49.

Cancerul ficatului
-

epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincea neoplazie uman (667.000 cazuri noi n
2005 n lumea ntreag). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
Europa inciden de la 14/100000/an (Italia) pn la 1.7/100000/an (Olanda) la brbai, i
de la 4/100000/an (Spania) pn la 0.3/100000/an (Irlanda) la femei; mortalitate de la
1.9/100000/an (SUA, Anglia) pn la 1.5-20/100000/an (Austria, Africa de Sud), respectiv
115/1000000 locuitori/an (China, Thailanda)
Romnia inciden 7.54/100000/an la brbai, respectiv 3.79/100000/an la femei;
mortalitate 6.73/100000/an la brbai i 3.91/100000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia CHC sunt:
Ciroza hepatic:
infecia cronic cu VHB/ VHC
consumul cronic de alcool
aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidena cumulativ la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Brbatul cirotic cu
valori mari ale AFP prezint un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
Fumatul
Diabetul zaharat (insulina)
Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
Thorotrast (substan de contrast radiologic) [2].
HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt n general adenocarcinoame, cu dou tipuri majore:
carcinomul hepatocelular (90%) i colangiocarcinomul (carcinomul cilor biliare
intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelar (1% din CHC) nu se asociaz cu ciroza
hepatic, este frecvent la vrste mai tinere, prezint o evoluie clinic lent i poate fi de
obicei rezecat chirurgical.
O variant frecvent confundat cu metastazele de carcinoame renale i suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se ntlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii i adolesceni
[5].

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie n stadiile avansate, fie ntmpltor n cursul unui
examen echografic. Multicentricitatea i metastazele intrahepatice sunt tipice, n timp ce
localizrile secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai frecvente n
colangiocarcinom.
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) n CHC sunt:
durerea (91%)
pierderea ponderal (35%)
vomismentele (8%)
hepatomegalia (89%)
creterea de volum a abdomenului (43%)
icterul (7-41%)
manifestri paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febr,
sindrom carcinoid, eritrocitoz, porfirie cutanat tardiv, hipertiroidism, osteoporoz,
ginecomastie, atrofie testicular, pubertate precoce) [1,3].
Investigaii paraclinice
nivele crescute de alfa-fetoprotein (AFP) (70% - prognostic nefavorabil)
creterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline i a -glutamil-transpeptidazei (GT),
hiperbilirubinemie.
aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatic, echografie abdominal, computer
tomografie (CT) i imagistic n rezonan magnetic (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evalueaz boala hepatic de baz,
care este evident un factor major prognostic la pacienii cu cancer hepatic, n afara stadiului
tumoral.
TABEL 17. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor hepatice i ale
cilor biliare intrahepatice [7]
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi diagnosticat
To
fr evidena tumorii primare
T1
toate tumorile solitare fr invazie vascular, indiferent de dimensiune
T2
toate tumorile solitare cu invazie vascular, indiferent de stadiu i de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3
tumori unice/ multiple cu evidena invaziei vasculare majore i cu dimensiuni > 5 cm
T4
tumor sau tumori cu invazie direct la organele adiacente, altele dect vezica biliar, sau
cu perforaia peritoneului visceral
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr adenopatii n ganglionii regionali
N1
adenopatii regionale metastatice prezente
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi apreciate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.

pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s includ >
30 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
T3
Stadiul IV

T1
No
Mo
T2
No
Mo
T1-2 N1
Mo
No
Mo
T4
Orice N
Mo
Orice T
Orice N

M1

PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util att n diagnosticul ct i n prognosticul CHC. Circa 5070% dintre pacienii cu CHC prezint valori crescute ale AFP la momentul diagnosticului,
acetia avnd o supravieuire median mai redus [8].
Alte variabile cu valoare prognostic sunt:
statusul de performan
funcia hepatic (rezerv hepatic adecvat: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin seric >3.5
g/dl, absena ascitei i a disfunciilor neurologice, status nutriional excelent)
prezena i severitatea cirozei n relaie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienilor netratai rmne nefavorabil: supravieuirea median este 3-6 luni i
depinde de gradul afectrii hepatice.
TABEL 18. Clasificarea stadial conform Conferinei de Consens de la Barcelona (BCLC
2003)
Stadiul A (iniial)
Pacieni cu o singur tumor, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supui unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singur tumor, fr hipertensiune portal (HTP), bilirubin normal.
Substadiul A2: o singur tumor, cu HTP, bilirubin normal.
Substadiul A3: o singur tumor, cu HTP, bilirubin crescut.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funciile hepatice.
Stadiul B (intermediar)
Pacieni asimptomatici cu tumori multinodulare, fr invazie vascular sau extensie extrahepatic
Stadiul C (avansat)
Pacieni simptomatici, sau invazie tumoral vascular sau extrahepatic manifest.
Stadiul D (terminal)
Pacieni cu simptome severe (deteriorarea statusului de performan), sau alterarea avansat a
funciilor hepatice.

