ANTIHIPERTENSIVELE

Hipertensiunea arteriala = cresterea TA peste valorile normale.

TA optima < 120/80 mm Hg

TA normala = 120-130 / 80-84 mm Hg
TA normal inalta = 130-140 / 85-89 mm Hg

HTA grad I TA = 140-159 / 90-99 mm Hg

HTA grad II TA = 160-179 / 100-109 mm Hg
HTA grad III TA > 180 / 110 mm Hg

HTA poate fi HTAE esentiala sau HTA secundara unei boli renale.

HTAE afecteaza diferite organe tinta:

1. inima trebuie sa pompeze impotriva unei presiuni crescute => HVS, ischemie, aritmii
2. vase de sange =>ingrosarea peretilor vaselor
3. rinichi =>IRC cu scaderea RFG, microalbuminurie (nefropatie hipertensiva)
4. ochi => hemoragii, exsudate retiniene, edem papilar
5. creier => AVC-uri silentioase => AVC hemoragic sau ischemic

Intotdeauna tratamentul HTAE incepe cu schimbarea stilului de viata: oprirea fumatului, a consumului de
alcool, scaderea cantitatii de sare ingerate, scadere ponderala la persoanele obeze, exercitii fizice.

TA = DC X RVP
Mentinerea relativ constanta a TA este determinata de mecanisme care intervin la urmatoarele nivele: arteriole si
venule, inima, rinichi.

- pe termen scurt
1. reflexul baroreceptor postural - baroR carotidieni sunt stimulati de intinderea peretilor vaselor det. de cresterea
TA => activarea lor => inhibarea descarcarilor simpatice centrale; si invers.
1|P a g e

Stimularea simpatica este responsabila de cresterea DC si vasoconstrictie cu cresterea RVP.

- pe termen lung
2. rinichi scaderea perfuziei renale => cresterea reabsorbtiei de apa si sare

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

2|P a g e

Clasele de antihipertensive
1. Simpatolitice scad RVP, DC, cresc capacitanta venulara
2. Vasodilatatoare directe scad RVP
3. Blocante ale canalelor de Ca2+ - scad RVP si DC
4. Medicamente care scad producerea de angiotensina II sau impiedica actiunea acesteia

IEC inhibitorii enzimei de conversie

Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT1) Sartanii

Antagonitii reninei aliskiren

Beta-blocantele

5. Diureticele scad volemia si produc depletie de Na+.

SIMPATOLITICE
Sunt medicamente care inhiba activitatea SNS (sistem nervos simpatic la diferite niveluri):
1. Inhibitoare simpatice cu actiune centrala
2. Ganglioplegice
3. Blocante ale terminatiilor simpatice
4. Blocante alfa adrenergice
5. Blocante beta adrenergice

Inhibitoare simpatice prin actiune centrala

a. Clonidina este un agonist al receptorilor alfa 2 cu mecanism de actiune complex.
In periferie, prin stimularea receptorilor alfa 2 presinaptici determina scaderea eliberarii de CA din terminatiile
presinaptice.
Central, actioneaza asupra receptorilor imidazolinici din centrul vasomotor determinand scaderea TA.

Pe langa scaderea TA, clonidina mai determina:

-

Scaderea frecventei cardiace

Scaderea debitului cardiac

Scaderea inotropismului.
3|P a g e

Scade moderat secretia de renina si scade natriureza cu creterea volemiei (se utilizeaz frecvent n
asociere cu diuretice)

Scade fluxul sanguin in teritoriile splanchnic, cerebral, m.striati, tegumente dar nu si la nivel renal,
influentand putin secretia de renina.

Indicatiile clonidinei:
-

HTAE gradul II/III si HTA secundara (se administreaza oral, efectul apare dupa 1 ora si se mentine
aproximativ 8 ore)

Urgente HTA se administreaza i.v. initial determina cresterea TA, probabil prin stimularea
receptorilor alfa 1=> vasoconstrictie.

