Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i

avansat la nivel local (NSCLC): Ghidurile de practic clinic

ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
J. Vansteenkiste1, D. De Ruysscher2, W.E.E. Eberhardt3, E. Lim4, S. Senan5, E. Felip6
i S. Peters7, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Respiratory Oncology (Pulmonology), University Hospitals Leuven/KU Leuven, Leuven; 2Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU
Leuven, Leuven, Belgia; 3Department of Medical Oncology,West German Cancer Centre, University Hospital, University Duisburg-Essen, Essen,
Germania; 4Imperial College and the Academic Division of Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, Londra, Marea Britanie; 5Radiation
Oncology, VU University Medical Centre, Amsterdam, Olanda; 6Medical Oncology, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spania;
7
Dpartement d Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveia;

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)

Inciden i epidemiologie
La nivel mondial, cancerul pulmonar este una dintre
cauzele principale de mortalitate prin cancer, fiind
responsabil de ~1,3 milioane de decese anual. Incidena
global i datele epidemiologice sunt sintetizate n
Ghidul de practic clinic (CPG) ESMO pentru cancerul
pulmonar non-microcelular n stadiu metastatic (NSCLC,
non-small-cell lung cancer) [1].
Screening-ul pentru cancer pulmonar
Un procent ridicat de pacieni cu NSCLC se prezint
cu manifestri clinice n stadiul avansat al bolii. Scopul
screening-ului pentru cancer pulmonar este reducerea
mortalitii asociate cancerului pulmonar prin depistarea
unui numr mai mare de pacieni n stadii incipiente,
potenial curabile, ale bolii. Studiile clinice istorice
randomizate i controlate (RCT, randomised, controlled
trial) privind utilizarea periodic a radiografiei toracice
i/sau examenului citologic al sputei au generat rezultate
negative, de aceea screening-ul bazat pe aceste metode
*Adres de coresponden:
ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de ctre Grupul de Lucru pentru Ghiduri Terapeutice ESMO:
martie 2010, ultima actualizare n mai 2013.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anterior Ann Oncol
2010; 21 (Suppl. 5): v103v115.

nu este recomandat [I, C]. n cadrul RCT de dat recent

a fost studiat tomografia computerizat cu doze sczute
de radiaie (LDCT, low dose computed tomography)o
metod cu sensibilitate sporit pentru depistarea nodulilor
de mici dimensiuni. Studiul NLST (The National Lung
Screening Trial) a comparat LDCT cu radiografia toracic
la 53 454 de persoane cu vrsta ntre 55 i 74 ani, mari
fumtori sau cu istoric de fumat intensiv (30 pachet-ani
sau 15 ani de la momentul renunrii la fumat). n cadrul
acestui grup cu risc crescut a fost raportat o reducere cu
20% a deceselor asociate cancerului pulmonar, de la 425 la
326 (P = 0,004). Mortalitatea de orice cauz a sczut cu 6,7%
[2]. Astfel, screening-ul efectuat cu ajutorul LDCT reduce
mortalitatea asociat cancerului pulmonar [I, A]. Totui,
aceast metod nu poate fi nc implementat n populaia
general, ntruct rmn de lmurit aspecte privind definiia
populaiei cu risc, a termenelor, intervalului i metodei
tomografiei computerizate (CT) (mai ales interpretarea
nodulilor n modul 2D versus 3D [3]), a modului de
gestionare a rezultatelor (fals) pozitive i n special, a
eficacitii costurilor n comparaie cu renunarea la fumat
nensoit de screening [4]. Sunt ateptate cu nerbdare
analizele i rezultatele suplimentare ale unor studii clinice
europene experimentale aflate n curs de desfurare.
Alte metode posibile de screening, precum biomarkerii
din aerul expirat sau snge nu sunt validate i de aceea nu
sunt recomandate n practica clinic [II, C].

J. Vansteenkiste 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Publicat n Annals of Oncology 00: 110, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt241

Vansteenkiste et al.

Diagnostic
Bronhoscopia reprezint testul adecvat pentru
depistarea tumorilor cu localizare central, pentru care se
va putea obine un diagnostic histopatologic n ~90% din
cazuri prin biopsie cu forceps, brosaj sau lavaj bronic [III,
A]. n ceea ce privete clasificarea histopatologic, facem
trimitere la paragraful despre diagnostic din ghidul de
practic clinic despre cancerul pulmonar fr celule mici
(NSCLC) n stadiu metastatic [1].
Nodulul pulmonar solitar
Leziunile periferice, mai ales nodulii pulmonari
solitari, constituie o adevrat provocare n ceea ce
privete stabilirea diagnosticului. De regul, modelele
tipice de calcificare orienteaz ctre o etiologie benign.
De asemenea, este foarte probabil ca un nodul solid stabil
timp de minimum 2 ani comparativ cu rezultatele evalurii
imagistice prealabile s fie benign. Factori precum vrsta,
istoricul de fumat, dimensiunile, limitele sau densitatea
nodulului pot facilita procesul de evaluare a riscului,
ns nu nlocuiesc evaluarea efectuat de ctre o echip
multidisciplinar experimentat. Echipele sunt puternic
ncurajate s urmeze ghidurile existente ale societilor
profesionale de pneumologie sau imagistic privind
managementul iniial al unui nodul pulmonar solitar [III,
A]. De exemplu, pot fi utilizate ghidul recent revizuit al
American College of Chest Physicians (ACCP) [5] sau
recomandrile Societii Fleishner pentru noduli solizi de
mici dimensiuni [6] sau pentru noduli de tip opacitate n
geam mat [7].
n cazul nodulilor considerai suspeci este recomandat
recoltarea unui eantion histopatologic nainte de iniierea
tratamentului, preferabil prin biopsie [III, A]. Tehnicile
adecvate sunt prelevarea materialului histopatologic prin
bronhoscopie n cazul leziunilor periferice [cu ghidaj
ecobronhoscopic radial (EBUS) sau CT helicoidal/spiral
multidetector], puncia-biopsie cu ac tru-cut/dispozitiv
de tiere sub ghidaj CT sau biopsia prin toracoscopie
video-asistat (VATS). Cu toate acestea, n unele cazuri,
la pacieni cu leziuni aflate n stadiile clinice I/II, este
posibil ca eantioanele prelevate n scop diagnostic s nu
fie accesibile, astfel nct se va utiliza rezecia sau metoda
radiochirurgiei stereotactice cu ablaie prin radiofrecven
(SABR, stereotactic ablative radiotherapy) n condiiile
unei probabiliti crescute de afeciune malign, identificat
pe baza evalurii clinice i imagistice efectuate de ctre o
echip multidisciplinar experimentat [III, A].

Stadializare i evaluarea riscului

Stadializarea i evaluarea riscului sunt sintetizate n
ghidul de practic clinic despre cancerul pulmonar fr
celule mici (NSCLC) n stadiu metastatic [1].
Stadializarea bolii locoregionale
Dup excluderea metastazelor la distan, este
obligatorie stadializarea locoregional detaliat pentru a
diferenia stadiile incipiente (I/II) de stadiul IIIA potenial
rezecabil i de stadiul III nerezecabil, n conformitate cu

