Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Citogenetica
se ocup cu studiul morfologiei cromozomilor n
contextul cariotipului, structura lor normal i
modificrile pe care le prezint asociat sindroamelor
cromozomiale.
Anomaliile cromozomiale sunt responsabile de o
parte important a bolilor genetice avnd o inciden
de 1/150 de nn vii i reprezint cauza principal a
retardului mental, a eecurilor de reproducere i a
defectelor congenitale.
Descrierea anomaliilor
cromozomice
Descrierea anomaliilor
cromozomice
Aberaiile cromozomice dobndite pot aprea n
timpul creterii fetale sau mai trziu n celulele carei pstreaz capacitatea de a se divide.
Aberaiile dobndite de celul vor fi transmise
tuturor descendenilor acesteia.
Unele dintre aceste aberaii sunt letale pentru
celul, dar altele sunt benigne i se pot cumula n
timp.
Descrierea anomaliilor
cromozomice
2.
Conceptul de disomie
Individul motenete n cadrul perechii
de cromozomi cte un cromozom de la
fiecare genitor.
Ocazional poate motenii ambii
cromozomi ai unei perechi de la un singur
printe, rezultnd un gamet disomic pentru
o pereche de cromozomi.
Disomia uniparental
Se refera la mostenirea unei perechi de cromozomi de
la un singur parinte.
Ambii cromozomi proveniti de la acelasi parinte au
gene identice (de la un/o bunic/a)
= isodisomie uniparentala.
Mozaicismul
Este rezultatul unei disjuncii patologice mitotice n primele faze
de proliferare ale blastomerelor ceea ce va determina apariia a
dou sau mai multe clone celulare, cu cariotip normal i deviat
(46/47/45). Aceast situaie rezult prin disjuncie patologic
postzigotic.
De regul mozaicismul este cu dou clone celulare, una patologic
i alta normal (exemplu: 45,X/46,XX). Fenotipul n cadrul
cariotipului cu stare de mozaicism este corelat cu proporia
clonelor celulare patologice fa de clonele celulare normale,
variind astfel de la un tablou clinic complet, la manifestri reduse.
Mozaicismul
Triploidia
Triploidia
Celula ou sau zigotul va avea 69 de cromozomi, iar
ftul diploid are 69,XXY (n 60%din cazuri), 69,XXX (n
30% din cazuri) sau 69,XYY (n 10% din cazuri),
depinznd de originea setului extracromozomic.
n majoritatea cazurilor setul extracromozomic este de
origine patern.
Feii triploizi sunt avortai preponderent, excepional
ajung s supravieuiasc pna la termen i au o
viabilitate redus.
Tetraploidia
(4 seturi complete de cromozomi n celula
somatic) se datoreaz n special defectelor primei
diviziuni mitotice a zigotului, formndu-se celule cu
numr dublu de cromozomi 92,XXXX sau 92,XXYY.
Celulele care au 92,XXXY sau 92,XYYY sunt
produse de erori de fertilizare. Feii tetraploizi nu
sunt viabili.
dismorfie
Citogenetic:
monosomia total autozomal la oricare dintre
perechile autozomale compromite viabilitatea
produsului de concepie determinnd avort spontan,
oprirea n evoluie sau naterea unui ft mort.
Postnatal sunt ntlnite numai sindroame
cromozomiale cu monosomie parial, exemplu:
sindromul Wolf-Hirschorn (monosomie parial 4p);
Citogenetic:
trisomia total autozomal pentru grupele de
cromozomi A,B,C are aceleai consecine ca i
monosomia total, fiind viabile numai trisomii n
mozaic, (trisomia 8 n mozaic), sau trisomie
parial (trisomia 4p).
De la grupa D de cromozomi se pot ntlni trisomii
totale la nou-nscui, definite ca sindroame cu
fenotip caracteristic uor de diagnosticat,
exemplu (trisomia 13, 18, 21);
Citogenetic:
monosomia total gonozomal este ntlnit
postnatal numai la cromozomul X la sexul feminin,
dar este cunoscut c 95-99% dintre produii de
concepie cu monosomie X sunt sortii eecului de
reproducere;
prezena n plus a cromozomului X sau a
cromozomului Y este compatibil cu naterea unui
organism viabil (exemplu : 47,XXX,
48,XXXX,49,XXXXX, 47,XXY, 48,XXXY, 49XXXXY,
47,XYY, 48XYYY).