Reactiile adverse ale clonidinei:

-

sedare, somnolenta, cefalee, depresie

Tulburari g-i xerostomie, greata, varsaturi, constipatie

Fenomen Raynaud

hipoTA

poate exacerba o bradicardie preexistenta.

Clonidina nu se asociaza cu beta-blocante deoarece favorizeaza bradicardia excesiva.

Nu se asociaza cu bauturi alcoolice deoarece potenteaza efectul deprimant central al acestora.
Nu se intrerupe brusc tratamentul cu clonidina deoarece apare fenomenul de rebound cu cresterea accentuata a TA.

b. Metildopa este un analog alfa-metil al DOPA = precursor de noradrenalina.

Actiunea hipotensoare a metildopei se explica prin formarea unor metabolii (alfa-metilnoradrenalin) care au
actiune stimulanta mai puternica decat CA fiziologice asupra unor receptori alfa 2 de la nivel central determinand
inhibarea SNS periferic.
Scade TA, frecventa cardiaca, DC si RVP.
Metildopa nu modifica fluxul sanguin renal si secretia de renina.
Indicatiile metildopei:
-

HTAE gradul III/II

HTA cu IRC

La gravide cu eclampsie (HTA, proteinurie, edeme, convulsii = toxemia gravidica).

Reactiile adverse ale metildopei:

-

SNC sedare, cefalee, depresie, tulburari extrapiramidale

CV bradicardie, hipoTA ortostatica, edeme (de obicei se asociaza cu un diuretic)

4|P a g e

G-i greata, varsaturi, constipatie/diaree, xerostomie

o

Hepatopatie pana la necroza hepatica

Hematologice test Coombs direct pozitiv (5% din pacientii tratati cu metildopa anemie hemolitica)

Alte r.adverse: congestie nazala, ginecomastie, galactoree, amenoree.

c. Moxonidina este un derivat imidazolinic pirimidinic care actioneaza pe receptorii I1 imidazolinici din bulb
=> inhibarea SNS periferic. Actioneaza si pe receptorii alfa 2 determinand reactii adverse sedare,
xerostomie.
Nu se administreaza in bradicardii sinusale severe, BAV, sick-sinus syndrome.

d. Rilmenidina - acioneaz ndeosebi la nivelul receptorilor imidazolinici i mai puin pe receptorii 2.

Determin scderea tensiunii arteriale far hipotensiune ortostatic, iar efectul sedativ este minor.

e. Guanabenz i guanfacina ~ clonidina

Ganglioplegicele
Sunt blocante ale receptorilor nicotinici de tip ganglionar R-Nn => paralizeaza atat gg.vegetativi PS cat si S.
Intrucat sistemul CV este inervat predominant simpatic, ganglioplegicelor vor anula controlul simpatic asupra
acestui sistem.
Ganglioplegicele scad marcat TA, scad fluxul sanguin cerebral, splanhnic si renal, uneori cu ischemie in
aceste teritorii. La nivel miocardic cresc riscul de ischemie miocardica si aritmii prin sensibilizarea cordului la
aciunea catecolaminelor.

Trimetafanul este cel mai utilizat ganglioplegic in tratamentul:

-

Disectiei de aorta

hipoTA controlata in timpul unor interventii chirurgicale

urgenele hipertensive

Se administreaza p.i.v. iar debitul perfuziei se regleaza functie de raspunsul hipotensor.

1. Blocantele terminatiilor simpatico (Neurosimpatoliticele)

a. Guanetidina impiedica eliberarea mediatorilor in fanta sinaptica prin stabilizarea membranei presinaptice
(produce bloc presinaptic).

5|P a g e

Dupa prima administrare se produce o acumulare de CA in fanta deoarece guanetidina foloseste sistemul
transportor de recaptare pentru a ajunge in terminatia presinaptica ceea ce explica cresterea TA care apare la
inceputul tratamentului cu guanetidina. Ulterior, prin blocarea eliberarii CA in fanta sinaptica va determina o
stare de profunda simpatoplegie:

Bradicardie

Scaderea DC

Scaderea fluxului sanguin in teritoriul renal, splanhnic si cerebral

Sensibilizeaz cordul la catecolamine -> agravarea BCI / aritmii

Guanetidina inhiba reflexele posturale ceea ce explica hipoTA ortostatica.

