Supradozarea din tratamentul cu heparine

Anticoagulantele naturale includ heparina (Tromboparine, Vetren), heparinoizii i

hirudina. Mecanismul de aciune al acestora este reprezentat de inhibarea indirect, prin
legare de cofactori plasmatici, sau direct a trombinei (factor comun n procesul
coagulrii sngelui):
din primul grup fac parte heparina nefracionat, heparinele cu greutate
molecular mic: Fondaparin, Calciparin, Enoxaparin, Dalteparin,
Tinzaparin i Danaparoid (lipsite de aciune anticoagulant intrinsec, ele sunt
dependente de legarea de antitrombin ca i cofactor);
al doilea grup include Hirudina i derivaii de Hirudin, Bivaluridin i
Argatroban.
Heparina se gsete n organism mai ales n granulaiile metacromatice ale
mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din plamni, ficat, splin,
rinichi, asigurnd meninerea strii fluide a sngelui.
Este un anticoagulant fiziologic, natural, care are aciune i in vitro. Concentraia
heparinei n snge, n condiii normale, este de 0,01-9 mg%. Aceasta concentraie crete
n: oc anafilactic, leucemii, dup iradiaii.
Heparina nefracionat este o molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime
variabil a lanurilor moleculare i un numr variabil de situsuri pentazaharidice biologic
active, care permit legarea de antitrombin.
Heparina acioneaz ca anticoagulant prin mecanisme diferite, n funcie de
lungimea lanurilor (greutate molecular) i numrul de resturi pentazaharidice.
Calea de administrare pentru heparin este exclusiv parenteral: intravenos sau
subcutanat, cea din urm necesitnd doze mai mari, pentru a obine acelai efect datorit
unei biodisponibiliti mai reduse.
n plasm, heparina se leag n proporie diferit de proteinele plasmatice, ceea ce
explic variabilitatea efectului su anticoagulant la pacieni i posibila rezisten la
heparin.
Timpul de njumtire este variabil, fiind cuprins ntre 1-6 ore (n medie, 1,5 ore),
fiind crescut la pacienii cu afectare renal, hepatic sau cu obezitate.
Aciunea anticoagulant a Heparinei apare numai dup combinarea cu un factor
plasmatic numit coheparina. Efectul se manifest imediat dup administrare intravenoas
i ntre 20-60 minute dup injectarea subcutanat.
Durata aciunii anticoagulante a Heparinei este proporional cu doza administrat:
la 15 mg, efectul anticoagulant dureaz o jumtate de or, iar la 60 mg, 3-4 ore.
Monitorizarea tratamentului cu heparin se face determinnd timpul de
tromboplastin parial activat (aPTT) i ajustnd viteza de infuzie intravenoas, astfel
nct s poat fi meninut un nivel al aPTT ntre 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori
valoarea normal.
Calciparina i heparinele cu greutate molecular mic au efecte asemntoare
Heparinei sodice. Calciparina poate fi administrat subcutanat, efectele durnd
aproximativ 12 ore. Este util n cazurile care necesit administrarea prelungit a
heparinei, pentru prevenirea i tratamentul tromboemboliilor.

Supradozarea n cursul tratamentului cu heparine

1

Supradozarea cu heparine poate induce apariia de sngerri necontrolate (prin

mpiedicarea formrii de fibrin i interferarea formrii protrombinei i a altor factori de
coagulare).
Cel mai mare risc de apariie a supradozrii l prezint copiii, cazurile fiind frecvent
mortale.
Manifestrile clinice includ:
- sngerri gingivale spontane sau accentuate de periajul dentar;
- sngerri abundente n caz de rnire;
- hematoame, echimoze i peteii neexplicabile la nivel cutanat;
- epistaxis neexplicabil;
- hematurie, melen;
- sngerri menstruale abundente i neexplicabile;
- dureri abdominale;
- hematemez;
- ameeli;
- cefalee sever sau continu;
- dureri articulare;
- dispnee.
Vitamina K nu are efect n supradozarea cu heparin, deoarece aceasta intervine n
sinteza de proteine ce activeaz producerea factorilor de coagulare, iar aciunea
Heparinei interfer o etap mult mai tardiv a acestui proces. Activarea unor proteine
pentru producerea mai multor factori de coagulare nu poate s contracareze efectele
anticoagulante ale supradozrii cu heparin.
Tratament
Ca prim msur terapeutic n supradozarea cu heparine se recurge la ntreruperea
administrrii anticoagulantului.
De asemenea, se vor aplica msuri generale de susinere a funciilor vitale,
reechilibrare volemic, transfuzie (cu mas plachetar, snge sau plasm proaspete
congelate, concentratul de complex protrombinic, factor VIIa recombinant).
Medicamentul de elecie n supradozarea cu Heparin este Sulfatul de protamin
(soluie 1%) administrat intravenous (50 mg, administrat lent, n interval de 10
minute). O doz de 1 mg Sulfat de protamin este eficient pentru neutralizarea a 100
uniti de Heparin, care au fost administrate n ultimile 2 ore. Cantitatea de protamin
necesar scade n timp, pe msur ce Heparina e metabolizat.
n cazul heparinelor administrate subcutanat, timpul de njumtire fiind mai lung,
este necesar monitorizarea aPTT odat la 3 ore, cu repetarea administrrii Protaminei,
dac sngerrile continu.
Neutralizarea efectelor Heparinei se realizeaz rapid, n aproximativ 5 minute dup
administrarea Sulfatului de protamin, manifestat prin: reducerea sngerrilor,
diminuarea ameelilor, atenuarea dispneei.

