SINDROMUL CUSHING

Harvey Cushing
1869-1939

Sindrom Cushing

28 iunie 1491 28 ianuarie 1547

Catherin

Anne
e of
Jane
Boleyn
Aragon
Seymour
m. 1509 m. 1533 m. 1536
- 1536
- 1533
- 1537
Divorced Executed
Died

Anne of
Cleves
m. 1540
Jan. - July
Divorced

Kathryn
Howard
m. 1540 1542
Executed

Katherine
Parr
m. 1543 1547

Frecventa
Maladie rara
NIH

< 200.000 persoane in US

Orphanet 1/2000

Incidenta anuala 0,7-2,4/1milion

Prevalenta >
2-5%

DZ, obezitate, osteoporoza

5-20% incidentaloame

SINDROMUL CUSHING - clasificare

ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing)
Ectopic (ACTH, CRH)
Iatrogen (tratament cu ACTH)
ACTH independente
Adenom de suprarenala
Carcinom de suprarenala
Hiperplazie macronodulara bilaterala
ACTH independent (AIMAH)
Afectare nodulara primara pigmentata
asociata cu sd.Carney
Sd.McCune Albright
Iatrogen (tratament cu glucocorticoizi)

prevalenta

Ponderea
adult/ copil
%

1,2 1,7 /
milion . an

68 / 35
14 - 15

0,6/mil.an
0,2/mil.an

9-10 / 51
8 / 14

Lindhholn J et al, JCEM, 2001, 86(1)

Boala Cushing

CRH

ACTH

DXM inhiba ACTH la

concentratii foarte
mari

Cortizol
Ritm circadian pierdut

Boala Cushing

70 % din total
F/B = 3 8 / 1
20 40 ani

1.HIPOFIZA
Microadenom
bazofil

sau cromofob, neincapsulat, situat in zona anterioara

cu granulatii in care imunohistochimic se identifica

ACTH, LPH, endorfine

microadenom

80 90 % au < 10 mm
50 % < 5 mm (chiar 2 mm)

Macroadenom
Hiperplazia celulelor corticotrope
Hiperplazie nodulara provenind din zona intermediara
a hipofizei
Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie
corticotropa

Boala Cushing
CORTICOSUPRARENALA
Hiperplazia zonei fasciculate si
reticulate cu conservarea zonei
glomerulate

In adenoamele secretante de ACTH

suprarenalele ajung de la 8-10 g la 12 24 g

Hiperplazia nodulara bilaterala

macronoduli situati in SR general

hiperplazica
nodulii pot evolua catre autonomizare prin
probabile modificari ale ACTH-R

Sindromul Cushing
prin secreie ectopic de
DXM NU inhiba ACTH
ACTH
nici la concentratii
-

foarte mari

CRH
ACTH

ACTH

Aldosteron

Cortizol
Ritm circadian
pierdut

Sindromul Cushing

15 % din total
B/F=3/1

prin secreie ectopic de

40 60 ani
ACTH
Site of secretion
F

Carcinomul pulmonar cu

big11 2
celule mici 50 %
Small
cell lung
carcinoma de 1
5
ACTH
extrem
Carcinom pancreatic insular Medullary
thyroid carcinoma
3
crescut
Carcinoid
Pancreatic carcinoid tumor
1
2

DXM
nu
inhiba
ACTH
/
pulmonar, intestinal, timic,
Thymic carcinoid tumor
1
cortizol
pancreatic, ovarian
Disseminated carcinoid
secretie importanta 1
Carcinom medular tiroidian tumor
Mesothelioma
1
de
Feocromocitom
Pancreatic
carcinoma
1
aldosteron
Secretia ectopica de CRH
din unele carcinoide poate
mima tabloul unei boli
Cushing

nivelul
POMC,
Bronchial
carcinoid
tumor

Colonic carcinoma

androgeni

Phaechromocytoma

metaboliti

intermediari
1
din steroidogeneza

Gall bladder carcinoma

Total

16

Etiologia sd.Cushing paraneoplazic

la St. Bartholomew's Hospital 1969-2001

16

Sindromul Cushing ACTH

independent
CRH

DXM NU inhiba secretia de

cortizol nici la concentratii
foarte mari

ACTH

Aldosteron
Cortizol
Ritm circadian pierdut

Sindromul Cushing ACTH

independent
Forma

Caracteristici

Adenom
CSR

Carcino
m CSR

10 % din hipercortizolisme
tumori monoclonale (posibil de mutatii
ale receptorului cuplat cu proteina G)
tumora incapsulata de 1-6 cm in care
predomina celulele fasciculatei

