Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Tehnica Curs
Tehnica Curs
MEDICAMENTE PARENTERALE
Medicamente parenterale = preparate parenterale
Medicamentele parenterale reprezint o grup mare de forme farmaceutice sterile,
formate din soluii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi injectate sau
implantate n corpul uman sau animal, fiind deci administrate printr-un procedeu care
lezeaz esuturile.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, din par n afar de, sau alturi
de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Deci aceast denumire indic faptul c medicamentele parenterale sunt acele
preparate care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv sau de la cuvntul
parenthitenai - a injecta, deci aceast denumire se refer la modul de administrare.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare
sau
implantare, deci obligatoriu ca preparatele s fie sterile (fr microorganisme vii sau
sporulate).
Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale:
1.
ISTORIC
ncercri de injectare a unor medicamente la oameni sau la animale s-au fcut din
secolele XVII i XVIII; acestea au dus la accidente - secolul XVIII din necunoaterea
condiiilor de preparare i administrare, condiii care se aplic n mod curent n secolul XX.
Aceasta a fost posibil datorit a trei realizri din a doua jumtate a secolului al XIX-lea.
a) Conceperea acului de injecii i a seringii de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n
1853 (deci acul i seringa). n 1856 Alexander Wood, n Scoia, administreaz o
soluie de sulfat de atropin cu acest nou instrument;
b) Stanislaus Limousin (farmacist francez) care a conceput recipientele unidoz pentru
medicamentele injectabile sub form de fiole de sticl, de form sferic, care n
momentul de fa se prezint n 18 tipuri (forme);
c) Cea mai important fiind cercetrile de microbiologie a lui Louis Pasteur, n 1858,
care a permis aplicarea sterilizrii asupra medicamentelor injectabile. Robert Koch a
aplicat sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap, iar C. Chamberland a realizat
5. se pot evita efectele secundare asupra tubului digestiv (exemplu efectul constipant
al morfinei);
6. pot beneficia de efectele terapeutice bolnavii necooperani (aflai n com, cu
afeciuni psihice, sau atunci cnd calea oral este inabordabil i copii);
7. administrarea medicamentelor inactivate uor n contact cu sucurile digestive
(molecule mari, uor atacabile insulina, hormoni, antibiotice);
8. se nltur gustul, mirosul neplcut de la administrarea p.o.;
9. furnizeaz un mijloc de corectare a tulburrilor hidroelectrolitice grave cu
restabilirea volumului de lichid pierdut (accidente, intervenii chirurgicale);
10. posibilitatea alimentrii artificiale a organismului;
11. dexintoxicarea general a organismului prin accelerarea diurezei;
12. dializa peritoneal.
DEZAVANTAJELE CII PARENTERALE
- pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal competent;
- se administreaz numai prin lezarea esutului specific (apare i un efect dureros);
- exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu apariia ocului mai ales cnd
exist sensibilitate pentru un anumit medicament (oc anafilactic la peniciline);
- necesit condiii speciale la preparare pentru asigurarea calitii (sterilitii).
CLASIFICARE
Medicamentele parenterale se pot clasific dup mai multe criterii:
1. dup gradul de dispersie:
- soluii;
- suspensii;
- emulsii;
- pulberi;
- comprimate.
2. dup natura vehiculului:
- soluii, suspensii, emulsii apoase;
- soluii, suspensii uleioase;
4
periferic, cnd fluxul arterial este mpiedicat de spasm arterial, sau cnd se produce
gangren (deci aciune local).
b). intravenoas cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii, mai
rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. volumul
administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare.
Se administreaz volume mici, au efect rapid pentru administrarea de anestezice,
sau volume mari, folosite n priz nainte de operaie, pentru a nlocui fluidele pierdute sau
pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult
timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac injectarea direct n muchiul inimii n stare de urgen
stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul
mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz, un volum de
pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare:
intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre
arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce
conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea
streptomicinei n meningita tuberculoas);
calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic,
lombar, sacral.
injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre
arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se
utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n
tratamentul meningitelor tuberculoase.
injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv.
Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i
ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului
cerebrospinal prin injectare de colorani.
injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Piracetam;
Clorhidrat de procain.
Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce cele de
origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se
preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti pirogene.
n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de cristalizare
(glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O.
nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care absorb ap
din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii corespunztoare. Se
prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj corect, iar pentru a evita
subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se usuc la etuv.
Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate n
cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din flacon.
Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere farmacologic, netoxic,
compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant.
Trebuie s menin solubilitatea substanelor active n timp i stabilitatea din punct de
vedere chimic i fizic i s nu fie afectat de variaii de pH. S nu interacioneze cu aciunea
terapeutic a substanei active. Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i
lipsei de aciune farmacologic proprie nainte de folosire.
Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este perfect
suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare de substane
active, asigur o rezorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i este economic
apa fiind cel mai economic solvent.
Conform F.R. X Apa distilat pentru preparate injectabile se obine din apa potabil
sau distilat, folosindu-se pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox.
Se recomand o utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei
distilate.
Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de contaminare.
Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s corespund
monografiei Aqua destillata ad iniectabilia. Aceast monografie conine n plus fa de
monografia Aqua destillata urmtoarele prevederi: aspect limpede, practic lipsit de
11
unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez;
unii adjuvani;
12
Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena
obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o
duritate mare.
Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat,
cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa
n exterior (se favorizeaz primajul).
Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un
vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i
micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.
Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor,
colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap.
Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze
picturile de ap.
Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea
calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n
recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere.
Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de
conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru microorganisme.
Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur
sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic
nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore.
Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4
n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele organice din ap sunt oxidate i transformate n
produi stabili neantrenabili prin distilare.
Alte impuriti: ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil special cu proporii diferite
de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO 2. n unele cazuri aceste gaze pot
afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n
mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H 2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau
teofilina.
n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina,
clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de
utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin
barbotarea n ap distilat de azot pur care elimin gazele dizolvate.
13
substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi
mai puin activi, ineri sau toxici;
slabei solubiliti n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni.
Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea
soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de
polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt miscibili cu apa n
orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor
injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare PEG-uri, face
medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi
la preparatele cu aciune ntrziat.
Stabilitatea solvenilor neapoi sunt mai greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, toxicitatea pentru produii de
sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic
proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
-
lips de toxicitate;
tolerabilitate perfect;
rezorbie bun;
senzaie de durere;
14
15
Soluiile uleioase se rezorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic
vitez de rezorbie; aciunea este cea mai lent.
Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane.
Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide,
msline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se rezoarbe uor i este
bine tolerat.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui ageni
antimicrobieni.
Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte
impuriti.
Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales
iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi.
Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron.
Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc
de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai
mare.
Substanele auxiliare
Aditivi sau adjuvani.
Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile.
Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se
realizeaz utiliznd substane cu rol de:
-
solubilizani;
izotonizani;
corectori de pH;
stabilizani chimici;
conservani;
ageni de suspensie;
emulgatori, etc.
Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate: benzoatul de sodiu din
soluiile injectabile de cafein i benzoat de sodiu, levulinatul de calciu din soluia injectabil de gluconat de
calciu.
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu a serului sanguin, mrind astfel
tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu
i glucoza.
16
s fie ageni
17
s nu afecteze coninutul;
s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de curat n cazul
reutilizri (la flacoane).
Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic.
Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme,
terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic
nchise, coninnd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu
fundul plat).
Tipuri de fiole
Au gtuitura ce limiteaz
impurificarea i este i locul de
tiere al fiolei fiole de tip A.
Fiole de tip B au fundul
rotund,
pentru
suspensiilor
condiionarea
injectabile,
fundul
18
Fiole tip C, cu 2 prelungiri, deschise la ambele capete, pentru preparate buvabile (vitamina D,
vitamina A + D).
Capacitatea. Fiolele standardizate de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar de 50 ml.
Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat. Volumul real este ceva mai
mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1 ml = 1,1 ml).
Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc (a), care este fixat
ermetic (sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu (b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte
rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru condiionarea pulberilor liofilizate, comprimatelor pentru soluii sau
suspensii injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub form de
soluii.
dintr-un
complex
de
amestec
silicai
sau
19
pentru fiole - tipul I - nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, borai
de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru
flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare;
pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II
tratat la suprafa;
sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i
condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore;
Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO 2, cnd avem i anhidrid boric,
oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai
foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze.
Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului
cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active.
Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de
borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de alcalii la sterilizare i sticla tip II sau
sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratamentspecial cu anhidrid
sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap
distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate;
are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune
sczut.
Dezavantaje: este scump, se prelucreaz greu, are pre de cost ridicat.
Sticla sodo-calcic tratat se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantaje: un tratament termic agresiv la sterilizare poate altera stratul superficial neutralizat; nu
se poate folosi dect o singur dat.
Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea
preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n
flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu
migreaz).
Curs III
CONTROLUL CALITII FIOLELOR
Se urmrete: culoarea, transparena, impuritile, rezistena la sterilizare i stabilitatea chimic.
La stabilitatea chimic, cea mai important prob este rezistena la hidroliz (numit i neutralitatea sticlei pentru
fiole sau determinarea alcalinitii cedat de fiol).
20
Rezistena la hidroliz (rezistena hidrolitic) = alcalinitatea cedat de sticl, reprezint conform Farmacopeei
Europene, rezistena sticlei la cedarea substanelor minerale solubile n ap, n condiii determinate de contactul ntre
suprafaa interioar a recipientelor i apa proaspt distilat i se msoar prin alcalinitatea existent n soluia apoas, dup
nclzire n anumite condiii.