Abordarea clinic
Hepatocarcinomul reprezint o afeciune malign unic prin faptul c alegerea optim a
tratamentului depinde att de stadiul afeciunii neoplazice, ct i de gradul de afectare prin
boala de baz. Stadializarea clinic a tumorilor este important n stratificarea pacienilor n
funcie de categoriile prognostice i n ghidarea deciziei terapeutice. EASL (European
Association for the Study of the Liver) recomand ca stadializarea HCC s in cont de patru
parametri: stadiul tumorii (TNM), funcia hepatic (Child-Pugh), statusul funcional al
pacientului (PS, ECOG) i eficacitatea tratamentului. Pn n prezent, au fost propuse cteva
sisteme de stadializare: stadializarea Okuda, stadilizarea BCLC (Barcelona Clinic Liver

Cancer), stadializarea CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), stadilizarea CUPI
(Chinese University Prognostic Index) i stadializarea JIS (Japan Integrated Staging). Una
dintre cele mai utilizate modaliti de stadializare a hepatocarcinoamelor este stadializarea
BCLC. Aceasta prezint avantaje substaniale fa de celelalte stadializri: evaluarea stadiului
tumorii, a statusului de performan, a simptomelor n relaie cu cancerul i prezint
aplicativitate clinic prin facilitarea alegerii tratamentului (figura 1) [3]. Stadializrile JIP i
CLIP sunt axate mai mult pe evaluarea prognosticului.

Fig.1
[3]

Stadializarea

BCLC

(Barcelona

Clinic

Liver

Cancer),

dup

Llovet

HCC, carcinom hepatocelular; PS, status de performan ; PEI, injectare percutan de etanol ; RF, ablaie prin
radiofrecven ; TACE, chemoembolizare trans-arterial.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CHC (cu intenie curativ sau paliativ) depinde n principal de extensia local a
tumorii i de boala hepatic preexistent.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcie hepatic conservat sau cu ciroz uoar [1,2].
TABEL 19. Scorul Child-Pugh
Parametru

1 punct

2 puncte

3 puncte

Bilirubina (mg/dl)
- pentru ciroza biliar
primitiv
Timpul de protrombin
(sec)
Albumina (g/dl)
Ascit