Este polara, nu trece BHE actionand doar in periferie si neavand reactii adverse la nivel SNC. Efectul apare
treptat in 1-2 saptamani si dispare la fel de lent.
Reactiile adverse ale guanetidinei: foarte frecvent diaree prin cresterea predominantei PS la nivel
digestiv.

b. Rezerpina scade recaptarea noradrenalinei in granulele de depozit => depletie de noradrenalina, dopamina si
serotonina in neuronii centrali si periferici.
Acioneaz n special la nivelul sinapselor simpatice periferice i n mai mic msur la nivelul
terminaiilor noradrenergice din sistemul nervos central (hipotalamusul posterior) printr-un mecanism
comun, de mpiedicare a recaptrii noradrenalinei n granulele de depozit ale terminaiilor catecolaminergice.
Rmas n citoplasma terminaiei presinaptice, noradrenalina este n mare parte metabolizat de ctre MAO,
scznd astfel disponibilul de neurotransmitor, iar sinteza de noi cantiti de noradrenalin n granulele
de depozit este mpiedicat. La nivelul sistemului nervos central produce i scderea depozitelor sinaptice de
dopamin i serotonin, ceea ce explic alte efecte ale rezerpinei (sedare-depresie, tulburri extrapiramidale).

Efectul hipotensor al rezerpinei este determinat de mecanisme centrale si periferice. Scade DC si RVP.
Trece BHE determinand reactii adverse SNC sedare, depresie, tulburari extrapiramidale, hiperPRL.
La nivel digestiv determina diaree, crampe abdominale si cresterea secretiei de HCl.

Blocante alfa adrenergice

Neselective fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina doar in diagnosticul si tratamentul
feocromocitomului. Asocierea cu blocante adrenergice este necesar pentru a contracara efectele catecolaminelor
asupra cordului. Administrarea blocantelor trebuie s precead ns obligatoriu pe cea a blocantelor. Dac se
administreaz blocante n lipsa asocierii cu blocante sau anterior acestora, poate s apar o cretere brutal i

6|P a g e

periculoas a TA, deoarece blocarea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor (a cror stimulare determin
vasodilataie) agraveaz hipertensiunea din feocromocitom.

Alfa 1 selective prazosin, terazosin, doxazosin

Blocheaza receptorii alfa 1 din arteriole si venule => vasodilatatie (prin cresterea predominantei beta 2).
Produc tahicardie reflex mult mai putin decat cele neselective (receptorii alfa 2 raman liberi pentru
realizarea buclei de feed-back si pot raspunde la cresterea noradrenalinei din fanta sinaptica determinand scaderea
eliberarii de noradrenalina)=>nu produc tahicardie si nici cresterea secretiei de renina dar pot produce hipoTA
ortostatica (prin inhibarea partiala a reflexelor simpatice).
Nu influenteaza fluxul sanguin renal dar dupa cateva zile de tratament apare retentie hidrosalina ca
mecanism compensator pentru scaderea TA = > de obicei se asociaza un diuretic.
Se pare ca alfa 1 blocantele influenteaza si profilul lipidic: scad colesterolul total si LDL, cresc HDL.
Sunt mai eficace in asociere cu un beta-blocant / diuretic.
Reactiile adverse ale alfa 1 blocantelor:

Fenomenul de prima doza ameteli, palpitatii, lipotimie prin hipoTA ortostatica (care
scade ca intensitate si frecventa dupa o perioada de tratament). Prima doza se
administreaza seara, inainte de culcare, preferabil in spital, sub supraveghere medicala.

Cefalee, somnolenta, greata, xerostomie

Urapidil = alfa 1 blocant, alfa 2 agonist, beta 1-blocant si agonist al receptorilor serotoninergici 5 HT1A.