Probele de determinare cantitativ a alcalinitii sunt de dou feluri:
a)
asupra fiolelor i flacoanelor ntregi, cnd se determin alcalinitatea superficial cedat de sticl (conform F.E. III Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa);
b) asupra pulberii de sticl obinut prin mrunirea recipientelor, determinndu-se alcalinitatea total cedat de sticl,
putndu-se face distincie ntre recipientele fabricate din sticl tip I (neutr n interior) i cele de sticl tip II sau sodocalcic tratat (conform F.E. III - Determinarea rezistenei hidrolitice pe sticl pulverizat) .
c)
Determinarea rezistenei hidrolitice de suprafa pe recipient prelucrat. Diferena const n faptul c recipientele se
spal cu un amestec de acid fluorhidric (R) i acid clorhidric (R), apoi se continu similar punctului 1.
Farmacopeea Internaional indic numrul de fiole i flacoane n funcie de dimensiunea, condiiile de tratament
termic la care sunt supuse recipientele umplute cu ap distilat proaspt, supuse nclzirii la autoclav la 121 0C i presiunea
de 1 atmosfer, un anumit timp, mod de nclzire; dup rcire se dau indicaii privind cantitatea de lichid ce se folosete
pentru determinarea alcalinitii.
Se determin cu HCl 0,01 mol/l n prezena indicatorului rou de metil.
Pentru prima variant (cnd se determin alcalinitatea superficial) n farmacopee exist un tabel cu limitele
maxime admise de HCl folosite pentru titrarea care variaz n funcie de mrimea flacoanelor (pn la 3 ml, mai mare dect
3 i mai mic dect 30, mai mare de 30 ml).
Pentru varianta a doua (determinarea alcalinitii cedat de sticla pulverizat) se indic numrul de flacoane luate n
studiu, gradul de mrunire, cantitatea de pulbere supus extraciei cu ap distilat la autoclav; cantitatea de lichid titrat cu
HCl 0,01N.
Se face n paralel o prob martor, pentru determinarea alcalinitii apei distilate.
Exist diferenieri ntre limitele admise pentru sticla de tip I (cantitatea de HCl mult mai mic cel mult 2,0 ml) i
sticla de tip II (sodo-calcic tratat, cel mult 17,0 ml acid clorhidric 0,1 mol/l) i sticla de tip III (cel mult 30,0 ml acid
clorhidric 0,1 mol/l). La tipul II de sticl limitele admise sunt de 10 ori mai mari fa de tipul I.
Metode calitative colorimetrice folosind ca indicatori: soluia de albastru de bromtimol i soluia de fenolftalein.
Se aduce soluie n fiole, se nchid apoi se supun unui tratament termic, dup care se controleaz coninutul. Nu se
admit modificri ale coloraiei (cel mult o fiol).
Fia tehnic de calitate d indicaii privind calitatea. n FR V aveam monografia de fiole numite Ampule.
Stabilitatea chimic a sticlei pentru fiole se apreciaz i prin cedarea ionilor de Ca 2+, Pb2+, Zn2+, prin sterilizarea
termic a fiolelor umplute cu soluie NaCl 9 pentru Pb2+, sau cu soluie de Na2HPO4 1% pentru Ca2+.
Rezistena la sterilizare, apreciat pe un numr determinat de fiole umplute cu soluie de NaCl 9, nchise i
sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 de minute.
Dup 30 de minute cnd temperatura atinge 65 0C se scot i se introduc n soluie de albastru de metilen 0,10, la
temperatura de 15-200C, se scot i se examineaz; nu se admite colorarea soluiei n interior, cal mult una din cele 30 de fiole
poate s se coloreze n albastru datorit spargerii sau fisurrii la sterilizare.
Proba se face i n industrie folosind rodamin, proba respectiv fiind folosit la controlul nchiderii fiolelor.
Fiolele se prepar:
-
prin tragere din tuburi de sticl cnd se obin recipiente cu peretele subire, uniformi ca grosime;
mai rar prin turnare cnd se obin recipiente cu perei mai groi, uniforme ca form dar cu grosime mai neuniform.
Flacoanele de sticl unele cu dimensiuni mici de 5-10 ml i altele cu dimensiuni mai mari, peste 150 ml, 250 ml,
21
Flacoanele mici, pot fi flacoane multidoze sau flacoane cu pulberi sterile (flacoane cu antibiotice). Au form de
butelie astupate cu dopuri de cauciuc, etaneizate cu un inel garnitur de aluminiu, sau capsul de protecie tot din
aluminiu.
n cazul flacoanelor multidoze acestea conin soluii injectabile administrate n mai multe doze. Acest mod de
condiionare permite prelevarea treptat a dozelor din soluie cu ajutorul acului de sering, ce ptrunde prin dopul de
cauciuc, soluie fiind aspirat.
Deci se face o economie de flacoane (fiecare flacon coninnd mai multe doze) dar este mai mare riscul de
contaminare. n astfel de flacoane se introduce conservant cu rol bactericid.
Pulberile sterile pot fi anhidre sau liofilizate (deshidratate prin congelare produse opoterapice), exemplu
nitroprusiatul de sodiu folosit n hipertensiune. La folosire se introduce solventul care poate fi apa distilat sau serul
fiziologic.
Aceste preparate sunt stabile, solventul se introduce uor, putndu-se folosi i sticla sodo-calcic netratat (nu
cedeaz alcalinitatea pentru c dup dizolvare se folosete imediat).
Flacoane mari pentru condiionarea preparatelor parenterale ce conin: snge conservat (flacoane tip snge);
substitueni de snge sau alte soluii perfuzabile. Sunt confecionate din sticl de tip I sau sodo-calcic tratat, cu dop de
cauciuc, peste care se aplic o garnitur de aluminiu.
Recipiente de materiale plastice, pentru condiionarea soluiilor perfuzabile, n cantiti mari. Nu se sparg, sunt mai
uoare, mai ieftine ca flacoanele din sticl, n schimb sunt mai puin transparente, nepermind vizualizarea coninutului
(observarea modificrilor din soluie).
Cele mai folosite sunt polietilena cu densitate mare, clorura de polivinil, cruia i se adaug plasticizani,
polipropilena cu rezisten termic mai mare.
Pot fi sterilizate la autoclav; alte macromolecule nu pot fi sterilizate dect pe cale chimic, cu oxid de etilen,
folosindu-se pentru preparate pe cale aseptic.
Materiile plastice sunt n general permeabile pentru vaporii de ap i pentru aer gaze. Pentru un material plastic
nou, folosit pentru recipiente, Farmacopeea Britanic recomand o examinare atent, urmrindu-se schimbrile
organoleptice, fizice i chimice ale coninutului, datorate permeabilitii materiilor plastice, modificrilor de pH survenite,
efectului luminii asupra soluiilor injectabile; se vor determina eventualele substane extrase din materialele plastice, n
soluie (inocuitatea i compatibilitatea lor cu coninutul); absorbia unor substane active sau adjuvani - bactericide, de ctre
materiile prime plastice (diazepamul poate fi absorbit de clorura de polivinil).
Materiile plastice sunt indicate pentru confecionarea seringilor cu o singur ntrebuinare, mult mai ieftine,
putndu-se arunca.
Sistemele de nchidere a flacoanelor dopuri de cauciuc sau din material plastic, fixate cu armturi metalice.
Cauciucul care prin elasticitatea lui asigur etaneitatea recipientului (cu condiia s fie un cauciuc de calitate).
Cauciucul face parte din clasa elastomerilor o macromolecul cu constituie i proprieti mecanice apropiate de
materiile plastice.
Se folosete fie cauciucul natural, fie substituentul su sintetic care este cauciuc butilic format din izobutilen
copolimerizat cu cteva procente de izopren (cel natural este format din poliizopren).
Cauciucul este supus unui tratament de vulcanizare la temperatur nalt, n prezena sulfului, cnd se formeaz
legturi constituite din puni de sulf ntre lanurile polimerice (mecanism insuficient cunoscut). Are loc n prezena
acceleratorilor de vulcanizare: sulf i oxid de zinc (activatori i acceleratori ai vulcanizrii).
Se adaug i materiale de umplutur: antioxidani, lubrefiani, ageni de colorare i nmuiere. Unele din aceste
componente pot fi cedate n soluie.
22
2.
s nu-i modifice calitile fizico-mecanice prin sterilizare la autoclav, s fie termorezistente, s u mbtrneasc.
3.
s permit ptrunderea uoar a acului de sering fr a se desprinde fragmente din dop, impurificnd soluia, cu
consecinele nefaste la administrare.
4.
s fie suficient de elastice pentru a se obtura orificiul lsat la scoaterea acului, evitndu-se contaminarea microbian
(la flacoanele multidoz).
5.
6.
s nu cedeze din constituenii lor n preparate se poate silicona partea care vine n contact cu soluia.
7.
s nu absoarb din coninutul soluiei substane active sau auxiliare (n special conservani).
Dopurile de cauciuc se in n soluii mai concentrate de conservani (concentraia dubl fa de concentraia din
soluie). Dac n soluie avem nitrat de fenil mercuric inem dopurile ntr-o soluie de nitrat de fenil mercuric n
concentraie dubl fa de cea din soluie; sau clorocrezol, etc.
Poate avea loc pierderea unor substane din soluie, fiind adsorbite n dop. Pentru a evita aceste pierderi se pot
acoperi dopurile prin parafinare (fiind mai puin permeabile). Se poate micora suprafaa exterioar a dopului sau prin
mrirea grosimii dopului.
Cnd flacoanele conin soluii uleioase, nchiderea lor se face cu dopuri de cauciuc rezistente la ulei.
Condiii de calitate legate de formularea i prepararea
soluiilor injectabile
Nu se poate face distincie ntre ele.