1-1.9
1-3.9

2-2.9
4-9.9

> 3.0
> 10

1-3

4-5

>6

> 3.5
Absent

Encefalopatie

Absent

2.8-3.4
Uoar/
Moderat
Grad 1-2

< 2.8
Moderat/
Sever
Grad 3-4

Clas A
Clas B
Clas C

5-6 puncte
7-9 puncte
10-15
puncte

Ciroz bine compensat

Ciroz pe cale de decompensare
Ciroz decompensat

Hepatectomia parial/ extins

Segmentectomia/lobectomia hepatic rmne ce mai eficient metod terapeutic, dar
numai 13-35% dintre pacienii cu CHC sunt candidai la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieuire la 5 ani de 30-40%) se obin n stadiile I i II de boal,
la care pot fi obinute margini de rezecie chirurgical de cel puin 2 cm n parenchimul
hepatic normal. Supravieuirea este mai sczut (12-37%) la pacienii cu tumori mari, cu
invazie vascular i ciroz avansat. Mortalitatea perioperatorie este < 5% (mai crescut n
prezena cirozei).
Recidiva este frecvent observat n esutul restant. Extinderea hepatectomiei este posibil la
10-29% dintre pacieni.
Tumorile mari pot fi nlturate prin hemihepatectomie extins; riscul este reprezentat de
metastazele mici n esutul hepatic. Reinterveniile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieuirea la 5 ani este de numai 25% chiar dup operaia cu
intenie curativ (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare i osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adreseaz concomitent tumorii
primare, leziunilor hepatice secundare i cirozei). Este indicat la pacienii cu ciroz sever
sau cu rezecie extensiv dar cu rezerv minim hepatic; se efectueaz efectiv la doar 515% dintre pacieni (contraindicaii numeroase, absena donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de criteriile Milano: tumor unic < 5
cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm i absena invaziei vasculare. Pacienii
cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidai la transplant.
Supravieuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 pn la 75% (mortalitatea datorat
complicaiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate seleciei mai atente
a pacienilor. Recidivele survin n mai puin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucia local (tehnicile ablative)
Distrucia local reprezint cea mai recent introdus metod curativ; utilizeaz metode
simple (spitalizare scurt), bine tolerate i care pot fi administrate percutan:
chimice (alcool, acid acetic)
fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecven, coagularea cu microunde, radioterapie
intraoperatorie, radioterapie interstiial).
Distrucia local nu este fezabil n cazurile cu ascit, hipocoagulare, localizare subcapsular
cu risc crescut de hemoragie i diseminare tumoral [11].
Nu se nregistreaz diferene de supravieuire ntre metodele de ablaie percutan
[13].

Injectarea percutan de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determin o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celular i necroz de coagulare. Totui, aceasta nu reuete s
distrug celulele maligne de la periferia tumorii i nici nu poate fi folosit n tratamentul
tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul echografic. Avantajele acestei metode sunt:
simplitatea procedural, preul sczut i efectele adverse minime. Ratele de rspuns sunt
variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumor unic, Child Pugh A) la 70% (CHC 3-5 cm,
tumori multiple, Child-Pugh B) i respectiv 50% (CHC > 5 cm, insuficien hepatic
avansat). La pacienii selectai, cu rspunsuri complete, supravieuirea la 5 ani este de 4070%.
Ablaia termic prin radiofrecven (ARF) reprezint o alternativ de tratament percutan la
pacienii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroz cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicat n CHC localizate hilar, n organe extrahepatice, diafragm sau vase. Determin
o necroz mai mare i mai omogen, alte avantaje poteniale fa de injecia cu etanol
incluznd numrul mai mic de edine de tratament i un mai bun control local; supravieuirea
la 2 ani pare mai avantajoas pentru radiofrecven n unele studii (96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE n CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ n favoarea RF n termenii controlului local (rate de recidiv local la 2 ani de 218% vs. 11-45%). Totui, aceste date nu sunt suficiente pentru a susine un beneficiu de
supravieuire dup RF [31].
Crioterapia a fost utilizat n tumorile > 3cm, dar necesit efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezint un rol limitat n tratament, datorit intoleranei la iradiere a esuturilor
hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant i neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele preveniei secundare dup (sau nainte) de interveniile terapeutice cu succes
necesit a fi ameliorate i confirmate n studii mai mari, pentru a obine un impact asupra
supravieuirii pe termen lung a pacienilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterial hepatic (CHEAT) poate influena pozitiv o eventual
procedur chirurgical ulterioar (scade riscul de hemoragie) i ratele de supravieuire.
CHEAT a fost testat la pacienii cu CHC aflai n ateptarea unui transplant hepatic, unii
dintre acetia prezentnd un beneficiu de supravieuire, dar care nu a fost confirmat n alte
studii. Polichimioterapia intra-arterial hepatic ar permite obinerea unor rate de rspuns de
41-60%, cu supravieuire median de 19-20 luni [16].
CHT adjuvant sistemic a fost studiat n cteva trialuri, o meta-analiz din 2001 (de mici
dimensiuni !) relevnd un efect detrimental al acestei modaliti terapeutice.
n concluzie, la pacienii cu hepatocarcinom nu este recomandat actual
chimioterapia adjuvant/neoadjuvant cu administrare sistemic sau intraarterial
hepatic [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemic a determinat rezultate dezamgitoare n CHC inoperabil, posibil i
datorit rezistenei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizat pentru paliaia bolii nerezecabile, iar n cazul tumorilor
diseminate reprezint principala opiune de tratament la pacienii cu status bun de
performan.
Doxorubicin (adriamicin) a fost considerat mult timp citostatic de referin, dei a
demonstrat o foarte sczut eficacitate: rate de rspuns (RR) de 0-29% i nici un beneficiu
de supravieuire (media 4 luni), nregistrnd n schimb o tolerabilitate redus i decese
toxice la 25% din pacieni.