Blocantele beta adrenergice

Neselective propranolol.
Beta 1 selective metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol.
Blocarea receptorilor beta 1 determina scaderea activitatii cordului in ansamblu cu scaderea DC + inhibarea
secretiei de renina cu inhibarea SRAA cu ameliorarea retentiei hidrosaline.
Reactiile adverse ale beta-blocantelor:

Bradicardie excesiva

BAV

hipoTA

agravarea unei IC

Pentru cele neselective + agravarea astmului bronsic si a bolilor vasculospastice. Se evita beta-blocantele la pacientii
cu DZ.

Propranololul este un un antiHTA, fiind bine tolerat dar avand dezavantajul liposolubilitatii (tatonarea dozelor
pentru fiecare pacient in parte pentru stabilirea celei optime) si al blocarii receptorilor beta 2.
7|P a g e

Dintre beta blocantele selective, cele mai utilizate sunt atenololul, betaxololul si bisoprololul avand avantajul
administrarii unice pe zi.
Pindololul si acebutololul sunt beta blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca.
Carvedilolul i labetalolul blocheaza receptorii beta si alfa determinand scaderea RVP si a DC.
Esmololul deoarece are un T1/2 foarte scurt, este folosit doar in urgentele HTA in p.i.v.
Nebivololul (nebilet) este 1 blocant selectiv care asociaz efect vasodialatator. Vasodilataia este rezultatul
creterii eliberrii de NO la nivel endotelial, consecutiv stimulrii nitric-oxid-sintetazei endoteliale. Produce
scderea semnificativ a rezistenei vasculare periferice.

VASODILATATOARE DIRECTE (musculotrope)

Relaxeaza musculatura neteda arteriolara prin stimularea guanilat-ciclazei si cresterea GMPc in celula
musculara neteda dar si prin deschiderea unor canale de K+, cu stabilizarea potentialului membranar de repaus.
Scad TA prin scaderea RVP dar intervin mecanisme compensatorii mediate simpatic care determina
cresterea DC si cresterea secretiei de renina =>activarea SRAA => retentie hidrosalina.

Se recomanda asocierea vasodilatatoarelor directe cu diuretice si beta-blocante. De obicei, nu se folosesc in

monoterapie. Este strict contraindicata utilizarea in monoterapie la pacientii cu cardiopatie ischemica (determina
stimularea simpatica a cordului=>cresterea consumului de oxigen).
Vasodilatatoarele directe determina si cresterea fluxului sanguin cerebral (vasodilatatie) => agravarea
edemului la pacientii cu encefalopatie HTA.

a. Hidralazina i dihidralazina produc vasodilataie arteriolar. Se administreaza oral (rar injectabil) si au ca

reactii adverse: polinevrite periferice, sdr.lupoid, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Sindromul lupoid
const n artralgii, mialgii, ra tegumentar, febr, fr afectare renal.
b. Minoxidilul produce vasodilataie arteriolar. Acioneaz prin deschiderea canalelor de potasiu din
membrana celulelor musculare netede vasculare de ctre un metabolit activ, minoxidil-sulfatul. Se
administreaza oral si determina ca reactii adverse retentie hidrosalina majora si hipertricoza
c. Diazoxidul este inrudit cu diureticele tiazidice dar nu are efect diuretic. Mecanismul de aciune (parial
cunoscut) ar consta n deschiderea canalelor de potasiu cu stabilizarea potenialului membranar i
prevenirea contraciei muchiului neted vascular. Se utilizeaz doar in urgentele HTA, scazand TA in
cateva minute. Reactii adverse efect hiperglicemiant (ca diureticele de tip tiazidic!!!) prin scaderea
secretiei de insulina.
8|P a g e

d. Nitroprusiatul de sodiu de electie in disectia de aorta; se indic i n insuficiena cardiac sever sau
pentru realizarea hipotensiunii controlate. p.i.v. Reactii adverse methemoglobinemie.
e. Fenoldopamul acioneaz ca agonist al receptorilor dopaminergici D1, producnd vasodialtaie arteriolar
periferic i natriurez. Se administreaz n perfuzie venoas continu, n doze care se cresc progresiv. Este
indicat n hipertensiunea post-operatorie, n urgene hipertensive i n unele forme de insuficien cardiac.
f.