Fiind forme farmaceutice ce ajung n organism prin lezarea barierelor protective (pielea i mucoasele)
preparatele injectabile trebuie s rspund la o serie de exigene deosebite privind:
a)
izotonia reprezint cerina soluiilor injectabile de a avea aceeai presiune osmotic cu serul sanguin (sau ct mai
apropiat de a acestuia);
23
Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu
de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g.
Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n metabolismul apei i electroliilor,
manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic.
24
Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s se izotonizeze, obligatoriu pentru
soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate
n volume de 5 ml sau mai mari.
La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.
Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice.
De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite.
Substane la care cele dou concentraii sunt egale: NaCl 9, sorbitol 5,5, lactat de sodiu 18.
Alte substane se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor.
Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital
sodic (indiferent de concentraie).
Substanele care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic
este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%.
Substane care acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele
plasmatice.
Izoosmoza difereniat de izotonie (nealterarea hematiilor).
Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de
realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o
proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu
0,520C (t = -0,520).
innd seama de faptul c apa are constanta crioscopic -1,86 0 (scderea punctului de congelare al apei, atunci cnd
conine o molecul gram de substan neionizat n 1000 ml soluie).
O soluie molar scade punctul de congelare al apei cu 1,86.
Cu aceste dou valori se determin fraciunea molar din 1000 ml soluie izotonic cu serul sanguin 1 mol gram
scade punctul de congelare 1,86
X 0,52
0,52
0,279
1,86
0,279 58,45
0,882% 0,9%
1,5
deci i = 1,5 nu cu 2
alt mod de determinare a concentraiei izotonice se bazeaz pe formule ce cuprind coeficienii de disociere stabilite
de De Vries.
Metoda de calcul oficializat de farmacopee, stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor
injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. O soluie cu 41,544% glucoz este izoosmotic cu serul
sanguin (concentraia molar a acestei soluii se obine mprind
40,544
0,2308 fraciunea dintr-un mol care
180
n trei ioni = 2
n patru ioni = 2,5.
Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c =
0,2308 58,45
9% o
1,5
METODA HEMOLITIC soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat, dup amestecarea cu perle de
sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau
mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge
tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu.
2.
26
pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de
ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori
activitatea preparatelor injectabile.
pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de
epinefrin, stabil la un pH 3,5 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7).
Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la
acelai pH.
Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH
nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil.
Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare.
Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca
ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH
= 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH
nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH.
S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate.
esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este
tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i restabilirea neutralitii se face mai
lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor.
Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se
ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de
atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de
maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n
concentraii mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane
unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea tampoanelor.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH 2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, ce tamponeaz la valori de pH ntre 5,4
8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8.
Alte sisteme tampon: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO 3/Na2CO3.
n alegerea tamponului se ine seama de compatibilitatea cu ali constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este
reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari apar: senzaie de durere,
proteinele de la locul de injectare coaguleaz, formndu-se o pung ce mpiedic rezorbia.
Organismul suport mai greu soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active.
27
a.
Selecionarea materiei prime cu un coninut sczut n contaminani microbieni, deci stabilirea unor limite de
contaminare la care trebuie s rspund toate componentele;
b.
c.
d.
e.
Existena unui control intern al procesului de sterilizare (chiar n timpul sterilizrii) i teste de sterilitate asupra
produsului injectabil;
f.
g.
Obligativitatea ca la prepararea medicamentelor injectabile, toate operaiile s se efectueze ntr-un ciclu continuu.
Operaia de sterilizare care st la baza obinerii produselor sterile reprezint distrugerea sau ndeprtarea
micoorganismelor vii, n forme vegetative sau sporulate. Medicamentele sterilizate trebuie s corespund testului de sterilitate
din F.R. X.
Medicamentele injectabile sunt sterilizate dup condiionare cu excepia cazurilor cnd produsul, datorit naturii
sale, nu poate fi supus sterilizrii. Preparatele trebuie realizate n condiii i prin metode astfel concepute, nct s evite orice
contaminare microbian, dup ce n prealabil recipientele, sistemele de nchidere i componentele au fost supuse unei
sterilizri corespunztoare procedeul de preparare aseptic.
Termenul de asepsie vine de la cuvintele greceti: a fr, septic infecie; reprezint un ansamblu de msuri
utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme i virusuri, n organismul viu, mediu inert sau preparat
medicamentos.
Realizat prin metode fizico-chimice i prin precauiile ce se iau pentru a evita ptrunderea microorganismelor. Este
o metod profilactic.
Antisepsia dezinfecia (anti contra, septic - infecie) urmrete distrugerea germenilor patogeni, cu substane
chimice sau ageni fizici. Este o metod curativ.
Termenul de conservare se refer la msurile ce se iau pentru pstrarea unor preparate. n sens restrns, urmrete
limitarea aciunii microorganismelor, prin pstrarea medicamentelor n anumite condiii (n sens larg termenul de conservare
se refer la pstrarea tuturor calitilor).
Nu exist o metod absolut de sterilizare, pentru soluiile injectabile i de aceea se nlocuiete termenul de
sterilizare cu ali termeni. Astfel F. Helvetic folosete termenul de tratament antimicrobian care se aplic n funcie de
exigenele cerute produselor finite i n funcie de proprietile fizico-chimice ale preparatului.
n F.R. X. sunt prevzute urmtoarele metode de sterilizare:
-
Sterilizarea cu gaze.
n afara acestor metode se mai practic prepararea pe cale aseptic a medicamentelor ce nu pot fi sterilizate n
recipientul final.
Uneori sterilizarea prin filtrare i prepararea pe cale aseptic se asociaz cu folosirea de conservani antimicrobieni.
Agenii de conservare nu sunt adugai la preparatele cu volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de
administrare i n preparatele administrate intracardiac, intraocular, intracisternal i peridural indiferent de volum.
Se pot folosi i alte metode de sterilizare omologate.
Succesul acestei operaii depinde de natura microorganismelor i de rezistena lor la agenii de sterilizare.
Metodele de sterilizare se clasific dup mai multe criterii:
28
1) O prim clasificare n:
-
metode fizice;
metode chimice;
2) Alt clasificare:
-
energie crescut procesul de sterilizare prin cldura umed i procedeul de sterilizare prin
cldura uscat, cu ajutorul radiaiilor;
Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune i prin cldur uscat sunt cele mai eficiente metode i se aplic de cte
ori este posibil.
Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune se realizeaz n autoclav. Sterilizarea prin cldur uscat se face n etuve,
cuptoare Pasteur sau sterilizatoare tip pupinel.
Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic este n funcie de specia microbian i forma n care se
gsete (vegetativ sau sporulat), de durata tratamentului, de temperatura de sterilizare i de mediul n care se afl
microorganismele, de numrul de germeni prezeni n preparate nainte de sterilizare.
Sensibilitatea microorganismelor la cldur este diferit; pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare
trebuie s lum ca etalon o specie microbian rezistent la cldur. Se utilizeaz ca indicator biologic spori de germeni
nepatogeni; astfel sporii de Bacillus sterothermophillus pentru cldura umed i spori de Bacillus subtilis pentru cldura
uscat. Cea mai mare parte a bacteriilor sunt distruse n forma vegetativ, la o temperatur de 60 0C n 5 pn la 60 minute
dac sunt n mediu apos; sporii au nevoie de temperaturi mult mai nalte.
Urmrindu-se i rezistena unei suspensii de microorganisme la un tratament termic, se observ o alterare progresiv
a germenilor vii, de ctre cldur.
n condiiile date se distruge o parte din germenii prezeni, alii pstrndu-i nealterate proprietile
de reproducere. Se observ c numrul de germeni care supravieuiesc, variaz n sens invers, cu durata
tratamen tului dup o relaie logaritmica; apare o curb exponenial, care teoretic tinde spre punctul zero,
fr s ating ns, acest punct.
Concluzii: riscul de supravieuire a microorganismelor dup un trata ment termic dat, este cu att
mai mic, cu ct exist un numr mai mic de ger meni, n preparatul supus sterilizrii (ncrctura
microbiologic mic, la nceput).
Teoretic nu este posibil s se ajung la sterilizare absolut. n prac tic se estimeaz c procedeul de
sterilizare i precauiile ce se iau, tre buie astfel concepute, nct probabilitatea de a avea o unitate de produs
nesteril, dup sterilizare s fie inferioar cifrei de l0 -6.
Diferena ntre sterilizarea n mediu umed unde distrugerea microorga nismelor la temperatur
ridicat, se bazeaz pe oxidarea ct i pe coagularea proteinelor (cldur plus umiditate).
n mediu uscat unde temperatura ridicat, acioneaz n special prin oxidare.
Cldura umed cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici.
n ultima vreme au aprut numeroase perfecionri ale autoclavului clasic.
29
Autoclavul clasic este vertical; cele industriale sunt orizontale, cu deschi deri laterale, pentru a
permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un volant, care acioneaz bare radiare, avnd un dispozitiv de securitate,
ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiu ne. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid,
pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior i introdui n autoclav dup filtrare.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce intro duce un curent de aer rece, dup
timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care
se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate func ioneaz cu aer comprimat,
evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de
temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Diagramele de sterilizare pstrate n dosarul fiecrui lot. Sterilizarea cu vapori sub presiune utilizat pentru
soluiile apoase, pansamente i produse omologate. Timpul de sterilizat variaz cu temperatura - cel puin 15 minute pentru
temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 115 0C i presiunea de 1/2 atmosfer. Se admit i alte condiii de temperatur
i timp a cror eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 134 0 -138 0 C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind
condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 121 0C - 1240C timp de 20 de minute. Durata minim trebuie msurat din
momentul realizrii condiiilor prevzute de sterilizare.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de +
0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de
evacuare a aerului - tubul de purjare. Trebuie s se msoare n mai multe locuri, uneori cu recipiente de control (cupluri sau
sonde termoelectrice).
n lipsa acestor sonde, se folosesc tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform
(chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului); astfel: beta naftolul are p.t. 110 0C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul
benzoic cu p.t. 1210C, sau fenacetina cu p.t. 135 0C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i
durata ct ea a fost maxim.