< 10 % din cazuri

virsta medie de detectare 38 ani
tumora initial incapsulata

- poate cintari de la 100 g la citeva

kilograme
- invadeaza structurile vecine
- determina metastaze

tumorile < 5 cm au prognostic mai bun

Sindromul Cushing ACTH independent

Forma

Caracteristici

Hiperplazie
micronodular
a bilaterala

COMPLEX
CARNEY

< 1 % din cazuri

in 50 % din cazuri debuteaza inainte de 30 de ani
50 % forma familiala autosmomal dominanta cu
atingeri cutanate: pete pigmentare lentiginoase,
nevi albastri - fata, git, trunchi
mixoame cutanate, mamare, atriale
hipersecretii endocrine Cushing, acromegalie,
atingeri goandice
mutatie inactivatrice a PRKAR1A (subunitate
regulatorie a PKA)

< 1 % din cazuri,

Hiperplazie
macronodular Patogenie
a bilaterala
noduli autonomi dezvoltati pe hiperplazie anterioara

Fooddependent
Hiperreactivit
ate
la cortizol
Anticorpi anti

CSR prezinta receptori pentru GIP (Gastric Inhibitory

Peptide) care se secreta in timpul ingestiei de
alimente
Sd.Cushing in prezenta unor valori normale ale
cortizolului

Sd. Cushing fiziopatologie

GLUCOCORTICOIZI
Metabolism proteic
Metabolism glucidic
Metabolism lipidic

Catabolism, antianabolism
Hiperglicemiant cresterea rezistentei la insulina
Lipoliza in zona membrelor (receptori de insulina redusi)
Redistributia grasimilor in zona facio-tronculara
(receptori de insulina)

Efecte generale
Tegumente

Obezitatea facio-troculara
Subtiere,atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice
(vergeturi)
Topirea maselor musculare ( mai putin evidenta cind
exista hiperandrogenie)
Fragilitate vasculara ( pierderea cementului intercelular)
Osteoporoza
Cataracta precoce si glaucom
Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism
proteic

Muschi
Vase
Os
Ochi
SNC
Crestere (copil)

Sd. Cushing fiziopatologie

MINERALOCORTICOIZ
I

Hipertensiune

arteriala

Hipokaliemie

in tumorile CSR
si cele secretante de ACTH
ectopic

ANDROGENI

Acnee,

seboree, alopecie difuza si

/sau frontala, hirsutism
Actiune antigonadotropa

amenoree, infertilitate
disfunctie erectila

Efecte

anabolice care pot

contracara catabolismul cortizolic
Efectele sunt mai pregnante in
tumorile CSR
tumorile secretante de ACTH

Sindromul
Cushing
aspecte
clinice

Facies rotund, pletora

Piele fina, ca foita de tigara,

scaderea grosimii pliului
cutanat

Echimoze spontane

Obezitate centrala
Striuri violacei, > 1cm grosime
Extremitati subtiri,
scaderea fortei proximale
Instalarea simptomelor este
insidioasa
- rolul fotografiilor vechi

Daca nu ne gindim la sd.Cushing, rareori il gasim

WF Young

Obezitate centrala
Atrofie musculara

Vergeturi

Modificri cutanate
Subierea pielii

Topic corticoid
Echimoze

Modificri cutanate
Ulceraii
Vindecare dificil

Edeme

Amiotrofia extremitailor

Amiotrofia extremitailor

Semnul taburetului

Hiperpigmentare (ACTH
ectopic)

Diagnostic
confirmarea hipercortizolismului
eliminarea hipercortizolismului de alt
natur
stabilirea etiologiei (diagnosticul
diferenial al etiologiei sindromului
Cushing)
localizarea leziunii

Sindromul Cushing - explorare de

rutina
HEMATOLOGIE
Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie
IONOGRAMA

Normala in boala Cushing

Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori
CRS
Hipercalciurie - 40 % din cazuri

Metabolism
glucidic

Hiperglicemie a jeun - 10-15 % cazuri (OGTT

patologic)
Glicozurie
insulinei (rezisten la insulin)