Nitroglicerina administrat n perfuzie venoas, sub monitorizarea tensiunii arteriale, poate fi util pentru
tratamentul hipertensiunii arteriale perioperatorii i n realizarea hipotensiunii controlate.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Se impart in 3 grupe in functie de structura chimica:
a. Dihidropiridine nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina - DHP
b. Fenilalchilamine verapamil
c. Benzotiazepine diltiazem
Blocheaza canalele de Ca2+ de tip L dar pentru fiecare grupa exista un situs specific de legare. Situsurile de legare
sunt exprimate functie de potentialul membranar de repaus.

Canalele de Ca2+ de la nivelul celulelor musculare netede vasculare prezinta situsuri de legare pentru DHP, in timp
ce canalele de Ca2+ de la nivel miocardic au foarte putine situsuri de legare pentru DHP.
Situsurile de legare pentru verapamil si diltiazem nu depind de potentialul membranar de repaus.
DHP (nifedipina, amlodipina, felodipina, lacidipina, nicardipina) blocheaza canalele de Ca2+ => relaxare
musculara + activarea sistemelor compensatorii: tahicardie si retentie hidrosalina dar care nu reusesc sa neutralizeze
scaderea TA.

Verapamilul si diltiazemul

scad proprietatile cordului => scad DC

scad TA.

+ vasodilatatie periferica =>scad RVP

In tratamentul de fond al HTAE prima alegere este o DHP.

In tratamentul urgenelor hypertensive se utilizeaz nicardipina administrate injectabil i.v.
La pacientii cu HTAE si o aritmie supraventriculara, prima alegere este verapamilul / diltiazemul.

9|P a g e

Alte efecte ale blocantelor canalelor de Ca2+:

-

Relaxeaza musculatura bronsica => utile la pacientii cu astm bronsic

Relaxeaza musculatura uterina => utile in tratamentul dismenoreei sau la gravidele cu contractii
dureroase.

Reactii adverse:
-

Edeme gambiere prin arteriodilatatie intensa

Flush, cefalee

tahicardie reflexa slab (DHP)

bradicardie, BAV, decompensarea unei IC pentru verapamil si diltiazem

INHIBITORII SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA

ALDOSTERON
-

IEC inhibitorii enzimei de conversie

Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT II) sartani

Antagonitii reninei

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)

Au fost descoperiti in anii 60 cand s-a constatat ca veninul de vipera (pit viper) contine factori care
intensifica raspunsul la bradikinina. Acesti factori s-au dovedit a fi o familie de peptide care inhiba kininaza II,
enzima care inactiveaza bradikinina. Ulterior, s-a stabilit ca kininaza II si enzima de conversie (EC) a AT I in AT II
sunt de fapt aceeasi enzima, care catalizeaza atat distrugerea bradikininei (vasodilatator) cat si sinteza ATII
(vasoconstrictor)

Eliberarea de renina este controlata de urmatorii factori:

-

Presiunea din artera renala

10 | P a g e

Stimularea simpatica

Valoarea natremiei

Renina transforma angiotensinogenul in AT I. Apoi AT I este convertita in AT II cu proprietati vasoconstrictoare si

de eliberare de aldosteron.
IEC
o

scad conversia AT I in AT II => scade AT II si creste renina plasmatica (prin feed-back negativ)

cresc concentratia de bradikinina care este transformata in prostaglandine care produc

vasodilatatie; la nivelul endoteliului favorizeaza sinteza de NO si prostaciclina cu efect de
protectie endoteliala

scad sinteza de AT II la nivelul miocardului si al peretilor vasculari => ameliorand procesul de

hipertrofie si remodelare cardiaca, AT II fiind factor mitogen la nivelul fibrelor musculare
miocardice si netede vasculare.