 Alte citostatice clasice precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) i etoposid (RR
18%) sunt chiar mai puin active.
Citostaticele de generaia III nu au demonstrat activitate superioar (irinotecan - RR 14%,
capecitabin - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
Nolatrexed (Thymaq 800 mg/m2/zi, cicluri la 3 sptmni), un nou antimetabolit care
inhib direct i specific timidilat-sintetaza, se afl n studii de faz III, cu rezultate
preliminare promitoare.
Polichimioterapia asociaz citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU i interferon (PIAF)
sau etoposid, cisplatin i 5-FU (ECF), care determin rate de rspuns cuprinse ntre 15 i 35%,
fr un beneficiu cert asupra supravieuirii. Nu exist n prezent un regim de chimioterapie de
referin [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabin, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promitoare ntr-un studiu pilot i un altul de faz II. Ratele de rspuns observate au variat de
la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obinut n 67%, i respectiv 77% din cazuri;
supravieuirea fr boal (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieuirea general (OS) de 9-13
luni [26].
Chimioterapia sistemic nu este recomandat de rutin n cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterial hepatic
Datorit particularitilor de vascularizaie, tumorile hepatice (primitive i secundare) sunt
candidate la proceduri de embolizare CHT regional (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativ la ligatura arterial intraoperatorie.
Substana de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam, Spherex, colagen) se
va administra, eventual n mod repetat, prin cateterizarea sub ghidaj fluoroscopic a arterei
femurale pn la artera hepatic i selectiv ramurile ce irig tumora), ct mai aproape de
periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterial hepatic (CHEAT) este un tratament activ pentru pacienii
ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezint nc o funcie hepatic
bun (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performan ECOG/OMS 0-2), fr
hipertensiune portal sau tromboz portal, fr insuficien renal sau metastaze
extrahepatice.
Se utilizeaz un amestec de lipiodol (colorant utilizat n limfangiografie) i citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterial. Citostaticele utilizate antracicline
(doxorubicin 40-60 mg/m I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine (5-FU, FUDR),
mitomicin C, cisplatin, ifosfamid se administreaz n bolus; lipiodolizarea crete ischemia
tumoral, realiznd o microembolizare periferic.
CHEAT este indicat la circa 10% din pacieni, iar supravieuirea la 3 ani a pacienilor bine
selecionai poate atinge chiar 50%; permite obinerea unor rate de rspuns de 41-60%
(superioare CHT sistemice), cu supravieuire median de 19-20 luni. Prezena unui nodul
hepatic bine vascularizat, retenia crescut de lipiodol n interiorul tumorii dup CHEAT
sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
Totui, studiile randomizate mai mari i meta-analizele nu au confirmat c CHEAT ar
ameliora supravieuirea fa de terapia simptomatic (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuit s evidenieze care dintre metode este
superioar. Mai mult, comparaia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferen n rata de rspuns sau supravieuire [25].
Complicaiile embolizrii transarteriale sunt redutabile: febr (95% din cazuri), durere
abdominal (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliar (abces hepatic, insuficien

hepatic), ulceraii ale stomacului i duodenului. Decompensarea hepatic survine n 20%