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de
sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat
(Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i fierberea la 100 0C timp de 60 minute = dar nu sunt sigure.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale
aseptic.
Se poate realiza i pri n fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i
se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni.
30
Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 100 0 C, dar asociindu- se cu
un agent antimicrobian (bactericid)
aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor
antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul
de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal , iintracardiac, int rarahi dian,
int raocular, peridural indiferent de modul de administ rare.
Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i con struite astfel nct
s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul
cldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic,
s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea
ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii).
nai nte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a
micora timpul eficient de nclzi re. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare, comparativ cu
sterilizarea cu vapori de ap: 160 0 C 3ore; 170 0 C -1 or; 180 0 C 30 minute.
Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii.
La etuv, pentru produsele rezistente la cldur i produse neapoase = pulberi, produse uleioase,
materiale de laborator din sticl sau porelan, in strumentar medical fr sudur sau Sn (se topesc).
Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu- se contaminarea
ulterioa r, dup sterilizare.
Etuve mai perfecionate au dou deschideri, evitndu- se confundarea materialului ce intr i iese.
n industrie se ntl nesc i cuptoare tunel = tunele de uscare i sterilizare, care permit ste rilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiio narea aseptic, deci ele trebuie s
ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic.
Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o farmacopee) i este folosit
n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i sta bile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr
(spatule metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se apri nde i se incinereaz microorganismele de la
suprafa. Se folosete pentru mojare i pistile.
Dezavantaj = microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectu lui i pot fi surse de pirogene.
Curs V
STERILIZAREA PRIN FILTRARE
Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor
microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influena
unei diferene de presiune.
n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic:
-
pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele
sterile).
31
Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt
distruse, ci ndeprtate fizic.
Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul:
-
de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute microorganismele cu dimensiuni
mai mari dect porii filtrului;
prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene
ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice).
Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o
clarificare a soluiei.
Eficacitatea sterilizant a filtrrii = adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora
ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit.
Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de
soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat
deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) - deci folosind presiune pozitiv sau
negativ.
Tipuri de filtre sterilizante
1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form
cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt
cunoscute sub numele inventatorilor.
Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind
presiune.
Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face
prin adsorbie.
Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein
microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu
filtre cu pori mult mai mici.
2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la
neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de
forme i dimensiuni corespunztoare.
Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu
diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F.
Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m.
Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz
deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i
se numete filtrul G 5/3.
32
Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid.
Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3.
3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin
comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa
specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din
oe1 inoxidabil. Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre
sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte
fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au
randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 120 0C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi
rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o
prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere,
avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim.
Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate
verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur
corespunztoare.
33
Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel
sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia
supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai
puin contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de
filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare.
Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc
controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica.
STERILIZAREA CU GAZE
Este o sterilizare chimic; prevzut n F.R. X., aplicabil materialului n condiii bine determinate
de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib
proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate,
pentru cel ce-1 manipuleaz.
Oxidul de etilen este cel mai folosit; utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale
care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri.Ca i radiaiile ionizante,
oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv;
pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din material plastic.
Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat.
Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz
dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n
amestec cu aerul, n proporie de 3-83% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se
amestec cu CO2 sau freon.
Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe
fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd
activitatea metabolic a microorganismelor.
Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a formelor vegetative (de
maxim 5 ori mai rezistente).
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai greu de controlat:
numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 60 0C
fiind temperatura optim, durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint
34
Proteina NH + CH O
2
2
Proteina NH CH OH
2
metilolamina
3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni,
mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru
sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze.
4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO 2 sau freon. Acelai mecanism de
aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace.
35
STERILIZAREA CU RADIAII
Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. aceste metode se mai cunosc sub denumirea
de sterilizare la rece.
Se folosesc:
1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma);
2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt).
3) unde elastice (ultrasunete)
Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la
aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa.
Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru
meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile.
Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor
nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele.
Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre
sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct.
Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul
care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile
fumurii.
Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete radiaiile gamma sau beta
negative.
Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi
radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co 6o, ns n ambele
cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub
forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap.
Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur,
seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ.
Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte
nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile.
36
Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor
norme speciale.
Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri:
a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz;
b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formndu-se radicali liberi i
peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere.
Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea
radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.
Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz
cu radicalii liberi.
Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea
radiaiilor prin produsul supus sterilizrii.
Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil
elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou.
Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus.
Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de
proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de
I.R. i materiale.
CONDIIONAREA ASEPTIC A
MEDICAMENTELOR
Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu,
n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n
recipientul de condiionare final.
Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni:
vitrin - box steril;
un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole;
o sal ntreag - bloc steril.
Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din
exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs
de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului.
Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric.
Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu
de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs
opoterapic.
Cele mai importante surse de contaminare:
37
a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule
cu diveri germeni;
b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia;
c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii,
drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de
origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz
corespunztor.
d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas.
e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare.
Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele instalaiilor, se depun
particule ncrcate cu germeni patogeni.
O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu filtre cu pori de
dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m.
ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental,
de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi,
stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer
nu supravieuiesc mult.
Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult
in aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile din mucoasele nazale i faringiene ale
oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se
deshidrateaz, transformndu-se n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni.
De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este
precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic
colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat.
Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de
sticl.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V..
38
Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz sau azbest. Azbestul
nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci pliante n form de armonic, incluse n peretele
prin care ptrunde aerul.
Curs VI
SPAII STERILE
ncperile sterile se pot clasifica:
Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui
mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n interior; au una
sau mai multe ui batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt
denumite bule sterile.
Vitrin steril sau izolator
construcie
operatorul
mai
trebuind
complex,
intre
favorabile
desfurrii
procesului de producie.
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru
sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n
incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la
mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta
ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri):
1.
2.
a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n S.A.S.-ul de materiale;
b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat). Conductele au la locul de deschidere un
filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii
sensibile la aciunea oxigenului.
Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac n S.A.S.-ul pentru personal i primete
un halat de protecie steril, bonet, mnui sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V.
ochelari fumurii.
n unele sli serile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin tub, deci nu mai este nevoie de
climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la operator.
Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se deplaseaz uniform, n linii paralele.
Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de particule n suspensie, eliminate prin
micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu
micare mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril dublat de o podea
poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care datorit gravitaiei se depun. Acesta
este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat
din timp n timp.
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile
sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole,
care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de
culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de
numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea
fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale, foarte
curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital
n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii.
Compartimentele unei secii de preparare a produselor sterile:
1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare,
ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR.
2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de
nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu jeturi
puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare.
3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face
umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire.
4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu
vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.
5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea soluiei.
6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n
cutii de carton operaie numit i condiionare secundar.
40
7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn
primesc certificatul de calitate, urmrindu-se n special pirogenitatea.
Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite
contaminarea.
Fazele principale de lucru la prepararea soluiilor injectabile
1.
2.
4.
5.
6.
7.
condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea.
ap rece,
suflare cu aer,
splare cu ap recirculat,
41
Dopurile de cauciuc sunt splate prin agitare cu soluie de detergent, cltite apoi cu mai multe jeturi de ap comun,
apoi cu ap distilat i se fierb apoi cteva minute n ap distilat.
Dup sterilizare dopurile trebuie meninute ntr-o soluie de conservant, cu concentraie dubl, dect cea existent n
soluia injectabil final evitndu-se riscul ca n timpul condiionrii dopul s rein din conservantul soluiei.
Capsulele metalice din aluminiu, se spal cu ap, apoi se fierb o or n ap distilat i se usuc la etuv.
Signarea sau inscripionarea se poate face i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile dar trebuie folosit un tu
de calitate care s reziste la sterilizare.
Signarea se face automat, imprimnd pe peretele fiolei:
-
denumirea preparatului;
concentraia soluiei;
numrul arjei;
modul de administrare;
termenul de valabilitate.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare.
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 1802000C pentru fixarea cernelii.
Prepararea soluiilor injectabile
Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor auxiliare (cntrite mai nti) n ap
distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, care ine seama de solubilitatea acestora.
Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, innd seama i de solubilitate; dup dizolvare se
aduce la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V)
Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd
seama de raportul mas/volum (densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald.
Filtrarea, prin materiale filtrante, cu filtre poroase (sticl) sau membrane filtrante. Se face fie sub presiune fie sub
vid pentru volume mari. Se poate face cu aer sub presiune sau pentru soluii cu substane uor oxidabile se face cu dioxid de
carbon sau azot.
Prepararea i filtrarea se face n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta
pentru nclzire i ventile de admisie i evacuarea soluiei.
Dup filtrare, care se face n circuit nchis, soluia se nchide n recipiente etane i este dus n ncperea de
umplere i nchidere a fiolelor.
Repartizarea n fiole
Folosete dou metode:
1.
2.
42
Fiolele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntr-un buncr de alimentare aranjate n
grupe de cte trei n celule de material plastic i plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine
soluia, apoi aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub presiune, care au i un filtru pentru ultima
filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material plastic sau inox, care acioneaz ca o
pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia
fiind aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune, lichidul deschide clapeta
i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid
rmne pe ac, se nchide clapeta.
Se fac cte trei umpleri.
Umplerea unitar a fiolelor
Pentru cele sensibile la oxidare, exist trei ace
prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de
carbon); apoi se introduce soluia injectabil (la alte
instalaii se fac concomitent).
Dup umplere, urmeaz nchiderea
cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit
este ncins; apoi sunt transportate i sunt
incluse n casete pentru sterilizare.