EKG

Modificari determinate de
HTA, ischemie, hipokaliemie

Radiologie

Rgf. toracica : cardiomegalie, tumora

pulmonara
Tasari vertebrale, fracturi costale (osteoporoza)
Litiaza renala

Confirmarea
hipercortizolismului
Cortizolul liber urinar
(FLU)
cel mai bun test de
screening pentru
hipercortizolismul endogen
valori
30-80 g/zi
n sindromul Cushing valorile
depesc 150 g/zi
normal

NB

Interferene

carbamazepina, digoxin

Creteri

moderate

pseudo-Cushing (alcoolic,
obezitate, depresie)
sarcina

Creatinina

urinar

Frenaj overnight cu
dexametazon
1 mg dexametazon
(DXM) la ora 23
cortizol la ora 8
dimineaa
Interpretare
normal,

cortizolul
plasmatic scade
< 1,8 g/dL
< 50 nmol/l

Confirmarea
hipercortizolismului

Cortizol plasmatic
nocturn
Miezul noptii nadir la
subiectii normali
Absent

la pacientii cu
sd.Cushing

Recoltare venoasa

(cateter)
Prag 7.2 g/dl
(198 nmol/L)
Distinge pacientii cu
Cushing de
pseudocushing
Acuratete 95%

Cortizol plasmatic/salivar
nocturn
Index al cortizolului liber
circulant
Avantaje
Posibilia

efectuarea in
ambulator, poate fi pastrat 3
saptamini la 4oC
Nu necesita teste
farmacologice (variatii
interindividuale)

Prag 2,7 ng/ml (7,5

nmol/l)
util la pacieni cu Cushing
periodic
Acuratete 93%

Suspiciune clinica de Cushing

Test de depistare

CLU

24 h
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night
Cortizol diurn seric (2 pct)

Normal
SC improbabil

Rezultat de
granita

Reevaluare daca suspiciunea

e puternica
CLU lunar

Cert
anormal

Continuat cu testele
pt etiologie

Muller et al Eur J Intern Med 2006

Cortizol ritm circadian

Ciclul cortizolului
de preferat, n condiii de
spitalizare
cortizol nocturn (celelalte
valori par a fi inutile)
pacientii cu Cushing
au
cortizolul

matinal

in limitele sau usor

peste limita superioara
a normalului

nocturn (la
miezul noptii) peste
valoarea prag de

800
600
400
200
50
Cortisol
seric
(mmol/l)

09

1,8 g/dl (50 nmol/l)

24

Timp (ore)

cortizol

18

nivel normal
boala Cushing

normal
ACTH ectopic

Cortizol test de supresie cu DXM

Testul la dexametazon
cu doz mic (low-dose)
la pacienii cu rspuns
echivoc
2 mg x 2: 0,5 mg DXM la 6
ore timp de 2 zile
a doua zi de
administrare a DXM

800
600
400
200
50

Urina

CLU < 10 g (27 nmol)/24 h

Cortizol

plasmatic ora 9 la
48 ore de la prima doza

Cortisol
seric
(mmol/l)

09

09

09

Timp

Cortisol < 1,8 g/dl (50

nmol/l)

incidena rspunsurilor

09

normal

fals-pozitive neglijabil

ACTH ectopic

boala Cushing

Confirmarea
Testul la hipoglicemie
hipercortizolismului
administrare de insulin - 0,1-0,15 UI/kgc
stimulare hipotalamic, eliberarea rezervelor de ACTH
Rezultate
determin creterea cortizolului cu 10 g/dL
sindrom Cushing - negativ
hipercortizolism funcional pozitiv
normal

CRH +/- ADH

CRH
iv 1/kgc sau 100 g CRH sintetic

ACTHcu 35-50% peste val bazala

cortizol cu 14-20% peste val bazala

Desmopresina
Raspuns al cel. corticotrope prin Rc V3
10 g iv
N

absenta raspunsului
Cushing - ACTH la 85% pacienti

Confirmarea
DXM low-dose (sens, spec 70%)
DXM-CRF (Yvanovschi, 1993)
DXM

2 x 2 de la prinz ziua I pina la 6 am ziua

3
CRH ziua 3 ora 8 (1g/kgc, maxim 100 g)
Cortizol > 1,4 g/dl (>5,9 pmol/l)
Cea

mai mare acuratete cortizol > 27 pg/l (>5,9

pmol/l)