versiunea 7 a sistemului de stadializare TNM [8] [III,

A]. Acesta este un proces multidisciplinar care implic
utilizarea unor metode imagistice, endoscopice i a
tehnicilor chirurgicale [9]. Acurateea este esenial pentru
a evita interpretrile eronate care duc la stabilirea unui
diagnostic fals de stadiu III sau IV la pacieni aflai ntr-un
stadiu incipient al bolii i viceversa.
Absena suspiciunii de metastaze ganglionare
mediastinale att la evaluarea CT, ct i la tomografia cu
emisie de pozitroni (PET), are o nalt valoare de predicie
negativ, iar aceti pacieni pot fi tratai chirurgical, n
general, dac tumora nu are o localizare central i nici
adenopatii hilare [I, A]. n aceste cazuri, probabilitatea
afectrii ganglionare mediastinale este crescut i este
posibil ca aceasta s fie dificil de evideniat la evaluarea
imagistic [10].
n cazul pacienilor la care evalurile imagistice au
identificat adenopatii mediastinale, ACCP difereniaz
adenopatiile distincte (ganglioni limfatici care nu
conflueaz n conglomerate) (ganglioni distinci vizibili
pe imaginea CT, suficient de bine definii pentru a le
determina mrimea) i adenopatiile infiltrative extinse
(conglomerate ganglionare) (ganglioni care nu mai pot fi
distini sau msurai, numeroi ganglioni conflueni, ale
cror limite sunt dificil de vizualizat, vasele mediastinale
pot fi inconjurate de adenopatie) [10]. Se recomand
confirmarea esutului ganglionar, cu excepia cazurilor cu
adenopatii de tip conglomerate ganglionare [11] [I, A]. n
acest scop, ca un prim pas pentru confirmarea adenopatiilor,
sunt preferate tehnici endoscopice precum prelevarea
prin ecobronhoscopie (EBUS) sau prin ghidaj ecografic
esofagian (EUS) de ctre echipe de experi, dat fiind faptul
c aceste tehnici sunt mai puin invazive i costisitoare
comparativ cu mediastinoscopia [I, A]. n cazul pacienilor
cu suspiciune de adenopatii la evaluarea imagistic
i rezultate negative la EBUS/EUS, se recomand o
mediastinoscopie suplimentar [12]. Figura 1 prezint a
schem practic util pentru stadializarea locoregional
raional.
Evaluarea preoperatorie a riscului
La pacienii programai pentru un tratament radical
(exclusiv intervenie chirurgical, tratament multimodal
chirurgical sau non-chirurgical), evaluarea riscului
constituie un aspect integrant care permite formularea unor
decizii de comun acord cu pacientul, chiar dac datele care
susin relevana sa n cadrul procesului decizional sunt
limitate [III, A].
Dac testele funcionale pulmonare demonstreaz
un volum expirator maxim n prima secund a unei
expiraii i forate (FEV1) i o capacitate de difuziune a
monoxidului de carbon (DLCO) >80%, pacienii pot fi
supui interveniei chirurgicale n absena unei evaluri
pulmonare suplimentare [13] [III, A]. Dac oricare
dintre FEV1 sau DLCO au valori <80%, ergospirometria

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i avansat la nivel local (NSCLC):
Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Explorare PET/CT

CT sau PET pozitive pentru

ganglioni mediastinali
sau
tumor cu localizare
central sau ganglioni N1 cu
localizare hilar

CT i PET negative pentru

ganglioni mediastinali
i
absena tumorii cu
localizare central sau
a ganglionilor N1 cu
localizare hilar

Infiltrare non-confluent
a ganglionilor limfatici
mediastinali1

Infiltrare confluent a
ganglionilor limfatici
mediastinali1

EBUS/EUS
N2-N3

N0-N1

Mediastinoscopie

N0-N1

N2-N3
Tratament multimodal

Tratament chirurgical de
prim linie

Descriere a categoriei pe baza examinrilor CT (i PET), conform documentului de stadializare redactat de ACCP [Chest 143
Suppl 5:211S-250S, 2013], consultai textul pentru detalii
2
Rezultatul negativ al EBUS/EUS este confirmat de regul prin mediastinoscopie, deoarece aceasta din urm are cea mai mare
valoare de predicie negativ.
1

Figura 1. Algoritm sugerat pentru stadializarea ganglionilor limfatici locoregionali la pacienii cu cancer pulmonar fr celule mici
nemetastazat (adaptat dup De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for
non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32(1): 18. Cu permisiunea Oxford University Press pentru European Association for Cardio-Thoracic Surgery).
Tabelul 1. Comparaia ratelor supravieuirii la 5 ani observate n
cazul tratamentului chirurgical utilizat exclusiv, al tratamentului
chirurgical urmat de chimioterapie adjuvant sau al tratamentului neo-adjuvant urmat de intervenia chirurgical. Date adaptate
dup Lim et al. [23].
Stadiu

Supravieuire
la 5 ani

Chimioterapie
postperatorie

Chimioterapie
preoperatorie

Raportat

Preconizat

CI 95%

Preconizat

CI 95%

IA

73

78,4

76,480,3

78,1

73,781,8

IB

54

63,2

59,866,4

62,7

55,269,0

IIA

48

58,5

54,662,0

57,9

49,464,9

IIB

38

50,5

45,954,7

49,8

39,758,2

III

25

40,1

34,545,3

39,3

27,049,4

Reprodus cu permisiune dup Lim et al. [23].

suplimentar faciliteaz evaluarea riscului de complicaii

postoperatorii sau deces. Pacienii cu un consum maxim de
oxigen (VO2max) >20 ml/kg/min pot fi supui interveniei

chirurgicale n msura n care li se poate efectua

pneumonectomia, n timp de pacienii cu VO2max <10
ml/kg/min prezint un risc postoperator foarte nalt [13]
[III, A]. Pentru toi ceilali pacieni este necesar o testare
pulmonar mai precisinclusiv numrarea segmentelor,
care permite estimarea funciei pulmonare postoperatorii,
ntruct riscul de dispnee postoperatorie este important att
pentru pacient, ct i pentru clinician. n linii generale, o
valoare postoperatorie prezis a FEV1 i DLCO >40% este
considerat acceptabil [14].
De asemenea, riscul de deces intraspitalicesc poate fi
estimat i cu ajutorul unei metode validate de alocare a unor
scoruri, precum Thoracoscore [15] [III, A]. Au existat mai
multe modele de risc cu valoare predictiv pentru efectele
adverse de tip cardiac, dar acestea nu par s realizeze o
bun difereniere n rndul pacienilor care urmeaz s fie
supui unei intervenii chirurgicale la nivelul toracelui [16].
Se consider c evaluarea i optimizarea controlului

Vansteenkiste et al.

co-morbiditilor [boala pulmonar obstructiv cronic

(BPOC), insuficiena cardiac, boala cardiac ischemic,
diabetul zaharat, insuficiena renal, tulburrile de coagulare]
nainte de intervenia chirurgical planificat constituie parte
integrant din buna practic clinic [14] [III, A].

Tratamentul stadiilor incipiente I i II

Tratamentul chirurgical
Intervenia chirurgical rmne intervenia fundamental
pentru tratamentul NSCLC n stadiu incipient, n cazul
pacienilor care sunt dispui s accepte riscurile aferente
procedurii chirurgicale [III, A]. Acei pacieni care nu sunt
dispui s accepte aceste riscuri trebuie s fie informai n
legtur cu alte opiuni radicale precum SABR. Studiile
clinice randomizate curente care compar tratamentul
chirurgical cu radiochirurgia stereotactic la pacieni
aflai n stadiul I al bolii vor fi relevante pentru ghidurile
terapeutice i recomandrile metodologice viitoare.
Pe baza datelor generate de studiul experimental
LSCG 821, lobectomia este n prezent tratamentul de
elecie (n condiiile unei funcii pulmonare suficiente)
[I, A]. Rezeciile limitate (segmentectomia i rezecia
atipic) sunt asociate cu un numr crescut de recidive
locale [17]. Extensia optim a rezeciei efectuate pentru
leziuni de mici dimensiuni (<2 cm), adenocarcinom in
situ i adenocarcinom microinvaziv constituie subiecte
care se afl n curs de evaluare n cadrul unor studii clinice
experimentale randomizate i respectiv studii de cohort.
n ceea ce privete managementul adenopatiilor,
studiile clinice experimentale randomizate nu au soluionat
controversata problem a prelevrii unor eantioane
ganglionare versus disecie ganglionar sistematic. Aceste
dou opiuni nu difer n ceea ce privete rata complicaiilor,
ns datele despre supravieuire sunt contradictorii [18, 19].
De aceea, amploarea diseciei ganglionare este dictat n
prezent mai ales de cerinele stadializrii pentru a garanta
rezecia R0. Asociaia Internaional pentru Studiului
Cancerului Pulmonar (IASLC, International Association
for the Study of Lung Cancer) precizeaz c este necesar
disecia a minimum ase staii ganglionare, dintre care trei
trebuie s fie mediastinale, inclusiv staia subcarinal, iar
ganglionului rezecat cu localizarea cea mai nalt trebuie
s fie negativ [20] [III, A].
Tratamentul chirurgical mini-invaziv (lobectomia prin
VATS) este efectuat din ce n ce mai frecvent. O recenzie
sistematic a raportat o mbuntire a ratei supravieuirii
la 5 ani i recidive sistemice sczute la pacienii crora li
s-a efectuat lobectomie prin VATS [21], iar o alt metaanaliz a raportat o rat mai sczut a complicaiilor
intraspitaliceti [22]. Totui, este important de remarcat
faptul c majoritatea studiilor comparative incluse nu au
fost randomizate, astfel nct exist posibilitatea unei
erori sistematice de selecie care s influeneze rezultatele