Supradozarea din tratamentul cu anticoagulante orale

Anticoagulantele orale sunt folosite n terapie pe termen lung, pentru prevenirea
trombemboliilor sistemice, la pacienii cu fibrilaie atrial cronic, la cei cu boli cardiace
valvulare sau cu proteze valvulare, n tromembolismul pulmonar.
Sunt utilizate, n prevenirea trombemboliilor la pacieni cu sindroame coronariene,
la pacieni cu valve biologice sau dup intervenii chirurgicale sau ortopedice.
Anticoagulantele orale sunt antagoniti ai vitaminei K, medicamente de sintez
cumarinice i indandionice.
n grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprini civa derivai de 4
hidroxicumarin i de indan 1,3 dion, care acioneaz ca antivitamina K i sunt
activi pe cale oral.
Derivaii cumarinici sunt antagoniti ai vitaminei K. Ele inhib gama-carboxilarea
unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminal a factorilor de coagulare II,
VII, IX, X i a proteinei C. Gama-carboxilarea are o influen semnificativ asupra
interaciunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stnd la baza procesului de
coagulare sanguin.
Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi n ar sunt: Acenocumarol
(Trombostop, Sintrom), Dicumarol i Warfarin.
Acestea blocheaz procesul de conversie al vitaminei n compusul activ,
mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii II, VII, IX i X, proces responsabil de
efectul anticoagulant. Aciunea anticoagulantelor cumarinice este prezent numai in vivo.
Ea se instaleaz lent i este de lung durat, dup administrarea derivailor cumarinici
producndu-se diminuarea progresiv a concentraiei de protrombin (FII), factor VII,
factor IX, i factor X, n funcie de timpul de njumtire al acestora.
n raport de mrimea dozei iniiale, acenocumarolul determin alungirea timpului
de tromboplastin cu aproximativ 36-72 ore. La ntreruperea medicaiei, timpul de
tromboplastin revine de obicei la normal n cteva zile.
Acenocumarolul se absoarbe rapid dup administrarea pe cale oral, cel puin 60%
din doz devenind biodisponibil sistemic. Concentraia plasmatic maxim de 0,3 + 0,05
g/ml, este atins in 1-3 ore dup administrare.
Deoarece concentraia plasmatic variaz individual foarte mult, nu se poate stabili
o corelaie ntre concentraia plasmatic a Acenocumarolului i nivelul aparent al
protrombinei. La aceeai doz zilnic, la pacienii cu vrste peste 70 de ani, concentraia
plasmatic este superioar celei nregistrate la persoane tinere.
Cantitatea de Acenocumarol administrat se regsete n plasm n proporie de
98,7% legat de proteine (n special, de albumin).
Timpul de injumtire al Acenocumarolului este de 8-11 ore. Acesta se
metabolizeaz n cea mai mare parte prin oxidare, cu formarea unor metabolii care se
pare c sunt inactivi la om. Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrat este
excretat nemodificat, prin urin. Excreia cumulativ de metabolii i de substan
activ n form nemodificat, n decursul unei sptmni, este echivalent unei proporii
de 60% din doza eliminat urinar i de 29% din doza eliminat prin fecale.
Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale
Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat, existnd risc crescut de
hemoragii, din cauza indicelui terapeutic mic al acestor medicamente.
Datorit poimorfismului genetic i pentru c exist o diferen mare de sensibilitate
fa de medicament ntre diferite persoane i, n plus, i posibilitatea interaciunii cu
3