din cazuri (mortalitate 3%, n special la cei cu hiperbilirubinemie, timp de protrombin
crescut i ciroz avansat), procedura fiind riscant la pacienii cu boal avansat. Mai mult
de 20% din pacieni remarc creterea ascitei sau o cretere tranzitorie a transaminazelor.
Alte complicaii relativ frecvente sunt spasmul arterei cistice i colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate n prevenia CHC la pacienii infectai
cu virusurile hepatitei B sau C, chiar n stadiul de ciroz. Interferonul-alfa (IFN-) reduce
leziunile hepatice i progresia spre ciroz n 10-30% dintre pacienii cu hepatit cronic B.
Totui, IFN- prezint eficacitate minim n tratamentul CHC, cu o cretere marginal a
supravieuirii generale (14.5 vs. 7,5 sptmni) comparativ cu terapia de susinere (BSC), la
pacienii fr indicaie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaie local.
n asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN- pare s creasc rspunsul tumoral, dar nu
amelioreaz supravieuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependena androgenic a CHC, conducnd la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
predominena masculin
posibilitatea inducerii prin terapia androgenic
expresia fiziologic a receptorilor androgeni n ficatul normal (valori mari n CHC)
prezena receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici n unele linii celulare de CHC
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici n asociaie cu agonitii hipofizari
(LH-RH) cum ar fi flutamida i triptorelina. Un alt agent testat n cteva studii este
tamoxifenul, un antiestrogen. Modelele preclinice sugereaz o asociere ntre estrogeni i
carcinogeneza hepatic, dar toate trialurile mari au fost dezamgitoare, tratamentul cu
tamoxifen fiind inutil (18).
Analogii de somatostatin inhib proliferarea celular prin stimularea subtipurilor de receptori
(SRS) care sunt exprimai diferit n CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de supravieuire n
ciuda obinerii unor aspecte de boal staionar [28].
Administrarea adjuvant a interferonului pare a reduce ratele de recuren, dar rezultatele
pozitive sunt, probabil, n relaie cu supresia sau eradicarea infeciei virale. Prin urmare,
utilizarea interferonului n scop adjuvant nu este recomandat. Tratamentul combinat cu
gemcitabin i oxaliplatin (GEMOX) a indus rate de rspuns de 18%, cu o supravieuire
medie de 11,5 luni n cadrul unui trial de faz 2 pe 32 de pacieni [13]. Alte regimuri de
chimioterapie convenional au fost ineficiente i nu pot fi recomandate pe baza datelor
actuale. Datorit ratelor de rspuns reduse i lipsei impactului chimioterapiei convenionale
asupra supravieuirii, indiferent de forma de administrare (oral, intra-arterial, intra-venoas,
n combinaie cu iradierea etc.), aceasta este rezervat doar pacienilor cu forme nerezecabile
de HCC i doar n cadrul studiilor clinice
Tratamentul paliativ: Radioterapia
Radioterapia extern (RT) are rol limitat n CHC, datorit toleranei slabe a iradierii de
ctre ficat. Totui, doze sigure i eficace pot fi administrate pentru paliaia durerii.
Administrarea pe artera hepatic de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (131I), asociai cu
lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boal (un singur studiu) [1,2].

Terapii moleculare
Inhibitorii de receptori ai factorului de cretere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (att normale, ct i maligne) prezint capacitate de regenerare, prin intermediul
a numeroi factori de cretere, inclusiv factorul de cretere epidermal (EGF) i factorul de
transformare alfa (TGF-).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducie, n special ai EGFR, incluznd gefitinib (Iressa),
erlotinib (Tarceva) i cetuximab (Erbitux) au fost ateptate rezultate promitoare n
tumorile ce supraexprim EGFR.
Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguran, dar cu
rspuns slab tumoral i efect minim asupra supravieuirii. Noi combinaii cu chimioterapia
sau cu alte terapii biologice (ex. asociaia GEMOX plus cetuximab) sunt n curs de studiu
[24].
Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinaz prezint activitate n celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugereaz un rol n tratamentul acestei boli.
Agenii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de cretere
endotelial (VEGF) i fibroblastic (bFGF).
Thalidomida determin, singur sau n asociaie cu chimioterapia (doxorubicin liposomal
pegilat, gemcitabin), o rat de rspuns de 5% n CHC. Deoarece toxicitatea thalidomidei
este minim, cu excepia neuropatiei periferice, aceasta pare o opiune atractiv n formele
avansate de CHC.
Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF i al kinazei raf, a demonstrat o activitate clinic
semnificativ: sorafenib 400 mg x 2/zi determin creterea OS cu 44% fa de placebo la
pacienii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacieni, ASCO 2007), creterea
supravieuirii generale (10.7 luni vs. 7.9 luni), un timp crescut pn la progresia radiologic
(5.5 vs. 2.8 luni) i status de boal staionar mai frecvent (71% vs. 67%), cu o toxicitate
tratabil cel mai frecvent reacii cutanate tip hand-foot syndrome (31%), diaree (43%),
astenie (30%), rash (17%) i vrsturi (16%). Sorafenib apare astfel ca primul agent
molecular testat riguros care determin un beneficiu de supravieuire la pacienii cu CHC
avansate. Asociaia sorafenib plus doxorubicin determin de asemenea rezultate
ncurajatoare [31].
Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat n doz de 10 mg/kg, determin rate de
rspuns parial de 12.5% i boal staionar n 54% din cazuri. Asociaia bevacizumab cu
erlotinib determin rezultate ncurajatoare, cu un bun profil toxic.
Inhibitorii de farnesil-transferaz, de metaloproteinaz, agenii antisens i noi molecule cu
efect antiangiogenetic NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416 (semaxinib) sunt
de asemenea studiai n tratamentul CHC, rezultatele fiind ateptate cu interes.
Inhibitorii de 2-ciclooxigenaz (COX2) sunt n curs de studiu n CHC.
Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductaz) prezint activitate citostatic pe celulele
canceroase, demonstrnd (n asociere cu embolizarea transarterial) un beneficiu de
supravieuire (19 luni vs. 9 luni) ntr-un studiu japonez recent [24].