Clinic:
anomaliile cromozomice autozomale prezint un
tablou clinic mai complex i cu mai mare gravitate
dect cele gonozomale.
Manifestrile n fenotip implic multiple organe i
sisteme, specificnd c n unele anomalii
autozomale este afectat morfogeneza i
funcionalitatea aparatului reproductor (exemplu:
criptorhidie, hipospadias n sindromul sindromul
Wolf-Hirschorn);
Clinic:
Anomaliile cromozomice gonozomale influeneaz
dezvoltarea gonadelor fiind cauz de hipogonadism,
malformaii
genitale,
insuficien
pubertar,
sterilitate i infertilitate.
Manifestrile fenotipice sunt mai puin grave,
respectnd criteriile generale de recunoatere a unei
anomalii cromozomiale (referitor la cretere,
dezvoltare mental, malformaii viscerale), exemplu
monosomia X, unde retardul de cretere poate fi
sever, cu posibile malformaii cardiace i/sau renale.
Inversia
este rezultatul unei rupturi duble n cadrul unui
cromozom i reinseria fragmentului rezultat rotit cu
180.
Inversia poate fi pericentric, dac implic centromerul,
sau paracentric, dac nu include centromerul.
Inversiile, ca i translocaiile cauzeaz
exceptional purttorului modificri fenotipice.
mod
Inversia
Cu toate acestea, inversia genei ce produce
factorul VIII al coagulrii determin hemofilia tip A
sever.
Inversile pericentrice genereaz la descendent
anomalii cromozomiale de tip deleie-duplicaie
Translocaia
este cea mai frecvent aberaie cromozomial cu o
inciden de 1/500.
Reprezint schimbul de material genetic ntre 2
segm.cromozomice neomoloage (translocaie simpl)
sau mai muli cromozomi neomologi (translocaie
complex).
Este necesar s apar rupturi n cromozomii implicai
iar repararea se va face printr-un rearanjament
anormal.
Translocaia
reciproc
http://www.tokyomed.ac.jp/genet/caie.htm
ReciprocalTranslocation
Translocaia
robertsonian
= braele scurte a 2 cromozomi omologi
acrocentrici sunt deletate i braele lungi fuzioneaz
pentru a forma un singur cromozom.
Translocatie specifica cromozomilor 13, 14, 15 i
21, 22 (braele lor p sunt foarte scurte i nu
conin material genetic esenial).
Purttorii de translocaii robertsoniene nu pierd
material genetic esenial dar prezint aparent doar
45 de cromozomi n cariotip.
Translocaia
robertsonian
http://www.tokyomed.ac.jp/genet/cai
e.htm
Robertsonian
Translocation
acest
grup
isocromozomii.
intr:
deleiile,
duplicaiile
Alte aberaii
cromozomiale
structurale
http://www.tokyomed.ac.jp/genet/cai
e.htm
Izocromozom
Inversie
Deleiile cromozomiale
Rezult prin ruperea i pierderea materialului genetic.
Deleia terminal reprezint rupere i pierdere ntr-un
singur punct al cromozomului (exemplu deleie 4p, 5p).
Dac au loc dou rupturi i se pierde materialul intercalar
are loc o deleie interstiial.
Fragmentul deletat care nu prezint centromer se pierde
n cursul urmtoarei diviziuni celulare, neputndu-se ataa
de filamentele fusului de diviziune.
Duplicaia
Duplicaia
Dac fragmentul este orientat invers fa de
normal duplicaia este invers.
Duplicaia se ntlnete mai frecvent dect
deleia i este mai puin duntoare (exemplu:
duplicaie 4p).
Microduplicaiile
= reprezentate
Izocromozomii
Apar prin clivarea transversal a centromerului,
rezultnd separarea braului p de braul q, care prin
replicare va apare ca o imagine n oglind.
Izocromozomul prezint dou copii ale unui singur bra,
fie p, fie q.