favorabile observate pentru lobectomia prin VATS. Pn n

prezent, niciun RCT efectuat nu a avut o putere statistic
suficient pentru a identifica diferene importante ntre cele
dou tehnici n ceea ce privete supravieuirea general sau
supravieuirea fr boal. Astfel, toracotomia deschis sau
tehnica mini-invaziv VATS pot fi utilizate n funcie de
expertiza tehnic a chirurgului [III, A].
Chimioterapie
Exist un volum amplu de dovezi tiinifice care susin
administrarea chimioterapiei adjuvante cu dublete pe baz
de cisplatin dup tratamentul chirurgical pentru stadiile
II i III ale NSCLC, dovezi generate de rezultatele a 23
studii clinice randomizate publicate ntre 1992 i 2005 [I,
A]. Au fost efectuate cinci meta-analize ulterioare, care
sintetizeaz efectele favorabile sub forma unui raport de
risc (hazard ratio) cuprins ntre 0,74 i 0,87 [23]. Metaanaliza datelor individuale ale pacienilor a afirmat efectele
favorabile ale chimioterapiei pe baz de cisplatin pentru
fiecare subcategorie de pacieni cu cancer pulmonar i este
recomandat pentru stadiile IIIII [24] [I, A]. Majoritatea
studiilor au utilizat o combinaie de dou medicamente,
care a inclus cisplatin n doze cumulate int de minimum
300 mg/m, administrate n trei sau patru cicluri terapeutice.
Regimul utilizat cel mai frecvent n cadrul studiilor clinice
este alctuit din cisplatinvinorelbin. Eficacitatea la
pacienii aflai n stadiu IB rmne controversat ntruct
rezultatele observate la aceast subcategorie de pacieni
sunt inconstante [II, B]. Datele sugereaz c nu exist o
prelungire a supravieuirii generale (OS), cu excepia
pacienilor cu tumori > 4 cm din studiul CALGB 9633 [25]
sau a pacienilor cu tumori > 5 cm din studiul JBR.10 [26].
n prezent, chimioterapia adjuvant nu este recomandat
n stadiul IA deoarece au fost raportate efecte nocive
poteniale, dei numrul pacienilor din acest subgrup a fost
mic [II, B].
ntruct pacienii cu cancer pulmonar prezint n
mod frecvent co-morbiditi cardiopulmonare induse de
fumat, se impune ca indicaia de chimioterapie adjuvant
administrat dup tratamentul chirurgical s fie evaluat
n mod individualizat, pe baza raportului risc-beneficiu.
Vrsta n sine nu constituie o contraindicaie pentru
chimioterapia adjuvant [27]. Este necesar ca pacienii s
fie complet recuperai dup tratamentul chirurgical.
Spre deosebire de chimioterapia adjuvant, datele
referitoare la chimioterapia neo-adjuvant sunt insuficiente.
n condiiile n care acest subiect a fost investigat n 10
studii clinice experimentale unele dintre acestea de mici
dimensiunicel mai recent fiind publicat n anul 2011
[28], rezultatele sunt dominate n mare msur de studiul
MRC LU22, care a raportat o rat de risc favorabil de 0,88
(P = 0,07) [29]. Dac se compar rezultatele chimioterapiei
adjuvante cu cele ale chimioterapiei neo-adjuvante n cadrul
unei meta-analize comparative indirecte [23] (Tabelul 1)
sau n mod direct, ca n studiul clinic NATCH [30], nu se

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i avansat la nivel local (NSCLC):
Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

evideniaz diferene importante din punct de vedere clinic

n ceea ce privete OS. Chimioterapia de inducie poate
fi administrat cu intenia de a reduce stadiul tumorii i
pentru a permite rezecia complet, ns aceast strategie
nu a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat [III, B].
Cu toate acestea, datele indirecte din studiul MRC LU22
sugereaz c 31% dintre pacieni au nregistrat regresia
stadiului tumoral ca rezultat al chimioterapiei preoperatorii,
chiar dac n acest studiu toate tumorile au fost considerate
rezecabile la momentul iniial [29].
Au fost descrii mai muli factori predictivi pentru
utilizarea chimioterapiei adjuvante pe baz de cisplatin,
precum coloraia imunohistochimic pentru identificarea
proteinei de reparare a ADN denumit ERCC1 (Excision
Repair Cross Complementation Group 1) [31]. Aceti
factori nu ar trebui s ghideze nici indicaia de administrare
a chimioterapiei adjuvante, nici selectarea tratamentului
[IV, B], de vreme ce rezultatele ERCC1 nu au putut fi
validate n cadrul analizelor recente [32], iar niciunul
dintre aceti markeri nu au fost validai n ample studii
prospective de cohort. Aceeai abordare este valabil i
n cazul analizelor moleculare, de pild pentru mutaiile
EGFR, KRAS sau ALK. n realitate, datele din studiile
randomizate au sugerat o rat mai redus a supravieuirii
EXPLORARE
IMAGISTIC: CT1
Fr adenopatie i
tumor cu localizare
periferic

Fr adenopatie
N2, dar localizare
central a tumorii sau
adenopatii hilare
Adenopatii N2
neconfluente

Infiltrare N2
mediastinal
extensiv

REZULTATELE TESTELOR
INVAZIVE DE EVALUARE A
ADENOPATIEI
Nu este necesar n
cazul ganglionilor
negativi la PET

n cazul administrrii postoperatorii a gefitinib, un

inhibitor de tirozinkinaz EGFR, comparativ cu placebo
ca tratament adjuvant, chiar i n subgrupul cu tumori care
prezint mutaii ale EGFR [33]. Prin urmare, n prezent nu
se recomand tratamentul adjuvant cu ageni farmacologici
intii [II, A].
Radioterapia primar
n cazul pacienilor pentru care tratamentul chirurgical
nu constituie o opiune adecvat, SABR reprezint
tratamentul de elecie pentru NSCLC n stadiul I, cu
localizare periferic (dac SABR nu este disponibil, este
recomandat o schem de radioterapie hipofracionat cu
doz echivalent biologic) [III, A].
SABR a condus la ameliorarea ratei de supravieuire
populaional la pacienii vrstnici [34], iar comoditatea
acestui tratament ambulator efectuat pe parcursul a trei
pn la opt vizite a condus i la o scdere a procentului de
pacieni netratai. Doza SABR trebuie s echivaleze cu o
doz antitumoral biologic activ de 100 Gy, prescris la
izodoza de referin inclus.
O recenzie sistematic ce a comparat rezultatele SABR
i ale tratamentului chirurgical la pacienii cu BPOC sever
a relevat o mortalitate la 30 zile mai mare dup tratamentul

CATEGORIA
N2

ABORDARE
TERAPEUTIC
Chimioterapie
adjuvant
(radioterapie)

Tratament chirurgical:
N2 neprevzut

N0-N1
N2

N2 potenial rezecabil

N3

Nu este necesar

N2 nerezecabil

Evaluare
multidisciplinar

(2)

Tratament
multimodal
chirurgical

Tratament
multimodal nonchirurgical

Descriere a categoriei pe baza examinrilor CT, conform documentului de stadializare redactat de ACCP [Chest 143 Suppl
5:211S-250S, 2013], consultai textul pentru detalii
2
Consultai textul pentru informaii despre factorii implicai n selectarea tratamentului multimodal chirurgical sau non-chirurgical
1

Figura 2. Algoritm sugerat pentru tratamentul pacienilor cu cancer pulmonar fr celule mici locoregional, pe baza explorrilor
imagistice, a testelor de stadializare a invaziei ganglionare i a evalurii multidisciplinare.