unele alimente i medicamente, dozele care s asigure nivelul dorit al anticoagulrii sunt
foarte diferite i dependente n timp.
Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult) dup ntreruperea
tratamentului, fiind dependent i de timpul de njumtire a diferitelor molecule de tip
cumarinic, interval necesar refacerii cantitii fiziologice de factori ai coagulrii.
Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea i urmrirea unor parametri:
INR, TQ (timp Quick), timp de protrombin (TP), hematocrit (Ht), hemoglobin (Hb),
supravegherea apariiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii
conjunctivale, peteii, hematurie).
Timpul de protrombin este un parametru util n evaluarea funciei de coagulare a
sngelui. Testul exploreaz calea extrinsec i calea comun / complexul protrombinazei
al coagulrii (factorul VIII/factor tisular i factorii X, V, II - protrombina, I fibrinogenul), fiind descris pentru prima oar n 1935 de ctre Quick.
Timpul Quick este un timp de coagulare (care msoar viteza de formare a
cheagului), folosit n primul rnd pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale.
Valorile normale sunt cuprinse ntre: 11.5 15.0 secunde
Deoarece este descris o mare variabilitate a timpului de coagulare n funcie de
tromboplastina folosit, pentru evaluarea anticoagulrii, se folosete un parametru nou
INR (International Normalised Ratio):
- INR = (TPpacient/TPmartor) x ISI;
- TP - timpul de protrombin determinat al pacientului;
- TP martor - timp de protrombin al plasmei normale;
- ISI - index internaional de sensibilitate al tromboplastinei folosite.
Controlul INR se face:
zilnic de la iniierea tratamentului i pn la obinerea valorii dorite a INR-ului, cel
puin 2 zile consecutiv;
de trei ori pe sptmn, n prima lun de tratament;
dup stabilirea dozei optime i obinerea unei anticoagulri eficiente, INR-ul se va
controla lunar.
Intervalul terapeutic INR - asociat terapei anticoagulante orale este orientativ, astfel:
- 2.0 3.0 (medie 2.5) n fibrilaie atrial, pentru profilaxia trombozei venoase /
emboliei pulmonare, bolilor valvulare, infarctului miocardic dac se asociaz
administrarea acidului acetisalicilic (care are i efect antiagregant plachetar), n
cursul interveniilor chirurgicale la nivelul oldului, etc.;
- 2.5 3.5 (medie 3.0) valve cardiace mecanice, episoade recurente de tromboz;
- 3.0 4.0 (medie 3.5) infarct miocardic, episoade recente de tromboz asociat
prezenei valvelor mecanice aortic;
- 3.5 4.5 (medie 4.0) episoande recente de tromboz asociat valvelor mecanice
mitrale;
- 1.5 1.9 prevenirea infactului la pacienii cu risc crescut, episoade de tromboz cu
3-4 luni anterior.
Valori ale INR peste 6 indic un risc major de hemoragie masiv la bolnavul
hipertensiv, la cel cu boal cerebrovascular, sau cu boal ulceroas.
4

Timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) este un parametru care

evalueaz calea intrinsec (factorii XII, XI, IX, VIII ai coagulrii) i calea comun /
complexul protrombinazei al coagulrii (factorii X, V, II protrombin) i factorul I
(fibrinogen).
Valorile normale: pentru aPTT sunt cuprinse ntre 26-32 secunde, iar pentru
raportul aPTT ntre 0.9-1.2 (raportul ntre valorile din plasma pacientului / valorile din
plasma martor).
Supradozarea cu anticoagulante orale
Supradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai frecvent n cazul
utilizrii prelungite a unor cantiti zilnice care depesc dozele terapeutice.
Apariia supradozrii este favorizat i de o serie de factori asociai, precum:
- vrsta peste 75 ani;
- hipertensiune (sistolic peste 180mmHg, sau diastolic peste 100mmHg);
- alcoolism;
- hepatit cronic;
- ulcer gastric;
- tulburri de coagulare, trombocitopenie;
- asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Debutul i severitatea simptomelor sunt dependente de sensibilitatea individual la
anticoagulante orale, mrimea supradozajului i durata tratamentului.
n caz de supradozaj, hemoragia este manifestarea principal, care poate s apar
dup 1-5 zile de la administrarea anticoagulantului. Pot s apar: epistaxis, hematemez,
hemoptizie, hemoragii gastro-intestinale, sngerri vaginale, hematurie (nsoit de colic
renal), hemoragii cutanate, sngerri gingivale, hemartroz.
Alte manifestri clinice includ: tahicardie, hipotensiune arterial, tulburri
circulatorii periferice datorate hipovolemiei, grea, vrsturi, diaree i dureri abdominale.
Cea mai sever manifestare clinic este hemoragia intracranian, care frecvent este
mortal.
Analizele de laborator vor evidenia valori foarte mici ale timpului Quick (sau
valori mari ale INR-ului), prelungirea pronunta a aPTT i alterarea-carboxilrii
factorilor de coagulare II, VII, IX i X.
Deoarece timpul de njumtire este variabil pentru antagonitii de vitamin K
(scurt, la Acenocumarol, intermediar, la Warfarin, lung, la Fenprocumon), supradozarea
moderat cu Acenocumarol, poate fi uor tratat, doar prin omiterea administrrii unei
singure doze, comparativ cu o supradozarea similar cu Warfarin.
Tratament
Pentru pacienii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt n com,
nu prezint convulsii i semne de sngerare, n interval de o or de la ingestie, absorbia
anticoagulantului poate fi sczut, prin provocarea de vrsturi i spltur gastric (cu
atenionare asupra faptului c lavajul gastric poate determina sngerare). n lichidul de
spltur gastric se poate introduce crbune activat.
La pacienii tratai anterior cu anticoagulante orale, este interzis provocarea
vrsturii, existnd risc de agravare a sngerrilor.
Colestiramina poate crete marcat eliminarea medicamentului, prin inhibarea
circuitului su enterohepatic.
Frecvent, scderea temporar a dozei de Acenocumarol este suficient pentru a
controla sngerrile uoare.
5