Izocromozomii autozomali au fost ntlnii excepional,
deoarece pierzndu-se o parte substanial a informaiei
genetice produsul de concepie nu este viabil.
Izocromozomii
Mai
frecvent
sunt
izocromozomi
ai
cromozomului X, n special al braului lung
determinnd un aspect fenotipic asemntor
sindromului Turner.
A fost descris i izocromozomul 18q care este
responsabil de un fenotip similar sindromului
Edwards.
Sindromul Down
SINDROAME
CROMOZOMICE
AUTOZOMALE
Epidemiologie
frecvena = 1,5/1000 de nn,
repartiia pe sexe este 3/2 pentru sexul
masculin.
este implicat vrsta matern naintat
Tablou clinic
Sindrom dismorfic, asociind
n diverse grade
Facies semnificativ:
microcefalie frecvent,
gt scurt,
ceaf plat,
facies rotund,
unghiul nazo-frontal ters,
hipertelorism sau pseudohipertelorism,
epicant,
fante palpebrale oblice,
pete Brushfield (la nivelul irisului)
pseudomacroglosie,
glosit exfoliativ,
limb scrotal (la adolescent i la adult),
gura adesea deschis,
palat ogival i strmt,
dentiie deficitar (anomalii numerice,
incisivilor laterali etc.);
agenezia
Dermatoglifele:
plic palmar unic la 75% din cazuri
pliu unic interfalangial la degetul cinci.
Alte modificri :
hematologice: uneori leucoblastoz tranzitorie ce poate
recidiva n LAL sau nonlimfoblastic
imunologice: deficiene imunitare;
metabolice: hiperuricemie, modificri ale glicemiei;
sterilitate la sexul masculin;
demen presenil Alzheimer.
Citogenetic:
trisomia 21 liber i omogenn,
trisomia 21 n mozaic,
trisomia 21 cu translocaie,
trisomie 21parial,
trisomie 21 i alte anomalii cromozomiale.
Trisomia parial
este rar, regiunea responsabil de manifestrile
fenotipice este 21q22.3
Trisomia 21 asociat altor anomalii cromozomiale
(rar).
Diagnostic antenatal
Consultul
genetic
Riscul de recuren al sindromului
Down variaz n funcie de cariotip:
n trisomia 21 liber riscul de recuren
este de 1-2%
n cazul trisomiei cu translocaie
t(Dq;21q) i t(21q;22q)
riscul matern este de 15%,
riscul patern de 5%,
n cazul translocaiei t(21q;21q) riscul
este de 100%.
Epidemiologie
Incidena la nastere este de 1/6000-8000 de nn vii.
95% dintre produii de concepie cu trisomie 18
sunt eliminai n cursul vieii intrauterine
80% dintre nn care prezint sindromul sunt fetie.
Rata de supravieuire peste un an este de 5-10%.
Tablou clinic
Fenotipic:
microcefalie cu diametrul
bifrontal ngust i occiput
proeminent, ceea ce d craniului
aspectul caracteristic de cap de
pasre
Trisomia 18
Tablou clinic
facial:
microftalmie,
fante palpebrale scurte i orizontale,
hipertelorism,
micrognaie sau retrognaie,
gur mic,
despictur labial sau palatin,
urechi malformate i jos inserate;
Tablou clinic
membre: caracteristic este contractura a
minii, indexul acoperind degetul 3, iar
degetul 5 acoperind degetul 4,
camptodactilie;
Cauze
Cariotip
Diagnostic antenatal
Ultrasonografie (polihidroamniosul matern, datorit
abolirii reflexului de supt i nghiit al ftului, apoi
oligohidramnios n evoluie datorit malformaiilor renale,
arter ombilical unic, hipotonie fetal.
Pentru confirmare se face cariotipul prin prelevare
de lichid amniotic, viloziti coriale, snge fetal.
Pentru diagnosticul rapid
FISH i PCR.
Consultul genetic
Riscul recurenei trisomiei 18 este de 1%, ns acest
risc crete substanial dac prinii sunt purttori ai
unei translocaii balansate, astfel riscul recurenei
trebuie stabilit pentru fiecare caz n parte n
conformitate cu rearanjamentele structurale i modul
de segregare.