Vansteenkiste et al.

Tabelul 2. Rezumatul recomandrilor

Inciden/Epidemiologie
Screening-ul prin CT cu doze sczute de radiaie reduce mortalitatea asociat cancerului pulmonar [I, A]. Aceast metod
nu poate fi nc implementat pe scar larg, ntruct exist nc aspecte neclarificate precum definiia populaiei cu risc,
caracterizarea termenelor, intervalului i metodei tomografiei computerizate (CT) (mai ales evaluarea n modul 2D versus 3D), a
modului de gestionare a rezultatelor (fals) pozitive i n special eficacitii costurilor n comparaie cu renunarea la fumat.
Screening-ul prin CT cu doze sczute de radiaie nu trebuie efectuat n mod individualizat. Totui, poate fi luat n considerare n
cazul fumtorilor sau al pacienilor cu istoric de fumat intensiv (30 pachet-ani i 15 ani de la momentul renunrii la fumat) cu
vrste ntre 55 i 74 ani, care sunt bine informai n privina beneficiilor i riscurilor poteniale i care sunt incluintr-un program
de screening consacrat, realizat de o echip multidisciplinar experimentat [I, B].
Alte metode de screening, precum radiografia toracic, examenul sputei sau evaluarea biomarkerilor nu sunt recomandate pentru
uz clinic [I, C].
Diagnostic
Bronhoscopia este metoda recomandat de stabilire a diagnosticului histopatologic n cazul tumorilor cu localizare central [III, A].
Stabilirea diagnosticului n cazul nodulilor pulmonari fr calcificri trebuie s se bazeze pe ghidurile existente [III, A].
Se recomand stabilirea diagnosticului histopatologic nainte de iniierea tratamentului. n cazul unor pacieni cu leziuni aflate n
stadiile I/II, acest lucru nu este fezabil, astfel nct poate fi considerat suficient stabilirea unei probabiliti crescute ca leziunile
s aib un caracter malign, n evaluarea unei echipe multidisciplinare experimentate, pe baza datelor clinice i imagistice [III, A].
Stadializare i evaluarea riscului
La pacienii cu NSCLC fr metastaze, selectarea tratamentului este dictat de stadializarea locoregional detaliat, n
conformitate cu versiunea 7 a sistemul de stadializare TNM i de condiia cardiopulmonar a pacientului [III, A].
La pacienii cu tumor rezecabil fr localizare central i fr metastaze ganglionare att la explorarea CT, ct i PET, este
recomandat rezecia chirurgical [I, A].
La pacienii cu metastaze ganglionare mediastinale suspectate la explorarea CT sau PET (cu excepia imaginilor confluente) se
recomand confirmarea histopatologic a afectrii ganglionare [I, A].
Tehnica de elecie pentru confirmarea histopatologic a ganglionilor suspectai este aspiraia cu ac fin sub ghidaj
ecobronhoscopic EBUS i/sau ghidaj ecografic esofagian EUS. Mediastinoscopia este testul cu cea mai ridicat valoare predictiv
negativ pentru excluderea limfadenopatiei mediastinale [I, A].
Riscul de morbiditate i mortalitate postoperatorie trebuie estimat cu ajutorul modelelor de risc specific validate [III, A].
Testarea detaliat a funciei pulmonare trebuie efectuat n scopul estimrii funciei pulmonare postoperatorii. n cazul
pacienilor cu FEV1 i DLCO >80% la testele funcionale pulmonare, n condiiile absenei altor co-morbiditi majore,
este recomandat rezecia chirurgical. n cazul celorlali pacieni este justificat efectuarea unor teste suplimentare precum
ergospirometrie, ecocardiografie, teste coronariene [III, A].
Este necesar evaluarea pre-operatorie a co-morbiditilor i controlul optim al acestora [III, A].
Tratamentul n stadiile incipiente I i II
Tratamentul chirurgical trebuie efectuat n cazul pacienilor cu NSCLC n stadiul I sau II care sunt dispui s accepte riscurile
asociate cu procedura chirurgical [III, A].
Rezecia anatomic (lobectomia) este preferat altor tipuri de rezecie precum rezecia atipic sau rezecia segmental [I, A].
Disecia ganglionar trebuie s se conformeze specificaiilor IASLC pentru stadializare [III, A].
n funcie de experiena tehnic a chirurgului, pot fi utilizate toracotomia deschis sau VATS [III, A].
Pacienilor cu NSCLC n stadiul II sau III trebuie s li se ofere chimioterapie adjuvant dup rezecie [I, A]; acest tratament
poate fi luat n considerare i la pacienii cu boal n stadiul IB rezecat dac tumora primare a avut dimensiunea >4 cm [II, B].
Totui, se impune ca decizia s ia n calcul co-morbiditile pre-existente i recuperarea postoperatorie.
n cazul chimioterapiei adjuvante este preferabil administrarea unei asocieri a dou medicamente, care s includ cisplatin [I,
A]. n cadrul studiilor randomizate, doza maxim cumulat preconizat de cisplatin a fost de 300 mg/m, administrat n trei sau
patru cicluri terapeutice. Regimul studiat cel mai frecvent este alctuit din cisplatinvinorelbin.
Dat fiind stadiul actual al cunoaterii tiinifice, nu este necesar ca selectarea tratamentului adjuvant s fie ghidat de testele
moleculare precum ERCC1 sau testele mutaionale [IV, B].
Dat fiind stadiul actual al cunoaterii tiinifice, tratamentele farmacologice intite nu trebuie administrate ca tratament adjuvant [II, A].
Chimioterapia neo-adjuvant i cea adjuvant au avut rezultate echivalente din perspectiva supravieuirii globale; rezultatele
constante i baza ampl a dovezilor tiinifice susin utilizarea chimioterapiei n context adjuvant [I, A].
Tratamentul non-chirurgical de elecie pentru pacienii cu NSCLC n stadiul I este radiochirurgia stereotactic cu ablaie prin
radiofrecven sau rezecie (SABR). Doza trebuie s echivaleze cu o doz antitumoral biologic activ de 100 Gy, prescris la
izodoza de referin inclus [III, A].
SABR utilizat pentru tumorile pulmonare cu localizare periferic n stadiu incipient este asociat cu un efect toxic sczut la
pacienii cu BPOC i la cei vrstnici [III, A].