Deasemenea, trebuie avut n vedere c nlturarea efectului anticoagulant mediat

prin administrarea de Vitamin K poate fi periculoas la pacienii care necesit
anticoagulare permanent, cum sunt cei cu proteze valvulare.
Pacienii aflai sub tratament cu warfarin, prezint niveluri reduse ale factorilor II,
VII, IX i X ai coagulrii, iar corecia rapid a tulburrilor hemoragice impun nlocuirea
factorilor respectivi. Cea mai eficient corectare se realizeaz prin administrarea
concentratului de complex protrombinic (PCC). Dei acest complex conine factorii II, IX
i X ai coagulrii, exist o mare variabilitate n ceea ce privete cantitatea de factor VII.
Complexele ce conin o cantitate mic de factor VII (numite i PCC - 3 factori),
realizeaz doar o slab corectare a INR-ului i nu sunt recomandate.
Doar complexele ce conin cantiti mari de factor VII (numite i PCC 4 factori)
sunt eficiente n combaterea supradozrii cu warfarin, ele fiind disponibile doar n
Marea Britanie (Beriplex, Octaplex). Sunt capabile s neutralizeze warfarina, n
aproximativ 10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K n administrare intravenoas, n
hemoragii severe (2550 u/kg PCC- 4 factori i 5mg Vitamin K).
De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant, care, dei corecteaz
rapid INR-ul, nu produce efecte evidente asupra reducerii sngerrilor. Nu este
recomandat n hemoragiile cu risc vital.
Controlul rapid i complet al coagulopatiei se realizeaz foarte bine i prin asociere
de PCC cu plasm proaspt congelat (care reprezint o variant diluat ce conine
factori de coagulare), dar nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) n
mod rapid. Plasma administrat singur realizeaz o corecie mai redus a INR-ului i se
va administra doar dac PCC nu este disponibil. Nu poate fi indicat n cazul
hemoragiilor ce pun n pericol viaa pacientului.
Pacienii ce prezint sngerri moderate sau minore pot fi tratai cu Vitamin K,
combinat cu ntreruperea administrrii sau administrare discontinu de Warfarin.
Corectarea INR-ului se obine dup 6-8 ore de la administrarea intravenoas a
Vitaminei K.
Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul Acenocumarolului n decurs
de 3-5 ore.
n caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administreaz oral (n doz de 2-5
mg); n hemoragii severe, se injecteaz intravenos (doz de 5-10 mg, n ritm foarte lent:
de sub 1 mg/minut). Doze suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale
de 4 ore, pn la o doz zilnic maxim de 40 mg.
Vitamina K1 nu se administreaz intramuscular, deoarece exist risc de producere a
hematomului local, dar nici subcutanat, deoarece efectul este slab.
Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistent la tratamentul
anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile.
Dac este necesar, n tratamentul anticoagulant continuu, se poate utiliza
temporar Heparin, iar terapia anticoagulant oral trebuie administrat concomitent.
Heparinoterapia se va ntrerupe imediat ce s-a obinut efectul terapeutic.