Nu va grabiti! Scopul e de a trata

consecintele hipercortizolismului, nu de a
corecta datele de laborator

Hipercortizolism in absenta
sd.Cushing
Prezenta unor semne
din Cushing
Sarcina
Depresie
Dependenta de alcool
Rezistenta la
glucocorticoizi
Obezitate morbida
Diabet prost controlat

Cushing putin probabil

Stress fizic
spitalizare,

chirurgie

Malnutritie, anorexie

nervoasa
Exercitiu cronic intens
Amenoree hipotalamica
Exces CBG
creste

czol plasmatic, nu
si urinar

Diagnostic diferential cu alte afectiuni

Afectiunea
Obezitatea

Elemente comune
Aspectul clinic apropiat, HTA
17 KS uneori
DXM 1 mg negativ uneori

Elemente distinctive
Striuri frecvent absente
CLU normal
DXM 2 mg pozitiv

Hiperestrogenis Cotizol total circulant uneori

m
CO

CLU normal
DXM 2 mg pozitiv

PseudoCushing
etanolic

Obezitate abdominala, facies

vultuos, miopatie
cortizol plasmatic
abolirea ritmului nictemeral
17 OH-CS
DXM 1 si 2 mg.ON negativ

DXM 2x2 mg pozitiv

DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin sevraj

Depresie

Cortizol plasmatic abolirea

ritmului nictemeral,
17 OH-CS
DXM 1 si 2 mg negativ

DXM 2x2 mg pozitiv

DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin
vindecarea depresiei

Sindromul Cushing
diagnostic etiologic
Valori bazale

Boala
Cushing

Cortizo ACTH
l

Stimula
re

17 OHCS

ACTH

Inhibitie
CRH

DXM

DXM

2mgx2

8mgx2

++

ACTH ectopic

Adenom CSR

Carcinom
CSR

Localizarea tumorii
Boala Cushing
Studii neuroradiologice
Radiografia selar
minim interes
Tomografia
computerizat
macroadenoamele
(imagine hipodens)
dimensiunile

tumorii
extensia supraselar sau
lateral
prezena unei empty sella
pariale

Localizarea tumorii
Boala Cushing - Studii neuro-radiologice
Rezonana magnetic (nuclear)
aceleai informaii privind macroadenoamele
ca i CT
substana de contrast (gadolinium) permite o
mai bun vizualizare a microadenoamelor
Totui, nici cu aceast tehnic nu pot fi
vizualizate tumori mai mici de 5 mm
cca

50% din microadenoame au diametrul ntre 510 mm

40% ntre 2-5 mm
iar 10% n jur de 1 mm

Hipofiz normal
Seciune coronal
sagital

Chiasma

Hipofiza

Seciune

Sinus
Tija
sfenoidal pituitaira

Macroadenom

Macroadenom

Sahdev A et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 2007:51(8)

Microadenom

Microadenom

Microadenom

Microadenom

Microadenom

Smallridge R et al, Mayo Clin Proc, 2000:75, 521

Octreoscan

Smallridge R et al, Mayo Clin Proc, 2000:75, 521

Hiperplazie SR bilaterala

ACTH

Factori de eroare

Atentie!
Recoltat

pe EDTA
pe gheata
IRMA sau chemoluminescenta

rezultate
origine
<

adrenala

10 pg/ml

hipofizar
15-200

pg/ml

ectopic
50

Cateterism SPI

- >200 pg/ml

Daca

un pacient cu ACTH ectopic

nu are hipercortizolism in
momentul examinarii
Gradient

centru-periferie fals pozitiv

Plasare

incorecta a cateterului
Anomalie de drenaj venos
Secretie ectopica CRH

Riscuri
Hematom
Tromboza

venoasa profunda mb

inf
Complicatii neurologice

Cateterism de sinus pietros

inferior

Cateterism de sinus pietros inferior

valoarea ACTH
SPI
drept

SPI stng

Gradient
(> 2)

periferie Dreapta
/stnga

Centru
/periferire

Microadeno
m
drept

stng

pn
la

pn la

pn
la

central
Tumor
ectopic

ACTH ectopic
Radiografia toracic
poate

fi util n cazul unei tumori

pulmonare

Tomografia computerizat (toracic

sau abdominal)
este

obligatorie atunci cnd se

suspicioneaz o secreie ectopic

Cateterizare periferic
cateterizarea

selectiv a venelor tributare

localizrii suspicionate
vena

timic pentru timom

Cushing ectopic

Carcinoid bronsic secretant de ACTH

Cushing ectopic

- scintigrafia cu octreotid cuplata cu

CT -

Octreoscan: A inainte, B si C - 24 h dupa injectare

Carcinoid bronsic secretant de ACTH

CT toracic

Leziuni suprarenale
Ultrasonografia
adenoame
mase

rotunde sau ovalare cu echogenitate

sczut
diferenierea ntre tumorile benigne i cele
maligne nu poate fi fcut echografic

hiperplazie
glandele

sunt mai mari dar pstreaz

caracterele echografice tipice
diferenierea dintre hiperplazia omogen i cea
nodular dificil