Tratamentul simptomatic
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat n considerare la mai mult de 50% din pacienii
cu cancere hepatice. n absena posibilitii de vindecare, scopul tratamentului este
ameliorarea calitii vieii i eventual prelungirea supravieuirii.

Tratamente precum: octreotid, radioterapia intern cu 131I, radioterapia cu protoni,

antiandrogenii, IFN-, tamoxifen au fost studiate numai n trialuri mici, necomparative, unele
fiind asociate cu rate de rspuns crescute, fr o ameliorare a supravieuirii.
n Fig. 2 este prezentat un arbore decizional n funcie de stadializarea TNM, prezena/
absena cirozei hepatice i scorul Child-Pugh.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Rezecia hepatic i injectarea percutan de etanol sunt posibiliti terapeutice cu rezultate
comparabile asupra supravieuirii pe termen lung. Date recente sugereaz c
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele aprute n contextul cirozei, pot
prezenta supravieuiri la 5 ani de peste 70%.
Transplantul hepatic este o metod curativ.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
Modalitile terapeutice sunt mai puin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezeciei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieuirea pe termen lung se situeaz ntre 40-65%.
Stadiul III
Terapia primar const n CHEAT, cu sau fr embolizare. La pacieni selecionai, opiunile
terapeutice standard pot include:
Ablaia cu radiofrecven, criochirurgia, injectarea percutan de etanol
Transplantul hepatic - potenial curativ la anumii pacieni selecionai cu boal localizat,
nerezecabil, particular la pacienii cu hepatom fibrolamelar.
Chimioterapia regional (administrare intraarterial hepatic pe calea unui porth subcutan
cu pomp implantabil); poate fi asociat cu radioterapia extern.
Chimioterapia sistemic - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat un
beneficiu de supravieuire concludent.
Chirurgia asociat cu chimioterapia intrahepatic i radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales n tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu exist standarde de tratament.
Tratament simptomatic
Chimioterapia - beneficiu minim
Studii clinice cu noi ageni biologici.