FC
IEC se absorb bine dupa administrare orala; in afara de captopril si lisinopril, toti IEC sunt prodroguri ce necesita
transformare hepatica in metaboliti activi.
In afara de fosinopril si trandolapril, toti IEC se elimina predominant pe cale renala.

Indicatiile IEC:
-

IC scade pre si postsarcina => amelioreaza conditiile de lucru ale inimii

HTA tratament de fond

IMA scade procesul de remodelare cardiaca si riscul de reinfarctare

Renoprotectie la pacientii cu DZ / afectiuni renale de orice cauza; scad proteinuria si rata de progresie
a IRC; produc dilatatia arteriolei eferente cu scaderea presiunii glomerulare.

Reactiile adverse ale IEC:

1. Tuse seaca datorita excesului de bradikinina
2. Bronhospasm, obstrucie nazal
3. hipoTA / hipoTA ortostatica favorizata de hipoNa+ si dieta hiposodata
4. alterarea functiei renale
a. poate fi precipitata de hipoTA, IC severa, hipovolemie, stenoza de artera renala cand perfuzia
renala este scazuta, filtrarea glomerulara este dependenta de constrictia arteriolei eferente
realizata de AT II. Accentuarea vasodilatatiei arteriolei aferente si eferente => scaderea filtrarii
glomerulare cu insuficienta renala.
5. Hiperpotasemie
6. Angioedem prin exces de bradikinina
7. Neutropenie, leucopenie, foarte rar anemie aplastic
11 | P a g e

8. Tulburari de gust
9. Strict contraindicate in sarcina

IEC: captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril, perindopril, fosinopril, quinapril, ramipril.

SARTANII
Sunt blocanti ai receptorilor pentru AT II - blocheaz receptorii AT1, mpiedicnd astfel efectele
angiotensinei II i determinnd scderea valorilor tensionale. Efectele angiotensinei II se realizeaz prin acionarea
specific a receptorilor angiotensinici membranari, notai cu AT1 i AT2.
Acionarea receptorilor AT1 este responsabil de:

vasoconstricie,

eliberarea de aldosteron,

inhibarea eliberrii de renin,

intensificarea eliberrii de noradrenalin;

implicarea n angiogenez,

influenarea permeabilitii vasculare, producerea hipertrofiei cardiovasculare.

au avantajul ca nu influenteaza sistemul kininelor.

Indicatiile sartanilor:
HTAE sau IC la pacientii care nu tolereaza IEC.
Renoprotectoare (scad albuminuria la pacienii cu nefropatie diabetic)
Post-IMA efect cardioprotector

ANTAGONITII RENINEI
Aliskirenul - are structur non-peptidic i specificitate mare pentru renina uman. Se leag de situsul activ
al reninei (S3bp), producnd inhibarea direct a activitii reninei plasmatice i blocarea sistemul reninangiotensin-aldosteron. Consecutiv, scade cantitatea de angiotensin I i angiotensin II, scade eliberarea de
aldosteron, se produce vasodilataie i scderea valorilor tensionale sistolice i diastolice. Blocarea sistemului reninangiotensin prin aliskiren nu determin creterea compensatorie a secreiei de renin, ca n cazul IEC sau
inhibitorilor receptorilor de angiotensin, i nici interferene cu bradikinina.
Se poate utiliza ca monoterapie sau n asociere cu hidroclorotiazida. Asocierea cu un inhibitor al receptorilor
pentru angiotensin sau cu un IEC necesit pruden, ndeosebi la bolnavii care asociaz HTA, diabet zaharat i/sau
afectare renal.

12 | P a g e

Ca reacii adverse poate determina hiperpotasemie, mai frecvent la hipertensivii diabetici cu afectare
renal. Mai rar produce hipotensiune simptomatic (n condiii de hipovolemie), rinofaringit medie/uoar, grea,
diaree. Este contraindicat la bolnavii cu antecedente de angioedem, n sarcin i pe durata alptrii, n insuficiena
renal sever.

13 | P a g e