Continuare

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i avansat la nivel local (NSCLC):
Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

7
Tabelul 2. Continuare

n cazul tumorilor cu dimensiuni >5 cm i/sau localizare central, este recomandat radioterapia radical administrat conform
unor scheme convenionale sau accelerate [III, A].
La pacienii cu NSCLC n stadiu incipient rezecat complet nu este recomandat radioterapia postoperatorie [I, A]. Aceasta poate
fi totui indicat dup o rezecie chirurgical parial [III, B].
Tratamentul n stadiul III avansat la nivel local
Chimioterapia trebuie efectuat la toi pacienii cu LA-NSCLC care o pot tolera [I, A].
Sunt recomandate regimurile pe baz de cisplatin (de exemplu cisplatinetopozid sau cisplatinvinorelbin) administrate
concomitent cu radioterapia, ntruct au fost cel mai intensiv studiate [II, A]. n general, studiile n care au fost utilizate
carboplatinpaclitaxel sau alte asocieri pe baz de carboplatin au demonstrat rezultate inferioare, ns aceste opiuni pot fi
selectate n mod individualizat n funcie de co-morbiditi. Numrul de cicluri terapeutice variaz de la dou la patru, iar doza de
cisplatin pe ciclu s-a ncadrat n valori de aproximativ 80 mg/m2 [III, B].
n cadrul abordrilor terapeutice secveniale, tratamentul de elecie const n asocieri de dou medicamente, dintre care unul
trebuie s fie o sare de platin, numrul de cicluri terapeutice variind de la dou la patru [I, A].
n general nu este recomandat chimioterapia de inducie pe baz de carboplatin administrat nainte de chimioradioterapia
concomitent [I, C]. Datele referitoare la chimioterapia de inducie pe baz de cisplatin sunt puine, aceast abordare putnd fi
aplicat pacienilor n mod individualizat [III, B].
Tratamentul de consolidare cu docetaxel sau un inhibitor al tirozinkinazei EGFR dup chimioradioterapia comcomitent nu este
recomandat [I, A].
Tratamentul preferat pentru LA-NSCLC nerezecabil este chimioradioterapia definitiv [I, A].
Radioterapia toracic definitiv trebuie administrat n doze cel puin egale cu doza echivalent biologic de 60 Gy fracionat n
edine de iradiere de 2,0 Gy [I, A].
n cazul pacienilor care nu pot primi chimioradioterapie concomitent, trebuie utilizat abordarea secvenial, ca tratament
alternativ cu intenie curativ [I, A].
n cadrul schemelor de tratament non-concomitente este recomandat radioterapia administrat pe parcursul unei perioade scurte
de tratament [I, A].
n cazul LA-NSCLC rezecabil, mai ales la pacienii cu limfadenopatie solitar n stadiul N2, opiunile sunt reprezentate de
chimioradioterapia definitiv sau de tratamentul de inducie urmat de intervenia chirurgical [II, A].
Tratamentul chirurgical este luat n discuie de preferin n cazul pacienilor la care se preconizeaz o rezecie complet prin
lobectomie [II, B]. Se impune ca rezeciile chirurgicale cu un grad superior de complexitate s fie efectuate n centre medicale
experimentate [III, B].
Valoarea tiinific a administrrii de rutin a RTPO nu a fost nc dovedit, ns poate fi luat n discuie la pacienii aflai n
stadiul N2 dup rezecie. n cadrul studiilor randomizate, radioterapia a fost administrat dup chimioterapie la aceast categorie
de pacieni. RTPO este indicat dup rezecia chirurgical parial [III, B].
Urmrire
Este necesar ca pacienii cu NSCLC supui tratamentului cu intenie radical oncologic s fie urmrii pentru identificarea
complicaiilor asociate tratamentului, depistarea recidivelor tratabile sau a apariiei unui al doilea cancer pulmonar primar [III, A].
Este recomandat efectuarea unei vizite de urmrire la interval de 36 luni pe parcursul a 23 ani, iar ulterior mai puin
frecventde exemplu anual [III, B].
n cadrul vizitei de urmrire, instrumentele de evaluare adecvate sunt anamneza i examenul fizic, explorarea CT la nivel toracic
i, ntr-o msur mai mic, radiografia toracic [III, B].
Este necesar ca pacienii cu NSCLC s renune la fumat, ntruct aceasta conduce la rezultate terapeutice superioare. Abordarea
preferat constn asocierea tehnicilor comportamentale cu tratamentul farmacologic [I, A].

chirurgical, ns rate similare ale OS la 1 an i la 3 ani [35].

Analiza rezultatelor SABR la 676 pacieni a identificat o
valoare median a OS de 40,7 luni i rate actuariale la 5
ani ale recidivelor iniiale locale, regionale i la distan
de 10,5%, 12,7% i respectiv 19,9% [36]. O recenzie
sistematic privind SABR n tratamentul tumorilor cu
localizare central a identificat rate de control la nivel local
de >85% cu doze antitumorale echivalente biologic de
100 Gy [37]. Riscul toxicitii de grad nalt a fost <9% n
condiiile unei doze echivalente biologic primit de esutul
normal de 210 Gy. n prezent se afl n curs de desfurare
studii clinice experimentale prospective care compar
SABR cu rezecia primar.

n cazul tumorilor cu dimensiuni >5 cm i/sau localizare

central, sunt disponibile mult mai puine date referitoare
la SABR. Aceti pacieni sunt tratai n mod preferenial
cu radioterapie radical, pe baza unor scheme mai
convenionale cu doze zilnice sau a unor scheme accelerate
[38] [III, A].
Poate fi luat n considerare asocierea chimioterapiei
cu radioterapie pentru pacienii cu boal n stadiul II-N1
[V, C]. Dei aceast asociere nu a fost evaluat n mod
corespunztor n cadrul unor studii clinice experimentale,
ar putea fi identificat un beneficiu similar cu cel observat
n cazul pacienilor cu boal n stadiul II-N1 care au fost
supui unei rezecii.

Vansteenkiste et al.

Tabelul 3. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare (adaptate dup Infectious Diseases Society of America US Public Health
Service Grading Systema)
Niveluri de eviden
I

Evidene din cel puin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologic bun (potenial sczut de eroare
sistematic) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fr heterogenitate

II

Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematic (calitate metodologic mai
redus) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrat

III Studii de cohort prospective

IV Studii de cohort retrospective sau studii cazcontrol
V Studii fr grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Grade de recomandare
A Evidene solide ale eficacitii cu un beneficiu clinic substanial, puternic recomandat
B Evidene puternice sau moderate ale eficacitii, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C

Evidene insuficiente ale eficacitii sau beneficiul nu depete riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri),
opional

D
E

Evidene moderate mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate nefavorabile, n general nerecomandat
Evidene puternice mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodat recomandat

a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.

Radioterapia postoperatorie
Nu exist date care s sugereze c radioterapia
postoperatorie (RTPO) amelioreaz evoluia pacienilor
cu boal N0 sau N1 care au fost supui unei rezecii
complete; n realitate, o meta-analiz a demonstrat un
efect nefavorabil asupra ratei supravieuirii n aceste cazuri
[39]. n cadrul unor studii prospective randomizate, RTPO
nu a demonstrat mbuntirea OS n cazul pacienilor la
care, intraoperator, s-au evideniat metastaze ganglionare
mediastinale nesuspectate anterior. De aceea, RTPO nu este
recomandat la pacienii cu NSCLC n stadiu incipient,
tratai prin rezecie complet [I, A]. Totui, poate fi
recomandat dup intervenia chirurgical parial [III, B].