Echografia in
diagnosticul sindromului
Cushing

Leziuni suprarenale
Tomografia
computerizat
poate detecta
marea majoritate a
adenoamelor

cu diametru mai
mare de 1,5 cm

Rezonana
magnetic nu
ofer, cel puin
pn n prezent,
informaii
suplimentare

CT- suprarenale
Tumor benign

Tumor malign

Tumora suprarenala benigna

Sahdev A et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 2007:51(8)

Carcinom suprarenalian

Sahdev A et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 2007:51(8)

CT- suprarenale
Tumor malign
15,5/10,4/12,2

cm

Hiperplazie macronodulara
bilaterala

Sahdev A et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 2007:51(8)

RMN tumora suprarenala

dreapta

Scintigrama cu Icolesterol
captare
bilateral

leziune
hiperplazie

unilateral

absent

adenom

carcinom
asimetric hiperplazie
macronodular

Scintigrma cu 131Icolesterol.
Adenom SR cu
inhibitia captarii in
suprarenala
contralaterala

date cl. sugestive

Explorare
sindrom
Cushing

CLU
DXM overnight/2 x 2
neg.

b/sd.Cushing

poz:

functional

DXM 8 mg

Overnight / 8 x 2

Poz: b. Cushing

Neg: sd. Cushing

ACTH

imagistica, cat. SPI

scazut

valori f. mari

Tumora CSR

ACTH ectopic

Boala Cushing - tratament

Ideal

Adenomectomie
transfenoidala

Hemihipofizectomie
succese 80 85 %

Hipofizectomie totala
DI tranzitor
Insuf. hipofizara

Boala Cushing - tratament

Alternative
Iradiere hipofizara

Suprarenalectomie
totala bilaterala

Radioterapie
Cu inalt voltaj 60 Co
Cu particule grele
Stereotactica
60 Co Gamma knife

Sindrom
Nelson
Max. 10 %

Indicatii:
Contraindicatii pt chir.
Dupa suprarenalectomie
bilaterala

ACTH ectopic

Sd. Nelson

Sd. Nelson - hiperpigmentare

progresiv dup
suprarenalectomie

Sindromul Cushing - tratament

Leziune suprarenala

Secretie ectopica

Rezectie tumorii
responsabile

inhibitia secretiei de
steroizi
suprarenalectomie

Adenom

Carcinom

Hiperplazie
nodulara

Interventie
laparoscopica
conventional
a
Necesita
tratament de
substitutie
pentru ca SR
controlaterala

Interventie
Inhibitori ai
steridogenez
ei
Prognostic
favorabil<5c
m

ACTH-dep
ACTH
independent
a
Suprarenalectomie

Sindromul Cushing - tratament

Tratament
medicamentos
Inhibitori ai
steroidogenez
ei

op DDD
(Mitotan)
Metirapon
Aminoglutetim
id

Neuromodulatori

Antagonisti ai
receptorilor
de steroizi

Ciproheptadina

RU 486

(inhibitor de
serotonina)

(Mifepriston)

Acid valproic

Ketoconazol

(inhibitor de
GABA)

Etomidat

Bromcriptina

Trislostan

Octreotid

http://www.univadis.fr/medical_and_more/BraunwaldPl
usFigures-Volume=479&Chapter=4561

Facies
La diagnostic

Dupa vindecare

Criterii de remisiune
Rata de remisiune: 70-80%
Criteriu
FLU

normal
Cortizol mediu/zi 5,4-10 /zi

Index de remisiune
Valori

foarte scazute ale cortizolului

dupa

operatie la 5-14 zile dupa operatie si minim 24 h

de la ultima doza de cortizol

1.8 g/dl (50 nmol/l)

(remisiune 40-65%)
Test CRH
<

Raspuns

precoce ar fi un indice de tumora reziduala