CHC carcinom hepato-celular, CH ciroz hepatic

FIGURA 2. Algoritm decizional n CHC [28]
Sorafenibul este prima medicaie ce a reuit depirea barierei supravieuirii medii de 6 luni,
dup trei decade de cercetare, unii pacieni atingnd supravieuiri medii de peste 10,7 luni.
Studiile de aprobare au inclus pacieni cu funcie hepatic prezervat (Child-Pugh A, rareori
B) pentru a reduce contaminarea datelor de supravieuire cu pacieni ce ar putea deceda prin
complicaii ale cirozei sau insuficien hepatic. Pentru a eficientiza i personaliza terapia
pacienilor cu HCC se ncearc diferite abordri terapeutice. Una dintre acestea este asocierea
DEB-TACE (drug-eluting beads TACE) cu sorafenib. TACE sau TAE induc hipoxia tumoral
i a esuturilor normale peritumorale, fenomen ce are drept consecin amplificarea sintezei de
HIF-1 ce induce creterea VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (plateletderived growth factor) motoarele angiogenezei tumorale. Ca o consecin, au fost iniiate
modele preclinice ce susin asocierea medicaiei anti-angiogenetice la TAE cu scopul de a
reduce volumul tumoral i densitatea vascular. Combinarea tehnicilor locale de embolizare
cu terapia anti-angiogenetic necesit consideraii speciale: alegerea momentului introducerii
terapiei anti-angiogenetice i evaluarea rspunsului tumoral (evaluarea imagistic a restanelor
este dificil de definit dup TAE/TACE). n funcie de timp, administrarea poate fi secvenial
(dup terminarea TACE se ncepe administrarea medicaiei), sandwich (se ncepe medicaia,
se ntrerupe pe parcursul TAE i se reia dup terminarea acesteia) sau continu (administrare
concomitent - risc crescut de hemoragie) [17]. Modelul secvenial pare a fi ineficient. ntr-un
studiu efectuat de Pawlick i colab., administrarea concurent de sorafenib cu DEB-TACE n
principal la pacieni cu HCC BCLC C, s-a raportat o rat de control local de 92%. Acest
studiu nu numai c demonstreaz rolul abordrii prin echipe multidisciplinare, dar recunoate
importana biologiei tumorale prin ncercarea de a compensa angiogeneza amplificat,
secundar embolizrii [18].
CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR
Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variant mai indolent ca evoluie, ns
majoritatea pacienilor tineri se prezint la medic ntr-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominan
discret la sexul feminin. Nu se asociaz cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele crescute de
AFP. Dei gama-carboxiprotrombina este specific crescut, uneori exist i nivele serice
crescute de neurotensin. Diferenierea neuroendocrin a tumorii permite identificarea
imunohistochimic a neuron-specific enolazei (NSE), VIP i serotoninei. Examenul CT
evideniaz frecvent calcificri intratumorale patognomonice, similare ntructva cu cele din
hiperplazia focal nodular.
Carcinomul fibrolamelar, o variant a HCC, ce afecteaz tipic adulii tineri, poate fi tratat cu
5-FU sau interferon, atunci cnd este inoperabil sau metastatic. Acest regim poate fi utilizat i
n neoadjuvan, cu scopul de a crete ratele rezeciei complete
Supravieuirea pe termen lung este posibil dup rezecie sau transplant hepatic.
Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu ofer nici un avantaj
semnificativ din punct de vedere al supravieuirii [27].
SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumor hepatic rar. Vrsta pacienilor variaz ntre 24-93 ani, cu un
vrf de inciden n decadele 6-7 de via; 85% din pacieni sunt de sex masculin. Simptomul
iniial cel mai frecvent este durerea abdominal. Alte sarcoame de esuturi moi cu implicare

hepatice (fibrosarcom, leiomiosarcom).sunt foarte rare. Diagnosticul diferenial se face cu

metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
Rezecia chirurgical este principala opiune terapeutic pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au n general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii dect
la aduli. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizri, prin excizie chirurgical
(atunci cnd este posibil) i chimioterapie.
Sarcoamele nedifereniate ale ficatului sunt foarte rare i apar de obicei la copii ntre 6-15 ani,
sunt de obicei nerezecabile i rspund slab la radio- i chimioterapie [28].
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afecteaz 1/100.000 de copii (n special naintea vrstei de 3 ani, cu o
inciden de 2 ori mai mare la sexul masculin) i este cea mai frecvent tumor hepatic
malign primar la acetia. Principalul simptom este prezena masei tumorale abdominale.
AFP seric este crescut la 75-96% din pacieni. Examenul CT pune n eviden o mas
tumoral hepatic, solitar n 80% din cazuri, sau calcificri diseminate, n mai mult de 50%
din cazuri. Angiografia este utilizat pentru localizare (tumori hipervascularizate, cu margini
imprecis definite) i aprecierea rezecabilitii. Supravieuirea pe termen lung variaz ntre 15
i 37%. Principalii factori de prognostic nefavorabil sunt aneuploidia i gradul mic de
difereniere.
Rezecia complet este posibil la 50-65% din copii cu hepatoblastoame i este asociat cu
rate de vindecare de 30-70%.
Chimioterapia preoperatorie a fost folosit cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
Unele studii crediteaz chimioterapia adjuvant cu obinerea unor perioade libere de semne
de boal de 8 pn la 42 luni.
Radioterapia a fost utilizat n tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul sau
este controversat.
Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame nerezecabile,
dac reconversia nu poate fi obinut prin chimioterapie (a se vedea capitolul Cancere
pediatrice) [1,2].
Bibliografie

1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology.
5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:99105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. n: Holland JF, Frei
BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1162-1187.
6. Weber S, OReilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology,
3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). n: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.

9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency
ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of small
hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-control study. J
Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular
carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei n tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alphafetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): whats next ? Ann
Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era
of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF, eds.
Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, ONeill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.