Trisomia 13
Epidemiologie
Tablou clinic
craniu:
microcefalie,
defecte ale scalpului,
urechi malformate i jos inserate;
frunte teit,
nas lat i aplatizat,
hipertelorism,
anomalii oculare:
microoftalmie, anoftalmie, aniridie, cataract, coloboma
irisului,
despictur labio-palatin
Trisomia 13
manifestri neurologice:
holoprosencefalia care este n general
semnalat de ctre malformaiile etajului
mijlociu facial;
membre:
polidactilie sau sindactilie, camptodactilie,
clinodactilia degetului mic, varus equin;
Cauze
Exist o asociere important ntre sindromul Patau i
Analiza ereditii staturii, arat c
vrsta matern naintat.
Cariotip :
trisomie omogen (47,XX,+13 sau 47,XY,+13;
trisomie n mozaic: 47,XX,+13/46,XX sau 47,XY,
+13/46,XY;
trisomie cu translocaie robertsonian cu un
extra cromozom 13 translocat altui cromozom
acrocentric, mai rar.
Diagnosticul antenatal :
suspectat antenatal:
modificri ecografice depistate (translucena
nuchal, malformaii cardiace, defecte de tub
neural),
istoric de anomalii cromozomiale
vrsta materna naintata
diagnostic de certitudine:
analiza citogenetic a lichidului amniotic,
biopsie din vilozitile coriale sau din sngele
fetal. Pentru diagnosticul rapid: tehnica FISH i
Modelul eredittii poligenice,
PCR.
multifactoriale cu prag
Consultul genetic :
Sindroame cu anomalii
structurale la cromozomii
autozomi
Sindromul Wolf-Hirschhorn
46,XX,4p-, sau 46,XY,4pDescris n 1961 de Hirschhorn, apoi n 1965
mpreun cu Wolf a adus sindromul n atenia
geneticienilor prin publicarea a mai multor cazuri
similare.
Epidemiologie
Tablou clinic :
statur mic;
cranio-facial, dismorfii caracteristice :
frunte proeminent,
glabel proeminent,
hipertelorism,
rdcina nasului lit,
= casc de rzboinic grec;
microcefalie,
urechi jos implantate,
despictur labio-palatin sau gur de crap;
Tablou clinic :
sistem nervos central:
retard mental sever,
agenezie de corp calos,
hidrocefalie,
malformaii cardiace, pulmonare, gastro-intestinale,
genito-urinare (la biei: criptorhidie, hipospadias;
la fetie: agenezie vaginal,de col uterin sau uter, ovare
n bandelet);
dermatoglife modificate.
Cauze
87% din cazuri apar ca deleie de novo mai ales
a cromozomului de origine patern, iar 13%
sunt
datorate
translocaiilor
reciproce
parentale.
Consultul genetic
Sindromul Lejeune
(Sd. Cri du chat)
Epidemiologie
Tablou clinic
n perioada neo-natal
plnsul asemantor mieunatului pisicii, datorat
hipoplaziei laringiene i asimetriei corzilor vocale,
considerat a fi patognomonic;
greutate mic la natere,
microcefalie,
retard de cretere,
facies rotund cu pomei proemineni,
hipertelorism,
rdcina nasului lit,
microganie,
urechi jos implantate;
Tablou
clinic
malformaii ale unor organe i
sisteme: malformaii cardiace,
malformaii gastro-intestinale i
genito-urinare (criptorhidie i
hipospadias);
dermatoglifele modificate cu plic
transversal i un numr crescut de
arcuri i bucle la nivelul degetelor.
MICROCITOGENETICA
Microdelei
a
= pierdere de material genic,
respectiv cromozomial, de
dimensiuni sub limita rezoluiei
optice (< 4 Mb)
antreneaz abolirea funciei
genei/genelor i tulburri fenotipice
uor de recunoscut i ncadrat
clinic ca sindrom cu microdeleie.
Microduplica
ia
duplicarea materialului genetic dintro gen sau gene alturate
(nvecinate, contigui) ntr-o regiune
cromozomic (la unul din omologi).
