la actiunea stressului cronic a
sugerat ideea c aceast structur anatomic, sub aciunea
stressului, GC, aminoacizilor excitatori i a receptorilor NMDA,
suport un fenomen de reorganizare i remodelare
Atrofia ariei CA3 din hipocamp indus de stress este interpretat ca
un rspuns adaptativ la aciunea cronic a stressului n sine i a GC,
proces care poate fi prevenit prin facilitarea recaptrii 5-HT i care
are drept consecin realizarea neuroproteciei (de ex. prin
administrare de tianeptin).