Tratamentul n stadiul III avansat la nivel local

Chimioterapia
Chimioterapia face parte integrant din tratamentul
NSCLC avansat la nivel local (LA-NSCLC) ntruct
mbuntete rata supravieuirii la toate subcategoriile
de pacieni, indiferent dac beneficiaz de tratament
chirurgical sau de radioterapie, aa cum se demonstreaz n
meta-analizele bazate pe datele individuale ale pacienilor
[40, 41] [I, A].
Regimul chimioterapic optim nu a fost investigat n
cadrul unor studii randomizate concepute n mod specific
pentru acest scop. n absena unor astfel de studii, nu poate
fi formulat o recomandare strict referitoare la cea mai
bun asociere. Din cele ase studii randomizate incluse n
meta-analize, cinci au utilizat scheme pe baz de cisplatin

i numai unul a folosit o schem pe baz de carboplatin. n

studiul cu carboplatin, s-au utilizat perfuzii cu administrare
sptmnal, ns acest tratament a fost efectuat numai la 91
pacieni din numrul total de 1205 inclui n meta-analiz.
De aceea, sunt recomandate schemele pe baz de cisplatin
[II, A]. Mai mult, n cadrul unei meta-analize recente
asupra factorilor de risc pentru pnemonita simptomatic
de iradiere, riscul cel mai mare l-au prezentat pacienii
vrstnici care au primit chimioterapie cu carboplatin
paclitaxel [42].
Dintre cele cinci studii clinice de faz III care au
utilizat cisplatin concomitent cu radioterapie, dou au
administrat numai dou cicluri de chimioterapie n cursul
radioterapiei, un studiu clinic a utilizat dou cicluri
concomitent cu radioterapia urmate de dou cicluri de
chimioterapie de consolidare, iar alte dou studii clinice au
utilizat cisplatina administrat zilnic. Nu s-a evideniat o
heterogenitate semnificativ a beneficiilor corespunztoare
acestor scheme, dei administrarea zilnic a cisplatinei nu
a fost adoptat la scar larg din cauza dificultilor de
ordin practic. De aceea, sunt recomandate dou pn la
patru cicluri de chimioterapie n dublete cu cisplatin [III,
B]. Medicamentele utilizate cel mai frecvent n asociere
cu cisplatina sunt etopozid (n doz sistemic integral de
100120 mg/m2) i vinorelbin (la 60% din doza sistemic,
15 mg/m). n medie, a fost administrat o doz de cisplatin
de 80 mg/m2 pe ciclu de tratament.
n cadrul unui studiu de faz III, pacienii au fost
randomizai s primeasc chimioterapie de inducie cu
paclitaxel-carboplatin urmat fie de radioterapie nsoit

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i avansat la nivel local (NSCLC):
Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

de acelai regim chimioterapic, fie numai de chimioterapie

concomitent [43]. Nu au fost observate diferene ntre
niciunul dintre obiectivele finale, cu excepia unui numr
mai mare de efecte toxice hematologice n cadrul braului
cu tratament de inducie. De aceea nu este recomandat
chimioterapia de inducie pe baz de carboplatin,
administrat nainte de chimioterapia concomitent [I, C].
Tratamentul de consolidare administrat dup
chimioradioterapia concomitent fie cu docetaxel [44, 45],
fie cu gefitinib [46], nu a determinat prelungirea supravieuirii
n cadrul studiilor de faz III manifestndu-se chiar un efect
nefavorabil asociat cu gefitinibi de aceea tratamentul de
consolidare cu aceti ageni nu este recomandat [I, A].
n abordrile terapeutice secveniale, mai exact n cazul
tratamentului de inducie administrat fie preoperator, fie
naintea radioterapiei, sunt recomandate aceleai regimuri
cu dublete pe baz de cisplatin ca i n alte cazuri de
NSCLC, numrul de cicluri terapeutice variind de la dou
la patru [I, A].

cadrul unicului studiu clinic randomizat, selectarea

tratamentului variaz la nivelul rilor i centrelor de
studiu. Planul terapeutic optim trebuie discutat n cadrul
unui comitet multidisciplinar pentru afeciuni tumorale,
lund-se n considerare expertiza terapeutic local. Att
chimioradioterapia definitiv, ct i tratamentul de inducie
urmat de tratament chirurgical constituie opiuni terapeutice
valide [II, A]. Tratamentul chirurgical preferat n cazul
pacienilor la care se preconizeaz o rezecie complet prin
lobectomie [II, B]. Se impune ca rezeciile chirurgicale cu
un grad superior de complexitate s fie efectuate n centre
medicale cu experien [III, B]. Un stadiu redus constatat
la nivelul ganglionilor limfatici mediastinali din proba
rezecat se asociaz cu un prognostic mai bun.
Un studiu de faz III randomizat a comparat
chimioradioterapia de inducie cu doz de 45 Gy urmat de
tratament chirurgical cu chimioterapia de inducie urmat
de intervenie chirurgical i radioterapie postoperatorie
[49]. Nu s-a observat nicio diferen.

LA-NSCLC rezecabil

LA-NSCLC nerezecabil

Diagnosticul de LA-NSCLC potenial rezecabil

se bazeaz pe evaluarea unei echipe multidisciplinare
consacrate care include un specialist cu experien n
chirurgie toraciccare decide c rezecia complet (R0)
poate fi efectuat dup tratamentul de inducie. Tratamentul
LA-NSCLC rmne o problem n dezbatere [47] (Figura
2). n afara numeroaselor studii prospective consacrate
tratamentului multimodal chirurgical al pacienilor cu boal
posibil rezecabil n stadiul IIIA-N2 care au inclus peste
2000 pacieniexist un singur studiu clinic randomizat
desfurat n acest context clinic [48]. Studiul The Lung
Intergroup Trial 0139 a randomizat pacieni cu boal
rezecabil n stadiul N2 (75% au prezentat boal n stadiul
N2 la nivelul unei singure staii ganglionare) la radioterapie
concomitent n doz de 45 Gy i la cisplatinetopozid
urmat de tratament chirurgical sau chimioradioterapie
concomitent definitiv pn la doza de 61 Gy. Nu a
fost observat nicio diferen semnificativ privind OS
(P = 0,24), ns supravieuirea fr progresia bolii a fost
semnificativ mai bun n cadrul braului cu tratament
trimodal (P = 0,017). Este posibil ca o rat mai mare a
mortalitii precoce prin fenomene de toxicitate observat
n cadrul braului cu tratament chirurgical s reprezinte o
posibil explicaie pentru mbuntirea nesemnificativ a
OS n braul cu tratament chirurgical. ntr-adevr, aa s-a
ntmplat n cazul pacienilor tratai prin pneumonectomie.
ntr-o analiz exploratorie neplanificat a subgrupurilor
ajustate, pacienii care au fost supui lobectomiei dup
chimioradioterapia de inducie concomitent au prezentat o
rat de supravieuire semnificativ mai bun comparativ cu
cei tratai non-chirurgical sau prin pneumonectomie.
Ca urmare a constatrii unei diferene nesemnificative
dintre rezultatele aferente obiectivului final primar n

Diagnosticul de LA-NSCLC nerezecabil se bazeaz pe

evaluarea unei echipe multidisciplinare consacrate care
include un specialist cu experien n chirurgie toracic
care decide c rezecia complet (R0) este improbabil,
chiar i dup efectuarea tratamentului de inducie.
n cadrul studiului clinic EORTC (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer),
pacienii cu boal nerezecabil aflat n stadiul N2 care
au demonstrat cel puin un rspuns tumoral minim
dup trei cicluri de tratament conform unor protocoale
foarte heterogene de chimioterapie de inducie au fost
randomizai la radioterapie (60 Gy divizai n 30 fraciuni
timp de 6 sptmni) i tratament chirurgical [50]. Nu
au fost observate diferene privind rata supravieuirii.
Tratamentul de elecie al LA-NSCLC nerezecabil const
n chimioradioterapie concomitent definitiv n doz cel
puin egal cu doza echivalent biologic de 60 Gy divizat
n fraciuni de 2,0 Gy [I, A].
Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie (n
principal n doz de 6066 Gy divizai n 3033 fraciuni pe
parcursul a 67 sptmni), aa-numita chimioradioterapie
secvenial, a fost comparat cu chimioradioterapia
concomitent administrat n aceeai doz n numeroase
studii clinice de faz III, precum i n cadrul unei metaanalize [51]. Chimioradioterapia concomitent a condus
la rate mai mari ale supravieuirii la 5 ani, cu preul unei
frecvene superioare a esofagitei reversibile. n cazul
pacienilor cu stare general bun, acesta este tratamentul
standard. Se recomand stadializarea locoregional
riguroas, la fel ca n cazul tumorilor LA rezecabile [III, B].
La pacienii vrstnici sau la cei cu co-morbiditi
relevante din punct de vedere clinic [13], chimioterapia
i radioterapia secvenial constituie o decizie terapeutic