Surplusul de material ereditar
determin o cretere a expresiei
genei/genelor n fenotip i
concomitent antreneaz o stare
patologic manifest, denumit
sindrom cu microduplicaie.
Microdeleia i
microduplicaia
pot fi rar observate la nivel cromozomic
prin tehnica citogenetic standard.
aceste anomalii sunt cert diagnosticate
prin metode speciale:
bandare de nalt rezoluie a
cromozomilor prometafazici i
tehnica de hibridizare fluorescent n
situ (FISH).
FISH
Sindromul Prader-Willi i
Angelman
Ambele sindroame sunt caracterizate prin
aceeai regiune cromozomial implicat n
microdeleie, 15q11-13;
n Prader-Willi deleia are origine patern,
n Angelman origine matern.
Exist i posibilitatea etiologic a
sindroamelor prin mecanismul de DUP.
PWS
Sindromul Angelman
70-80% din cazuri au microdeleie
matern
20-30% - DUP paterne.
Fenotipic:
dismorfie facial particular:
cu zmbet sau rs nemotivat, asociate cu
retard mental sever, absena limbajului,
convulsii, micri ataxice.
SA
Sindromul Angelman
Sindromul Di
George
Se datoreaz microdeleiei
22q11
Sindromul Di
George
Sindromul
Rubinstein
Taybi
Sd. Williams
cauzat de
microdeleie
7q11,
Sindromul Williams
Retinoblastomul
Retinoblastomul
Nefroblastomul
(tumora Wilms)
datorat mutaiei genei supresoare
tumorale notat WT1 cu locusul 11p13.
Sindromul BeckwithWiedemann
Sindromul BeckwithWiedemann
SINDROAME CROMOZOMICE
GONOZOMALE
Anomaliile cromozomilor sexuali pot
fi:
numerice sau structurale,
omogene sau n mozaicism.
Incidenta
1 la 500 nou nscui de sex
masculin pt 47,XXY si de 1 la 300
n avorturile spontane
1/50000 pt 48,XXXY,
1/85000 pentru 49XXXXY
Cauze
Cauze
Sindrom Klinefelter
Teste de diagnostic
Cariotip standard
FSH, LH, estradiol
testosteronul ( la 12-14 ani sau la
adultii netratati)
gonadotrofine urinare = functia
celulelor Leydig anormala
Sfat genetic
Diagnostic
antenatal
Riscul de recurenta nu e mai mare ca
in populatia generala.
Poate fi detectat prin amniocenteza
si studiul cariotipului fetal, parintii
sunt sfatuiti privind manifestarile
clinice ale sindromului
Sindromul
47,XYY
Sindromul
47,XYY
n genere, constituia 47,XYY nu este
nsoit de dismorfii;
au fost descrise cazuri n care faciesul
trdeaz un comportament dur,
agresiv; acnee juvenil, sinostoz
radio-ulnar i chiar hipogonadism.
sterilitate.
Deleii Yq
Lungimea cromozomului Y prezint variaii
largi inter-individuale. Acest caracter este
motenit stabil, tatl i fiul avnd cromozomi
Y identici.
Anomaliile structurale ale cromozomului Y nu
pot fi descrise satisfctor doar prin studii
microscopice datorita dimensiunilor acestui
cromozom.
Se folosesc markeri ADN pentru a defini cu
precizie existena anomaliilor structurale.
Sindromul Turner
(Disgenezia gonadal
Bonnevie -Ullrich)
Definitie si criterii de
diagnostic
Definitie si criterii de
diagnostic
asociaz semne fenotipice de tipul
nanism, defecte n dezvoltarea
ovarelor i diverse malformaii
viscerale.
La natere
semne patognomonice:
limfedeme la nivelul prii dorsale a minilor i
picioarelor,
gt scurt i palmat,
urechi displazice i jos implantate,
uoar ptoz palpebral,
mandibul hipoplazic,
unghii distrofice .a.
Incidenta
Anomalii
structurale X
Izocromozomul X q
Izocromozomul Xp
Cromozomul X ring
Deleii Xp
Deletii Xq