Fiolele trebuie s aib deschidere
larg, pentru a putea introduce acul ce aduce
soluia.
nchiderea fiolelor
2. Umplerea colectiv, bazat pe principiu asemntor splrii. Aduce fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu
ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem
vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat.
Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura
nchiderea ce se face cu sufltor.
n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat.
Sterilizarea se face n autoclave de nalt capacitate. Dup sterilizare trebuie fcut imediat controlul nchiderii
fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se
oxideaz se folosete fluoresceina.
Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate.
Controlul vizual al coninutului, obligatoriu pentru toate fiolele, se realizeaz n compartiment special, de personal
selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa
unui ecran. Aceast metod este subiectiv. Se pot folosi alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau
contor de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile; se poate folosi i
lumina polarizat.
43
Signarea sau inscripionarea fiolelor se face la fel ca pentru fiolele goale; aplicarea etichetelor se face numai la
sfrit.
Ambalarea sau condiionarea secundar, n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar.
Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau
sistem de grtar, n care plasm fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute:
numrul arjei,
termenul de expirare.
denumirea produsului,
modul de administrare,
marca productorului,
termenul de valabilitate.
sistemele de nchidere;
i se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl.
Este greu de realizat i exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la
minim.
2. culoarea conform FR X cu etaloane de culoare.
3. pH-ul control fizic, poteniometric.
4. variantele de volum, care depind de volum i de densitate. Volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul
declarat.
5. determinarea cantitativ.
6. controlul impuritilor pirogene prob specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml
sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice,
glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament bnuit de a fi
impurificat cu pirogene.
Temperatura animalului nu trebuie s creasc cu mai mult de 0,6 0C. (FR X)
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot
pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit
Limulus poliphemus.
Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene.
44
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la
toate categoriile de impuriti pirogene.
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii.
Conform capitolului 2.9.5. din Farmacopeea European ediia a II-a i Addendum 2001, Farmacopeea Romn
ediia a X-a prevede n Supliment 2001 n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice
trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate
etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor
obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe
cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi,
fragmentate sau pulverizate).
Sunt prevzute i urmtoarele determinri:
- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n
cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de 10%.
Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului
preparatelor.
- uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare preparatul este corespunztor atunci cnd
coninutul individual n substan activ al fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu.
- volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se realizeaz difereniat pentru recipiente
unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i
seringi preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6 recipiente, din care 5 pentru
determinare i unul pentru splarea acului i seringii utilizate.
- contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect
bulele de aer prezente involuntar n
aceste soluii. Se realizeaz prin
detectare vizual;
Aparat pentru determinarea
particulelor vizibile
dup
ndeprtarea
agitarea
etichetelor
recipientului
evitnd
contaminarea
cu
45
bulele de aer prezente involuntar n aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din
sticl care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu
obiectiv cromatic de grosisment 10.
Curs VII
ALTE PREPARATE INJECTABILE
1. PRODUSELE USCATE sunt condiionate sub form de pulbere sau liofilizat, care se
dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii.
Sunt, n general, preparate unidoz, utilizate pentru condiionarea unor antibiotice,
derivai arsenicali, hormoni hipofizari, nitroprusiat de sodiu. Sunt deci substane care nu
sunt stabile n mediu apos.
Realizarea acestor preparate se face n industrie, folosind linii de condiionare
aseptic, automatizate, reducndu-se la minim intervenia uman, deci riscul de
contaminare.
O astfel de linie tehnologic, are urmtoarea schem de funcionare:
Splarea i sterilizarea flacoanelor i sistemelor de nchidere;
Aprovizionarea mainii cu pulbere steril;
Umplerea flacoanelor i nchiderea lor;
Sertizarea sigilarea cu capsul de aluminiu;
Marcarea i ambalarea.
Toate operaiile s se fac n spaiu steril.
Preparatele liofilizate se obin prin operaia de liofilizare, sau mai corect, criodesicare
- criosublimare: reprezint deshidratarea la temperatur i presiune sczut. Deci se permite
o uscare menajat i conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele, serul,
plasma i substanele instabile sub form de soluie.
Aceast operaie const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de
sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-60 0C, formndu-se o pudr
fin, o mas spongioas, = liofilizat.
n fond denumirea de liofilizare se refer la calitatea produselor care se obin,
acestea fiind avide de ap.
46
48
depind 5g%; n aceste cazuri apar greuti la administrare, pentru c vscozitatea crete,
administrarea devenind mai dificil.
Pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii.
trebuie s
prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei sau flaconului;
determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat
prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet
continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul 16, (cu un anumit diametru
interior); particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului.
Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor, dac la
cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu.
Suspensiile uleioase trebuiesc nclzite la 370C, nainte de administrare fiind mai
vscoase.
Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti agitate,
apoi suspendate.
Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz la microscop.
Cele mai utilizate: suspensia cu derivai insolubili din insulina si A.C.T.H. Aciunea
acestor preparate este n general de 12-36 ore; influenat de mrimea particulelor.
2) soluii de substane active n vehicule hidrofile sunt folosite, soluii de
macromolecule, care au vscozitate mrit; i au posibilitatea formrii de compleci ntre
macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de difuziune a
substanelor active din depozitul de la locul de injectare. Ritmul de cedare influenat de
mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor, de caracterul ionogen al
substanelor active i al substanelor auxiliare i valoarea de pH.
Astfel, pentru heparin, utilizm C.M.C. sodic, pentru procain i insulin =
P.V.P.;pentru A.C.T.H. gelatina i C.M.C. sodic.
3) Soluii de substane active n solveni lipofili - soluii uleioase de hormoni
steroidici i esteri ai acestor hormoni, care acioneaz numai prin scindare (prodrogruri).
Se utilizeaz asocieri de diveri esteri ai acestor hormoni; ca solvent se utilizeaz un
ulei vegetal sau oleat de etil (produs de sintez).
4) Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile au aciunea cea
mai lent.
50
1300C,
se
rcete,
formndu-se
gelul
tixotrop.
Exemplu
suspensia
de
benzil-procain-penicilin.
5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subiri, introduse s.c. prin incizie.
Substanele sunt cedate foarte lent uneori chiar luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru
administrarea hormonilor.
Se folosesc excipieni nedegradabili, de exemplu polimeri ai derivailor de silicon,
care se amestec cu substanele active, apoi tot amestecul este adus n capsule gelatinoase,
implantate sub piele. Ca dezavantaj: aceti excipieni, dup cedare, trebuiesc scoi.
Acetia au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimerii acidului lactic, care sunt
biodegradabili, i se elimin dezavantajul ntlnit la excipienii nedegradabili (acela de
scoatere de la locul administrrii dup ncetarea efectului terapeutic).
PERFUZII - PREPARATE PERFUZABILE
INFUNDIBILIA
Sunt medicamente parenterale lichide, care conin electrolii, substane energetice,
substane reconstituante, nlocuitori de plasm i uneori substane medicamentoase, care se
administreaz i.v. n cantiti mari, pictura cu pictur (goutt a goutt).
Sunt administrate pentru a completa lichidele pierdute de organism; pentru a efectua
o alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive i uneori pentru a
administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i necesit realizarea unei
concentraii constante n snge, pe toat durata tratamentului.
F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene, care se
administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare.
Tot n aceast clas, sunt incluse i lichidele pentru dializ peritoneal i hemodializ,
care au o administrare deosebit.
51
rapid
52
53
54
55
Curs VIII
acestea
56
apa interstiial;
apa intravazal.
Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40% din
greutatea total a corpului, iar la femei 30%.
Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.
Compoziia lichidelor organismului, n fiecare compartiment apar diferene; deosebirea
cea mai mare n compoziia electroliilor dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n
lichidul interstiial predomin ionul de sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni
avem: n lichidul interstiial Cl- i HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine.
Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n proteine,
fiind mai mare n plasm.
Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi; lichidele
intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care acioneaz ca
membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un spaiu n cellalt, pe
baza legilor osmozei.
Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa difuznd liber prin toate
membranele.
Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni ionograma serului sanguin,
exprimai n mEq/1 sau m.vol/1 de plasm.
Serul sanguin conine 302-304 mEq anioni i cationi/1.
Necesarul zilnic de ap asigurat prin aportul alimentar i oxidrile celulare, existnd un
echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile depesc cantitatea de ap
primit (cam 2-2,5 l zilnic); aceste pierderi corectate n starea normal prin alimentaie, n
cea patologic pe cale parenteral.
Pierderi mari de lichide produse de: vrsturi, diaree grav, transpiraie excesiv, arsuri.
Toate acestea nu schimb numai volumul, ci i compoziia lichidului extracelular.
Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular produc n
general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu creterea concentraiei
sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul intracelular ctre cel
extracelular; pot fi antrenai i K+ - eliminai n final prin urin.
58
H2CO3/NaHCO3
care
este
principalul
sistem
tampon
al
lichidului
extracelular(1/2o). Acest sistem nu are capacitate prea mare de tamponare, este foarte
eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat
de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin
leziune organic = emfizem pulmonar sau prin constricia bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul
intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar CO2
eliminat mai repede i mai mult, presiunea CO2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n
snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3.
59
Alcaloza produs prin vrsturi, se pierd cantiti mari de suc gastric, scade
concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 pH-ul
crete - NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a
transfuziei cu cantiti mari de snge conservat cu citrat de Na.
n acidoza sau alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea
minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei
homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste
perfuzii combat dezechilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului.
n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub
form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl,
NaCl, CaCl2, MgCl2, plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1-8%
uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se administreaz soluia
perfuzabil de clorhidrat de lizinin.
Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; prin metabolizarea
NH4- rmne Cl-.