Vansteenkiste et al.

raional [I, A]. Un studiu clinic care a inclus pacieni

vrstnici, cu stare general precar, a raportat o valoare
median a supravieuirii mai bun n cazul asocierii
unei doze sczute de carboplatin administrat zilnic la
radioterapia administrat ca atare [52]. n cadrul unei metaanalize bazat pe datele individuale ale pacienilor nrolai
n studii clinice de faz III, schemele de radioterapie
accelerat (adic administrat pe parcursul unei perioade
mai scurte de tratament) au condus la rate mai ridicate ale
OS la 5 ani cu preul esofagitei acute tranzitorii, la pacienii
tratai cu scheme neconcomitente [38]. De aceea, sunt
recomandate schemele de radioterapie accelerat [I, A], de
exemplu cu doze de 66 Gy divizai n 24 fraciuni.
Se impune ca radioterapia n doz crescut s fie
administrat n conformitate cu standarde de calitate
similare cu acelea ale EORTC [53].
Radioterapia postoperatorie
RTPO poate fi luat n discuie pentru pacienii cu stare
general bun, cu NSCLC cu afectare ganglionar N2
rezecat complet, preferabil dup ncheierea chimioterapiei
adjuvante. Aceast abordare poate reduce recidivele
locale, dei nu a fost demonstrat niciun beneficiu n ceea
ce privete rata supravieuirii [54] [III, B]. Se afl n curs
de desfurare un studiu clinic randomizat care evalueaz
efectul acestei intervenii asupra ratei supravieuirii
(LUNGART, NCT00410683). RTPO poate fi indicat n
cazul unei rezecii R1 sau R2, dei supravieuirea la aceast
categorie de pacieni se menine redus [54] [III, B].

Medicina personalizat
n acest context clinic sunt necesare cercetri
suplimentare n scopul identificrii markerilor moleculari
care pot genera progrese n domeniul medicinii
personalizate.

Urmrire
Se impune ca pacienii cu NSCLC tratai cu intenie
radical s fie urmrii pentru identificarea complicaiilor
asociate cu tratamentul administrat, pentru depistarea
recidivelor tratabile sau a apariiei unui al doilea cancer
pulmonar primar [III, A].
Cu excepia unui studiu de mici dimensiuni, cu o
putere statistic insuficient, nu exist studii clinice
prospective comparative care s investigheze care este cea
mai eficace metod de urmrire a pacienilor cu NSCLC
nemetastazat [55]. Tipul metodelor i frecvena aplicrii
acestora n vederea urmririi pacienilor cu NSCLC au
la baz cunotinele despre modalitile de recidiv, nu
dovezi conform crora depistarea precoce i tratamentul
recidivelor conduc la rezultate terapeutice superioare. Cel
puin dou treimi dintre recidive apar n primii 23 ani dup
tratament [56]. De aceea, este recomandat efectuarea unei
vizite de urmrire la interval de 36 luni timp de 23 ani,

10

iar ulterior anual [III, B]. Aspectele anormale nou aprute

merit discutate n cadrul unei echipe multidisciplinare cu
experien n identificarea complicaiilor terapeutice i n
diferenierea recidivelor de apariia unei alte tumori primare
metacrone, care se observ la 510% dintre pacieni.
Testele de evaluare adecvate sunt anamneza i examenul
fizic, radiografia toracic i explorarea CT efectuat anual;
CT este util n special pentru depistarea precoce a unei a
doua tumori primare.
Renunarea la fumat
Fumatul constituie principala cauz a cancerului
pulmonar, fiind responsabil pentru 80% din cazuri.
Renunarea la fumat este o aciune de mare valoare pentru
pacienii cu NSCLCmai ales pentru cei aflai n stadii
incipiente i avansate la nivel local ale bolii, cu potenial
de vindecarentruct este asociat cu riscuri semnificativ
mai mici de deces, de apariie a unei a doua tumori
pulmonare primare sau de recidiv [57]. Cea mai bun
abordare o constituie asocierea tehnicilor comportamentale
cu tratamentul farmacologic, cu rate de succes de pn la
25% [58] [I, A].
Not
Recomandrile sunt rezumate n Tabelul 2. Nivelurile
de eviden i gradele de recomandare au fost utilizate n
conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 3. Afirmaiile
fr grade alocate au fost considerate practica clinic
standard de ctre experii i comitetul ESMO.
Conflicte de interese
Prof. Vansteenkiste deine poziia de preedinte din
partea Eli Lilly al Respiratory Oncology la Leuven University
(fonduri de cercetare). Prof. Vansteenkiste deine poziia de
preedinte din partea AstraZeneca la Personalised Lung
Cancer Care din cadrul Leuven University (fonduri de
cercetare). Dr Eberhardt a raportat: membru n comitete
consultative: GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Merck,
Teva, Roche, AstraZeneca, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim,
Pfizer, Bristol-Myers Squibb; purttor de cuvnt: Roche,
AstraZeneca, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Hexal, Merck;
Subvenii acordate pentru cercetare: Eli Lilly. Dl. Lim a
raportat: Fonduri pentru cercetare de la SCreenCell i
PointHope; Membru al Biroului purttorilor de cuvnt
pentru Roche i Imedex; Membru al comitetului consultativ
pentru Strategen, Abbott Molecular i GlaxoSmithKline; n
curs de brevetare cu Clearbridge BioMedics; Deintor de
aciuni la Pfizer. Prof. Senan a raportat: Subvenii acordate
pentru cercetare i onorarii: Varian Medical Systems;
Membru al grupului de management al unui studiu clinic
de faz III condus de Lilly Oncology. Dr Felip a raportat:
Consultan/onorariu: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Roche i Boehringer Ingelheim. Dr Peters a raportat:
Consultan/onorariu: Roche, Eli Lilly, AstraZeneca,
Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb,

11

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu incipient i avansat la nivel local (NSCLC):
Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Merck Serono, Daiichi Sankyo, Tesaro. Prof. De Ruysscher

a raportat: niciun conflict de interese potenial.

Bibliografie
1. Peters S, Adjei AA, Gridelli C et al. Metastatic non-small-cell lung
cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii56vii64.
2. Aberle DR, Adams AM, Berg CD et al. Reduced lung-cancer
mortality with lowdose computed tomographic screening. N Engl J
Med 2011; 365: 395409.
3. Van Klaveren RJ, Oudkerk M, Prokop M et al. Management of lung
nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 2009; 361:
22212229.
4. Aberle DR, Abtin F, Brown K. Computed tomography screening for
lung cancer: Has it finally arrived? Implications of the national lung
screening trial. J Clin Oncol 2013; 31: 10021008.
5. Gould MK, Donington J, Lynch WR et al. Evaluation of individuals
with pulmonary nodules: When is it lung cancer?: Diagnosis and
management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest
Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013;
143(Suppl 5): e93Se120S.
6. Macmahon H, Austin JH, Gamsu G et al. Guidelines for management
of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from
the Fleischner Society. Radiology 2005; 237: 395400.
7. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H et al. Recommendations for
the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a
statement from the Fleischner Society. Radiology 2013; 266: 304
317.
8. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer
Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings
in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of
malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 706714.
9. Vansteenkiste J, Dooms C, De Leyn P. Early stage non-small-cell
lung cancer: challenges in staging and adjuvant treatment: evidencebased staging. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 7): vii189vii195.
10. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA et al. Methods for staging nonsmall cell lung cancer: diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines. Chest 2013; 143 (Suppl 5): e211Se250S.
11. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE et al. ESTS guidelines for
preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J
Cardiothorac Surg 2007; 32: 18.
12. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC et al. Mediastinoscopy
vs. endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer: A
randomized trial. JAMA 2010; 304: 22452252.
13. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT et al. ERS/ESTS clinical
guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients
(surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J 2009; 34: 1741.
14. Lim E, Baldwin D, Beckles M et al. Guidelines on the radical
management of patients with lung cancer. Thorax 2010; 65(Suppl 3):
iii1iii27.
15. Falcoz PE, Conti M, Brouchet L et al. The Thoracic Surgery Scoring
System (Thoracoscore): risk model for in-hospital death in 15,183
patients requiring thoracic surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;
133: 325332.
16. Brunelli A, Cassivi SD, Fibla J et al. External validation of the
recalibrated thoracic revised cardiac risk index for predicting the risk
of major cardiac complications after lung resection. Ann Thorac Surg
2011; 92: 445448.
17. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus
limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer
Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615622.
18. Wu YI, Huang ZF, Wang SY et al. A randomized trial of systematic
nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung
Cancer 2002; 36: 16.
19. Darling GE, Allen MS, Decker PA et al. Randomized trial of
mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy

during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than

hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of
Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg
2011; 141: 662670.
20. Goldstraw P. International Association for the Study of Lung Cancer
Staging Manual in Thoracic Oncology. Florida: Editorial Rx Press
2009.
21. Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC. Systematic review
and metaanalysis of randomized and non-randomized trials on safety
and efficacy of videoassisted thoracic surgery lobectomy for earlystage non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 25532562.
22. Cao C, Manganas C, Ang SC et al. Video-assisted thoracic surgery
versus open thoracotomy for non-small cell lung cancer: A metaanalysis of propensity score-matched patients. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2013; 16: 244249.
23. 23. Lim E, Harris G, Patel A et al. Preoperative versus postoperative
chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung
cancer: systematic review and indirect comparison meta-analysis of
randomized trials. J Thorac Oncol 2009; 4: 13801388.
24. 24. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV et al. Lung adjuvant cisplatin
evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J
Clin Oncol 2008; 26: 35523559.
25. Strauss GM, Herndon JE, 2nd, Maddaus MA et al. Adjuvant paclitaxel
plus carboplatin compared with observation in stage IB non-smallcell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group
B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer
Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008; 26: 50435051.
26. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin
vs. observation in resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med
2005; 352: 25892597.
27. Pepe C, Hasan B, Winton TL et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin
in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup
Study JBR.10. J Clin Oncol 2007; 25: 15531561.
28. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF et al. Randomized phase
III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and
gemcitabine in stages IB to IIIA non-small cell lung cancer. J Clin
Oncol 2012; 30: 172178.
29. Gilligan D, Nicolson M, Smith I et al. Preoperative chemotherapy
in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the
MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial
and update of systematic review. Lancet 2007; 369: 19291937.
30. Felip E, Rosell R, Maestre JA et al. Preoperative chemotherapy plus
surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery
alone in early-stage non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;
28: 31383145.
31. 31. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P et al. DNA repair by
ERCC1 in non-small cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant
chemotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 983991.
32. Friboulet L, Olaussen KA, Pignon JP et al. ERCC1 isoform expression
and DNA repair in non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2013;
368: 11011110.
33. Goss GD, Lorimer I, Tsao MS et al. A phase III randomized, doubleblind, placebocontrolled trial of the epidermal growth factor receptor
inhibitor gefitinb in completely resected stage IB-IIIA non-small cell
lung cancer (NSCLC): NCIC CTG BR.19. J Clin Oncol 2010; 28: 18s
(Suppl: LBA7005).
34. Haasbeek CJ, Palma D, Visser O et al. Early-stage lung cancer in
elderly patients: a population-based study of changes in treatment
patterns and survival in the Netherlands. Ann Oncol 2012; 23: 2743
2747.
35. Palma D, Lagerwaard F, Rodrigues G et al. Curative treatment of
stage I nonsmall- cell lung cancer in patients with severe COPD:
Stereotactic radiotherapy outcomes and systematic review. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: 11491156.
36. Senthi S, Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ et al. Patterns of disease
recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage nonsmall-cell lung cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2012;
13: 802809.

Vansteenkiste et al.
37. Senthi S, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Senan S. Outcomes of stereotactic
ablative radiotherapy for central lung tumours: a systematic review.
Radiother Oncol 2013; 106: 276282.
38. Mauguen A, Le Pchoux C, Saunders MI et al. Hyperfractionated
or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data
meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 27882797.
39. PORT meta-analysis trialists group. Postoperative radiotherapy
for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;
CD002142.
40. Arriagada R, Auperin A, Burdett S et al. Adjuvant chemotherapy,
with or without postoperative radiotherapy, in operable non-smallcell lung cancer: two metaanalyses of individual patient data. Lancet
2010; 375: 12671277.
41. Pignon JP, Stewart LA. Randomized trials of radiotherapy alone
versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and
IIIb non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Cancer 1996; 77:
24132414.
42. Palma DA, Senan S, Tsujino K et al. Predicting radiation pneumonitis
after chemoradiation therapy for lung cancer: an international
individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2013; 85: 444450.
43. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ et al. Induction chemotherapy
followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy
alone for regionally advanced unresectable stage III non-small cell
lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2007; 25:
16981704.
44. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C et al. Phase III study of
cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without
consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III nonsmall cell lung cancer: The Hoosier Oncology Group and U.S.
Oncology. J Clin Oncol 2008; 26: 57555760.
45. Jalal SI, Riggs HD, Melnyk A et al. Updated survival and outcomes
for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer
treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with
or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from
the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology. Ann Oncol
2012; 23: 17301738.
46. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE et al. Phase III trial of maintenance
gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and
docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small cell lung
cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008; 26: 24502456.
47. Vansteenkiste J, Van Damme V, Dooms C. Generalized or personalized

12
treatment for stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer? Expert Opin
Pharmacother 2010; 11: 16051609.
48. Albain KS, Swann RS, Rusch VW et al. Radiotherapy plus
chemotherapy with or without surgical resection for stage III nonsmall cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet
2009; 374: 379386.
49. Thomas M, Rbe C, Hoffknecht P et al. Effect of preoperative
chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a
randomised trial in stage III non-small cell lung cancer. Lancet Oncol
2008; 9: 636648.
50. Van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE et al. Randomized
controlled trial of resection versus radiotherapy after induction
chemotherapy in stage IIIA-N2 nonsmall cell lung cancer. J Natl
Cancer Inst 2007; 99: 442450.
51. Auperin A, Le Pchoux C, Rolland E et al. Meta-analysis of
concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced
non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 21812190.
52. Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A et al. Thoracic radiotherapy with
or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with nonsmall cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the
Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 2012;
13: 671678.
53. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U et al. European Organization
for Research and Treatment of Cancer recomendations for planning
and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for lung
cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 53015310.
54. Le Pchoux C. Role of postoperative radiotherapy in resected nonsmall cell lung cancer: a reassessment based on new data. Oncologist
2011; 16: 672681.
55. Schmidt-Hansen M, Baldwin DR, Hasler E. What is the most
effective follow-up model for lung cancer patients? A systematic
review. J Thorac Oncol 2012; 7: 821824.
56. Demicheli R, Fornili M, Ambrogi F et al. Recurrence dynamics for
non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of
metastases. J Thorac Oncol 2012; 7: 723730.
57. Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking
cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis:
systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ
2010; 340: b5569.
58. Stead LF, Lancaster T. Behavioural interventions as adjuncts to
pharmacotherapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst
Rev 2012; 12: CD009670.