Dezavantaj, are aciune hemolitic, d fenomene cerebrale, contraindicat n
insuficiena hepatic.
La acidoza metabolic, prin pierderea secreiei alcaline intestinale, fistule biliare,
diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere; se administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3
1,3%; lactat de sodiu, acetat de Na, THAM - n cazul cnd este contraindicat aportul de
Na+.
3. PERFUZII CU SUBSTANE ENERGETICE = reprezint un tratament
temporar, pn la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal, timp de
cteva zile, mai rar cteva sptmni.
60
(pH=4) se
transform mai rapid ca glucoza n ficat fiind metabolizate independent de insulin n ficat.
La diabetici se administreaz cu pruden pentru c
o parte se poate transforma n glucoz. Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave).
Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de btrni, neproducnd tromboze, chiar
la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare
de energie.
Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus
fructoza.
3. Perfuzia cu alcool se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul
apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.
61
sau compensarea carenei n lipide a organismului. Sunt emulsii U/A, emulgatori naturali,
purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou i
ageni de umectare (pluronic E 68) sau polisorbai.
Faza gras ulei din semine de bumbac, soia, sesam.
Faza extern = apa, care trebuie s fie izotonic folosind glucoz, sorbitol, xilitol sau
glicerin.
Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (stabilizanii
emulsiei).
Diametrul picturilor 0,5 1 m este dimensiunea sistemelor transport ale grsimilor
din snge.
Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari, care dau
tromboz.
Vscozitatea trebuie s aib o anumit valoare; s fie stabile la temperaturi cuprinse
ntre 4 - 250C; prin adugarea unui volum egal de alcool sau soluie de NaCl nu trebuie s
se modifice stabilitatea.
Folosit n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, tolerat i de nou nscui i
sugari.
62
63
= soluii coloidale
preparate, creterea volumului de lichid intravazal, este mai mare dect cantitatea perfuzat,
fcndu-se apel la plasma rmas n capilare.
Numai dextranii corespund acestei definiii, dar s-a extins i la celelalte soluii.
Trebuie s aib aceeai presiune osmotic, cu plasma, o vscozitate asemntoare cu
a sngelui, s se menin n circulaie 12-24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze
prea repede; s nu se depun n esuturi, i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu
fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene. S nu determine coagularea
sngelui; s fie sterilizabile i conservabile, s rmn lichide n domeniu mare de
temperatur, s nu nghee la 0oC.
64
65
Curs IX
PREPARATE OFTALMICE
66
67
- Inserte oftalmice - preparate oftalmice solide, sub form de lamele, ovale, subiri i
transparente sau sub form de discuri sau cilindri sau preparate semisolide = geluri
sau filme pe baz de polimeri naturali sau sintetici, impregnate cu substane active,
care dup introducere n sacul cojunctival, sunt cedate lent, acionnd local sau
general.
Istoricul colirelor - medicamentele pentru ochi sunt folosite din cele mai vechi
timpuri, fiind nscrise n papirusuri egiptene, menionate de Hipocrat i Galenus.
Numele vine de la cuvntul Kollirion, pentru c iniial colirele aveau aspectul
unor mici bastonae formate din material plastic sau clei; Kolla clei, conda - coad; sau de
la cuvntul Kollao = a aglutina. Primele colire erau sub form de past, obinute prin
aglutinare sau Kohl = stibin = minereu utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a
genelor, sau a da ochilor o strlucire mai mare. n F.R. apare pentru prima dat n ediia a
III-a la partea de farmacie veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu
n F.R. IV apare monografia intitulat Collyrum adstringens luteum (ZnSO4.)
n F.R. V apare monografia de generaliti Collyria i colirele: Collyrum
adstringens luteum i Collzrum argentum natrici, colirul cu AgNO3.
n F.R. VI i F.R.VII se pstreaz denumirea de colire.
n F.R.VIII preparatele oftalmice sunt numite Solutiones ophtalmicae.
Din F.R. IX aceste produse numite Oculoguttae, iar aceast farmacopee
prevede ase exemple.
Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n F.R. X, iar numrul lor fiind micorat
(la numai 3) fr s li se diminueze importana.
68
69
Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde are
loc absorbia medicamentelor administrate. La iritare se nroete datorit dilatrii vaselor
de snge, inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit.
1. Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii
externe a ochiului.
Nu este vascularizat, dar este puternic inervat terminaiile nervoase, ciliare, ce
reprezint calea senzitiv a reflexului corneean.
Bogata inervaie o fac foarte sensibil - esutul cel mai sensibil la durere din
organism.
Afeciunile corneei numite cheratite.
Corneea este format din 3 straturi:
a) exterior, este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil;
b) parenchimul = stroma, care este hidrofil;
c) la interior endoteliu, care este lipofil.
Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb cu vase de
snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar ntrerupt i
continuat de cornee.
2. Tunica medie = coroida, n partea anterioar continuat de corpul ciliar i apoi de
iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil.
Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina ciliar i
retina iriana.
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt:
1. corneea; 2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar; 3. cristalinul i
corpul vitros din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, mai ales aparatul lacrimal, influeneaz biodisponibilitatea
glanda lacrimal situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar.
Secret lacrimile ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele
lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal.
Cum se apr ochiul de iritaii i inflamaii?
70
previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este iniiat cnd un
corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian..
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al
ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz, agenii
patogeni ptrund n esuturile
diametrul particulelor s nu depeasc 25 m, din care cel mult 10% pot avea diametrul
de cel mult 50 m; s aib form sferic = omogene ca form. Astfel ele sunt uor
suportate, tendina de lcrimare diminuat, timpul de contact mrit.
Se folosesc: antiseptice, anestezice, antiinflamatoare.
Medicamentele destinate s acioneze local, dar la nivelul tunicii medii = corp ciliar
i iris, trebuie s ajung ntr-o concentraie terapeutic n umoarea apoas strbtnd
corneea; n afar de timpul de contact, biodisponibilitatea = atingerea concentraiei
71
de
ionizare
influeneaz
penetraia
prin cornee
(nevascularizat).
nu pot
2. la conservani;
Dar este valabil i reversul, adic soluii hipotone produc iritarea cu creterea
secreiei lacrimale, care dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazala deci spal
soluia.
Penetraia prin cornee influenat i de activitatea de suprafa a substanelor active
i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive.
Dup formulare i mod de folosire pot fi unidoz i multidoze.
Unidoz = ce se administreaz n doz unic = pentru o singur folosin, aplicate pe
ochiul lezat accidental sau pentru intervenii chirurgicale. Sterilitatea acestor preparate este
asigurat cu una din metodele de la sterilizarea preparatelor injectabile, cldur umed sau
filtrare; nu se admite adugarea conservanilor.
Colirele multidoze folosite la un tratament prelungit, sterilizarea se asigur de obicei
prin adaus de conservani.
73
74
76
77
78
Mai rar folosit sistemul citrat pentru pH - 2,5 - 6,5 la colirul cu idoxuridin sau
benzilpenicilin.
Sunt stabile la nclzire (putnd fi sterilizate la autoclav) neiritante pentru ochi la
concentraiile folosite, compatibile cu substanele active. Totui
pot
aprea
unele
hidroliz sunt mult accentuate. Pentru stabilitate, pe lng pstrarea la rece, se recomand
realizarea unui pH la care viteza de hidroliz este minim.
La aceste substane alegerea pH-ului este dictat n primul rnd de asigurarea stabilitii
i n al doilea rnd de realizarea toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi se
recurge la condiionarea n stare uscat; ntr-un flacon ermetic nchis, este livrat pulberea
79
steril, solventul fiind livrat separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm
substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce sufer reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura
prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare a urmelor de metale grele.
Pentru substanele foarte sensibile se nlocuiete aerul cu un gaz inert = azot (exemplu
soluia cu adrenalin sau sulfacetamid, protejate n plus i de lumin).
Ca antioxidani folosii: pirosulfit de sodiu = metabisulfit de sodiu; n preparate acide;
sau sulfit de Na n cele alcaline.
Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de Na are i proprieti antimicrobiene n concentraii ..
acionnd datorit prezenei SO2 i acidului sulfuros, care rezult n urma reaciei dintre
metabisulfit i mediu acid. Micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur.
Agenii de chelare - complexare = substane sinergice, poteneaz aciunea
antioxidanilor, prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile
oxido-reductoare.
Aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor = asocierea E.D.T.A. Na cu
clorur de benzalconiu, face posibil folosirea unei cantiti mai mici de clorur de
benzalconiu, pentru aciunea bactericid.
E.D.T.A.-ul uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Sterilitatea colirelor
Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de
valabilitate i administrare.
Cei mai nocivi ageni microbieni: Pseudomonas aeruginosa, care secret o
enzim care lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean.
Acest agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice.
Alte microorganisme: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris,
Bacillus subtilis.
80
sterilizant
bacterian.
81
83
bacterii gram (+), gram (-) i fungi. La utilizare mai ndelungat este chiar bactericid.
Este solubil 1:130, la rece el poate precipita din soluii suprasaturate.
La asociere cu substane active, care au ele nsele aciune bactericid, putem micora
concentraia clorbutanolului (exemplu: asocierea cu dicain - tetracain).
Este volatil, se poate pierde, n soluie stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin
hidrolizeaz cu formnd HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire (la autoclav); trebuie
ferit de lumin.
84
ocular,
folosete M.C. 4000, n concentraii diferite, n funcie de gradul de polimerizare = 0,25 0,50%. Peste 2% M.C. formeaz gel, folosit pentru unguente oftalmice.
Soluiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Ca atare nu sunt medii
pentru microorganisme, nu sunt influenate de lumin.
Dezavantaje: prin nclzire se separ macromolecule, ca urmare a micorrii
solubilitii lor; la rece redizolvndu-se.
Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice, prezint
inerie chimic. Totui vscozitatea poate fi mrit cu cantiti mari de electrolii, sau poate
complexa substanele tensioactive (= tetracain) ntrziind penetrarea prin cornee.
H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare,
compatibil n soluii cu srurile prezente.
A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti umectante
marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de 1,4-4%.
Sunt soluii transparente, incolore, cu n20 = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40 cP
avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar au
capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare.
Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii.
Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele dou
d compleci.
P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia oftalmic. Se
folosete n concentraie de 3,5%.
86
87
88
89
pot crete
90
UNGUENTE OFTALMICE
Unguentele oftalmice (oculenta) sunt forme sterile, de consisten semisolid,
obinute prin dispersarea substanelor medicamentoase n excipieni i destinate
tratamentului afeciunilor oculare sau n scop de diagnostic. Ele trebuie s corespund
prevederilor monografiei de generaliti Unguenta.
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice
vscoase. Mai bune ca soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea
aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa
va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu
lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival, pentru
tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
91
92
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-160 0C, 1-2 ore; vesela se sterilizeaz
prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare din aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
PREPARARE. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n mod
obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa steril.
Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare,
dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H sau
H/L sau polifazice.
Fazele preparrii includ:
- prepararea bazei de unguent;
- clarificarea ei;
- sterilizarea;
- adugarea substanelor active i auxiliare;
- omogenizarea (dezaerare sub vid);
- condiionarea.
Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container steril,
nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian.
Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n aceasta
(cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat ntr-un
recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi.
Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate minim
de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau autoclavare) i apoi
introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril, omogeniznd pn la rcire; rezult
unguente emulsie tip H/L.
Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se va
dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de unguent, care apoi
se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei solide are foarte mare
importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul gras, pentru a crete
activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul zonei oculare. Cristalele
mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea pentru care dimensiunile
93
94
LATEXURI OFTALMICE
Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice n faza apoas,
destinate tratamentului afeciunilor oculare; ele se instileaz n fundul de sac conjunctival.
Mrimea particulelor este sub 500 nm, vscozitatea de 1500cP, viteza de sedimentare 1
mm/24 ore.
Se utilizeaz polimeri i copolimeri anionici ca: acetat de celuloz, acid metacrilic i
esterul metacrilic al acidului metacrilic.
Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de injectabile.
Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui latex oftalmic, de
acetat de celuloz prin emulsionare direct.
PSEUDO-LATEXURI OFTALMICE
Pseudo-latexurile oftalmice reprezint o nou form farmaceutic. Ca i latexurile
oftalmice ele se aplic pe suprafaa ochiului i sufer n contact cu lichidul lacrimal o
tranziie de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate nalt, plecnd de la o
dispersie fluid. Ca polimeri se folosesc: etilceluloz, acetoftalatul de celuloz, poloxamer
95
Remarci:
Apa din piscine este o surs frecvent de conjunctivit de origine viral. n cazul unei
conjunctivite infecioase unele sfaturi sunt benefice pentru pacient i anume:
-
se vor spla minile adesea, mai ales dup fiecare contact cu ochii,
dup instilarea unui colir;
Tratamentul alergiei oculare face mai nti apel la antialergice locale, n acelai timp
igiena pleoapelor i tratamentul unei uscciuni oculare nu trebuie neglijate.
98
Curs XII
SOLUII EXTRACTIVE
Factorii care influeneaz procesul de extracie
n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia chimic a
produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de extracie aplicat care
se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a principiilor active.
Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse vegetale,
solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani, solubilizani
(substane tensioactive i cosolveni).
Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru), determin
printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare net ntre aceti
factori, unii depinznd i de produsul vegetal i de solvent i de condiiile de lucru.
99
imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin principii
sensibile la descompunere enzimatic.
Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a componentelor
pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea ntr-o form farmaceutic.
Se cunosc mai multe forme de stabilizare:
1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n autoclav la l00
- 1050C, timp de cteva minute (1 -10 minute); apoi uscarea la etuv la 40-450C.
2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald.
3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la etuv.
4. stabilizarea prin nclzire - cldur uscat fcut repede, la o temperatur ce
inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea principiului activ.
Timpul s fie ct mai scurt, evitndu-se de asemeni temperaturi sub 500C la care sunt
favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi prea ridicate, degradndu-se
principiile active.
Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este 1100C,
apoi scade la 70 - 800C, apoi se continu nclzirea, temperatura crescnd la 1100C.
Fiecare produs vegetal stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de stabilitatea
principiilor active.
Astfel, frunzele de digital la temperatura de 700C, cele de beladon la 500C,
seminele de strofant la 80 l000C timp de 5-10 minute.
Unele semine, cu oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de 30 60 minute.
Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar se continu i dup
stabilizare.
Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost sau nu
stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare, chiar la
temperatura ambiant, n aer liber, la soare, umbr sau spaii nchise, sau cu aer cald - este
mai rapid; se alege temperatura nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd
se pierde cea mai mare parte din umiditate, apoi scade ntre 30 - 600C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
101
102
fcndu-se nainte de
extracie.
Particulele de material supuse extraciei trebuie s aib acelai grad de mrunire.
La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire indicat de mrimea ochiurilor sitei prin
care produsul vegetal este trecut.
La extracia cu alcool, gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, la aparate de
pulverizare, mori manuale sau morite electrice.
n industrie se folosesc mori coloidale, dup mrunire se cerne sita
corespunztoare.
4.Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis - rolul de a
favoriza dizolvarea i difuziunea principiului activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea i mbibarea cu o cantitate redus de solvent (acelai solvent folosit la
extracia propriu-zis) permite produsului s se mbibe, solventului s ptrund prin perei,
fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i transformnd coninutul
celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel
obinute prin
percolare se indic o prealabil umectare 0,5 pri solvent pentru o parte produs vegetal.
Umectarea dureaz 3 ore.
vegetal i solvent (acest factor depinde att de solvent ct i de produsul vegetal, pH-ul
solventului de extracie).
Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare selectiv a
principiilor active.
Condiiile de calitate ale solventului:
dizolvarea selectiv;
s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior
difuziunea - osmoza;
s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare (atunci cnd se
urmrete acest lucru);
s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut i cldur de
evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur la
recuperare, netoxic, neinflamabil, economic.
104
a). Apa folosit pentru extragerea produselor vegetale prin macerare, infuzare sau decocie. Folosit numai ap distilat, n industrie i cea demineralizat, nu se folosete apa
potabil care poate mpiedica extracia. De asemenea apa nu-i recomandat la extragerea
prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i mpiedic
circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei (extracia propriu-zis).
Avantaje: se poate asocia cu acizi sau baze, sau cu alte substane sau solveni ce
mresc capacitatea de extracie = substane tensioactive, alcool, glicerin.
Dizolv molecular o serie de substane din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri,
aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; dizolv coloidal gume, mucilagii, albumine,
taninuri.
D randamente superioare n substanele extrase,dar soluiile extractive sunt puin
stabile, adugndu-se conservani pentru a prelungi stabilitatea de la 1-2 zile la 1-2
sptmni.
Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur.
b). Alcoolul etilic - solvent hidrofil cu capacitate mare de extracie, folosit n
industrie, de diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent 70c - alcoolul diluat.
Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active din
produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volati1e, taninuri, substane
amare.
Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai mare,
dar extracia este mai puin selectiv.
Reziduul rmas dup evaporarea alcoolului este mai mare la folosirea alcoolului
diluat.
Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.
Preparatele sunt mai stabile ca cele apoase (1,2 sau chiar 3 ani), pstrate n condiii
corespunztoare.
c). Eterul etilic folosit mai rar, numai n industrie, extractul uscat de secar cornut,
preparat prin percolare, dup degresarea pulberii cu eter de petrol.
105
106
timpul de extracie.
107
produselor vegetale friabile i celor care conin principii active relativ termostabile, printr-o
nclzire moderat.
Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat:
rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace i conin principii active ce nu se
degradeaz, prin cldur. Temperatura de extracie este de 90-950C pe toat durata de
extracie (30 minute).
Temperatura de extracie variaz dependent de materialul din care este confecionat
recipientul, cantitatea de soluie preparat (ntr-un vas corespunztor), intensitatea sursei de
cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul i modul separrii
extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului extractiv
i filtrarea prin vat, dup care soluia extractiv se completeaz la greutatea prin splarea
reziduului (la produse vegetale cu esuturi tari:rdcini. rizomi, scoare fr stoarcere); sau
prin stoarcerea i splarea reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care
se mbib cu o cantitate mare de soluie extractiv; ar dilua soluia prin ndeprtarea
reziduului, fr a fi n prealabil stors. Depinde i de natura produsului vegetale, astfel
rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, tulburnd soluia.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase fiind
dispersate coloidal, filtrarea prin vat, sau vat prin tifon (pentru stoarcerea reziduului). Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce
absoarbe
substanele
108
Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns
produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun 2%
principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri - fermentaii,
apariia de mucegaiuri. Timp limitat de extracie - 30 minute, recomandndu-se folosirea de
vase acoperite.
O variant a macerrii simple este extracia prin macerare circulant,
asemntoare dizolvrii perdescensum.
Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, cantitatea
corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se suspend la
suprafaa lichidului extractiv. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv mai
concentrat ce cade la fundul vasului, o nou poriune de solvent lundu-i locul. Nu se mai
agit, nu se separ lichidul extractiv de rezidiu; dar randamentul este mai mic.
Pentru majoritatea produselor vegetale cu mucilagii extracia la cald crete coninutul
n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se recomand extracia prin
macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente componente - materii balast, ce se extrag
n cantitate mai mare i dup rcire mresc vscozitatea soluiei (amidonul).
Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare.
n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea fiind invadate
de
microorganisme (F.R. X) recomand pentru o cantitate mai mare de l00 g adugarea unui
amestec nipagin : nipasol 3:1 n concentraie de 0,l% - soluie conservant. F.R. IX
prevedea adugarea a 0,l g% Nipagin, indiferent de cantitatea preparat.
Este recomandabil prepararea cu soluie conservant care nu va micora
randamentul de extracie.
Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care produsul
vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la fierbere i
meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute, se separ soluia
extractiv de reziduu, n momentul separrii soluia
Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se fenomenul de
flotare (produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la suprafaa lichidului);
de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii recipientului la turnarea apei
clocotite (Excepie frunzele de digital care nu se umecteaz).
Infuzarea aplicat la extracia principiilor active din produse vegetale cu esuturi
friabile: flori, frunze, ierburi.
Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la
infuzare. Este o dizolvare-extractiv prin care produsul vegetal umectat este pus n contact
cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin aducerea vasului acoperit n baia de ap.
Aceast metod se aplic la extragerea principiilor active termostabile, din produse vegetale
cu estur dur: rdcini, rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace.
Mediul de extracie: apa acidulat cu HCl, acid citric i acid tartric, n cantitate egal
cu coninutul n alcaloizi, excepie coaja de China, la care se folosesc 1,5 p HCl pentru 1 p.
alcaloid.
Pentru produse cu saponine
acide
111
contact cu un lichid extractiv amestecul fiind nclzit sub punctul de fierbere al solventului,
un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori chiar zile.
Mrunirea s fie mai avansat pentru c solventul lipofil nu are capacitate de a
traversa membrana celular, este deci o dizolvare direct necesar umectarea cu alcool sau
alcool plus eter, sau alcool plus amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea alcaloizilor din
produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi baz, care n timpul
digerrii trec n ulei. La temperatura de 60-700C, timp de 2-6 ore. Amestecul se agit din
timp n timp.
Pentru extragerea principiilor active din frunzele Hiosciam, iarba de suntoare, uneori
din florile de mueel, muguri de plop unguent din muguri de plop, cu o baz oleaginoas.
Lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros caracteristic, se
altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.
112
Procedeul de macerare repetat este cea mai simpl fiind macerarea dubl.
Solventul este mprit n 2 sau mai multe poriuni.
Produsul vegetal se trateaz cu prima poriune, dup un timp de contact se separ
soluia extractiv i reziduul este tratat cu cealalt poriune de solvent.
n final, se reunesc soluiile extractive, se menin un timp n repaus la temperatura
5-l00C, apoi se filtreaz.
Cele dou poriuni pot fi egale, sau una 2/3 i alta 1/3, 3/4 i 1/4, sau 4 /5 i 1/5.
La macerarea repetat, solventul se mparte n mai multe poriuni (5-6) egale ntre
ele. Se procedeaz la fel, se reunesc, se las n repaus apoi se filtreaz. Se realizeaz un
contact multiplu.
Acestea sunt procedee statice, agitnd doar din timp n timp amestecul. Pentru un
randament mai bun, extracia este accelerat prin agitare continu: macerarea prin extracie.
Omogenizator tip mixer = turboextracie.
Agitarea cu vibraii electromagnetice vibroextracie.
Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari de
10.000 rotaii pe minut.
Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare a aciunii
mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care acioneaz
dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu perei dubli, prin care
circul un lichid de rcire.
n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea amestecului.
Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare depinde
de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute.
Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven mare i
amplitudine mic.
Se obin randamente similare sau superioare celor de la turboextracie, nu se produce
cldur, dureaz l0-15 minute. Constituit dintr-un recipient din inox nchis cu capac n care
este adus produsul vegetal plus solventul, la partea superioar a aparatului se afl un
dispozitiv ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la
partea inferioar cu un disc sau con din inox,cu perforaii.
113
114
115
Schema repercolrii
n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000 g produs vegetal repartizat n 3
percolatoare:
n primul percolator 500 g;
n al doilea percolator 300 g;
n al treilea percolator 200 g.
Percolatoarele sunt legate ntre ele.
n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai concentrat
de 200 g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc 3 poriuni a 300 g
soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face percolarea produsului vegetal din
al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de 300 g soluie extractiv mai concentrat,
apoi 3 poriuni a 200 g mai diluate cu care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea
percolator.
Din al III-lea percolator se culeg 500 g soluie extractiv. Se reunesc cele 3 poriuni,
obinndu-se n total 100 g soluie extractiv (200 + 300 + 500).
Variante ale repercolrii, deosebindu-se fie prin cantitatea de percolate obinute, fie
prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie
(deci legate ntre ele).
n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin partea
superioar.
Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul n
principii active, aceasta fcndu-se mai repede n primul percolator unde produsul vegetal
este n contact cu solventul pur. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, acesta este mai
nti presat, apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs
vegetal i aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va
extrage principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi
din celelalte percolatoare.
Deci este repercolare n curent continuu i contact multiplu.
116
produsul
vegetal care n-a mai avut ce extrage, se separ i se distil pentru a-l recupera, n urma
distilrii.
Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul se
concentreaz la 500C sub vid (presiune sczut) pn se obine o cantitate de soluie
extractiv egal cu produsul vegetal luat n lucru (uneori se poate obine i a cantitate
dubl).
Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive amplasate
lng fiecare extractor.
Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.
Diacolarea percolarea sub presiune.
Evacolarea i mulcolarea - realizate sub vid (presiune redus)
Sunt folosite pentru cantiti mici de tinctur sau extracte fluide. Sunt metode de
extracie menajate.
Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii.
Produsul vegetal introdus ntr-un percolator cilindric, cu diametrul mic, sub form de
coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste produsul vegetal solventul este forat s
ptrund de obicei, de jos n sus, sub presiune.
117
119
Tincturile sunt, conform F.R. X, preparate farmaceutice lichide sub form de soluii
alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale.
La obinerea lor se folosesc produse vegetale uscate, deosebindu-se de preparatele
obinute cu produse vegetale proaspete - alcoolaturi.
Nu trebuiesc considerate tincturi nici soluiile alcoolice colorate, obinute prin
dizolvarea unor substane chimice n alcool soluia alcoolic de iod iodurat Tinctura de
iod.
n sens mai larg, tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu alcool
diluat sau concentrat din diferite produse vegetale sau animale.
Tincturile pot fi: simple sau complexe.
Cele simple se obin dintr-un singur produs vegetal sau o parte o parte a produsului
vegetal, cele complexe provin din 2 sau mai multe pri de plant, sau din mai multe plante.
Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce
influeneaz procesul de extracie.
F.R. X la monografia de generaliti precizeaz numai metodele de preparare ale
tincturilor, menionnd unii din aceti factori.
Metodele de preparare: macerarea, macerarea repetat sau percolarea, iar pentru
tincturi cu stabilitate redus, posibilitatea de obinere prin dizolvarea extractelor uscate sau
diluarea extractelor fluide.
Solventul folosit, conform F.R. X este alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat; alte
concentraii ale alcoolului sau amestecului de solveni.
F.R. X amintete raportul produs vegetal /solvent:
- la obinerea tincturilor n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin
substane puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m;
- pentru celelalte produse vegetale acest raport este de 1:5 (20%).
F.R. X se refer la solvent ns mai corect ar fi la cantitatea de soluie extractiv
obinut (cantitatea de solvent fiind mult mai mare), produsul vegetal consumnd o parte din
solvent pentru umectare.
Ceilali factori: natura produsului vegetal, calitatea lui, procentul de umiditate, gradul
de mrunire, eventuala umectare nu sunt precizai n F.R. X.
120
121
123
Controlul tincturilor
Aprecierea caracteristicilor organoleptice.
1). aspect - lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin opalescente sau se
tulbur;
2). miros caracteristic componentelor i solventului;
3). gust la fel cu mirosul;
4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti n anumite
limite;
5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii;
6). determinarea rezidiului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de
solvent;
Culoarea variaz: verde din frunze, la verde-brun
brun-verzui Tinctura Eucalipti;
galben-brun - Tinctura Aurantii sau Aconiti;
rou-brun - Tinctura Geniana;
brun nchis - Tinctura Opii.
Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se nchide,
alteori se deschide).
Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii, valerian i
ment, alteori predomin mirosul de alcool.
Gustul de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor, substanelor amare
Opalescenta sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un alcool mai
concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti tensioactive.
124
F.R. X nu indic pentru tincturi pH-ul, cu excepia tincturii de aconit la care indic
pH-ul 2-3.
Nici densitatea tincturilor nu-i indicat fiind mai mic dect densitatea apei, n jur de
0,800 dependent de concentraia alcoolului.
Reacii de identificare a principiilor active de obicei prin cromatografie n strat
subire; pentru unele tincturi se cere i dozarea principiilor active - la tincturile cu coninut
declarat n principii active.
Conservarea, conform F.R. X, n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de
lumin. Au conservare mai bun ca a soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din
compoziia lor, care nu permite dezvoltarea microorganismelor.
Conservarea se face n flacoane bine nchise. nchiderea defectuoas favorizeaz
evaporarea alcoolului, modificndu-se concentraia n principii active i apariia de
sedimente, datorate componentelor mai puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n
interiorul flaconului, cauznd reacii de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri,
racemizri, sau se produce oxidarea alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic.
Lumina - grbete procesele oxidative, scade coninutul n principii active, i
modific culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele cu clorofil se nchid la
culoare - n sticle brune sau ferite de lumin.
Cldura - temperatura ridicat. Se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X
recomand pentru cantiti mai mari de 250 g temperatura de 8-100C.
Tincturile nu au o conservare
125
126